CN103539791A - Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及GPR119受体激动剂：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物，其可按单一药物形式或与一种或多种其它药物例如DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类或抗糖尿病肽类似物的联用形式用于治疗例如选自以下的障碍：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；与代谢相关的障碍；II型糖尿病；肥胖；和与其相关的并发症。

Description

GPR119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
本申请是中国申请号为201180056068.6、发明名称为“GPR119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗”且申请日为2011年9月21日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2011/052478)的分案申请。
技术领域
本发明涉及GPR119受体激动剂：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物，其可按单一药物形式或与一种或多种其它药物例如DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类或抗糖尿病肽类似物的联用形式用于治疗例如选自以下的障碍：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；II型糖尿病；肥胖；和与其相关的并发症。
背景技术
A.糖尿病
糖尿病是一种严重的疾病且在全世界范围内有超过1亿人患有糖尿病。在美国有一千二百万名糖尿病患者，其中每年新确诊600,000例。
糖尿病为诊断术语，其针对以导致高血糖的异常葡萄糖稳态为特征的一组障碍。有多种类型的糖尿病，但最常见的两种为I型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非-胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
不同类型的糖尿病的病因是不同的；然而，每位患有糖尿病的患者具有两种共同的情况：肝脏超量产生葡萄糖，和将葡萄糖从血液运送到细胞(葡萄糖在细胞中变成身体的主要燃料)中的能力很小或没有该能力。
未患糖尿病的人依靠胰岛素(一种在胰脏中产生的激素)将葡萄糖从血液运送到身体的细胞中。然而，患有糖尿病的人不能产生胰岛素或不能有效利用他们产生的胰岛素；因此，他们不能将葡萄糖运送到他们的细胞中。葡萄糖在血液中积累，引发被称为高血糖症的状况，且随着时间可导致严重的健康问题。
糖尿病是一种综合征，其中代谢、血管和神经性组分相互关联。通常以高血糖症为特征的代谢综合征包括由缺少或显著降低的胰岛素分泌和/或无效的胰岛素作用导致的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的改变。所述血管综合征包括导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常。外周和自主神经系统中的异常也为糖尿病性综合征的一部分。
患有糖尿病的人中约5%至10%患有IDDM。这些个体不产生胰岛素，因此必须注射胰岛素以保持他们的血糖水平正常。IDDM的特征在于由胰脏胰岛素-产生β细胞破坏导致的低或不可检测水平的内源性胰岛素产生，该特征是最容易将IDDM与NIDDM区别开的特征。IDDM一旦被称为青少年型糖尿病(juvenile-onset diabete)，其同样会攻击年青和岁数更大的成人。
患有糖尿病的人中约90至95%患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受试者产生胰岛素，但他们的身体是抗胰岛素的：细胞不会对所述激素正确应答，从而使葡萄糖在他们的血液中积累。NIDDM的特征在于内源性胰岛素产生与胰岛素需要之间的相对差异，这导致高血糖水平。与IDDM不同的是，在NIDDM患者中一直有一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至是高的血液胰岛素水平，而其它NIDDM患者产生不充足的胰岛素(Rotwein,R.等人.N.Engl.J.Med.308,65-71(1983))。大多数被诊断患有NIDD的人的年龄为30或更大，且所有新病例中，半数的年龄为55或更大。与白种人和亚裔人种相比，NIDDM在美洲印第安人、非洲裔美国人、拉丁美洲人和西班牙人中更常见。另外，所述发病可能为潜伏的或甚至是临床不显著的，这使诊断困难。
还没有找到NIDDM的原发性病原性损伤。许多人推测，外周组织的原发性胰岛素抵抗是初始事件。遗传流行病学研究已支持该观点。类似地，胰岛素分泌异常已被认为是NIDDM中的主要缺点。可能的是，这两种现象都是所述疾病过程的重要推动者(Rimoin,D.L.,et.al.Emery and Rimoin'sPrinciples and Practice of Medical Genetics3rd Ed.1:1401-1402(1996))。
许多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且是肥胖的：他们的体重比就他们身高和体格所建议的体重超过约20%。另外，肥胖的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抵抗(NIDDM共有的特征)、高血压和动脉粥样硬化。
患有糖尿病的患者的寿命会减少30%。45岁后，患有糖尿病的人患有显著心脏疾病的可能性是未患有糖尿病的人的约三倍，患有中风的可能性是未患有糖尿病的人的约五倍。这些发现强调了NIDDM风险因子与冠心病之间的相互关系和预防这些状况的集成方法的潜在价值(Perry,I.J.等人,BMJ310,560-564(1995))。
糖尿病也牵涉在肾疾病、眼病和神经系统问题的发展中。当肾脏的“过滤机理”受损且蛋白质过量渗漏到尿液中时会发生肾疾病(也称为肾病)，并最终导致肾衰竭。糖尿病也是眼部后面的视网膜受损的主要原因且增加了白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害特别是腿和足部的神经损害相关，所述神经损害妨碍感觉疼痛的能力且助长严重感染。总而言之，糖尿病并发症是全国致死的主要原因之一。
B.肥胖
工业社会中最常见的人类健康问题包括肥胖和糖尿病。在工业化国家，有三分之一的人口至少超重20%。在美国，肥胖人口的百分比已从20世纪70年代末的25%增加至20世纪90年代初的33%。肥胖是NIDDM最重要的风险因子之一。对肥胖的定义存在差异，但大体上，如果受试者的体重比就他/她身高和体格所建议的体重多至少20%，则认为所述受试者是肥胖的。在超重30%的受试者中，发展成NIDDM的风险为三倍，且患有NIDDM的人中有四分之三是超重的。
肥胖是热量摄入与能量消耗之间失衡的结果，在实验动物和人中，肥胖与胰岛素抵抗和糖尿病高度相关。然而，牵涉在肥胖-糖尿病综合征中的分子机制还不清楚。在肥胖的早期发展中，胰岛素分泌增加平衡胰岛素抵抗并保护患者不发生高血糖症(Le Stunff,等人.Diabetes43,696-702(1989))。然而，经过数十年后，β细胞功能恶化且在约20%肥胖人口中发展成了非-胰岛素依赖性糖尿病(Pederson,P.Diab.Metab.Rev.5,505-509(1989))和(Brancati,F.L.等人,Arch.Intern.Med.159,957-963(1999))。鉴于其在现代社会的高发病率，肥胖因此已成为NIDDM的主要风险因子(Hill,J.O.等人,Science280,1371-1374(1998))。然而，使一部分患者在应答脂肪积累时改变胰岛素分泌的因素还是未知的。
某人是否应被归类为超重或肥胖可通过多种不同方法来确定，诸如基于他们的体重指数(BMI)，体重指数计算如下：体重(kg)除以身高的平方(m2)。因此，BMI的单位为kg/m2，且可计算生命的每十年中与最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义为BMI范围为25-30kg/m2，和肥胖被定义为BMI大于30kg/m2(参见下表)。该定义存在问题，这是因为其没有考虑到体质比例(即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例关系)。考虑到这一点，作为选择，肥胖可基于体脂肪含量来定义：分别为雄性大于25%，雌性大于30%。
通过体重指数(BMI)对体重进行的分类
BMI 分类
<18.5 体重过轻
18.5-24.9 正常
25.0-29.9 超重
30.0-34.9 肥胖(I类)
35.0-39.9 肥胖(II类)
>40 重度肥胖(III类)
随着BMI的增加，由独立于其它风险因子的多种原因导致的死亡风险增加。伴有肥胖的最常见疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加重了糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。研究证实，适度的体重减轻可使发展成冠心病的风险显著减小。
肥胖也相当大程度地增加发展成心血管疾病的风险。在由肥胖诱发的心血管并发症中，冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病和心功能不全名列前茅。据推测，如果全体人口具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险会降低25%和心功能不全和脑血管意外的风险会降低35%。在小于50岁的超重30%的受试者中，冠心病的发病率加倍。
C.动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是以炎症、脂质积累、细胞死亡和纤维化为特征的复杂疾病。动脉粥样硬化的特征为胆固醇沉积和单核细胞侵润到内皮下间隙中，导致形成泡沫细胞。继发于动脉粥样硬化的血栓形成导致心肌梗塞和中风。在许多国家(包括美国)，动脉粥样硬化是主要的死亡原因(参见，例如Ruggeri,Nat Med(2002)8:1227-1234；Arehart等人,Circ Res,Circ.Res.(2008)102:986-993.)。
D.骨质疏松
骨质疏松是一种致残疾病，其特征在于骨量流失和骨骼结构的微结构退变，导致骨强度受损，这使患者脆性骨折的风险增加。在欧洲、日本和美国，骨质疏松侵袭了7500万以上的人，且单在欧洲和美国就造成230万以上的人骨折。在美国，骨质疏松侵袭了所有绝经后白人妇女的至少25%，且该比例在大于80岁的妇女中升至70%。高于50岁的妇女中的三分之一会患有骨质疏松性骨折，这对社会造成相当程度的社会和财政负担。所述疾病并不限于妇女；老年男性也可能受到侵袭。截至2050年，全世界范围内男性的髋骨折发病率预计会增加310%，且女性的发病率会增加240%。临床出现的髋部、前臂和脊椎骨折的总终生风险(combined lifetime risk)为约40%，等同于心血管疾病的风险。因此，骨质疏松性骨折造成大量死亡率、发病率和经济费用。随着人口的老化，除非开发出有效的预防策略，否则骨质疏松性骨折的数目和它们的费用在接下来的50年至少会加倍(参见，例如Atik等人,Clin OrthopRelat Res(2006)443:19-24；Raisz,J Clin Invest(2005)115:3318-3325；和WorldHealth Organization Technical Report Series921(2003),Prevention andManagement of Osteopoosis)。
E.炎性肠病(IBD)
炎性肠病(IBD)是造成肠内炎症的疾病的总称，且包括例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎。在1990年，美国用于炎性肠病的医疗费用估计为$14亿至$18亿美元。损耗的生产力估计额外增加了$4亿至$8亿美元，这使用于炎性肠病的估计费用为$18亿至$26亿美元(参见，例如Pearson,NursingTimes(2004)100:86-90；Hay等人,J Clin Gastroenterol(1992)14:309-317；Keighley等人,Ailment Pharmacol Ther(2003)18:66-70)
肠炎(是指肠特别是小肠的炎症，其是可具有多种不同病因中的任一种的一般状况。小肠结肠炎是指小肠和结肠的炎症。
克罗恩病(CD)是一种炎症性过程，其可侵袭消化道的任何部分，但最常见的是侵袭小肠的最末尾部分(还称为(末端)回肠和盲肠)。该区域也总称为回盲区。其它情况可能侵袭以下的一个或多个部位：仅结肠、仅小肠(十二指肠、空肠和/或回肠)、肛门、胃或食道。与溃疡性结肠炎不同的是，CD通常不侵袭直肠，但通常侵袭肛门。所述炎症向深部蔓延到受侵袭器官的内层。所述炎症可引起疼痛并可经常使肠部排空，导致腹泻。克罗恩病也可被称为肠炎。肉芽肿性结肠炎是克罗恩病的另一名称，其侵袭结肠。回肠炎是回肠(小肠的第三部分)的克罗恩病。克罗恩氏结肠炎是侵袭部分或全部结肠的克罗恩病。
溃疡性结肠炎(UC)是大肠(通常称为结肠)的炎性疾病。UC造成结肠和直肠内层发炎和溃疡。UC的炎症通常在直肠区中最严重，越靠近盲肠(大肠和小肠的接合处)严重程度越轻(减轻速度随患者而变化)。直肠的炎症被称为直肠炎。乙状结肠(刚好位于直肠之上)的炎症被称为乙状结肠炎。牵涉整个结肠的炎症称为全结肠炎。所述炎症造成结肠经常排空，导致腹泻。随着结肠内层受到破坏，形成释放粘液、脓汁和血液的溃疡。溃疡性直肠炎是一种侵袭直肠形式的溃疡性结肠炎。
F.GPR119
GPR119为G蛋白-偶联受体(GPR119；例如，人GPR119,登录号AAP72125及其等位基因；例如，小鼠GPR119,
Figure BDA0000392241570000062
登录号AY288423及其等位基因)并选择性地在胰脏β细胞上表达。GPR119激活导致细胞内cAMP水平升高，这与偶联至Gs的GPR119一致。GPR119的激动剂体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并体内降低高血糖水平；参见，例如国际申请WO04/065380和WO04/076413以及EP1338651，将它们每篇公开的全部内容并入本申请作为参考。在文献中，GPR119已被称为RUP3(参见，国际申请WO00/31258)和葡萄糖依赖性促胰岛素受体GDIR(参见，Jones,et.al.ExpertOpin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359)。
GPR119激动剂还刺激葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和至少一种其它L-细胞肽、肽YY(PYY)的释放(Jones,et.al.ExpertOpin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359)；与GPR119激动剂和所述释放相关的具体参考文献为：
GIP，参见Shah,Current Opinion in Drug Discovery&Development,(2009)12:519-532；Jones等人,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170；WO2007/120689；和WO2007/120702；
GLP-1，参见Shah,Current Opinion in Drug Discovery&Development,(2009)12:519-532；Jones等人,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170；Schwartz et.al.,Cell Metabolism,2010,11:445-447；和WO2006/076231；以及
PYY，参见Schwartz et.al.,Cell Metabolism,2010,11:445-447；和WO2009/126245。
如上所述，GPR119激动剂增强肠降血糖素的释放并因此可用于治疗与肠降血糖素诸如GIP、GLP-1和PYY相关的障碍。然而，多种肠降血糖素诸如GIP和GLP-1是DPP-IV的底物。Jones及其同事(Jones等人,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170)已证实，GPR119激动剂即(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺(参见，WO2004/065380中的化合物B111)和DPP-IV抑制剂的组合给药强烈增加血浆GLP-1水平并改善葡萄糖耐量至明显大于任一种单独药物的程度。
G.葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也称为抑胃多肽)是膳食摄取后从十二指肠内分泌腺K细胞释放的42个氨基酸的肽肠降血糖素激素。GIP的释放量很大程度上依赖于所消耗的葡萄糖的量。经证实，GIP刺激胰脏β细胞中葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GIP通过特异性G蛋白-偶联受体即GIPR介导其作用。
由于GIP在2位含有丙氨酸，因此其是二肽基肽酶-4(DPP-IV)(调节GIP降解的酶)的出色底物。全长GIP(1-42)在从肠K细胞分泌后的数分钟内快速转化成无生物学活性的GIP(3-42)。经证实，DPP-IV的抑制增加GIP的生物学活性。(参见，例如Drucker,Cell Metab(2006)3:153-165；McIntosh等人,RegulPept(2005)128:159-165；Deacon,Regul Pept(2005)128:117-124；和Ahren等人,Endocrinology(2005)146:2055-2059)。可利用N-末端-特异性测定对例如血液中的全长生物学活性GIP进行分析(参见，例如Deacon等人,J Clin EndocrinolMetab(2000)85:3575-3581)。
最近，GIP已被证实促进骨形成。经证实，GIP激活成骨细胞受体，导致I型胶原合成增加和碱性磷酸酶活性增强，二者与骨形成都相关。经证实，GIP体外抑制破骨细胞活性和分化。经证实，给予GIP预防由于卵巢切除导致的骨丢失。GIP受体(GIPR)敲除小鼠表现出骨骼尺寸减小、骨量降低、骨微结构和生物学活性性质改变和骨转换参数(特别是骨形成)改变。(参见，例如Zhong等人,Am J Physiol Endocrinol Metab(2007)292:E543-E548；Bollag等人,Endocrinology(2000)141:1228-1235；Bollag等人,Mol CellEndocrinol(2001)177:35-41；Xie等人,Bone(2005)37:759-769；和Tsukiyama等人,Mol Endocrinol(2006)20:1644-1651)。
GIP维持或增加骨密度或骨形成的用途已得到美国专利和商标局的认可，已将“通过给予GIP肽来治疗骨矿化降低”授予美国专利(专利号为6,410,508)。然而，当前的GIP肽激动剂缺少口服生物利用度，这不利地影响了患者的顺应性。一种引入注意的可选择方法是开发用于增加GIP活性的内源性水平的口服活性组合物。
已经表明GPR119激动剂可刺激GIP的释放；见Shah，Current Opinion inDrug Discovery&Development，(2009)12：519-532；Jones等人，Ann.Rep.Med.Chem.，(2009)44：149-170；WO2007/120689；和WO2007/120702。
H.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是从胰高血糖素原翻译后修饰衍生的肠降血糖素肽且是由肠内分泌细胞分泌的。GLP-1通过特异性G蛋白-偶联受体(GPCR)即GLP-1R介导其作用。GLP-1的最大特点是其为调节葡萄糖稳态的激素。经证实，GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并增加胰脏β细胞群。经证实，GLP-1降低胃排空速度并提高饱足感。GLP-1肽激动剂在控制II型糖尿病患者血糖中的效力已在数种临床研究中得到证实[参见，例如Nauck等人,Drug News Perspect(2003)16:413-422]，且其在降低体重中的效力也得到证实[Zander等人,Lancet(2002)359:824-830]。
另外，GLP-1受体激动剂用于保护防止发生心肌梗塞和防止发生认知障碍和神经变性障碍。经证实，GLP-1在心肌梗塞的大鼠模型中是心肌保护性的[Bose等人,Diabetes(2005)54:146-151]，且GLP-1R已被证实在啮齿动物模型中牵涉在学习和神经保护中[During等人,Nat.Med.(2003)9:1173-1179；和Greig等人,Ann N Y Acad Sci(2004)1035:290-315]。
一些障碍诸如II型糖尿病的特征在于缺乏GLP-1[参见，例如Nauck等人,Diabetes(2004)53Suppl3:S190-196]。
当前的GLP-1肽激动剂缺少口服生物利用度，这不利地影响了患者的顺应性。到当前为止，开发GLP-1R的可口服生物利用的非肽能性小分子激动剂的努力还没有成功[Mentlein,Expert Opin Investig Drugs(2005)14:57-64]。一种引入注意的可选择方法是开发用于增加血液中GLP-1内源性水平的口服活性组合物。
已经表明GPR119激动剂可刺激GLP-1的释放，见Shah，Current Opinionin Drug Discovery&Development，(2009)12：519-532；Jones，等人，Ann.Rep.Med.Chem.，(2009)44：149-170；Schwartz等人，Cell Metabolism，2010，11：445-447；和WO2006/076231。
I.肽YY(PYY)
肽YY(PYY)是在1980年首次从猪肠中分离出来的36个氨基酸的肽(Tatemoto等人,Nature(1980)285:417-418)。PYY是从大肠和小肠内的肠内分泌细胞L-细胞分泌出来的。经证实，在大鼠和人的肠中，免疫反应性PYY的浓度在十二指肠和空肠中低，在回肠和结肠中较高，在直肠中最高(Lundberg等人,PNAS USA(1982)79:4471-4475；Adrian等人,Gastroenterol.(1985)89:1070-1077；Ekblad等人,Peptides(2002)23:251-261；Ueno等人,Regul Pept(2008)145:12-16)。(所报道的大鼠中，PYY的表达还涉及胰岛的α细胞和延髓中的细胞(Ekblad等人,Peptides(2002)23:251-261)；PYY以PYY1-36和PYY3-36形式释放到循环中(Eberlein等人,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36是通过以下方式由PYY1-36产生的，所述方式为通过二肽基肽酶IV裂解N-末端Tyr和Pro残基。在人饭后的血浆中，PYY3-36是PYY的主要形式(Grandt等人,Regul.Pept.(1994)51:151-159)。据报道，PYY1-36和PYY3-36在NPY Y2受体(Y2R)(一种G蛋白-偶联受体)处具有同等的激动剂活性(Parker等人,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431)；然而，PYY3-36据报道为高亲和力Y2R选择性激动剂(Keire等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2000)279:G126-G131)。此后报道称，PYY在大鼠中在肠胃外给药后降低高-脂肪食物摄取(Okada等人,EndocrinologySupplement(1993)180)和在小鼠中在肠胃外给药后导致体重减轻(Morley等人,Life Sciences(1987)41:2157-2165)。
据报道，肠胃外给药PYY3-36在大鼠中显著减少食物摄取和降低体重增加，在人中降低食欲和减少食物摄取和在小鼠中减少食物摄取(但在Y2R-缺失的小鼠中无效，据此推测食物摄取效应需要Y2R)。在对人进行的研究中发现，输注PYY3-36显著降低食欲和减少食物摄取(历时24小时减少33%)。输注PYY3-36以达到所述肽正常饭后血液循环浓度，这导致在15分钟内实现PYY3-36血清峰值水平，随后在30分钟内迅速降至基线水平。据报道，在输注PYY3-36后的12小时时间内，出现对食物摄入的显著抑制，但在12小时至24小时时间内对食物摄取基本无影响。在对大鼠进行的研究中，腹膜内反复给予PYY3-36(每天注射两次，保持7天)减少累积摄食量(Batterham等人,Nature(2002)418:650-654；Renshaw等人,Current DrugTargets(2005)6:171-179)。
据报道，在两种性别的代谢疾病的不同啮齿动物模型中，肠胃外给药PYY3-36减少食物摄取、降低体重增加和减小血糖生成指数(glycemicindice)(Pittner等人,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.(2004)28:963-971)。据报道，用特异性拮抗剂BIIE-246阻断Y2R削弱了为了减少食物摄取而肠胃外给药内源性和外源性给予PYY3-36的作用(Abbott等人,BrainRes(2005)1043:139-144)。据报道，在啮齿动物中，肠胃外给药新的长效选择性Y2R聚乙二醇-共轭的肽激动剂减少食物摄取并提高葡萄糖代谢(葡萄糖处置、血浆胰岛素和血浆葡萄糖)(Ortiz等人,JPET(2007)323:692-700；Lamb等人,J.Med.Chem.(2007)50:2264-2268)。据报道，在小鼠中，切除PYY导致发展成高胰岛素血症和肥胖(Boey等人,Diabetologia(2006)49:1360-1370)。据报道，在小鼠中，肠胃外给药长效、高效且高选择性Y2R激动剂抑制食物摄取并提高脂肪代谢(Balasubramaniam等人,Peptides(2007)28:235-240)。
有证据表明，刺激体内PYY合成的药物可具有保护作用，防止发生饮食诱导肥胖的和遗传性肥胖并可改善葡萄糖耐量(Boey等人,Neuropeptides(2008)42:19-30)。
据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36可具有保护作用，防止发生癫痫发作，诸如防止发生红藻氨酸盐诱发的癫痫发作(kainate seizure)(El Bahh等人,Eur.J.Neurosci.(2005)22:1417-1430；Woldbye等人,Neurobiology ofDisease(2005)20:760-772)。
据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36用作促吸收性(或抗分泌性)激素，一旦静脉给药即在肠的不同部位增加水和钠的吸收(Bilchik等人,Gastroenterol.(1993)105:1441-1448；Liu等人,J.Surg.Res.(1995)58:6-11；Nightingale等人,Gut(1996)39:267-272；Liu等人,Am Surg(1996)62:232-236；Balasubramaniam等人,J.Med.Chem.(2000)43:3420-3427)。据报道，Y2R激动剂诸如PYY类似物在肠上皮中抑制分泌和促进吸收和生长(Balasubramaniam等人,J.Med.Chem.(2000)43:3420-3427)。据报道，PYY在正常大鼠中促进肠生长(Gomez等人,Am.J.Physiol.(1995)268:G71-G81)。据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36抑制肠运动并用于防止腹泻(EP1902730；还参见Cox,Peptides(2007)28:345-351)。
据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36可具有保护作用，防止发生炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病(WO03/105763)。据报道，PYY-缺陷的小鼠表现出骨质减少表型，即PYY可增加骨量和/或可具有保护作用，防止发生骨量丢失(例如减小骨量丢失)(Wortley等人,Gastroenterol.(2007)133:1534-1543)。据报道，PYY3-36可在胰腺炎的啮齿动物模型具有保护作用(Vona-Davis等人,Peptides(2007)28:334-338)。
据报道，在Y2R-缺陷的小鼠中，血管发生受损(Lee等人,Peptides(2003)24:99-106)，即Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36促进血管发生。据报道，在Y2R-缺陷的小鼠中，伤口愈合受损(Ekstrand等人,PNASUSA(2003)100:6033-6038)，即Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36促进伤口愈合。据报道，在Y2R-缺陷的小鼠中，局部缺血性血管发生受损(Lee等人,J.Clin.Invest.(2003)111:1853-1862)，即Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36促进血管再形成和局部缺血性组织的功能恢复。据报道，Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36在外周动脉病的大鼠模型中介导侧支依赖性血流增加(Cruze等人,Peptides(2007)28:269-280)。
据报道，PYY和Y2R激动剂诸如PYY3-36在例如以下疾病的情况下抑制肿瘤生长，所述疾病为胰腺癌诸如胰腺导管腺癌(pancreatic ductaladenocarcinoma)、乳腺癌诸如乳腺侵润性导管腺癌(breast infiltrative ductaladenocarcinoma)、结肠癌诸如结肠腺癌(colon adenocarcinoma)和巴雷特腺癌(Barrett’s adenocarcinoma)(Liu等人,Surgery(1995)118:229-236；Liu等人,J.Surg.Res.(1995)58:707-712；Grise等人,J.Surg.Res.(1999)82:151-155；Tseng等人,Peptides(2002)23:389-395；McFadden等人,Am.J.Surg.(2004)188:516-519)。
据报道，刺激Y2R诸如通过PYY3-36刺激Y2R导致血浆脂连蛋白增加(Ortiz等人,JPET(2007)323:692-700)。脂连蛋白是一种具有有效抗炎性质的脂动激素(adipokine)(Ouchi等人,Clin Chim Acta(2007)380:24-30；Tilg等人,Nat.Rev.Immunol.(2006)6:772-783)。脂连蛋白通过靶向血管内皮细胞和巨噬细胞而发挥抗动脉粥样硬化作用并发挥胰岛素敏化作用(主要是在肌肉和肝脏中)(Kubota等人,J.Biol.Chem.(2002)277:25863-25866；Maeda等人,Nat.Med.(2002)8:731-737)。据报道，在血脂异常(高甘油三酯、小而密集LDL胆固醇、低HDL胆固醇)中，低水平脂连蛋白与致动脉粥样硬化脂蛋白相关(Marso等人,Diabetes Care(2008)Feb5Epub ahead of print)。脂连蛋白牵涉在高密度脂蛋白(HDL)的装配中(Oku等人,FEBS Letters(2007)581:5029-5033)。在与脂连蛋白水平降低相关的肥胖-相关代谢综合征的小鼠模型中，脂连蛋白已被发现改善代谢综合征的异常情况包括胰岛素抵抗、高血糖症和血脂异常(Hara等人,Diabetes Care(2006)29:1357-1362)。据报道，脂连蛋白在应答组织局部缺血时刺激血管发生(Shibata等人,J.Biol.Chem.(2004)279:28670-28674)。据报道，脂连蛋白通过内皮一氧化氮合酶-依赖性机制预防脑局部缺血性(Nishimura等人,Circulation(2008)117:216-223)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生心肌缺血-再灌注损伤(Shibata等人,Nat Med(2005)11:1096-1103；Tao等人,Circulation(2007)115:1408-1416)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，通过AMP-激活的蛋白激酶、Akt和一氧化氮防止发生心肌缺血-再灌注损伤(Gonon等人,CardiovascRes.(2008)78:116-122)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，通过其抑制心脏肥大和间质纤维化的能力防止发展成心肌梗塞后的心脏收缩功能障碍，和进行保护以免发生肌细胞和毛细管丢失(Shibata等人,J.Mol.CellCardiol.(2007)42:1065-1074)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生炎性肺病；脂连蛋白-缺陷小鼠表现出肺气肿-样表型(Summer等人,Am J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol(March7,2008))。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生诸如可能与哮喘相关的变态反应性气道炎症和气道高反应性(Shore等人,J.Allergy Clin.Immunol(2006)118:389-395)。据推测，脂连蛋白具有保护作用，通过其胰岛素-敏化作用防止发生肺动脉高压(Hansmann等人,Circulation(2007)115:1275-1284)。据报道，脂连蛋白改善肥胖-相关的高血压，其中所述改善高血压部分与前列环素表达上调相关(Ohashi等人,Hypertension(2006)47:1108-1116)。据报道，在人主动脉内皮细胞(HAECs)中，脂连蛋白降低肿瘤坏死因子(TNF)-α-诱导的黏附分子VCAM-1、E-选择蛋白和ICAM-1的表达(Ouchi等人,Circulation(1999)100:2473-2476)并在巨噬细胞中抑制TNF-α的产生(Yokota等人,Blood(2000)96:1723-1732)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生血管介入后的再狭窄(Matsuda等人,J BiolChem(2002)277:37487-37491)。TNF-α在炎症中的重要作用已通过阻断TNF-α作用以药物治疗大范围炎性状况的能力而得以证实。TNF-α-介导的炎性状况包括类风湿性关节炎、炎性肠病如克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病、局部缺血性脑损伤、心脏同种异体移植物排斥、哮喘等(Bradley,JPathol(2008)214:149-160)。参见，例如Yamamoto等人,ClinicalScience(2002)103:137-142；Behre,Scand J Clin Lab Invest(2007)67:449-458；Guerre-Millo,Diabetes&Metabolism(2008)34:12-18；Parker等人,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431。
已经表明GPR119激动剂可刺激PYY的释放；见Schwartz等人，CellMetabolism，2010，11：445-447；和WO2009/126245。
发明内容
本发明涉及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(式(Ia),化合物1)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000131
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(式(Ib),化合物2)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000132
和
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(式(Ic),化合物3)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000133
所述化合物与GPCR(本申请称为GPR119)结合且调节GPCR活性；
及所述化合物的用途。
本发明一个方面涉及选自3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(式(Ia),化合物1)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的组合物。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和药用载体的组合物。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的组合物。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物和第二种药物混合的步骤。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物、第二种药物和药用载体的组合物。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物、第二种药物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及通过本发明方法而得到的组合物。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；。
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品。
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的个体开具治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品。
本发明一个方面涉及本发明化合物或本发明组合物在制备用于在个体中调节GPR119受体活性的药物中的用途。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品，其用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，其用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及与第二种药物联用的各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药物产品。例如，本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药与治疗有效量的第二种药物联用的治疗有效量的本发明化合物。
本发明一个方面涉及与第二种药物联用的各自如本申请描述的组合物、方法、药物产品、用途和化合物，其中所述第二种药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类和抗糖尿病肽类似物。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中激动GPR119受体。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中增加肠降血糖素分泌。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中提高血液肠降血糖素水平。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中治疗选自以下的障碍：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药物产品，其中所述与代谢相关的障碍是II型糖尿病。
本申请公开的本发明的这些及其它方面将在下文中得以更详细的描述。
本发明还涉及以下项：
1.一种化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺。
2.一种化合物，其选自3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物。
3.一种化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺。
4.一种组合物，其包含项1至3中任一项的化合物。
5.一种组合物，其包含项1至3中任一项的化合物和药用载体。
6.制备组合物的方法，所述方法包括将项1至3中任一项的化合物与药用载体混合的步骤。
7.一种组合物，其包含项1至3中任一项的化合物和第二种药物。
8.制备组合物的方法，所述方法包括将项1至3中任一项的化合物与第二种药物混合的步骤。
9.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物和第二种药物。
10.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的项1至3中任一项的化合物、项4、5和7中任一项的组合物或项9的药物产品。
11.在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的项1至3中任一项的化合物、项4、5和7中任一项的组合物或项9的药物产品。
12.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的项3的化合物，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
13.在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的项3的化合物，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
14.项1的化合物或项4、5和7中任一项的组合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
15.项1的化合物或项4、5和7中任一项的组合物在制备用于在个体中治疗障碍的药物中的用途，其中所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
16.项1的化合物、项4、5和7中任一项的组合物或项9的药物产品，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
17.项1的化合物、项4、5和7中任一项的组合物或项9的药物产品，其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
18.项1的化合物、项4、5和7中任一项的组合物或项9的药物产品，其用于在个体中治疗障碍的方法，其中所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
19.项3的化合物，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
20.项3的化合物，其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
21.项3的化合物，其用于在个体中治疗障碍的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生且所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
22.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物；其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
23.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物；其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
24.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物；其用于治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
25.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药与第二种药物联用的项1至3中任一项的化合物。
26.在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的所述个体给药与第二种药物联用的项1至3中任一项的化合物。
27.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体开具与第二种药物联用的项1至3中任一项的化合物。
28.在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的所述个体开具与第二种药物联用的项1至3中任一项的化合物。
29.与第二种药物联用的项1至3中任一项的化合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
30.与第二种药物联用的项1至3中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
31.与项1至3中任一项的化合物联用的药物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
32.与项1至3中任一项的化合物联用的药物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
33.项1至3中任一项的化合物，其通过疗法而与第二种药物联合用于对人体或动物体进行治疗的方法。
34.项1至3中任一项的化合物，其与第二种药物联合用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平。
35.项1至3中任一项的化合物，其与第二种药物联合用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
36.一种药物，其通过疗法而与项1至3中任一项的化合物联合用于对人体或动物体进行治疗的方法。
37.一种药物，其与项1至3中任一项的化合物联合用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平。
38.一种药物，其与项1至3中任一项的化合物联合用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
39.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物和第二种药物；其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
40.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物和第二种药物；其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
41.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含项1至3中任一项的化合物和第二种药物；其用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
42.项25至28中任一项的方法、项29至32中任一项的用途、项33至35中任一项的化合物、项36至38中任一项的药物或项39至41中任一项的药物产品，其中所述化合物和所述药物或所述第二种药物是同时、分开或先后给药的。
43.项10至13和25至28中任一项的方法、项14、15和29至32中任一项的用途、项17、18、20、21、34和35中任一项的化合物、项37或38的药物或项23、24、40和41中任一项的药物产品，其中所述肠降血糖素是GLP-1。
44.项10至13和25至28中任一项的方法、项14、15和29至32中任一项的用途、项17、18、20、21、34和35中任一项的化合物、项37或38的药物或项23、24、40和41中任一项的药物产品，其中所述肠降血糖素是GIP。
45.项10至13和25至28中任一项的方法、项14、15和29至32中任一项的用途、项17、18、20、21、34和35中任一项的化合物、项37或38的药物或项23、24、40和41中任一项的药物产品，其中所述肠降血糖素是PYY。
46.项11、13、26、28和42中任一项的方法、项15、30、32和42中任一项的用途、项18、21、35和42中任一项的化合物、项24、41和42中任一项的药物产品或项38或42的药物，其中所述障碍是以低骨量为特征的状况，其选自骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨损失、截骨术骨损失、儿童期特发性骨损失、佩吉特病、由于转移性癌症而造成的骨损失、溶骨性病变、脊柱弯曲和身高损失。
47.项11、13、26、28和42中任一项的方法、项15、30、32和42中任一项的用途、项18、21、35和42中任一项的化合物、项24、41和42中任一项的药物产品或项38或42的药物，其中所述障碍是神经障碍，其选自中风和帕金森病。
48.项11、13、26、28和42中任一项的方法、项15、30、32和42中任一项的用途、项18、21、35和42中任一项的化合物、项24、41和42中任一项的药物产品或项38或42的药物，其中所述障碍是与代谢相关的障碍，其选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、中风、X综合征、高血压、胰腺β-细胞功能不全、肠内分泌细胞功能不全、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、外周神经病、糖尿病性冠状动脉病、糖尿病性脑血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、与糖尿病相关的状况、心肌梗塞、学习能力缺损、记忆缺损、神经变性障碍、在患有神经变性障碍的个体中通过提高血液GLP-1水平而得以改善的状况、由于严重癫痫发作而造成的兴奋性中毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、与阮病毒相关的疾病、中风、运动神经元病、创伤性脑损伤、脊髓损伤和肥胖。
49.项11、13、26、28和42中任一项的方法、项15、30、32和42中任一项的用途、项18、21、35和42中任一项的化合物、项24、41和42中任一项的药物产品或项38或42的药物，其中所述障碍是II型糖尿病。
50.项25至28和42至49中任一项的方法、项29至32和42至49的中任一项的用途、项33至35和42至49中任一项的化合物、项36至38和42至49中任一项的药物或项39至41和42至49中任一项的药物产品，其中单独的所述化合物在治疗所述障碍时是基本治疗无效的且单独的所述药物或单独的所述第二种药物在治疗所述障碍时是基本治疗无效的。
51.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类和抗糖尿病肽类似物。
52.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是DPP-IV抑制剂，其选自以下DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；
1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；
(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈；
8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；
1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸；
4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；
1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；
(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；
8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；
1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈；
5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二(二甲基酰胺)；
((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；
(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；
6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；
2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈；
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；
(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；
(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；
(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和
(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。
53.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是双胍，其选自以下双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：(苯基乙基)双胍、二甲基双胍、丁基双胍、1-(对氯苯基)-5-异丙基双胍。
54.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，其选自以下α-葡萄糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；和
(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇。
55.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是磺酰脲，其选自以下磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：
N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；和
3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1R,4R)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺。
56.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是SGLT2抑制剂，其选自以下SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
碳酸乙基酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯；和
碳酸乙基酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。
57.项7的组合物、项8、25至28和42至50中任一项的方法、项9、39至41和42至50中任一项的药物产品、项29至32和42至50中任一项的用途、项33至35和42至50中任一项的化合物或项36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是氯茴苯酸，其选自以下氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸；
(R)-2-((1R,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸；和
(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸。
附图说明
图1显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺在雄性糖尿病ZDF大鼠中对葡萄糖稳态的作用(口服葡萄糖耐量试验(oGTT))。
图2显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺在雄性糖尿病ZDF大鼠中对血糖抑制百分比的作用。
图3显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺在雄性129SVE小鼠中对葡萄糖稳态的作用(oGTT)。
图4显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺在雄性129SVE小鼠中对血糖抑制百分比的作用。
图5显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺对肠降血糖素激素GIP释放的体内作用。
图6显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的无水形式的PXRD。
图7显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的无水形式的DSC和TGA。
图8显示了3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的无水形式的DMS。
图9显示了在肝微粒体培养(小鼠、猴、狗、大鼠和人)中M1代谢物的形成。
图10显示了在肝微粒体培养(小鼠、猴、狗、大鼠和人)中M2代谢物的形成。
图11显示了在肝微粒体培养(小鼠、猴、狗、大鼠和人)中M3代谢物的形成。
具体实施方式
应该理解的是，出于清楚目的而描述在不同的实施方案中的本发明的一些特征也可组合提供在单一的实施方案中。相反地，出于简洁目的而描述在单一的实施方案中的本发明的各个特征也可分开提供或提供在任何合适的亚组合中。因此，本发明具体包括本申请描述的用途和医学适应症的所有组合，就如同用途和医学适应症的每种亚组合都独立和明确地记载在本申请中。
定义
出于清楚和一致性目的，以下定义将在本专利文件的通篇中使用。
本申请使用的术语“激动剂”是指以下部分，所述部分与G蛋白偶联受体例如GPR119受体相互作用并使其活化且由此可引发该受体的生理学或药理学响应特征。例如，激动剂可在与受体结合后活化胞内响应或可增加GTP与膜结合。激动剂可为完全激动剂或部分激动剂。
本申请使用的术语“拮抗剂”是指以下部分，所述部分在与激动剂(例如内原性配体)相同的位点与受体竞争性结合，但不活化由受体的活性形式所引发的胞内响应且由此可抑制由激动剂或部分激动剂所引起的胞内响应。拮抗剂在没有激动剂或部分激动剂的情况下不降低基线胞内响应。
本申请使用的术语“GPR119”包括GenBank登记号为AY288416的人氨基酸序列及其天然等位基因变体和其哺乳动物同源物。优选用于筛选和测试本发明化合物的人GPR119参见在PCT申请号WO2005/007647中公开的核苷酸序列Seq.ID.No:1和相应的氨基酸序列Seq.ID.No:2。
术语“需要治疗”和当提及治疗时的术语“有此需要”可互换使用且是指由护理人员(例如对于人类为医生、护士、护理从业人员等且对于动物(包括非人类哺乳动物)为兽医)作出的以下判断：个体或动物需要治疗或将受益于治疗。该判断基于多种因素而作出，所述因素在护理人员的专业知识范围内，但包括以下知识：个体生病或将生病的原因是可通过本发明化合物来治疗的疾病、状况或障碍。因此，本发明化合物可按保护性或预防性方式来使用；或本发明化合物可用于减轻、抑制或改善所述疾病、状况或障碍。
术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物且最优选为人类。
术语“反向激动剂”是指以下部分，所述部分与受体的内原性形式或受体的组成性活化形式结合且抑制由受体的活性形式所引发的基线胞内响应至低于在没有激动剂或部分激动剂的情况下观察到的正常活性基线水平或减少GTP与膜结合。优选地，与在没有反向激动剂的情况下的基线响应相比，基线胞内响应在反向激动剂存在下被抑制至少30%，更优选被抑制至少50%且最优选被抑制至少75%。
术语“调节”是指使具体活性、功能或分子的数量、质量、响应或作用得以增加或减少。
术语“组合物”是指包括但不限于本发明化合物及其盐、溶剂化物和水合物的化合物与至少一种其它组分的组合。
术语“药物组合物”是指组合物，所述组合物包含至少一种活性组分，例如本发明化合物，包括但不限于本发明化合物及其盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人类)中用于治疗和/或研究特定有效结果。本领域技术人员基于技术人员的需要而应该理解和知晓适于确定活性组分是否具有所需有效结果的技术。
术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生、其他临床医生或护理人员或个体所寻求的生物学或医学应答的量，其包括以下一种或多种：
(1)预防疾病，例如在易患疾病、状况或障碍但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、状况或障碍；
(2)抑制疾病，例如在经历或显示疾病、状况或障碍的病理或症状的个体中抑制所述疾病、状况或障碍(即阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；及
(3)改善疾病，例如在经历或显示疾病、状况或障碍的病理或症状的个体中改善所述疾病、状况或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。
本申请使用的术语“体重管理”是指控制体重且在本发明上下文中涉及体重减轻和维持体重减轻(本申请也称为体重维持)。除控制体重外，体重管理还包括控制与体重相关的参数，例如BMI、体脂百分比和腰围。例如，针对超重或肥胖的个体的体重管理可以是指以将体重维持在较健康的范围内为目标的体重减轻。另外，针对超重或肥胖的个体的体重管理可包括例如在减轻体重或不减轻体重的情况下减少体脂或腰围。
本申请使用的术语“维持体重减轻”或“维持体重”包括在体重减轻后预防、降低或控制体重增加。公知的是，通常在体重减轻后发生体重增加。体重减轻可例如由于节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或这些方法的任何组合而发生，但已减轻体重的个体通常将恢复一些或全部所减轻的体重。因此，对已减轻体重的个体进行的体重维持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后减少体重增加的量、在体重减轻后控制体重增加或在体重减轻后减慢体重增加的速率。
本发明化合物
本发明一个方面特别提供选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物：
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺。
本发明一个方面提供选自3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(式(Ia),化合物1)及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物。
本发明化合物还可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。应该理解的是，各种互变异构形式都在本发明化合物的范围内。
本发明化合物可根据本领域技术人员使用的相关公开文献操作来制备。用于这些反应的示例性试剂和操作提供在以下实施例中。保护和脱保护可通过本领域公知的操作来进行(参见例如Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,1999[Wiley])。
化合物1的结晶形式
本发明一个方面涉及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(式(Ia),化合物1)的结晶形式。
化合物1的结晶形式可通过其在例如差示扫描量热法(DSC)、粉末X射线衍射(PXRD)及其它固态方法中的独特固态特征来鉴定。
对结晶形式的水含量或溶剂含量的进一步表征可通过以下方法中的任何一种来测量，所述方法为例如热重分析(TGA)、DSC等。
对于DSC，已知的是，所观察到的温度将取决于样品纯度、温度变化速率、样品制备技术和所使用的具体仪器。因此，本申请报道的与DSC热谱图相关的值可在约±4℃的范围内变化。本申请报道的与DSC热谱图相关的值还可在约±20焦耳/克的范围内变化。
对于PXRD，峰的相对强度可随样品制备技术，样品装载操作和所使用的具体仪器而变化。另外，仪器变化及其它因素通常可影响°2θ值。因此，衍射图的峰归属可在±0.2°2θ的范围内变化。
对于TGA，本申请报道的特征可在约±10℃的范围内变化。对于TGA，本申请报道的特征还可由于例如样品变化而在约±2%重量变化的范围内变
化。
结晶形式的吸湿性的其它特征可通过例如动态吸湿(DMS)来测量。本申请报道的DMS特征可在约±5%相对湿度的范围内变化。本申请报道的DMS特征还可在约±5%重量变化的范围内变化。
化合物1(无水形式)
本发明一个方面涉及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)的无水形式。化合物1的无水形式的结晶形式的物理性质总结在下表中。
Figure BDA0000392241570000291
本发明一个方面涉及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)的无水结晶形式，其中所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的选自下表所列峰中的一个或多个峰的组合：
Figure BDA0000392241570000301
本发明一个方面涉及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的无水结晶形式，其中所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在20.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在13.6°±0.2°和20.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在13.6°±0.2°、20.1°±0.2°和25.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、14.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本如图6所示的粉末X射线衍射图，其中“基本”是指所报道的峰可在约±0.2°2θ的范围内变化。
在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约143.9℃至约153.9℃的吸热曲线。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约145.9℃至约151.9℃的吸热曲线。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约146.9℃至约150.9℃的吸热曲线。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约147.9℃至约149.9℃的吸热曲线。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约148.9℃的吸热曲线。在一些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本如图7所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本”是指所报道的DSC特征可在约±4℃的范围内变化且所报道的DSC特征可在约±20焦耳/克的范围内变化。
在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的热重分析分布显示在高达约120℃的情况下≤1.0%失重。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的热重分析分布显示在高达约120℃的情况下≤0.5%失重。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的热重分析分布显示在高达约120℃的情况下≤0.25%失重。在一些实施方案中，所述无水结晶形式所具有的热重分析分布显示在高达约120℃的情况下≤0.05%失重。在一些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本如图7所示的热重分析分布，其中“基本”是指所报道的TGA特征可在约±10℃的范围内变化且所报道的TGA特征可在约±2%重量变化的范围内变化。
在一些实施方案中，所述无水结晶形式具有以下动态吸湿分析分布：在约90%RH和约25℃的情况下增重小于约0.35%。在一些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本如图8所示的动态吸湿分析分布，其中“基本”是指所报道的DMS特征可在约±5%重量变化的范围内变化。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)粉末X射线衍射图，其包含以2θ表示的在13.6°±0.2°和20.1°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法热谱图，其包含外推起始温度为约143.9℃至约153.9℃的吸热曲线；和/或
3)热重分析分布，其显示在高达约120℃的情况下≤0.5%失重。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)粉末X射线衍射图，其包含以2θ表示的在13.6°±0.2°、20.1°±0.2°和25.0°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法热谱图，其包含外推起始温度为约145.9℃至约151.9℃的吸热曲线；和/或
3)热重分析分布，其显示在高达约120℃的情况下≤0.25%失重。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)粉末X射线衍射图，其包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法热谱图，其包含外推起始温度为约146.9℃至约150.9℃的吸热曲线；和/或
3)热重分析分布，其显示在高达约120℃的情况下≤0.05%失重。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)粉末X射线衍射图，其包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法热谱图，其包含外推起始温度为约147.9℃至约149.9℃的吸热曲线；和/或
3)热重分析分布，其显示在高达约120℃的情况下≤0.05%失重。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)粉末X射线衍射图，其包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法热谱图，其包含外推起始温度为约147.9℃至约149.9℃的吸热曲线；和/或
3)热重分析分布，其显示在高达约120℃的情况下≤0.05%失重。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)粉末X射线衍射图，其包含以2θ表示的在8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、14.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、25.0°±0.2°和27.2°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法热谱图，其包含外推起始温度为约148.9℃的吸热曲线；和/或
3)热重分析分布，其显示在高达约120℃的情况下≤0.05%失重。
本发明一个方面涉及所述无水结晶形式，其具有：
1)基本如图6所示的粉末X射线衍射图；
2)基本如图7所示的差示扫描量热法热谱图；
3)基本如图7所示的热重分析分布；和/或
4)基本如图8所示的动态吸湿分析分布。
一些实施方案：本发明化合物的组合物、方法、适应症、药物产品、组合和用途
除上述内容外，以下非限制性地描述和提供一些其它实施方案。
本发明一些组合物
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的组合物。
术语“组合物”是指至少一种本发明化合物与至少一种其它组分的组合。应该理解的是，本发明化合物在组合物中的量可为范围为低于100.00%至大于0.00%的任何量。组合物的实例包括但不限于包含本发明化合物的参比标准品(例如用于方法开发、过程中的检验等)；本发明化合物的散装API(即活性药物组分)(例如用于配制药物组合物)；联用制剂(即本发明化合物与一种或多种药物/治疗剂的组合)；包含本发明化合物的生物样品(例如用于或得自患者、动物、药物代谢动力学研究、ADME研究、LADME研究等)；包含本发明化合物的反应混合物，例如在本申请任何实施例中描述的反应混合物；包含本发明化合物及一种或多种组分例如溶剂、反应物、副产物等的制备反应混合物等。应该理解的是，药物组合物是组合物的具体子集。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和药用载体的组合物。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的组合物。
在涉及术语“药物”和/或“第二种药物”的任何实施方案中，应该理解的是，这些术语在一些方面被进一步限制为非式(Ia)化合物的药物或第二种药物。应该理解的是，术语“药物”和“第二种药物”可以是指以下药物或第二种药物，其是不可检测的或在实施例5描述的GPR119受体活性测定中具有大于选自以下值的EC50：50μM、10μM、1μM和0.1μM。本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物和第二种药物混合的步骤。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物、第二种药物和药用载体的组合物。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物、第二种药物和药用载体混合的步骤。
本发明还提供药物组合物。因此，本发明一个方面涉及包含本发明化合物和药用载体的药物组合物。本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物和药用载体混合的步骤。本发明一个方面涉及包含本发明化合物、第二种药物和药用载体的药物组合物。本发明一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化合物、第二种药物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒。
本发明一个方面涉及通过本申请描述的本发明方法而得到的组合物。
本发明一些方法、药物产品、组合和用途
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品。
本发明一个方面涉及在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品。
本发明一个方面涉及在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品。
本发明一个方面涉及在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体开具治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品。
实施例6显示化合物1被代谢为化合物2和化合物3。因此，本发明一个方面涉及在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)或其药用盐的代谢化学反应而产生。本发明另一个方面涉及在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)或其药用盐的代谢化学反应而产生。在一些实施方案中，所述化合物是3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)或其药用盐。在一些实施方案中，所述化合物是3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(化合物3)或其药用盐。
本发明一个方面涉及本发明化合物或本发明组合物在制备用于在个体中调节GPR119受体活性的药物中的用途。
本发明一个方面涉及本发明化合物或本发明组合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
本发明一个方面涉及本发明化合物或本发明组合物在制备用于在个体中治疗障碍的药物中的用途，其中所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品，其用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品，其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药物产品，其用于在个体中治疗障碍的方法，其中所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其用于在个体中治疗障碍的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生且所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药与第二种药物联用的本发明化合物。
本发明一个方面涉及激动GPR119受体的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药与第二种药物联用的本发明化合物。
本发明一个方面涉及在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药与第二种药物联用的本发明化合物，
本发明一个方面涉及在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的个体开具与第二种药物联用的本发明化合物。
本发明一个方面涉及在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体给药与第二种药物联用的本发明化合物。
本发明一个方面涉及在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体开具与第二种药物联用的本发明化合物。
本发明一个方面涉及与第二种药物联用的本发明化合物在制备用于在个体中调节GPR119受体活性的药物中的用途。
本发明一个方面涉及与第二种药物联用的本发明化合物在制备用于在个体中激动GPR119受体的药物中的用途。
本发明一个方面涉及与第二种药物联用的本发明化合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
本发明一个方面涉及与第二种药物联用的本发明化合物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及与本发明化合物联用的药物在制备用于在个体中调节GPR119受体活性的药物中的用途。
本发明一个方面涉及与本发明化合物联用的药物在制备用于在个体中激动GPR119受体的药物中的用途。
本发明一个方面涉及与本发明化合物联用的药物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
本发明一个方面涉及与本发明化合物联用的药物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其通过疗法而与第二种药物联合用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其与第二种药物联合用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其与第二种药物联合用于在个体中激动GPR119受体的方法。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其与第二种药物联合用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，
本发明一个方面涉及本发明化合物，其与第二种药物联合用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及药物，其通过疗法而与本发明化合物一起用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及药物，其与本发明化合物一起用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及药物，其与本发明化合物一起用于在个体中激动GPR119受体的方法。
本发明一个方面涉及药物，其与本发明化合物一起用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
本发明一个方面涉及药物，其与本发明化合物一起用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于在个体中调节GPR119受体活性的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于在个体中激动GPR119受体的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
本发明一个方面涉及包含本发明化合物和第二种药物的选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒，所述药物产品用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中激动GPR119受体。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中增加肠降血糖素分泌。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物和药物产品，其中调节GPR119受体活性是在个体中提高血液肠降血糖素水平。
本发明一个方面涉及各自如本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物和药物产品，其中调节GPR119受体活性是治疗选自以下的障碍：与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸类。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉列汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁福明、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、达格列净、瑞格列净和舍格列净。
在一些实施方案中，所述障碍是II型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍是高血糖症。在一些实施方案中，所述障碍是高脂血症。在一些实施方案中，所述障碍是高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所述障碍是I型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍是血脂异常。在一些实施方案中，所述障碍是X综合症。在一些实施方案中，所述障碍是肥胖。
在一些实施方案中，所述药物产品包括药物组合物。在一些实施方案中，所述药物产品包括制剂。在一些实施方案中，所述药物产品包括剂型。在一些实施方案中，所述药物产品包括联用制剂。在一些实施方案中，所述药物产品包括复合包装。在一些实施方案中，所述药物产品包括试剂盒。
在一些实施方案中，所述化合物和所述第二种药物同时、分开或先后给药。在一些实施方案中，所述化合物和所述药物或第二种药物同时给药。在一些实施方案中，所述化合物和所述药物或第二种药物分开给药。在一些实施方案中，所述化合物和所述药物或第二种药物先后给药。
在一些实施方案中，所述肠降血糖素是GLP-1。在一些实施方案中，所述肠降血糖素是GIP。在一些实施方案中，所述肠降血糖素是PYY。
本发明一个方面涉及化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物和药物产品，其中本发明化合物的量和第二种药物的量当单独给药时是基本治疗无效的(即亚治疗量)；然而，本发明化合物的量和第二种药物的量当同时、分开或先后给药时就治疗障碍而言足以是治疗有效的。
在一些实施方案中，所述化合物和所述药物或第二种药物的提供量就治疗障碍而言产生协同作用。在一些实施方案中，所述化合物的单独量就治疗障碍而言是基本治疗无效的。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物的单独量就治疗障碍而言是基本治疗无效的。
本发明一个方面涉及制备如本申请描述的药物产品的方法，所述方法包括：将本发明化合物与第一种药用载体混合以制备化合物剂型；将第二种药物与第二种药用载体混合以制备第二种药物剂型；和在联用剂型中提供所述化合物剂型和所述第二种药物剂型以同时、分开或顺序使用。
在一些实施方案中，第一种药用载体和第二种药用载体是不同的。在一些实施方案中，不同的药用载体适于通过相同的途径或不同的途径来给药。在一些实施方案中，第一种药用载体和第二种药用载体是基本相同的。在一些实施方案中，基本相同的药用载体适于通过相同的途径来给药。在一些实施方案中，基本相同的药用载体适于口服给药。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮和抗糖尿病肽类似物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸类。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是双胍类。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯茴苯酸类。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是双胍类，所述双胍类选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明和氯胍。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
本发明一个方面涉及用于体重管理的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药与第二种药物例如本申请描述的任何药物联用的本发明化合物。
在一些实施方案中，体重管理包括体重减轻。在一些实施方案中，体重管理包括维持体重减轻。在一些实施方案中，体重管理还包括热量减少饮食。在一些实施方案中，体重管理还包括定期锻炼计划。在一些实施方案中，体重管理还包括热量减少饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是以下患者，所述患者的初始体重指数≥40kg/m2；≥39kg/m2；≥38kg/m2；≥37kg/m2；≥36kg/m2；≥35kg/m2；≥34kg/m2；≥33kg/m2；≥32kg/m2；≥31kg/m2；≥30kg/m2；≥29kg/m2；≥28kg/m2；≥27kg/m2；≥26kg/m2；≥25kg/m2；≥24kg/m2；≥23kg/m2；≥22kg/m2；≥21kg/m2；或≥20kg/m2；且所述患者任选具有至少一种或至少两种与体重相关的并存病。
在一些实施方案中，所述并存病当存在时选自高血压、血脂异常、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
本发明一些适应症
在本发明上下文中，本申请描述的化合物或其药物组合物可用于调节本申请描述的与GPR119受体活性相关的疾病、状况和/或障碍。
在一些实施方案中，调节GPR119受体活性包括治疗与GPR119受体相关的障碍。在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况。在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况。在一些实施方案中，所述肠降血糖素是GLP-1。在一些实施方案中，所述肠降血糖素是GIP。在一些实施方案中，所述肠降血糖素是PYY。
在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是以低骨量为特征的状况。在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是神经障碍。在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是与代谢相关的障碍。在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是II型糖尿病。在一些实施方案中，与GPR119受体相关的障碍是肥胖。
本发明一些实施方案包括选自以下的一种或多种以低骨量为特征的状况的每种组合：骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨损失、截骨术骨损失、儿童期特发性骨损失、佩吉特病、由于转移性癌症而造成的骨损失、溶骨性病变、脊柱弯曲和身高损失。
在一些实施方案中，所述神经障碍选自中风和帕金森病。
本发明一些实施方案包括选自以下的一种或多种与代谢相关的障碍的每种组合：I型糖尿病、II型糖尿病及与其相关的状况例如但不限于冠心病、缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、外周血管病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的状况、空腹血糖受损的状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、月经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织障碍、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
本发明一些实施方案包括选自以下的一种或多种与代谢相关的障碍的每种组合：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、中风、X综合征、高血压、胰腺β-细胞功能不全、肠内分泌细胞功能不全、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、外周神经病、糖尿病性冠状动脉病、糖尿病性脑血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、与糖尿病相关的状况、心肌梗塞、学习能力缺损、记忆缺损、神经变性障碍、在患有神经变性障碍的个体中通过提高血液GLP-1水平而得以改善的状况、由于严重癫痫发作而造成的兴奋性中毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、与阮病毒相关的疾病、中风、运动神经元病、创伤性脑损伤、脊髓损伤和肥胖。
在一些实施方案中，所述障碍是II型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍是高血糖症。在一些实施方案中，所述障碍是高脂血症。在一些实施方案中，所述障碍是高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所述障碍是I型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍是血脂异常。在一些实施方案中，所述障碍是X综合症。在一些实施方案中，所述障碍是肥胖。在一些实施方案中，所述障碍是代谢综合症。
本申请使用的术语“代谢综合症”是指一组危险因素，其使患者较易患上心血管疾病和/或II型糖尿病。若个体同时具有American Heart Association andthe National Heart,Lung,and Blood Institute所提出的以下五种危险因素中的
三种或更多种，则所述个体被称为患有代谢综合症：(1)腰围增加：男性≥40英寸(102cm)，女性≥35英寸(88cm)；(2)甘油三酯增加：≥150mg/dL；(3)HDL(“良好”)胆固醇减少：男性<40mg/dL，女性<50mg/dL；(4)血压升高：≥130/85mmHg；和(5)空腹葡萄糖增加：≥100mg/dL。
制剂和组合物
制剂可通过任何合适的方法来制备，通常通过以所需比例对一种或多种活性化合物与液体和/或微细分散的固体载体进行均匀混合，然后按需使所得混合物成形为所需形状。
常规赋型剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在用于口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈以下形式：溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干粉剂形式，所述干粉剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复溶。可将其它添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。胃肠外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中且对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些仅是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
本发明化合物可使用本领域技术人员公知的技术来配制成药物组合物。除本申请提及的那些药用载体外，合适的药用载体是本领域已知的；例如参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2000,LippincottWilliams&Wilkins(编者为Gennaro等人)。
尽管本发明化合物在可选择的用途中可按原料化学物质或纯化学物质形式来给药以进行预防或治疗，但优选的是，所述化合物或活性组分以还包含药用载体的药物制剂或药物组合物形式来提供。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或其形式适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂如下以受控速率递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。通常，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和可除去的具有剥离衬里的保护层。本领域技术人员基于技术人员的需要而应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本发明化合物与常规辅料、载体或稀释剂一起配制成药物制剂及其单位剂量形式且可按以下形式用于口服使用：固体形式(例如片剂或填充胶囊剂)或液体形式(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或凝胶的胶囊剂)；按栓剂形式用于直肠给药；或按无菌注射溶液剂形式用于胃肠外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规组分及具有或不具有其它活性化合物或组分且上述单位剂量形式可含有与待用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性组分。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物配制成含有具体量的活性组分的剂量单位形式。上述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为例如滑石或硬脂酸镁。所述活性组分也可按组合物形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
本发明化合物或其溶剂化物，水合物或生理学功能性衍生物可用作药物组合物中的活性组分，特别是作为GPR119受体调节剂。在有关“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性组分”是指药物组合物中提供主要药理学作用的组分，其与通常被认为不提供药物益处的“非活性组分”相对。
当使用本发明化合物时，剂量可在宽的范围内变化且如医生所惯用和已知的那样，可对剂量进行调节以在每种个体情况下适于个体情况。例如，其取决于待治疗疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、所治疗或预防的是急性病症还是慢性病症或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物。本发明代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约500mg、约0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天中给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或4次剂量。基于个体且当患者的医生或护理人员认为合适时，可能需要上调或下调本申请描述的剂量。
用于治疗所需要的活性组分或其活性盐或衍生物的量不但将随所选择的具体盐而变化，而且将随给药途径、所治疗的状况的性质及患者的年龄和状况而变化且最终将由护理医生或临床医生来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型系统(例如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于所述动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述另一种动物模型为例如哺乳动物，优选为人类，然而较常见的是，这些外推不是简单地基于体重，而是结合了多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药状况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素例如所用具体化合物的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所治疗或预防的是急性病症还是慢性病症或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物并作为药物联用中的一部分。用本发明化合物和/或组合物治疗病症的给药方案根据上述多种因素来选择。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因此可能偏离优选的给药方案且本领域技术人员应该理解的是，可对在这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验且当需要时，在这些典型范围外的剂量和给药方案可用于本发明方法。
所需剂量可方便地以单一剂量形式或分份剂量形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔(例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)来给药。亚剂量本身可被进一步分成例如多个松散分开的离散给药形式。可将每日剂量分成若干份(例如2份、3份或4份)给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。若基于个体行为而是合适的，则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。
本发明化合物可按很多种口服和胃肠外剂型来给药。对于本领域技术人员将显而易见的是，以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的药用盐、溶剂化物或水合物作为活性组分。
为了由本发明化合物制备药物组合物，合适的药用载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉剂中，所述载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合且压制成所需形状和尺寸。
粉剂和片剂可含有各种百分量的活性化合物。粉剂或片剂中的代表性量可为约0.5至约90%活性化合物；然而，本领域技术人员应该知晓何时需要在上述范围外的量。适于粉剂和片剂的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”是指对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制以提供以下胶囊剂，其中活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与载体结合。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化且通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入到合适尺寸的模具中，冷却并因此固化。
适于阴道给药的制剂可按以下形式来提供：阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其除活性组分外还含有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如，可将胃肠外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌注射用水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发油通常用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任何温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本发明化合物配制成用于胃肠外给药(例如通过注射(例如推注或连续输注))且可按单位剂量形式而提供在加有防腐剂的安瓿、预填充的注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。所述药物组合物可呈以下形式：在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂且可含有制剂物质例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性组分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物例如无菌的无热原的水复溶。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或混悬在水中并按需加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质为例如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
本发明还包括以下固体制剂，其在使用前才被转化成用于口服给药的液体制剂。上述液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除活性组分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部给药于表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
软膏剂和乳膏剂可例如用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其在经矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性组分。
通过常规手段例如用点滴器、吸移管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用于鼻腔。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或吸移管的多剂量形式而言，可通过向患者给药合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾器而言，可例如通过计量雾化喷雾泵来实现给药多剂量形式。
给药于呼吸道也可通过气雾剂来实现，其中活性组分提供在具有合适推进剂的加压包装中。若本发明化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂(例如经鼻气雾剂)形式或通过吸入来给药，则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。为了制备它们，可例如使用本发明化合物在水、水/醇混合物或合适的盐水中的溶液剂或分散剂，它们使用常规添加剂例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂及当合适时使用常规推进剂例如二氧化碳、CFC例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷等。气雾剂也可方便地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
在旨在给药于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常将具有小的粒度，其数量级为例如10微米或更小。上述粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于实现活性组分持续释放的制剂。
可选择地，活性组分可按干粉剂形式(例如所述化合物在合适的粉末基质[例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)]中的粉末混合物)来提供。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式而例如提供在例如明胶胶囊或药筒或泡罩包装中，粉末可由所述泡罩包装通过吸入器来给药。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在上述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有多个离散制剂的包装例如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身或其可以是合适数量的呈包装形式的上述剂型中的任何一种。
用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。
本发明化合物可任选按药用盐形式存在，所述药用盐包括由无毒药用酸制备的药用酸加成盐，所述无毒药用酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。含有羧酸官能团的本发明一些化合物可任选按以下药用盐形式存在，所述药用盐含有无毒药用金属阳离子和衍生自有机碱的阳离子。代表性金属包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，所述药用金属为钠。代表性有机碱包括但不限于苄星(N1,N2-二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普鲁卡因(4-(氯氨基)苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇)、普鲁卡因(4-氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯)等。一些药用盐参见Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)。
酸加成盐可按化合物合成的直接产物形式来得到。可选择地，可将游离碱溶解在含有合适酸的合适溶剂中且通过蒸发溶剂来分离盐或以其它方法对盐和溶剂进行分离。本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法来与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明化合物也可经由快速溶解或缓慢释放组合物来给药，其中所述组合物包括可生物降解的快速溶解或缓慢释放载体(例如聚合物载体等)和本发明化合物。快速溶解或缓慢释放载体是本领域公知的且可用于形成以下复合物，其将活性化合物捕获在其中且在合适的环境(例如水性、酸性、碱性等)中快速或缓慢降解/溶解。上述颗粒由于其在体液中降解/溶解并释放其中的活性化合物而是有用的。用于上述组合物的本发明化合物、载体或任何赋形剂的粒度可使用本领域技术人员已知的技术来优化调节。
粒度可在制剂中发挥重要作用。减小粒度可用于改变物理特征。减小粒度使颗粒的数目和单位体积的表面积量得以增加。增加的表面积可改善溶剂化速率且因此改善溶解度。另外，减小粒度可改善溶解度较小的化合物的胃肠吸收。粒度可通过本领域已知的任何方法例如析出/结晶、粉碎(通过机械过程使尺寸减小)等来减小，参见例如Remington,The Science and Practice ofPharmacy,第20版,2000,Lippincott Williams&Wilkins(编者为Gennaro等人)。
可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指以下化合物，其已用本领域已知的具体化学基团进行修饰且当给药到个体中时这些基团经历生物转化以得到母体化合物。因此，前药可被认为是这样的本发明化合物，其含有一种或多种以暂时方式用于改变或消除化合物性质的专门无毒保护基。在一个一般方面，使用“前药”措施以促进口服吸收。详情参见T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,编者为Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987。
本发明一些实施方案包括制备用于“联合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括对本申请公开的任何化合物实施方案中的至少一种化合物与本申请描述的至少一种已知的药物和药用载体进行混合。
应该注意的是，当GPR119受体调节剂用作药物组合物中的活性组分时，它们不但旨在用于人类，而且旨在用于非人类哺乳动物。动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫、狗等)和家畜动物(例如马、牛等)中使用活性剂例如GPR119受体调节剂以治疗与GPR119受体相关的疾病或障碍。相信本领域技术人员可容易地理解上述化合物在上述情况下的用途。
水合物和溶剂化物
应该理解的是，当提及本申请描述的化合物而使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或短语“药用盐、溶剂化物或水合物”时，其包括所述化合物的药用溶剂化物和/或水合物、所述化合物的药用盐及所述化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应该理解的是，当提及本申请描述的盐而使用短语“药用溶剂化物和水合物”或短语“药用溶剂化物或水合物”时，其包括上述盐的药用溶剂化物和/或水合物。
对于本领域技术人员将显而易见的是，本申请描述的剂型可包含本申请描述的化合物或其药用盐或药用溶剂化物或水合物作为活性组分。另外，本申请描述的化合物的各种水合物和溶剂化物及它们的盐可用作制备药物组合物的中间体。除本申请提及的那些方法外，用于制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型方法是本领域技术人员公知的；参见例如K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids”,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,编者为Harry G.Britain,第95卷,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999,第202-209页。因此，本发明一个方面涉及给药本申请描述的化合物的水合物和溶剂化物和/或它们的药用盐的方法，所述本申请描述的化合物的水合物和溶剂化物和/或它们的药用盐可通过本领域已知的方法来分离和表征，所述方法为例如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(PXRD)、卡尔-费歇尔滴定、高分辨率X射线衍射等。有几家商业实体提供常规鉴定溶剂化物和水合物的快速有效服务。提供这些服务的公司实例包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
多晶型物和假多晶型物
多晶型为物质以两种或更多种结晶相形式存在的能力，所述两种或更多种结晶相在晶格中具有分子的不同排列和/或构象。多晶型物在液态或气态下显示出相同的性质，但在固态下具有不同的表现。
除单组分多晶型物外，药物也可按盐和其它多组分结晶相形式存在。例如，溶剂化物和水合物可含有API主体和分别作为客体的溶剂分子或水分子。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得形式通常被称为共晶体。盐、溶剂化物、水合物和共晶体也可显示出多晶型。API主体相同但其客体不同的结晶相可被称为彼此的假多晶型物。
溶剂化物在明确的晶格中含有结晶的溶剂分子。其中结晶的溶剂为水的溶剂化物被称为水合物。由于水是空气中的组分，因此药物的水合物可相对容易地形成。例如，Stahly最近公开了对具有“很多种结构类型”的245种化合物进行的多晶型物筛选，其证实所述化合物中的约90%显示出多种固体形式。综上，约一半化合物为多晶型的，其通常具有一种至三种形式。约三分之一化合物形成水合物且约三分之一化合物形成溶剂化物。来自对64种化合物进行的共晶体筛选的数据显示60%形成除水合物或溶剂化物外的共晶体(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026)。
联合疗法
本发明化合物可按单一活性药物形式来给药(即单一疗法)，或本发明化合物可与一种或多种药物例如已知的抗糖尿病药联用(即联合疗法)，它们一起给药或分开给药以治疗本申请描述的疾病、状况和障碍。因此，本发明另一个方面包括治疗与代谢相关的障碍包括与体重相关的障碍例如肥胖的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药与一种或多种本申请描述的药物例如抗糖尿病药联用的式(Ia)化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物。
根据本发明，联用可如下进行：将相应的活性组分即式(Ia)化合物和药物一起或独立任选与本申请描述的生理学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合且以药物组合物形式口服或非口服给药一种或多种混合物。当式(Ia)化合物与另一种活性化合物以联合疗法形式来给药时，可将式(Ia)化合物和所述药物配制成分开的药物组合物以在相同时间或在不同时间给药；或可将式(Ia)化合物和所述药物一起配制成单一的单位剂量。
可与本发明化合物联用的合适药物包括抗肥胖药例如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂；MCR-4激动剂；缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明)；拟交感神经药；β3肾上腺素能受体激动剂；多巴胺激动剂(例如溴隐亭)；促黑素细胞激素受体类似物；大麻素1受体拮抗剂[例如SR141716即N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]；黑色素浓集激素拮抗剂；瘦蛋白(OB蛋白)；瘦蛋白类似物；瘦蛋白受体激动剂；甘丙肽拮抗剂；脂酶抑制剂(例如四氢抑脂素即奥利司他)；厌食药(例如铃蟾肽激动剂)；神经肽-Y拮抗剂；拟甲状腺素药；脱氢表雄酮或其类似物；糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂；食欲肽受体拮抗剂；尿皮质素结合蛋白拮抗剂；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；睫状神经营养因子(例如得自RegeneronPharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY和Procter&Gamble Company,Cincinnati,OH的AxokineTM)；人刺鼠相关蛋白(AGRP)；生长素释放肽受体拮抗剂；组胺3受体(H3R)拮抗剂或反向激动剂；神经介素U受体激动剂；去甲肾上腺素能厌食药(例如芬特明、马吲哚等)；食欲抑制剂(例如安非他酮)；和5-HT2C激动剂(例如氯卡色林)。
其它抗肥胖药(包括下述药物)是公知的或在本申请基础上对于本领域技术人员将是显而易见的。在一些实施方案中，所述抗肥胖药选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、瘦蛋白和伪麻黄碱。在另一个实施方案中，本发明化合物和联合疗法与锻炼和/或热量控制饮食联用。
应该理解的是，本发明化合物与抗肥胖药、厌食药、食欲抑制剂和相关药物的联合疗法的范围不限于上述那些联合疗法，但在原则上包括与可用于治疗超重和肥胖个体的任何药物或药物组合物的任何组合。
应该理解的是，本发明化合物与其它药物的联合疗法的范围不限于在本申请上下文中描述的那些联合疗法，但在原则上包括与可用于治疗与代谢相关障碍相关的疾病、状况或障碍的任何药物或药物组合物的任何组合。
本发明一些实施方案包括治疗本申请描述的疾病、障碍、状况或其并发症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量或治疗有效剂量的式(Ia)化合物及至少一种选自以下的药物：磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(Orinase)、醋磺己脲(Dymelor)、妥拉磺脲(Tolinase)、氯磺苯脲(Diabinese)、格列吡嗪(Glucotrol)、格列本脲(Diabeta,Micronase,Glynase)、格列美脲(Amaryl)、格列齐特(Diamicron)和本领域已知的磺酰脲类)；氯茴苯酸类(例如瑞格列奈(Prandin)、那格列奈(Starlix)、米格列奈和本领域已知的其它氯茴苯酸类)；双胍类(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明和本领域已知的其它双胍类)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇和本领域已知的α-葡萄糖苷酶抑制剂)；噻唑烷二酮类-过氧化物酶体增生物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂(例如罗格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)、曲格列酮(Rezulin)、利格列酮、环格列酮和本领域已知的噻唑烷二酮类)；胰岛素和胰岛素类似物；抗糖尿病肽类似物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽和本领域已知的抗糖尿病肽类似物)；HMG-CoA还原酶抑制剂(例如罗苏伐他汀、普伐他汀及其钠盐、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和本领域已知的其它HMG-CoA还原酶抑制剂)；降胆固醇药(例如贝特类，其包括苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、ciplofibrate、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯和本领域已知的其它贝特类；胆汁酸多价螯合剂，其包括考来烯胺、考来替泊等；和烟酸)；抗血小板药(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，所述二磷酸腺苷受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定等)；血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和本领域已知的其它血管紧张素转化酶抑制剂)；血管紧张素II受体拮抗剂[例如氯沙坦(及钾盐形式)和本领域已知的其它血管紧张素II受体拮抗剂]；脂连蛋白；角鲨烯合成抑制剂{例如(S)-α-[二[2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲氧基]膦酰基]-3-苯氧基苯丁磺酸一钾盐(BMS-188494)和本领域已知的其它角鲨烯合成抑制剂}等。在一些实施方案中，本发明化合物和所述药物分开给药。在其它实施方案中，本发明化合物和所述药物同时给药。
可与本发明化合物联用的合适药物包括但不限于：糊精激动剂(例如普兰林肽)；胰岛素促分泌剂(例如GLP-1激动剂、毒蜥外泌肽-4和胰岛素调理素(NN2211))；酰基辅酶A胆固醇乙酰基转移酶抑制剂(例如依泽替米贝、依鲁麦布和本领域已知的其它酰基辅酶A胆固醇乙酰基转移酶抑制剂)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、帕马苷和本领域已知的其它胆固醇吸收抑制剂)；胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1和本领域已知的其它胆固醇酯转运蛋白抑制剂)；微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如英普他派和本领域已知的其它微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂)；胆固醇调节剂(例如NO-1886和本领域已知的其它胆固醇调节剂)；胆汁酸调节剂(例如GT103-279和本领域已知的其它胆汁酸调节剂)；胰岛素信号传导途径调节剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂；谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰氨基转移酶(GFAT)非小分子模拟物和抑制剂；影响失调肝葡萄糖生成的化合物；葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂；果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制剂；糖原磷酸化酶(GP)抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胰岛素敏感度增强剂；胰岛素分泌增强剂；胃排空抑制剂；α2-肾上腺素能拮抗剂；类视黄醇X受体(RXR)激动剂；和二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂等。
三联疗法
本发明一些方面包括式(Ia)化合物，其可与两种不同的药物一起用于本申请描述的任何方法、药物产品、用途、化合物和药物。
在一些实施方案中，所述两种不同的药物选自本申请描述的任何药物或任何类别的药物。在一些实施方案中，所述两种不同的药物选自DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类和抗糖尿病肽类似物。在一些实施方案中，所述两种不同的药物包括选自下组的药物的每种组合：DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和SGLT2抑制剂。
本发明一些实施方案包括选自下组的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合：DPP-IV抑制剂，其选自3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈；5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二(二甲基酰胺)；((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；双胍类，其选自苯乙双胍((苯基乙基)双胍)；二甲双胍(二甲基双胍)；丁福明(丁基双胍)；和氯胍(1-(对氯苯基)-5-异丙基双胍)；α-葡萄糖苷酶抑制剂，其选自阿卡波糖((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛)；米格列醇((2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇)；和伏格列波糖((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇)；胰岛素类似物，其选自NPH胰岛素(也被称为Humulin N、Novolin N、NPH Lletin II和低精蛋白胰岛素)；赖脯胰岛素(28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸-胰岛素且其中胰岛素为人胰岛素)；天冬胰岛素(28B-L-天冬氨酸-胰岛素且其中胰岛素为人胰岛素)；和谷赖胰岛素(3B-L-赖氨酸-29B-L-谷氨酸-胰岛素且其中胰岛素为人胰岛素)；磺酰脲类，其选自甲苯磺丁脲(Orinase,N-(丁基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；醋磺己脲(Dymelor,4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺)；妥拉磺脲(Tolinase,N-(氮杂环庚烷-1-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；氯磺苯脲(Diabinese,4-氯-N-(丙基氨甲酰基)苯磺酰胺)；格列吡嗪(Glucotrol,N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；格列本脲(也被称为优降糖)(Diabeta,Micronase,Glynase,5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)；格列美脲(Amaryl,3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1R,4R)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺)；和格列齐特(Diamicron,N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；SGLT2抑制剂，其选自达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)；瑞格列净(碳酸乙基酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯)；ASP1941；canagliflozin((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)；ISIS388626；舍格列净(碳酸乙基酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯)；AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)；BI10773；CSG453；和LX4211；氯茴苯酸类，其选自瑞格列奈(Prandin,(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸)；那格列奈(Starlix,(R)-2-((1R,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸)；和米格列奈((S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸)；噻唑烷二酮类，其选自罗格列酮(Avandia,5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；吡格列酮(Actos,5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；曲格列酮(Rezulin,5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；利格列酮(5-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；和环格列酮(5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；和抗糖尿病肽类似物，其选自艾塞那肽；利拉鲁肽；和他司鲁肽。
在一些实施方案中，所述两种不同的药物包括选自下组的药物的每种组合：西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉列汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁福明、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、达格列净、瑞格列净和舍格列净
二肽基肽酶IV抑制剂
二肽基肽酶IV(DPP-IV,EC3.4.14.5)对很多种肽类底物显示出催化活性，所述肽类底物包括肽类激素、神经肽和趋化因子。刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌且促进血糖稳态的肠降血糖素胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)在2位丙氨酸处被DPP-IV所快速裂解，这使其生物学活性失活。肽YY(PYY)是已在调节饱腹感中涉及的肠道肽(Chaudhri等人,AnnuRev Physiol(2008)70:239-255)。PYY以PYY1-36和PYY3-36形式被释放到循环中(Eberlein等人,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36由PYY1-36通过DPP-IV对N-末端Tyr和Pro残基进行裂解而生成。DPP-IV活性的药理学和遗传性减弱与体内肠降血糖素作用增强、胰岛素增加和血糖降低相关。DPP-IV活性的遗传性减弱已被证实可对抗肥胖和改善胰岛素敏感性。DPP-IV抑制剂已被证实可用作治疗剂，例如已发现向患有II型糖尿病的人类患者口服给药维格列汀(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈)或西他列汀(3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮)可降低与HbA1c水平显著降低相关的禁食血糖和餐后血糖波动。DPP-IV抑制剂在治疗II型糖尿病中的用途参见以下出版物：(1)H.-U.Demuth等人,“Type2Diabetes-therapy with DPP-IV inhibitors”,Biochim.Biophys.Acta,1751:33-44(2005)和(2)K.Augustyns等人,“Inhibitors of praline-specificdipeptidyl peptidases:DPP-IV inhibitors as a novel approach for the treatment oftype2diabetes”,Expert Opin.Ther.Patents,15:1387-1407(2005)。
因此，合适的药物包括可按分开给药或一起给药形式而与本发明化合物联用的DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂是本领域公知的或可被容易地鉴定且其体外生物学活性可使用任何可得到的方法来确定，所述方法为例如O’Brien,M.,Daily,B.,Schurria,M.,“Assay for DPPIV activity using a homogeneous,luminescent method”,Cell Notes,Issue11,2005；还参见DPPIV-GloTMProteaseAssay Technical Bulletin#TB339。
DPP-IV抑制剂的实例参见Villhauer等人,J.Med.
Chem.(2003)46:2774-2789(针对LAF237)；Ahren等人,J.Clin.Endocrinol.
Metab.(2004)89:2078-2084；Villhauer等人,J.Med.
Chem.(2002)45:2362-2365(针对NVP-DPP728)；Ahren等人,Diabetes
Care(2002)25:869-875(针对NVP-DPP728)；Peters等人,Bioorg.Med.Chem.
Lett.(2004)14:1491-1493；Caldwell等人,Bioorg.Med.Chem.
Lett.(2004)14:1265-1268；Edmondson等人,Bioorg.Med.Chem.
Lett.(2004)14:5151-5155；和Abe等人,J.Na.t Prod.(2004)67:999-1004。
DPP-IV抑制剂的具体实例包括但不限于二肽衍生物或二肽模拟物，例如在美国专利6,303,661中描述的丙氨酸-吡咯烷胺、异亮氨酸-噻唑烷胺和假底物N-缬氨酰基脯氨酰基,O-苯甲酰基羟胺。
本发明一些实施方案包括选自以下DPP-IV抑制剂的一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂参见美国专利6,869,947、6,867,205、6,861,440、6,849,622、6,812,350、6,803,357、6,800,650、6,727,261、6,716,843、6,710,040、6,706,742、6,645,995、6,617,340、6,699,871、6,573,287、6,432,969、6,395,767、6,380,398、6,303,661、6,242,422、6,166,063、6,100,234和6,040,145。
本发明一些实施方案包括选自以下DPP-IV抑制剂的一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂参见美国专利2005059724、2005059716、2005043292、2005038020、2005032804、2005004205、2004259903、2004259902、2004259883、2004254226、2004242898、2004229926、2004180925、2004176406、2004138214、2004116328、2004110817、2004106656、2004097510、2004087587、2004082570、2004077645、2004072892、2004063935、2004034014、2003232788、2003225102、2003216450、2003216382、2003199528、2003195188、2003162820、2003149071、2003134802、2003130281、2003130199、2003125304、2003119750、2003119738、2003105077、2003100563、2003087950、2003078247、2002198205、2002183367、2002103384、2002049164和2002006899。
本发明一些实施方案包括选自以下DPP-IV抑制剂的一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂参见国际专利申请公开文本WO2005/087235、WO2005/082348、WO2005/082849、WO2005/079795、WO2005/075426、WO2005/072530、WO2005/063750、WO2005/058849、WO2005/049022、WO2005/047297、WO2005/044195、WO2005/042488、WO2005/040095、WO2005/037828、WO2005/037779、WO2005/034940、WO2005/033099、WO2005/032590、WO2005/030751、WO2005/030127、WO2005/026148、WO2005/025554、WO2005/023762、WO2005/020920、WO05/19168、WO05/12312、WO05/12308、WO05/12249、WO05/11581、WO05/09956、WO05/03135、WO05/00848、WO05/00846、WO04/112701、WO04/111051、WO04/111041、WO04/110436、WO04/110375、WO04/108730、WO04/104216、WO04/104215、WO04/103993、WO04/103276、WO04/99134、WO04/96806、WO04/92128、WO04/87650、WO04/87053、WO04/85661、WO04/85378、WO04/76434、WO04/76433、WO04/71454、WO04/69162、WO04/67509、WO04/64778、WO04/58266、WO04/52362、WO04/52850、WO04/50022、WO04/50658、WO04/48379、WO04/46106、WO04/43940、WO04/41820、WO04/41795、WO04/37169、WO04/37181、WO04/33455、WO04/32836、WO04/20407、WO04/18469、WO04/18468、WO04/18467、WO04/14860、WO04/09544、WO04/07468、WO04/07446、WO04/04661、WO04/00327、WO03/106456、WO03/104229、WO03/101958、WO03/101448、WO03/99279、WO03/95425、WO03/84940、WO03/82817、WO03/80633、WO03/74500、WO03/72556、WO03/72528、WO03/68757、WO03/68748、WO03/57666、WO03/57144、WO03/55881、WO03/45228、WO03/40174、WO03/38123、WO03/37327、WO03/35067、WO03/35057、WO03/24965、WO03/24942、WO03/22871、WO03/15775、WO03/04498、WO03/04496、WO03/02530、WO03/02596、WO03/02595、WO03/02593、WO03/02553、WO03/02531、WO03/00181、WO03/00180、WO03/00250、WO02/83109、WO02/83128、WO02/76450、WO02/68420、WO02/62764、WO02/55088、WO02/51836、WO02/38541、WO02/34900、WO02/30891、WO02/30890、WO02/14271、WO02/02560、WO01/97808、WO01/96295、WO01/81337、WO01/81304、WO01/68603、WO01/55105、WO01/52825、WO01/34594、WO00/71135、WO00/69868、WO00/56297、WO00/56296、WO00/34241、WO00/23421、WO00/10549、WO99/67278、WO99/62914、WO99/61431、WO99/56753、WO99/25719、WO99/16864、WO98/50066、WO98/50046、WO98/19998、WO98/18763、WO97/40832、WO95/29691、WO95/15309、WO93/10127、WO93/08259和WO91/16339。
本发明一些实施方案包括选自以下DPP-IV抑制剂的一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂参见专利公开文本EP1517907、EP1513808、EP1492777、EP1490335、EP1489088、EP1480961、EP1476435、EP1476429、EP1469873、EP1465891、EP1463727、EP1461337、EP1450794、EP1446116、EP1442049、EP1441719、EP1426366、EP1412357、EP1406873、EP1406872、EP1406622、EP1404675、EP1399420、EP1399471、EP1399470、EP1399469、EP1399433、EP1399154、EP1385508、EP1377288、EP1355886、EP1354882、EP1338592、EP1333025、EP1304327、EP1301187、EP1296974、EP1280797、EP1282600、EP1261586、EP1258476、EP1254113、EP1248604、EP1245568、EP1215207、EP1228061、EP1137635、EP1123272、EP1104293、EP1082314、EP1050540、EP1043328、EP0995440、EP0980249、EP0975359、EP0731789、EP0641347、EP0610317、EP0528858、CA2466870、CA2433090、CA2339537、CA2289125、CA2289124、CA2123128、DD296075、DE19834591、DE19828113、DE19823831、DE19616486、DE10333935、DE10327439、DE10256264、DE10251927、DE10238477、DE10238470、DE10238243、DE10143840、FR2824825、FR2822826、JP2005507261、JP2005505531、JP2005502624、JP2005500321、JP2005500308、JP2005023038、JP2004536115、JP2004535445、JP2004535433、JP2004534836、JP2004534815、JP2004532220、JP2004530729、JP2004525929、JP2004525179、JP2004522786、JP2004521149、JP2004503531、JP2004315496、JP2004244412、JP2004043429、JP2004035574、JP2004026820、JP2004026678、JP2004002368、JP2004002367、JP2003535898、JP2003535034、JP2003531204、JP2003531191、JP2003531118、JP2003524591、JP2003520849、JP2003327532、JP2003300977、JP2003238566、JP2002531547、JP2002527504、JP2002517401、JP2002516318、JP2002363157、JP2002356472、JP2002356471、JP2002265439、JP2001510442、JP2000511559、JP2000327689、JP2000191616、JP1998182613、JP1998081666、JP1997509921、JP1995501078和JP1993508624。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂在本领域已知的任何一种DPP-IV抑制剂测定(包括本申请公开的参考文献中的测定)中具有以下IC50：小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约20nM、小于约15nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM或小于约1nM。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂在本领域已知的任何一种DPP-IV抑制剂测定(包括本申请公开的参考文献中的测定)中具有以下IC50：小于约50nM、小于约25nM、小于约20nM、小于约15nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM或小于约1nM。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性比PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中的一种或多种高至少约10倍。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性比PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中的一种或多种高至少约100倍。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性比PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中的一种或多种高至少约10倍。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性比PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中的一种或多种高至少约1000倍。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为口服活性的。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为人DPP-IV抑制剂。
本发明一些实施方案包括选自以下DPP-IV抑制剂组的一种或多种DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合：3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈；5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二(二甲基酰胺)；((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。
磷酸西他列汀(,MK-0431,3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸二氢盐)由Merck&Co.销售，其用于每天一次口服治疗II型糖尿病。Januvia首先在墨西哥上市，然后在美国商业化。所述产品在2007年被European MedicinesEvaluation Agency(EMEA)所批准且当前在英国、德国和西班牙可得到。Januvia在2009年在日本被批准并上市。另外，Merck还已在美国申报将Januvia作为饮食和锻炼的辅助剂并与其它疗法联用以在治疗糖尿病中改善血糖控制。化合物3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮及其药用盐参见国际专利公开文本WO2003/004498。本发明一些实施方案包括选自在WO2003/004498中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000631
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐：
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐一水合物的结晶形式参见国际专利公开文本WO2005/003135。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐一水合物。
维格列汀(
Figure BDA0000392241570000641
LAF-237, 1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈)为另一种DPP-IV抑制剂且由Novartis首先在巴西和墨西哥商业化，其用于每天一次口服治疗II型糖尿病。针对该适应症的销售许可申请
(MAA)在2008年在欧洲被批准且在2008年3月在英国上市。在美国已收到针对所提交的审批申请的批准函。维格列汀在2010年在日本被批准。化合物1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈参见国际专利公开文本WO2000/034241。本发明一些实施方案包括选自在WO2000/034241中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000643
化合物1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈的一些盐参见国际专利公开文本WO2007/019255。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈盐酸盐：
Figure BDA0000392241570000642
沙格列汀(OnglyzaTM, BMS-477118,(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈)为另一种DPP-IV抑制剂，其在2009年在美国由AstraZeneca和Bristol-Myers Squibb销售且用于治疗II型糖尿病。所述产品在2009年在欧洲被批准用于独立治疗II型糖尿病或与二甲双胍联合治疗II型糖尿病。在日本正进行针对治疗II型糖尿病的III期临床研究。化合物(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈参见国际专利公开文本WO2001/068603。本发明一些实施方案包括选自在WO2001/068603中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000651
Takeda已在日本和美国就DPP-IV抑制剂阿格列汀(SYR-322,2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈)提交了审批申请，其用于每天一次口服治疗II型糖尿病。化合物2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈及其药用盐参见国际专利公开文本WO2005/095381。本发明一些实施方案包括选自在WO2005/095381中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000652
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈的结晶形式参见国际专利公开文本WO2007/035372。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈苯甲酸盐：
Figure BDA0000392241570000653
利拉列汀(BI-1356,
Figure BDA0000392241570000654
TradjentaTM,8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤)为DPP-IV抑制剂，其在Boehringer Ingelheim进行III期临床开发以评价其作为二甲双胍的附加疗法在治疗II型糖尿病中的潜力。化合物8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤参见国际专利公开文本WO2004/018468。本发明一些实施方案包括选自在WO2004/018468中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000661
化合物8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤的一些多晶型物参见国际专利公开文本WO2007/128721。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤的结晶形式。
度格列汀(PHX-1149,1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸)为DPP-IV抑制剂，其当前由Phenomix和Forest进行III期临床试验且用于每天一次口服治疗II型糖尿病。化合物1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸及其药用盐参见国际专利公开文本WO2005/047297。本发明一些实施方案包括选自在WO2005/047297中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000662
1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸酒石酸盐的结晶形式参见国际专利公开文本WO2008/027273。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸酒石酸盐：
Figure BDA0000392241570000663
美罗列汀(GRC-8200,4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈)为DPP-IV抑制剂，其当前由GlenmarkPharmaceuticals和Merck KGaA进行II期临床试验且用于治疗II型糖尿病。化合物4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈参见国际专利公开文本WO2006/040625。本发明一些实施方案包括选自在WO2006/040625中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000671
carmegliptin(R-1579,1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮)为DPP-IV抑制剂。化合物1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮参见国际专利公开文本WO2005/000848。本发明一些实施方案包括选自在WO2005/000848中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000672
Taisho在美国专利公开文本US2007/0112059中公开了作为DPP-IV抑制剂的(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷。本发明一些实施方案包括选自在US2007/0112059中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000681
Sanofi-Aventis在美国公开文本US2007/0167468中公开了一系列取代的二环8-吡咯烷黄嘌呤衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在美国公开文本US2007/0167468中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000682
Pfizerz在国际专利公开文本WO2007/148185中公开了一系列3-氨基-吡咯烷-4-内酰胺衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2007/148185中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000683
Syrrx在国际专利公开文本WO2005/095381中公开了一系列取代的嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2005/095381中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000691
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸盐的各种结晶形式公开在国际专利公开文本WO2008/067465中。本发明一个实施方案涉及在国际专利公开文本WO2008/067465中描述的(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸盐的任何一种或多种结晶形式。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸盐：
Figure BDA0000392241570000692
Alantos在国际专利公开文本WO2006/116157中公开了一系列取代的2-氰基-吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2006/116157中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二(二甲基酰胺)。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二(二甲基酰胺)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000693
Mitsubishi在国际专利公开文本WO2002/0014271中公开了一系列2,4-二取代的吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2002/0014271中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000701
((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮盐的各种结晶形式公开在国际专利公开文本WO2006/088129和美国公开文本2009/0216016中。本发明一个实施方案涉及在国际专利公开文本WO2006/088129和美国公开文本2009/0216016中描述的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮盐的任何一种或多种结晶形式。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮2.5氢溴酸盐或其一水合物或二水合物：
Figure BDA0000392241570000702
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮二氢溴酸盐。
Kyorin在国际专利公开文本WO2008/114857和美国公开文本US2008/0146818中公开了一系列吡咯烷甲腈衍生物，其为DPP-IV抑制剂。
本发明一些实施方案包括选自在WO2008/114857和美国公开文本US2008/0146818中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Dainippon Sumitomo在国际专利公开文本WO2006/068163和美国公开文本US2009/0192129中公开了一系列二环吡咯衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2006/068163和美国公开文本US2009/0192129中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000712
Dainippon Sumitomo在国际专利公开文本WO2009/084497中公开了2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈，其为DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Hoffmann-La Roche在国际专利公开文本WO03/037327中公开了一系列N-取代的吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO03/037327中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000721
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐的各种结晶形式公开在国际专利公开文本WO2006/100181中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐：
由Hoffmann-La Roche在国际专利公开文本WO03/037327中公开的其它化合物包括(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈及其药用盐例如甲磺酸盐。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000723
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐：
Figure BDA0000392241570000731
(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈富马酸盐的各种结晶形式公开在国际专利公开文本
WO2007/071576中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈富马酸盐：
Figure BDA0000392241570000732
Pfizer在国际专利公开文本WO2005/116014中公开了一系列脯氨酸衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2005/116014中公开的化合物的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000733
GlaxoSmithKline在国际专利公开文本WO03/002531中公开了一系列氟吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在
WO03/037327中公开的DPP-IV抑制剂的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(Denagliptin)。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000741
(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈和盐的各种结晶形式已公开在国际专利公开文本WO2005/009956中。所公开的一种盐为(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐(也被称为(2S,4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐或甲苯磺酸Denagliptin)。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐：
Abbott在国际专利公开文本WO2004/026822中公开了一系列取代的吡咯烷基衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2004/026822中公开的DPP-IV抑制剂的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000743
Abbott还在国际专利公开文本WO2007/027651中公开了一系列取代的环己基/环己烯基衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明一些实施方案包括选自在WO2007/027651中公开的DPP-IV抑制剂的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。一种上述化合物为(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000751
双胍类
双胍类为以下一类药物，其刺激无氧糖酵解，在外周组织中增加对胰岛素的敏感性，抑制葡萄糖由小肠吸收，抑制肝糖原异生且抑制脂肪酸氧化。双胍类的实例包括苯乙双胍((苯基乙基)双胍)、二甲双胍(二甲基双胍)、丁福明(丁基双胍)、氯胍(1-(对氯苯基)-5-异丙基双胍)和本领域已知的双胍类。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为选自以下双胍类的双胍类及其药用盐、溶剂化物和水合物：(苯基乙基)双胍、二甲基双胍、丁基双胍、1-(对氯苯基)-5-异丙基双胍。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为选自(苯基乙基)双胍(化学结构如下所示)的双胍类及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000752
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为选自二甲基双胍(化学结构如下所示)的双胍类及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000753
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为选自丁基双胍(化学结构如下所示)的双胍类及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000754
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为选自1-(对氯苯基)-5-异丙基双胍(化学结构如下所示)的双胍类及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000761
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为选自以下双胍类的双胍类：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明和氯胍。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为二甲双胍。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为苯乙双胍。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为丁福明。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物为氯胍。
α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂属于一类药物，其在胰腺和或小肠竞争性地抑制消化酶例如a-淀粉酶，麦芽糖酶，a-糊精酶，蔗糖酶，等。由α-葡萄糖苷酶抑制剂引起的可逆的抑制可通过延迟淀粉和糖的消化来延迟、削弱或换句话说减少血糖水平。一些代表性的α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括：阿卡波糖((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛)；米格列醇(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇，和本领域已知的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
在一些实施方案中，药物或第二种α-葡萄糖苷酶抑制剂，选自以下α-葡萄糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛)；(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，选自((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛)(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000771
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，选自(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000772
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，选自(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000773
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，选自阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是阿卡波糖。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是米格列醇。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是伏格列波糖。
胰岛素和胰岛素类似物
术语“胰岛素类似物”是指天然存在的人类激素和胰岛素受体配体(即合成的胰岛素类似物)。胰岛素受体配体结构上不同于天然人类激素，但在血糖控制方面，基本具有与人类胰岛素相同的活性。胰岛素类似物的实例包括：NPH胰岛素(亦称蛇麻粉N，诺和灵(Novolin)N，NPH Lletin II，和低精蛋白胰岛素)，赖脯胰岛素(28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸-胰岛素，其中胰岛素是人胰岛素)，胰岛素阿速帕(aspart)(28B-L-门冬氨酸-胰岛素，其中胰岛素是人胰岛素)，谷赖胰岛素(3B-L-赖氨酸-29B-L-谷氨酸-胰岛素，其中胰岛素是人胰岛素)，和本领域已知的胰岛素类似物。
NPH胰岛素是Eli Lilly and Company以名称为蛇麻粉N上市的胰岛素且其被认为是起中间体作用的胰岛素类似物，帮助控制糖尿病患者的血糖水平。赖脯胰岛素由Eli Lilly and Company以名称Humalog上市且被认为是一种快速起效的胰岛素类似物。胰岛素阿速帕由Novo Nordisk上市，以NovoRapid销售。胰岛素阿速帕被认为是一种快速起作用的胰岛素类似物。谷赖胰岛素由Sanofi-Aventis研制的且以商标名Apidra销售。谷赖胰岛素被认为是一种快速其作用的胰岛素类似物，但与人类胰岛素相比作用时间较短。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是胰岛素类似物，选自NPH胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是胰岛素类似物，选自赖脯胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是胰岛素类似物，选自胰岛素阿速帕及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是胰岛素类似物，选自谷赖胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。
磺酰脲类
磺酰脲是促进胰岛素从胰腺β-细胞分泌的药物，其通过细胞膜中的受体传导胰岛素分泌信号。磺酰脲的实例包括：甲苯磺丁脲(Orinase，N-(丁基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；醋酸己脲(Dymelor，4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺)；妥拉磺脲(Tolinase，N-(氮杂环庚烷-1-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；氯磺丙脲(Diabinese，4-氯-N-(丙基氨甲酰基)苯磺酰胺)；格列吡嗪(Glucotrol，N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；格列本脲，亦称优降糖(Diabeta，Micronase，Glynase，5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)；格列美脲(Amaryl，3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1R,4R)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺)；格列齐特(Diamicron，N-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；和本领域已知的磺酰脲。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自以下的磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：
N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自N-(丁基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000791
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000792
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自N-(氮杂环庚烷-1-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000793
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自4-氯-N-(丙基氨甲酰基)苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000795
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000801
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1R,4R)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000802
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自N-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000803
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自以下的磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：格列吡嗪，格列美脲，和格列本脲。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是甲苯磺丁脲。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是醋酸己脲。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是妥拉磺脲。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯磺丙脲。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是格列吡嗪。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是优降糖。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是格列美脲。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是格列齐特。
SGLT2抑制剂
葡萄糖钠转运体-2(SGLT2)抑制剂属于抑制蛋白SGLT2和葡萄糖在肾中的再吸收的药物类别。通过SGLT2抑制剂的抑制作用可延迟、削弱或换句话说减少再吸收的葡萄糖的量，因此在尿中被除去。一些代表性的SGLT2抑制剂的实例包括：达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca)，瑞格列净(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基碳酸乙酯，GlaxoSmithKline)，ASP1941(Kotobuki/Astellas)，canagliflozin((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)，Johnson&Johnson/Mitsubishi/Tanabe)，ISIS388626(一种反义寡核苷酸，IsisPharmaceuticals)，舍格列净((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧苯甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基碳酸乙酯，GlaxoSmithKline)，AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧苯甲基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，Sanofi-Aventis)，BI10773(Boehringer Ingelheim)，CSG453(Chugai/Roche)，LX4211(Lexicon)，和本领域已知的SGLT2抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是SGLT2抑制剂，选自以下SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基碳酸乙酯；((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧苯甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基碳酸乙酯；(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧苯甲基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000811
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基碳酸乙酯(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000821
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧苯甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基碳酸乙酯(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000822
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是SGLT2抑制剂，选自达格列净，瑞格列净，和舍格列净。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是达格列净。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是瑞格列净。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是舍格列净。
Astellas和Kotobuki在国际专利公开文本WO2004/080990中公开了一系列SGLT2抑制剂。本发明一些实施方案，包括选自公开在WO2004/080990中的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合。
Aventis在国际专利公开文本WO2004/007517中公开了一系列SGLT2抑制剂。本发明一些实施方案，包括选自公开在WO2004/007517中的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合。一种上述化合物是(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧苯甲基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂选自(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧苯甲基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000831
Tanabe在国际专利公开文本WO2005/012326中公开了一系列SGLT2抑制剂。本发明一些实施方案，包括选自公开在WO2005/012326中的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合。一种上述化合物是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。在一些实施方案中，SGLT2抑制剂选自(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000832
Boehringer Ingelheim在国际专利公开文本WO2005/092877中公开了一系列SGLT2抑制剂。本发明一些实施方案，包括选自公开在WO2005/092877中的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合。
Chugai在国际专利公开文本WO2006/080421中公开了一系列SGLT2抑制剂。本发明一些实施方案，包括选自公开在WO2006/080421中的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合。
Lexicon在国际专利公开文本WO2008/109591中公开了一系列SGLT2抑制剂。本发明一些实施方案，包括选自公开在WO2008/109591中的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的一种或多种化合物的每种组合。
氯茴苯酸类
氯茴苯酸类通过类似于磺酰脲的方式、在替代性结合位点与胰腺beta细胞结合来促进胰岛素的分泌。氯茴苯酸类的实例包括：Novo Nordisk的瑞格列奈(Prandin，(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁胺基)-2-氧代乙基)苯甲酸)，那格列萘(Starlix，(R)-2-((1R,4R)-4-异丙基环己烷羧酰胺)-3-苯基丙酸)，米格列奈((S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸)，等。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯茴苯酸类，选自以下的氯茴苯酸类及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁胺基)-2-氧代乙基)苯甲酸；(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷羧酰胺)-3-苯基丙酸；(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁胺基)-2-氧代乙基)苯甲酸(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000841
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷羧酰胺)-3-苯基丙酸(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000842
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是磺酰脲，选自(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000843
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯茴苯酸类，选自以下的氯茴苯酸类：瑞格列奈，那格列萘，米格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯茴苯酸类，选自瑞格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯茴苯酸类，选自那格列萘及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是氯茴苯酸类，选自米格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮属于更通常被称为TZD的药物类别。这些药品通过与核受体过氧物酶体增殖因子活化受体γ(PPARγ)结合起作用，其活化许多特异基因的转录，导致胰岛素耐受性下降。噻唑烷二酮的实例包括：罗格列酮(Avandia，5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮)，吡格列酮(Actos，5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮)，曲格列酮(Rezulin，5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮)，利格列酮(5-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮)，环格列酮(5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮)，和本领域已知的噻唑烷二酮。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是噻唑烷二酮，选自以下的噻唑烷二酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮；5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮；5-(4-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮；5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000852
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000861
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是5-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA0000392241570000863
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是噻唑烷二酮，选自罗格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是噻唑烷二酮，选自吡格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是噻唑烷二酮，选自曲格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是噻唑烷二酮，选自利格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是噻唑烷二酮，选自环格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。
抗糖尿病肽类似物
抗糖尿病肽类似物是通过充当肠降血糖素模拟物而促进胰岛素分泌的肽，例如GLP-1和GIP。抗糖尿病肽类似物的实例包括，艾塞那肽，利拉鲁肽，他司鲁肽，和本领域已知的抗糖尿病肽类似物。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是抗糖尿病肽类似物，选自艾塞那肽；利拉鲁肽和他司鲁肽。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是艾塞那肽。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是他司鲁肽。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是L-组氨酰甘氨酰-L-α-谷氨酰基甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-α-天冬氨酰-L-亮氨酰-L-丝氨酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-甲硫氨酰-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-丙氨酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-α-谷氨酰-L-色氨酰-L-亮氨酰-L-赖氨酰-L-天冬酰胺酰甘氨酰甘氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰甘氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酰胺(即艾塞那肽)及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是L-组氨酰-L-丙氨酰-L-α-谷氨酰甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-α-天冬氨酰-L-缬氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酰-L-α-谷氨酰甘氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N6-[N-(1-氧代十六烷基)-L-α-谷氨酰]-L-赖氨酰-L-α-谷氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-丙氨酰-L-色氨酰-L-亮氨酰-L-缬氨酰-L-精氨酰甘氨酰-L-精氨酰-甘氨酸(利拉鲁肽)及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或第二种药物是H2N-His-2-甲基-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-甲基-Ala-Arg-CONH2(他司鲁肽)及其药用盐、溶剂化物和水合物。
其它用途
本发明另一个目标涉及放射性标记的本发明化合物，其不但可有效的用于放射成像，而且有效用于体外和体内试验，用于在组织样品包括人类中测定GPR119受体的位置和测定GPR119受体的数量，和通过抑制放射性标记化合物的结合来鉴定GPR119受体配体。本发明进一步目标是开发新的GPR119受体测定方法，其中包含这样的放射性标记化合物。
本公开内容包括在本发明化合物、中间体及其盐和结晶形式中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。本发明一个方面包括在本发明化合物、中间体，其盐和结晶形式中可用具有相同原子序数但具有不同质量数的原子替换的一个或多个原子的每种组合。一个这样的实施例是将在一个本发明化合物、中间体、盐及其结晶形式中发现的一个最大天然丰度的同位素的原子，例如1H或12C，用非天然地最大丰度的同位素的不同原子替代，例如2H或3H(替代1H)，或11C，13C，或14C(替代12C)。其中进行这样的替代的化合物通常被称为同位素标记的化合物。本发明化合物、中间体，盐及其结晶形式的同位素-标记可使用本领域技术人员已知的各种不同合成方法的任何一个实现且他们可容易地理解进行这种同位素标记所需要的合成方法和合适的试剂。作为常规实例(但不限于)，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C，13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O，17O和18C。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br，76Br，77Br和82Br。碘的同位素包括123I，124I，125I和131I。本发明另一个方面包括例如在合成、预制剂等期间制备的组合物，和例如目的在于在哺乳动物中使用用于治疗一种或多种本申请描述的障碍而制备的药物组合物，其包括一个或多个本发明化合物、中间体、盐及其结晶形式，其中在组合物中天然存在的同位素分布被干扰。本发明另一个方面包括组合物和药物组合物，包括本申请描述的化合物，其中化合物是在一个或多个位置用除天然丰度最大的同位素外的同位素富集的。测定这样的同位素干扰或富集的方法是容易得到的，例如质谱且对于是放射性同位素的同位素的其它测定方法也是可得到的，例如使用与HPLC或GC结合的放射检测器。
本发明一些同位素标记的化合物可有效用于化合物和/或底物组织分布测定。在一些实施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素可有效用于这些研究。进一步的，带有重同位素例如氘(即2H)的取代基可提供一些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。同位素标记的本发明化合物一般可如下制备：按照类似于在下文的附图和实施例中所公开的方法，用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。其它有效的合成方法在下文中讨论。另外，应该理解在本发明化合物中表示的全部原子可为这样的原子最通常出现的同位素或稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
在有机化合物中引入放射性同位素的合成方法可应用到本发明化合物且是本领域公知的。这些合成方法，例如向靶分子中引入放射性水平的氚的方法如下：
A.用氚气催化还原：该方法通常产生高比放射性产物且需要卤化的或不饱和的前体物。
B.用硼氢化钠[3H]还原：该方法是相当廉价的且需要含有可还原的官能团例如醛、酮、内酯、酯等的前体物。
C.用氢化铝锂[3H]还原：该方法提供几乎理论上的比活性的产物。它还需要含有可还原的官能团例如醛、酮、内酯、酯等的前体物。
D.氚气照射标记：该方法涉及在合适的催化剂存在下使与含有可交换的质子的前体物与氚气接触。
E.使用甲基碘[3H]N-甲基化：该方法通常用于制备O-甲基或N-甲基(3H)产物，该方法通过用高比放射性甲基碘(3H)处理合适的前体物。该方法通常提供较高的比活性，例如约70-90Ci/mmol。
向靶分子引入放射性水平的125I的合成方法包括：
A.Sandmeyer和类似的反应：该方法将芳基胺或杂芳基胺转变为重氮盐，例如四氟硼酸重氮盐，和随后使用Na125I转变为125I标记的化合物。代表性的方法由Zhu，G-D.和同事在J..Org.Chem.，2002，67，943-948中报道。
B.苯酚的邻位125碘化：该方法为通过在苯酚的邻位结合的125I，如Collier，T.L.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.，1999，42，S264-S266中报道。
C.芳基和杂芳基溴化物与125I交换：该方法通常是两步方法。第一步是使用例如，Pd催化反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂，在三-烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，将芳基或杂芳基溴化物转变为相应的三-烷基锡中间体。代表性的方法由Le Bas，M.-D.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001，44，S280-S282中报道。
可在鉴定/评价化合物的筛选试验中使用式(Ia)的放射性标记的GPR119受体化合物。一般地说，可用最新合成或鉴定的化合物(即检测化合物)来评价其减少放射性标记的式(Ia)化合物与GPR119受体结合的能力。因此，与放射性标记的式(Ia)化合物竞争的试验化合物与GPR119受体结合的的能力直接与其结合亲合性相互关联。
一些本发明标记化合物与一些GPR119受体结合。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约500μM的IC50值。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约100μM的IC50值。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约10μM的IC50值。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约1μM的IC50值。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约0.1μM的IC50值。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约0.01μM的IC50值。在一个实施方案中，标记化合物具有低于约0.005μM的IC50值。
已公开的受体的其它用途和方法基于本公开内容的综述(除别的以外)对于本领域技术人员将是很显然的。
实施例
本发明化合物及其合成通过以下实施例来进一步说明。提供以下实施例以进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照AutoNom第2.2版、AutoNom2000、CS ChemDraw Ultra第7.0.1版或CSChemDraw Ultra第9.0.7版对在本申请上文和下文中描述的化合物进行命名。在一些情况下使用文献名和/或通用名且应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些文献名和/或通用名。
质子核磁共振(1H NMR)光谱用配备有QNP(四核探头)或BBI(宽带反向)和z梯度的Bruker Avance-400记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参比。所使用的NMR缩写如下所述：s=单峰，d=二重峰，dd=双二重峰，ddd=两组双二重峰，dt=双三重峰，t=三重峰，td=三组二重峰，tt=三组三重峰，q=四重峰，m=多重峰，brs=宽单峰，brd=宽二重峰，brt=宽三重峰，brq=宽四重峰。
微波辐射使用Smith SynthesizerTM或Emrys OptimizerTM(Biotage)来进行。薄层色谱(TLC)用硅胶60F254(Merck)进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)用PK6F硅胶60A1mm板(Whatman)进行及柱色谱使用Kieselgel60,0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发用Büchi旋转蒸发仪减压进行。
LCMS光谱：HPLC泵：LC-10AD VP,Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP,Shimadzu Inc.；UV检测器：SPD-10A VP,Shimadzu Inc.；自动进样器：CTC HTS,PAL,Leap Scientific；质谱仪：带有涡轮离子喷雾源的API150EX,AB/MDS Sciex；软件：Analyst1.2。
实施例1.1：5-氟嘧啶-4,6-二醇的制备
方法A
向配备有顶部搅拌器、氮气气流和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入25wt%甲醇钠在甲醇中的溶液(950mL，4.15mol)和甲酰胺(357mL，8.98mol)。将混合物加热至约64℃。使用加料漏斗历时1小时向反应混合物中加入2-氟丙二酸二乙酯(177mL，1.12mol)。将反应温度在64℃维持72小时。将反应混合物冷却至室温且减压除去溶剂。将残余物冷却至0℃且缓慢用浓盐酸酸化至pH为1-2，这使产物析出。将产物过滤且用冰冷的1N HCl水溶液洗涤。将灰白色固体混悬在乙腈中，过滤并在真空烘箱中干燥，得到5-氟嘧啶-4,6-二醇(170g，1.31mol)，其为浅棕色-粉红色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.57(s，2H)，8.25(s，1H)。
方法B
在氮气下向配备有磁力搅拌器、氮气气流和回流冷凝器的5升三颈圆底烧瓶中加入甲醇钠(25%NaOMe在甲醇中的溶液)(1.425升，6.230mol)和甲酰胺(0.535升，13.5mol)并加热至64℃。使用加料漏斗向反应混合物中缓慢加入2-氟丙二酸二乙酯(CAS#685-88-1，0.266升，1.684mol)(反应放热)。将反应混合物在64℃加热72小时。将反应混合物冷却至室温且减压除去溶剂。通过冰浴将残余物冷却至0℃。搅拌混合物且缓慢用10N HCl酸化至pH为约1-2。产物析出且过滤。产物用冰冷的1N HCl洗涤。将灰白色固体混悬在ACN中，过滤并在30℃干燥(真空烘箱)16小时，得到5-氟嘧啶-4,6-二醇(349.4g，2.686mol，产率为160%)，其为浅棕色-粉红色固体。使5-氟嘧啶-4,6-二醇(CAS#106615-61-6，600g，4.613mol，纯度为62%)成粉末状(过筛)并置于垂熔玻璃漏斗(4升粗糙的)中。将物质混悬在冰冷的0.5M HCl水溶液中且将物质混悬(5min)，然后过滤。然后滤饼先后用1.2升ACN、EtOAc和己烷洗涤。将固体干燥(真空烘箱)过夜，得到5-氟嘧啶-4,6-二醇(276.459g，2.125mol，产率为74%)，其为紫色-粉红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.9(s，1H)，12.3(brs，2H)。
实施例1.2：4,6-二氯-5-氟嘧啶的制备
方法A
向含有磷酰氯(45.3mL，487mmol)的500mL三颈圆底烧瓶中缓慢加入5-氟嘧啶-4,6-二醇(20.0g，154mmol)且将所得反应混合物加热至60℃。使用注射泵历时4小时向所得浆液中缓慢加入N,N-二甲基苯胺(42.2mL，331mmol)且将反应混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在搅拌下缓慢加到盐水和冰的混合物(400mL)中。水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取。合并的有机层(淡琥珀色)用冷的6N HCl水溶液(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥且通过真空过滤而滤过玻璃纤维纸并减压除去溶剂(不加热)，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶(13g，78mmol，产率为50.6%)，其为琥珀色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.62(s，1H)。
方法B
在室温向含有5-氟嘧啶-4,6-二醇(276.459g，2.125mol)的2升三颈圆底烧瓶中缓慢加入磷酰氯(0.593升，6.376mol)，得到浆液。使用加料漏斗向该浆液中非常缓慢地加入N,N-二甲基苯胺(81mL，0.638mol)(放热)并使反应在110℃继续6小时。6小时后，将反应混合物冷却至室温并在搅拌下缓慢加到盐水和冰(2L)中。水层(红色)用DCM(2×2L)萃取。合并的有机层用冷的6NHCl(蜂蜜褐色)(2×1升)洗涤且用饱和NaHCO3(1升)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，通过真空过滤而滤过玻璃纤维纸并减压除去溶剂(不加热)，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶(CAS#213265-83-9，347.9g，2.084mmol，产率为98%)，其为琥珀色油状物。NMR显示所述油状物含有痕量的DCM。通过真空蒸馏对4,6-二氯-5-氟嘧啶(420g，2.515mol)进行蒸馏，得到4,6-二氯-5-氟嘧啶(332.574g，1.992mol，产率为79%)，其为无色油状物。产物在烧瓶中在-78℃固化且当升高至室温时融化。蒸馏条件：油浴：100℃；产物沸腾温度：35℃；压力：1托。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.8(s，1H)。
实施例1.3：2-氟-2-甲基丙腈的制备
方法A
在4℃历时1小时经由加料漏斗向含有2-羟基-2-甲基丙腈(120mL，1.31mol)的1升三颈圆底烧瓶中缓慢加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(172mL，1.31mol)。将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。混合物通过真空蒸馏(40-45℃/45毫米汞柱)来直接纯化，得到2-氟-2-甲基丙腈(83.36g，0.957mol，产率为73.0%)，其为含有甲基丙烯腈(～10%)的无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77(d，J=20Hz，6H)。
方法B
在1升三颈圆底烧瓶中将2-羟基-2-甲基丙腈(CAS#75-86-5，221mL，2.420mol)冷却至-10℃(冰/丙酮/干冰)且使用加料漏斗历时2小时缓慢加入DAST(246mL，1.861mol)。加完后，将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。通过真空蒸馏(30℃，4托)对产物进行蒸馏，得到2-氟-2-甲基丙腈(CAS#138999-34-5，148.65g，1.707mol，产率为92%)，其为无色油状物。若不避光，则标题化合物变为琥珀色。终产物含有甲基丙烯腈(NMR估计～10%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.8(d，6H)。
实施例1.4：(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒
方法A
向1升圆底烧瓶中加入2-氟-2-甲基丙腈(80.7g，0.927mol)和乙醇(400mL)。经由加料漏斗向所得溶液中缓慢加入50%羟胺水溶液(81.0mL，1.32mol)。将混合物在60℃加热3小时。将混合物冷却至室温且减压除去乙醇。将残余物溶解在二氯甲烷(200mL)中且有机层用水(2×200mL)和盐水溶液(200mL)洗涤。水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(60.0g，0.499mol，产率为53.9%)，其为灰白色固体。C4H9FN2O的确切分子量计算值：120.07，实测值：LCMS m/z=121.0(M+H+)(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.58(d，J=24Hz，6H)，4.64(brs，1H)，4.81(brs，2H)。
方法B
将2-氟-2-甲基丙腈(148.65g，1.707mol)吸收在EtOH(700mL)中且非常缓慢地加入50重量%羟胺水溶液(135g，2.048mol)，其中将温度保持在约35℃，然后在1升圆底烧瓶中将反应混合物加热至80℃且保持16小时。16小时后，将反应混合物冷却至室温且减压除去溶剂。在轻微加热下将残余物吸收在DCM(500mL)中且将没有溶解的固体倾出。减压除去DCM，得到(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(127g)，其为浅黄色固体。在温度为100℃且压力为3托的情况下对固体进行升华，得到(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(74g，0.616mol，产率为36.1%)，其为白色固体。终产物含有约7%(NMR估计)消除反应副产物(CAS#339075-08-0)。
(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(120g，999mmol)通过用MTBE重结晶来纯化。将物质溶解在MTBE(5倍-10倍体积)中。然后使用干冰和丙酮将溶液冷却至-78℃。所得析出物通过真空过滤来收集且用冷的MTBE洗涤，得到(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(114.019g，949mmol，产率为95%)，其为白色固体。标题化合物含有约1%(NMR估计)(Z)-N’-羟基亚氨代甲基丙烯酰胺。Mp：101.9℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.6(d，6H)，4.75(brs，2H)，7.55(brs，1H)。
实施例1.5：4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在室温向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(85g，372mmol)在乙腈(450mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(72.4g，447mmol)且将反应混合物在45℃加热1小时。通过阴离子模式LC/MS对反应进行监测。将反应混合物冷却至室温且加入(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(44.7g，372mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时且真空除去挥发性有机物。将残余物倒入冷的1M HCl水溶液(500mL)中。水相用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并有机层且用1M HCl水溶液(3×150mL)淋洗。合并有机层且用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到(Z)-4-(2-氟-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114g，344mmol，产率为92%)，其为白色固体。
将含有(Z)-4-(2-氟-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的烧瓶在加热套中在115℃在减压下加热16小时。将反应混合物进一步在50℃减压干燥，得到4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(94g，300mmol，产率为81%)，其为稠厚琥珀色油状物。C15H24FN3O3的确切分子量计算值：313.37，实测值：LCMS m/z=314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(s，9H)，1.75(s，3H)，1.77-1.90(m，5H)，2.02-2.11(m，2H)，2.89-3.01(m，2H)，3.06-3.16(m，1H)，4.04-4.14(m，2H)。
实施例1.6：4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯盐酸盐的制备
向冷却至0℃(外部冰浴)的4M HCl溶液在二噁烷中的混合物(244mL，975mmol)中加入4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(94g，300mmol)。移开冰浴且将反应混合物在室温搅拌1小时。反应通过LC/MS来监测。减压除去挥发性有机物，得到浅黄色固体。将固体与甲基叔丁基醚(MTBE)一起研磨并通过过滤来收集，得到3-(2-氟丙-2-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(70.1g，281mmol，产率为94%)，其为白色固体。C10H17ClFN3O的确切分子量计算值：213.2，实测值：LCMS m/z=214.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71-1.77(d，J=20Hz，6H)，1.90-2.01(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，3.00-3.09(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.42-3.50(m，1H)，8.85(brs，1H)，9.02(brs，1H)。
实施例1.7：5-(1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑的制备
向3-(2-氟丙-2-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(45.0g，180mmol)在乙腈中的混悬液中先后加入二异丙基乙基胺(94mL，541mmol)和4,6-二氯-5-氟嘧啶(18.81mL，180mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1小时。真空除去挥发性有机物，得到稠厚琥珀色油状物。将油状物倒入水中且产物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到浅黄色固体。该固体通过BiotageTM柱色谱(己烷:乙酸乙酯梯度)来纯化，得到5-(1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑(40.4g，118mmol，产率为65.2%)，其为白色固体。C14H16ClF2N5O的确切分子量计算值：343.76，found：LCMS m/z=344.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77-1.81(d，J=20Hz，6H)，1.98-2.07(m，2H)，2.20-2.27(m，2H)，3.28-3.35(m，3H)，4.48-4.54(m，2H)，8.17(s，1H)。
实施例1.8：4-氨基-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备
方法A
向配备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的三颈圆底烧瓶中加入4-氨基-3-氟苯甲酸(40g，258mmol)、二甲胺(520mL，1.04mol)和二氯甲烷(1升)。将反应混合物在冰浴中冷却且通过加料漏斗缓慢加入环状1-丙烷膦酸酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)(250g，393mmol)。1小时后，加完且将混合物温热至室温。搅拌过夜后，将溶液减压浓缩且残余物用二氯甲烷萃取且用2M NaOH水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过BiotageTM柱色谱(己烷:乙酸乙酯梯度)来纯化，得到4-氨基-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(31.9g，175mmol，产率为67.9%)，其为褐色固体。C9H11FN2O的确切分子量计算值：182.2，实测值：LCMS m/z=183.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.05(s，6H)，3.91(brs，2H)，6.76(t，J=10Hz，1H)，7.07(dt，J=8.15，0.85Hz，1H)，7.13(dd，J=11.43，1.83Hz，1H)。
方法B
将4-氨基-3-氟苯甲酸(CAS#455-87-8，221.85g，1.402mol)混悬在乙腈(1.80升)中。在室温向该混悬液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(250g，1.542mol)且反应混合物冒泡并变成澄清溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后先后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.416升，2.383mol)和盐酸二甲胺(137g，1.682mol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。减压除去溶剂。将残余物吸收在DCM(2L)中且用1M HCl(2×2L)洗涤。由于存在一些固体，因此很难观察到各层分离。将所得混合物过滤且分离各层。水层用DCM(2×2L)反萃取。合并有机层且干燥(Na2SO4)，通过真空过滤而滤过垂熔玻璃漏斗并减压除去溶剂，得到270g深褐色固体。向该固体中加入甲苯:己烷的混合物(2:1，2000mL)且将混合物加热至45℃，得到浆液。所得析出物通过真空过滤来收集且用甲苯:己烷(1:1，2L)洗涤且用己烷(2L)洗涤。将所得固体干燥(真空烘箱)。滤液含有一些产物且减压除去溶剂并重复进行浆化。第一批为196g且第二批含有32.528g。NMR和LC/MS表明两批是相同的且将两批合并，得到4-氨基-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(CAS#536748-06-8，228.93g，1.257mol，产率为90%)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.9(s，6H)，5.5(s，2H)，6.8(t，1H)，7.0(dd，J=8.21，1.9Hz，1H)，7.1(dd，J=12.13，1.8Hz，1H)。C9H11FN2O的确切分子量计算值：182.2，实测值：LCMSm/z=183.2[M+H]+)。
实施例1.9：1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯的制备
在乙腈(2.6升)的辅助下向配备有磁力搅拌器和氮气气流的5升三颈圆底烧瓶中加入4,6-二氯-5-氟嘧啶(332.574g，1.992mol)。将哌啶-4-羧酸乙酯(CSA#1126-09-6，0.316升，1.992mol)和DIEA(0.522升，2.988mol)在加料漏斗中混合。将加料漏斗的内容物缓慢加到烧瓶中(放热)。加料漏斗用ACN淋洗。在加完后30分钟进行LC/MS且确定反应完成。减压除去溶剂，得到油状残余物。将残余物吸收在EtOAc(3.0L)中且用1M HCl(2×2.0L)洗涤，用饱和NaHCO3(1×2.0L)洗涤且用饱和NaCl(1L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，通过真空过滤而滤过玻璃纤维纸并减压除去溶剂，得到1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(586.2g，2.037mol，产率为102%)，其为浅黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。NMR表明标题化合物含有一些EtOAc。C12H15ClFN3O2的确切分子量计算值：287.08，实测值：LCMSm/z=288.4/290.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.2(t，J=7.1Hz，3H)，1.6(q，J=13.6，3.8Hz，2H)，1.9(dd，J=13.5，3.7Hz，2H)，2.7-2.8(m，1H)，3.2-3.3(m，2H)，4.1(q，J=7.2Hz，2H)，4.3(d，2H)，8.2(d，J=1.5Hz，1H)。
实施例1.10：1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯的制备
在氮气下在二噁烷(2升)的辅助下向配备有顶部搅拌器、氮气气流和回流冷凝器的5升三颈圆底烧瓶中加入1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(362g，1.257mol)、4-氨基-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(229g，1.257mol)、1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁(59.6g，126mmol)、碳酸铯(491g，1.508mol)和二乙酸钯(14.11g，62.8mmol)。将混合物加热至102℃且保持2小时。2小时后，LC/MS表明反应完成。将反应混合物冷却至室温。混合物用EtOAc(2升)稀释且用少量炭处理。将该粗混合物过滤通过硅胶垫(在6L过滤漏斗中且高度为12厘米)且用额外的EtOAc(6×2升)淋洗。将滤液减压浓缩至干并在高真空下干燥，得到1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(520.02g，1.2mol，产率为95%)，其为褐色固体。C21H25F2N5O3的确切分子量计算值：433.19，实测值：LCMS m/z=434.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.2(t，J=7.2Hz，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.9(dd，J=13.3，3.4Hz，2H)，2.61-2.71(m，1H)，3.0(s，6H)，3.1(t，J=11.2Hz，2H)，4.08(q，J=7.07Hz，2H)，4.2(d，J=13.4Hz，2H)，7.2(dd，J=8.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J=11.1，1.8Hz，1H)，7.6(t，J=8.1Hz，1H)，7.9(d，J=1.8Hz，1H)，8.8(s，1H)。
实施例1.11：1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸的制备
在MeCN(2升)和水(40.8mL)的辅助下向配备有顶部搅拌器和回流冷凝器的5升三颈圆底烧瓶中加入1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(260g，0.6mol)和三乙胺(251mL，1.8mol)。向其中逐份加入溴化锂(521g，5.998mol)(放热)且保持内部温度低于50℃。将混合物在75℃加热16小时。过滤混合物且固体用MeCN(2×1升)洗涤。将固体溶解在热水(2升)中且将溶液在冰浴中冷却。使用滴液漏斗向冷的混合物中缓慢加入10N HCl(水溶液)至pH为1。所得析出物通过真空过滤来收集，用1N HCl(水溶液)(1升)洗涤且在烘箱中在45℃在高真空下干燥，得到1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸(231g，0.570mol，产率为95%)，其为浅棕色固体。C19H21F2N5O3的确切分子量计算值：405.16，实测值：LCMS m/z=406.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.5-1.7(m，2H)，1.9(dd，J=13.4，3.0Hz，2H)，2.5-2.6(m，J=10.8，10.8，4.0，3.9Hz，1H)，3.0(s，6H)，3.1(t，J=11.2Hz，2H)，4.2(d，J=13.39Hz，2H)，7.2(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.3(dd，J=10.9，1.8Hz，1H)，7.6(t，J=8.1Hz，1H)，8.0(d，J=1.3Hz，1H)，9.1(brs，1H)，11.3(brs，1H)。
实施例1.12：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)的制备
方法A
在氮气下向5-(1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑(1.0g，2.91mmol)和4-氨基-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.530g，2.91mmol)在二噁烷(9mL)中的混悬液中加入二乙酸钯(II)(0.131g，0.582mmol)、1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁(0.552g，1.164mmol)和碳酸铯(3.32g，10.18mmol)。在油浴中将混悬液逐渐加热至95℃并在该温度搅拌1小时。反应用水淬灭且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩且通过BiotageTM柱色谱(己烷:乙酸乙酯梯度)来纯化，得到3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.715g，1.461mmol，产率为50.2%)，其为浅黄色固体。C23H26F3N7O2的确切分子量计算值：489.5，实测值：LCMS m/z=490.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.79(d，J=20Hz，6H)，2.02(dd，J=13.83，3.85Hz，2H)，2.21(dd，J=13.52，3.66Hz，2H)，3.07(brs，6H)，3.19-3.40(m，3H)，4.36-4.56(m，2H)，6.86-7.02(m，1H)，7.18-7.32(m，2H)，8.14(d，J=1.26Hz，1H)，8.55(t，J=8.46Hz，1H)。
方法B
在MeCN(2升)的辅助下向配备有顶部搅拌器和氮气气流的5升三颈圆底烧瓶中加入1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸(340g，0.839mol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(143g，0.881mol)。5分钟后，反应混合物变得均匀。继续反应30分钟。LCMS在t=30分钟(455.46[M+H]+)处表明活化酸反应完成。向所得混合物中加入(Z)-2-氟-N’-羟基-2-甲基丙脒(106g，0.881mol)并使反应继续16小时。16小时后，所得析出物通过真空过滤来收集。固体先后用MeCN(2升)、MTBE(2升)和己烷(2升)洗涤且在高真空下在不加热的情况下干燥(真空烘箱)，得到(E)-1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-氟-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺(330g，650mmol，产率为78%)，其为灰白色固体。C23H28F3N7O3的确切分子量计算值：507.22，实测值：LCMS m/z=508.2[M+H]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.7(s，3H)，1.8(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1(dd，J=13.1，2.8Hz，2H)，3.0(s，6H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.5(m，J=11.0，11.0，4.0，3.9Hz，1H)，4.3(d，J=13.4Hz，2H)，7.2(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.3(dd，J=11.0，1.6Hz，1H)，7.6(t，J=8.1Hz，1H)，7.9(d，J=1.5Hz，1H)，8.8(s，1H)。
LC/MS表明滤液仍含有一些产物。减压除去溶剂，得到黑色油状物(250g)。不将黑色油状物与固体合并，而是真空加热至90℃且保持16小时。16小时后，反应完成且减压除去溶剂。残余物用EtOAc稀释并通过硅胶塞，其中使用直径为14cm且装填有7cm硅胶的2升粗糙漏斗。产物用2升EtOAc洗脱，得到36g粉红色固体。将固体与MTBE一起研磨，得到3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(19.2g，39.2mmol，产率为4.68%)，其为灰白色固体(第2批)。
将(E)-1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-氟-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺(330g，650mmol)转移到2升圆底烧瓶中并加入DMA(500mL)。将反应混合物加热至110℃且保持4小时。LC/MS表明反应完成。将反应混合物冷却至室温且用MeCN稀释。所得析出物通过真空过滤来收集，得到3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(250g，511mmol，产率为60.9%)，其为白色固体(第1批)。滤液仍含有一些产物。减压除去DMA和MeCN且将所得析出物与MTBE一起研磨，得到3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(96g，196mmol，产率为23.38%)，其为浅棕色固体(第3批)。所有批次的3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺都含有小于6%的原料1-(6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-氟苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸。为了除去原料，在100℃将每批溶解(将第2批和第3批合并)在DMA中(对于第1批为500mL且对于合并的第2批和第3批为230mL)。固体溶解后，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(对于第1批为500mL且对于合并的第2批和第3批为230mL)以使产物析出。混合物用DI水(对于第1批为1.250L且对于合并的第2批和第3批为0.576L)稀释。将混合物冷却至室温且所得析出物通过真空过滤来收集且用水洗涤，得到200g灰白色固体(得自第1批)和92.8g浅棕色固体(得自第2批和第3批)即总共292.8g3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(598mmol，产率为71.3%)。
在配备有机械搅拌器的5升三颈圆底烧瓶中将3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(281.8g，576mmol)吸收在DMA(600mL)中并加热至100℃。所有固体溶解后，缓慢加入DI水(600mL)。然后反应混合物再用DI水(1800mL)稀释以使总体积为10倍重量。所得析出物通过真空过滤来收集且用水洗涤。将滤饼在垂熔漏斗上真空干燥。当滤饼几乎干燥时，将其在45℃在高真空下进一步干燥(真空烘箱)过夜，得到3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(279.4g，571mmol，产率为99%)，其为褐色固体。
实施例1.13：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)的制备
步骤A：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯的制备
将5-(1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑(1.0g，2.91mmol)、4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(0.533g，2.91mmol)、二乙酸钯(0.098g，0.436mmol)、1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁(0.414g，0.873mmol)和Cs2CO3(2.464g，7.56mmol)在二噁烷(10mL)中的混悬液在85℃常规加热1小时。反应用水淬灭且用AcOEt萃取。浓缩有机层，得到残余物且残余物通过制备性HPLC来纯化。将含有所需产物的馏份合并，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，部分真空浓缩且用AcOEt萃取。有机层用盐水淋洗，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(1.0g，2.039mmol，产率为70%)。C23H25F3N6O3的确切分子量计算值：490.2，实测值：LCMS m/z=491.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.39(t，J=7.07Hz，3H)，1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，1.97-2.08(m，2H)，2.17-2.25(m，2H)，3.22-3.33(m，3H)，4.37(q，J=7.07Hz，2H)，4.42-4.50(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.78(dd，J=11.87，1.89Hz，1H)，7.84-7.89(m，1H)，8.15-8.18(m，1H)，8.66(t，J=8.46Hz，1H)。
步骤B：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸的制备
向3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(440mg，0.897mmol)在MeOH(15mL)和THF(5.0mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢氧化锂水合物(188mg，4.49mmol)和水(5.0mL)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用1N HCl(水溶液)酸化至pH为2-3且真空浓缩以除去有机溶剂。固体通过真空过滤来收集，得到标题化合物(394.3mg，0.853mmol，产率为95%)。C21H21F3N6O3的确切分子量计算值：462.2，实测值：LCMS m/z=463.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，1.98-2.07(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，3.23-3.34(m，3H)，4.43-4.51(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.83(dd，J=11.87，1.89Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.71(t，J=8.34Hz，1H)，未观察到-OH。
步骤C：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)的制备
向3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(73mg，0.158mmol)和HATU(70mg，0.184mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入甲胺(315μl，0.630mmol)。在室温搅拌1小时后，混合物通过HPLC(5-95%CH3CN)来纯化。将含有所需产物的馏份部分浓缩且残余物用1MNaOH和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(51.9mg，0.109mmol，产率为69%)。C22H24F3N7O2的确切分子量计算值：475.2，实测值：LCMS m/z=476.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77(s，3H)，1.82(s，3H)，1.98-2.07(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，3.02(d，J=4.80Hz，3H)，3.23-3.31(m，3H)，4.43-4.48(m，2H)，6.04-6.05(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.62(dd，J=11.87，1.89Hz，1H)，8.15(d，J=1.39Hz，1H)，8.61(t，J=8.34Hz，1H)。
实施例1.14：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(化合物3)的制备
在密封管中向3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(参见实施例1.13步骤B，50mg，0.108mmol)、氯化铵(17.35mg，0.324mmol)和HATU(61.7mg，0.162mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.094mL，0.541mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物直接通过制备性HPLC来纯化。合并纯的馏份，用饱和NaHCO3(水溶液)中和且蒸发MeCN，得到固体。固体通过真空过滤来收集，得到标题化合物(22.5mg，0.049mmol，产率为45.1%)，其为白色固体。C21H22F3N7O2的确切分子量计算值：461.2，实测值：LCMS m/z=462.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.80(d，J=21.5Hz，6H)，2.00-2.07(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，3.23-3.32(m，3H)，4.44-4.49(m，2H)，5.74(bs，2H)，7.06(t，J=3.7Hz,1H)，7.55(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，7.66(dd，J=11.9，2.0Hz，1H)，8.16(d，J=1.4Hz，1H)，8.66(t，J=8.3Hz，1H)。
实施例2：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)在雄性糖尿病ZDF大鼠中对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡萄糖耐量试验(oGTT))
将雄性ZDF大鼠禁食18小时并随机分组(n=6)以接受剂量为0.3、3、10或30mg/kg(mg化合物/kg体重)的GPR119激动剂(化合物1)。在葡萄糖推注(3g/kg)前60分钟，化合物经由强饲针头来口服递送(口服且体积为4mL/kg)(图1中的时间=-60分钟)，其中一个单独的组接受媒介物(20%羟丙基-β-环糊精)作为对照。在时间=0分钟，进行葡萄糖推注。在时间=-60分钟(在给药化合物前)、时间=0分钟(当进行葡萄糖推注时)及在葡萄糖推注后30、60、90和120分钟，使用血糖测量仪(One-Touch UltraTM,LifeScan)来评价血糖水平。不同时间点的血浆葡萄糖浓度(mg/dL)示于图1和表1中。与媒介物对照组相比在用化合物治疗的动物中葡萄糖的波动(AUC(曲线下面积)的减小)示于图2和表2中。这些结果证实，GPR119激动剂3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)在糖尿病ZDF大鼠中在用葡萄糖刺激后使血糖降低。
表1
Figure BDA0000392241570001021
*n=6
表2
化合物1的剂量(mg/kg) 对葡萄糖波动的%抑制
0.3 6.5
3 47.0
10 60.1
30 52.1
实施例3：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)在雄性129SVE小鼠中对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡萄糖耐量试验(oGTT))
将雄性129SVE小鼠(约8周龄)禁食18小时并随机分组(n=6)以接受剂量为0.3、3或30mg/kg(mg/kg体重)的GPR119激动剂(化合物1)。在葡萄糖推注(3g/kg)前30分钟，化合物经由强饲针头来口服递送(口服且体积为4mL/kg)(图3中的时间=-30分钟)，其中一个单独的组接受媒介物(20%羟丙基-β-环糊精)作为对照。在时间=0分钟，进行葡萄糖推注。在时间=-30分钟(在给药化合物前)、时间=0分钟(当进行葡萄糖推注时)及在葡萄糖推注后20、40、60和120分钟，使用血糖测量仪(One-Touch UltraTM,LifeScan)来评价血糖水平。不同时间点的血浆葡萄糖浓度(mg/dL)示于图3和表3中。与媒介物对照组相比在用化合物治疗的动物中葡萄糖的波动(AUC(曲线下面积)的减小)示于图4和表4中。这些结果证实，GPR119激动剂3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)在129SVE小鼠中在用葡萄糖刺激后使血糖降低。
表3
Figure BDA0000392241570001031
*n=6
表4
化合物1的剂量(mg/kg) 对葡萄糖波动的%抑制
0.3 16.9
3 34.8
30 42.1
实施例4：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)对肠降血糖素激素GIP释放的体内作用
将雄性129SVE小鼠(约8周龄)禁食18小时并随机分组(n=6)以接受口服剂量为0.1、0.3、1、3、10或30mpk(mg/kg体重)的GPR119激动剂(化合物1)。化合物经由强饲针头来口服递送(口服且体积为4mL/kg)且在45分钟后收集血液样品以确定血浆总GIP水平。一个单独的组接受媒介物(PET：80%PEG400、10%乙醇和10%吐温80)作为对照。血浆GIP水平使用Total GIPELISA试剂盒(Millipore)来确定。结果示于图5和表5中。
表5
实施例5：用于直接测量cAMP的均相时间分辨荧光(
Figure BDA0000392241570001042
)测定
在cAMP检测测定中按照制造商说明书(Cisbio,cAMP Dynamic2Assay Kit;#62AM4PEJ)使用稳定表达GPR119受体的CHO-K1细胞对GPR119激动剂即化合物1进行评价。简言之，用编码GPR119核苷酸序列(NCBImRNA和蛋白质参考序列为NM_178471.2和NP_848566(GPR119还已被称为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌受体(GDIR))的慢病毒载体对CHO-K1细胞进行转导。对GPR119核苷酸序列的N-末端进行修饰以用对由九个氨基酸构成的标准血凝素标签进行编码的核苷酸序列代替对甲硫氨酸进行编码的第一密码子。转导后，对表达GPR119受体的细胞进行分离且在标准稀释-克隆操作后对单克隆进行分离。在测定当天，收集所培养的CHO-GPR119细胞，混悬在测定缓冲液中并以2,000个细胞/孔的密度置于384孔测定板(PerkinElmerProxiplate#6008280)中。在每块板上都包括cAMP标准曲线。将测试化合物溶解在DMSO中，在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中稀释，然后加到细胞中。一式三份地对测试化合物进行评价，其中使用始于10μM的10点5倍连续稀释液。DMSO在测定中的最终浓度为0.5%。将化合物和细胞在室温孵育1小时，然后向每个孔中加入检测试剂(先后为cAMP-D2/溶胞缓冲液和用铕穴合物标记的抗cAMP抗体)。然后将板在室温孵育1小时，然后读数。时间分辨荧光测量结果用PerkinElmer EnvisionTM或BMG PherastarTM微量板读数器收集。在每次操作中，化合物N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺用作阳性对照而含有0.5%DMSO的测定缓冲液用作阴性对照。使用测定来观察以下GPR119激动剂的EC50值：
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)为23.4nM(n=32)；
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)为27.0nM(n=9)；和
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(化合物3)为28.2nM(n=3)。
实施例6：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)的体内代谢和体外代谢
实施例6.1：化合物1的体内代谢
在由在多个物种中进行的不同药物代谢动力学研究收集的血浆样品中确定化合物1的代谢物。
向四个物种即小鼠、大鼠、狗和猴给药化合物1并按照具体的研究方案在所预定的时间点由每个物种收集血浆样品。然后处理样品并进行LC/MS/MS分析以对代谢物进行鉴定和定量。在得自多个物种的血浆样品中鉴定了三种代谢物，其被指定为M1(化合物2)、M2(化合物3)和M3。M1代谢物被鉴定为化合物1的单-N-脱甲基化产物且M2代谢物是化合物1的二-N-脱甲基化产物。第三种代谢物M3(即3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸且如下所示)被确定为化合物1的羧酸。
Figure BDA0000392241570001051
发现代谢物M1和M2具有药理学活性(参见实施例5)而M3代谢物被证实几乎不具有活性(EC50=100μM,测定)。对这三种代谢物进行的定量表明，在血浆样品中的形成顺序是M3>M1>M2。在所有物种中都发现M3是主要的循环代谢物。在所使用的分析条件下在狗血浆样品中没有观察到M2。
实施例6.2：化合物1在得自多个物种的肝微粒体中的体外代谢
在存在或不存在β-NADPH的情况下将化合物1在含有3mM MgCl2和1mM EDTA的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中与小鼠、大鼠、狗、猴和人肝微粒体蛋白(最终浓度为0.25mg/ml)一起培养一段时间。然后处理样品且上清液通过LC-MS/MS来分析以对代谢物进行鉴定和定量。
在所有物种(包括人类)的微粒体培养中都鉴定了三种代谢物即M1(单-N-脱甲基化)、M2(二-N-脱甲基化)和M3(羧酸)。在所有物种的肝微粒体培养中还都定量了代谢物M1、M2和M3。这些代谢物的形成比例在这些物种中是不同的，然而在临床前物种的肝微粒体中观察到的三种代谢物都在人肝微粒体中被发现(图9、10和11)。在所使用的体外实验条件下，M1的形成比例是最高的，然后是M2和M3。M2似乎是M1的次级代谢物。M2在狗肝微粒体中的形成是可忽略的。
实施例7：粉末X射线衍射
粉末X射线衍射(PXRD)数据用带有Cu源(设定在45kV和40mA)、Cu(Kα)辐射和X’Celerator检测器的X’Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.)采集。将样品加到样品座中且用刮勺和称量纸使样品平滑。在样品旋转下在5-40°2θ的范围内通过12分钟扫描而得到X射线衍射图。用X’Pert Data Viewer软件(1.0a版)和X’Pert HighScore软件(1.0b版)对衍射数据进行可视化和分析。化合物1的无水结晶形式的粉末X射线衍射图示于图6中。
实施例8：差示扫描量热法
使用TA Instruments,Q2000在加热速率为10℃/min的情况下进行差示扫描量热法(DSC)研究。使用铟标准品的熔点和熔化焓来校正仪器的温度和能量。使用Universal Analysis2000软件(4.1D,Build4.1.0.16版)来计算热事件(去溶剂化、熔化等)。化合物1的无水结晶形式的DSC热谱图示于图7中。
实施例9：热重分析
使用TA Instruments TGA Q500或Q5000在加热速率为10℃/min的情况下进行热重分析(TGA)。对于仪器，使用标准砝码来校正天平且使用镍铝合金和镍标准品来校正加热炉(居里点测量)。使用Universal Analysis2000软件(4.1D,Build4.1.0.16版)来对热事件例如重量损失进行计算。化合物1的无水结晶形式的TGA热谱图示于图7中。
实施例10：动态吸湿分析
动态吸湿(DMS)研究使用动态吸湿分析仪(VTI Corporation,SGA-100)来进行。用于DMS分析的样品如下准备：将5mg至20mg样品置于经称量皮重的样品座中。使样品位于VTI天平的垂线上。典型地在40℃和0.5-1%RH下，进行干燥步骤1小时。等温线温度是25℃。定义的RH%典型地在10%RH至90%RH的范围，间隔为10至20%RH。在继续保持至下一个RH%之前，经过10分钟或至多2小时，要求重量%变化小于0.010%(无论哪种情况首先发生)。在每个RH%下，测定上述平衡的样品的水含量。化合物1的无水结晶形式的动态吸湿分布示于图8中。
本领域技术人员可理解，在没有背离本发明精神的条件下，可对本申请列出的说明性实施例进行各种改进、增加和替代并因此认为其在本发明范围内。
不能将本申请引用的任何参考文献看作是承认这种参考文献是本申请的现有技术。

Claims (15)

1.一种化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。
2.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体。
3.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药用载体混合的步骤。
4.权利要求1的化合物或权利要求2的组合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途，其中所述肠降血糖素为GLP-1。
5.权利要求1的化合物或权利要求2的组合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途，其中所述肠降血糖素为GIP。
6.权利要求1的化合物或权利要求2的组合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途，其中所述肠降血糖素为PYY。
7.权利要求1的化合物或权利要求2的组合物在制备用于在个体中治疗障碍的药物中的用途，其中所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
8.权利要求7的用途，其中所述肠降血糖素为GLP-1。
9.权利要求7的用途，其中所述肠降血糖素为GIP。
10.权利要求7的用途，其中所述肠降血糖素为PYY。
11.权利要求7的用途，其中所述障碍是以低骨量为特征的状况，其选自骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨损失、截骨术骨损失、儿童期特发性骨损失、佩吉特病、由于转移性癌症而造成的骨损失、溶骨性病变、脊柱弯曲和身高损失。
12.权利要求7的用途，其中所述障碍是神经障碍，其选自中风和帕金森病。
13.权利要求7的用途，其中所述障碍是与代谢相关的障碍，其选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、中风、X综合征、高血压、胰腺β-细胞功能不全、肠内分泌细胞功能不全、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、外周神经病、糖尿病性冠状动脉病、糖尿病性脑血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、与糖尿病相关的状况、心肌梗塞、学习能力缺损、记忆缺损、神经变性障碍、在患有神经变性障碍的个体中通过提高血液GLP-1水平而得以改善的状况、由于严重癫痫发作而造成的兴奋性中毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、与阮病毒相关的疾病、中风、运动神经元病、创伤性脑损伤、脊髓损伤和肥胖。
14.权利要求7的用途，其中所述障碍是II型糖尿病。
15.权利要求7的用途，其中所述障碍是肥胖。
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WO (1) WO2012040279A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103221410A (zh) * 2010-09-22 2013-07-24 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
SG10201906876PA (en) 2010-01-27 2019-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2012267556B9 (en) 2011-06-09 2017-05-11 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of GPR-119
JP2015522080A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド スタチン、ビグアナイド、およびさらなる薬剤を含む心血管代謝性リスクを減少させるための組成物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
ES2929526T3 (es) 2015-06-22 2022-11-29 Arena Pharm Inc Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
RS64972B1 (sr) 2019-06-10 2024-01-31 Lupin Ltd Inhibitori prmt5
NL2026511B1 (en) * 2020-09-21 2022-05-24 Sulfateq Bv Compounds for treatment of heart failure

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004065380A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN1751038A (zh) * 2003-02-24 2006-03-22 艾尼纳制药公司 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
US20090036434A1 (en) * 2004-06-04 2009-02-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20090036438A1 (en) * 2004-06-15 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CN101754962A (zh) * 2007-07-19 2010-06-23 麦它波莱克斯股份有限公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
WO2010075273A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (552)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
CH478818A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (zh) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
US3966764A (en) 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (zh) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4101541A (en) 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (zh) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (zh) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
EP0050671B1 (en) 1980-04-28 1985-03-20 Teijin Limited Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
AU601145B2 (en) 1985-03-01 1990-09-06 Duphar International Research B.V. Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
DD296075A5 (de) 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
WO1991016339A1 (en) 1990-04-14 1991-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
EP0567643A4 (en) 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
DK0610317T3 (da) 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (zh) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
BR9407799A (pt) 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
ATE263154T1 (de) 1994-09-09 2004-04-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclische verbindungen und arzneimittel
TW349091B (en) 1994-11-29 1999-01-01 Dainippon Pharmaceutical Co Indole derivatives
ATE251141T1 (de) 1995-03-10 2003-10-15 Berlex Lab Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
CA2194756A1 (en) 1995-05-12 1996-11-14 Jun Yuan Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
WO1996036613A1 (fr) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
AU6985796A (en) 1995-08-31 1997-03-19 Lonza A.G. Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives
EP0940387B1 (en) 1995-10-26 2003-05-07 Mitsubishi Pharma Corporation Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
AU708055B2 (en) 1996-02-02 1999-07-29 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
CN1090189C (zh) 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
JPH1081666A (ja) 1996-06-12 1998-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
EP0923582B1 (en) 1996-08-28 2006-09-20 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
SK29599A3 (en) 1996-09-12 1999-08-06 Schering Ag Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH10182613A (ja) 1996-10-25 1998-07-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd テトラヒドロイソキノリン誘導体
WO1998018763A1 (fr) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Derives de tetrahydroisoquinoline
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
JP2002501493A (ja) 1997-04-22 2002-01-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｒｆアンタゴニストのチオフェノピリジン類
AU7644698A (en) 1997-04-22 1998-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
ID24435A (id) 1997-08-14 2000-07-20 Bayer Ag Metoksiminometiloksadiazina
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
ES2285785T3 (es) 1997-09-29 2007-11-16 Point Therapeutics, Inc. Estimulacion de celulas hematopoyeticas in vitro.
WO1999025719A1 (fr) 1997-11-18 1999-05-27 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Substance physiologiquement active, la sulphostine, procede de fabrication et utilisation
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
KR20010052302A (ko) 1998-05-04 2001-06-25 바바라 피. 월너 조혈 자극
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
ES2189423T3 (es) 1998-06-05 2003-07-01 Point Therapeutics Inc Compuestos ciclicos de boroprolina.
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU5777299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
JP2002523365A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 基質の活性の調節
WO2000020592A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP1580271A3 (en) 1998-11-20 2006-01-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human Orphan G Protein-Coupled Receptors
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
CN1335835A (zh) 1998-12-17 2002-02-13 美国家用产品公司 具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氢吡啶脲衍生物
US6867200B1 (en) 1998-12-18 2005-03-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
JP2000191616A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
EP1163237B1 (en) 1999-03-17 2004-05-06 AstraZeneca AB Amide derivatives
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
JP2003500360A (ja) 1999-05-25 2003-01-07 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物類を含む抗癌剤
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
IL148718A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
EA005423B1 (ru) 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
CZ20021089A3 (cs) 1999-09-30 2002-11-13 Neurogen Corporation Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
WO2001034594A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU2335801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
JP2003519223A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット フェニルピペラジニル誘導体
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
HUP0204272A3 (en) 2000-01-18 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
ES2436610T3 (es) 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
MXPA02007525A (es) 2000-02-09 2002-12-13 Hokuriku Pharmaceutical Derivados 1h-imidazopiridina..
US6894084B2 (en) 2000-02-15 2005-05-17 Foster-Miller, Inc. No VOC radiation curable resin compositions
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
CA2400021A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
CZ20023199A3 (cs) 2000-02-25 2003-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulátory receptoru adenosinu
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0400475A3 (en) 2000-04-12 2006-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing combination of at least two compounds selected from an at1-receptor antagonist or an ace inhibitor or a hmg-co-a reductase inhibitor groups and use thereof
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE60125169T2 (de) 2000-05-18 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag Regulation eines menschlichen dopamine-ähnlichen g-protein gekoppelten rezeptor.
AU2001263288A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
NZ522410A (en) 2000-05-25 2004-09-24 F Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002000216A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
NZ523445A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2415899A1 (en) 2000-07-18 2003-01-13 Chikashi Saitoh Medicine comprising dicyanopyridine derivative
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
AU6294501A (en) 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
KR100526091B1 (ko) 2000-10-06 2005-11-08 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 지방족 질소 함유 오원환 화합물
JP2004035574A (ja) 2000-10-06 2004-02-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
WO2002032408A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
CA2426654C (en) 2000-10-23 2010-12-21 Smithkline Beecham Corporation 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3-d}pyrimidin-7-one compounds
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
WO2002060434A2 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
DE60126134T2 (de) 2000-11-03 2007-10-18 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego CRF-Rezeptorantagonisten und Verfahren, die damit in Beziehung stehen
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
EP1340749A4 (en) 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical isoxazole
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
NZ525700A (en) 2000-11-20 2004-12-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor
ES2280435T3 (es) 2000-12-01 2007-09-16 Astellas Pharma Inc. Metodo de exploracion de remedios para la diabetes.
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
ATE318812T1 (de) 2000-12-21 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec- familie
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
JP4170758B2 (ja) 2001-01-16 2008-10-22 日本化薬株式会社 骨髄抑制治療剤、感染症治療剤及び白血球数増加剤
CA2434430A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AU2002240235B2 (en) 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
JP4213390B2 (ja) 2001-02-02 2009-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
PL364221A1 (en) 2001-02-02 2004-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
JP4443215B2 (ja) 2001-02-08 2010-03-31 メモリ ファーマセチカル コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのトリフルオロメチルプリン
JP2004521124A (ja) 2001-02-09 2004-07-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病および脂質障害用の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類
PT1368349E (pt) 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6815456B2 (en) 2001-04-20 2004-11-09 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK1397351T3 (da) 2001-06-01 2010-01-18 Hoffmann La Roche Pyrimidin-, triazin- og pyrazinderivater som glutamatreceptorer
NZ530128A (en) 2001-06-15 2008-10-31 Univ Melbourne Boron-based wood preservatives and treatment of wood with boron-based preservatives
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2005500308A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CA2451128A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
WO2003002595A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
CA2419888A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
JPWO2003026661A1 (ja) 2001-09-14 2005-01-06 山之内製薬株式会社 インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
TWI246510B (en) 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2005506350A (ja) 2001-10-18 2005-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2464995A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Novartis Ag Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
JP4771661B2 (ja) 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
WO2003045228A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
WO2003072528A2 (en) 2002-02-08 2003-09-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
CA2474460C (en) 2002-02-13 2009-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine- and quinoline-derivatives
PL371678A1 (en) 2002-02-13 2005-06-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
US6906074B2 (en) 2002-02-22 2005-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenylpiperazine derivatives
JP2004043429A (ja) 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
EP1480961B1 (en) 2002-02-28 2006-12-27 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dpiv inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2003076418A1 (en) 2002-03-07 2003-09-18 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
EP1484971B1 (en) 2002-03-15 2007-07-04 Ciba SC Holding AG Use of 4-aminopyrimidines for the antimicrobial treatment of surfaces
PE20040291A1 (es) 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
AU2003225916A1 (en) 2002-03-25 2003-10-13 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2003080633A1 (en) 2002-03-25 2003-10-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN1633420A (zh) 2002-04-08 2005-06-29 托伦脱药品有限公司 噻唑烷－4－腈和类似物以及它们作为二肽基－肽酶抑制剂的用途
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003225027A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
WO2003087064A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
JPWO2003095425A1 (ja) 2002-05-09 2005-09-15 大正製薬株式会社 シアノピロリジン誘導体
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DK1513519T3 (da) 2002-06-03 2009-06-02 Novartis Ag Anvendelse af substituerede cyanopyrrolidiner til behandling af hyperlipidæmi
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
WO2003101958A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2003101449A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
AU2003241477A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
EP1531799A1 (en) 2002-06-10 2005-05-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
AU2003241478A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
ATE494002T1 (de) 2002-06-14 2011-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Prävention und/oder behandlung von colitis ulcerosa mit pyy oder pyyä3-36ü
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2004026678A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
WO2004002495A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Glykos Finland Oy Therapeutic compositions for use in prophylaxis or treatment of diarrheas
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
AU2003265264A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
WO2004007446A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
EP1523314A2 (en) 2002-07-23 2005-04-20 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20050267133A1 (en) 2002-07-23 2005-12-01 Brown Matthew L Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
JP2005536517A (ja) 2002-07-23 2005-12-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
EP1527345A2 (en) 2002-07-29 2005-05-04 Axxima Pharmaceuticals AG Method for isolating atp binding proteins by means of immobilized protein inhibitors
US7297715B2 (en) 2002-07-30 2007-11-20 Merck & Co., Inc. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
JP4475406B2 (ja) 2002-07-30 2010-06-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物
JP2004067575A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
JP4542757B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP4555082B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
US7547710B2 (en) 2002-08-08 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060167045A1 (en) 2002-08-21 2006-07-27 Joanne Waldstreicher Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin II type I receptor antagonist
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2070539A1 (de) 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
PL374664A1 (en) 2002-08-29 2005-10-31 Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
WO2004020409A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
CA2489405A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Screening method of agents for increasing insulin content
KR101072236B1 (ko) 2002-09-19 2011-10-12 아보트 러보러터리즈 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ)의 억제제로서의약제학적 조성물
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AU2003284111A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
AU2003301302A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
ATE469645T1 (de) 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AU2003285007A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
RU2005117383A (ru) 2002-11-07 2006-01-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Производные фенилаланина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы для лечения или профилактики диабета
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
MXPA05005260A (es) 2002-11-18 2005-07-25 Pfizer Prod Inc Amidas ciclicas fluoradas que inhiben la dipeptidil peptidasa iv.
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
ATE404191T1 (de) 2002-12-10 2008-08-15 Novartis Pharma Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
JP4504924B2 (ja) 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004058174A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
DE602004005960T2 (de) 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004066963A2 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
US7345180B2 (en) 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
US7388019B2 (en) 2003-01-31 2008-06-17 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EA200501376A1 (ru) 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
EP1475094B8 (en) 2003-05-06 2011-01-12 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines, process for their preparation and methods of use
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2524531A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck And Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004104215A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
WO2004104216A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2526770A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20060160834A1 (en) 2003-06-06 2006-07-20 Fong Tung M Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CA2527806A1 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA05013734A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche Hexahidropiroisoquinolinas como inhibidores de dpp-iv.
DE602004030244D1 (de) 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
US20050005717A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 Pfizer Inc Probe holder
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7462641B2 (en) 2003-07-21 2008-12-09 Smithkline Beecham Corporation (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
DE10333935A1 (de) 2003-07-25 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20050249A1 (es) 2003-07-25 2005-06-01 Aventis Pharma Gmbh Nuevas cianopirrolididas y procedimiento para su preparacion como medicamentos
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
DE602004018503D1 (de) 2003-07-31 2009-01-29 Merck & Co Inc Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
PL1660458T3 (pl) 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20050043327A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
JP2007504230A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005025554A2 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
JP4722851B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20070072810A1 (en) 2003-10-03 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company, Limited Agent for treating diabetes
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
US7238683B2 (en) 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7338951B2 (en) 2003-11-10 2008-03-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds
EP1997533B8 (en) 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2549955A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
KR101130433B1 (ko) 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1732550A2 (en) 2004-02-20 2006-12-20 Novartis AG Dpp-iv inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders
BRPI0507971A (pt) 2004-02-23 2007-07-24 Tufts College composto, composição farmacêutica, uso de um composto,método para inibir a atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós-prolina e remédio empacotado
BRPI0507972A (pt) 2004-02-23 2007-07-24 Tufts College composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
EA011158B1 (ru) 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004038270A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2005286653A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2583259C (en) 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
EA013463B1 (ru) 2004-10-12 2010-04-30 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
US20080312277A1 (en) 2004-11-03 2008-12-18 Leonard James N Gpr41 and Modulators Thereof for the Treatment of Insulin-Related Disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
CN101119748A (zh) * 2004-12-13 2008-02-06 第一三共株式会社 用于治疗糖尿病的药物组合物
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
JP4980928B2 (ja) 2004-12-24 2012-07-18 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
AU2006206246A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
BRPI0607863B8 (pt) 2005-02-18 2021-05-25 Mitsubishi Pharma Corp sal cristalino 2,5-bromidrato de 3-{(2s,4s)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1h-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina e seu processo de preparo
AU2006226447B2 (en) 2005-03-22 2009-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a DPP-IV inhibitor
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CA2611446A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Npy y2 agonist for use as therapeutic agent for disease accompanied by diarrhea
AU2006264651A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
BRPI0613501A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-11 Irm Llc composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
BRPI0614610A2 (pt) 2005-08-04 2011-04-05 Novartis Ag compostos
NZ591609A (en) 2005-08-30 2012-10-26 Abbott Lab Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
RS20080112A (en) 2005-09-16 2009-05-06 Arena Pharmaceuticals Inc., Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
CN101341148A (zh) 2005-12-21 2009-01-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
CN103265495B (zh) 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
JP5237115B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-17 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド 新規複素環類
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008008887A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Gpr119 agonists for treating metabolic disorders
US20080103123A1 (en) 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EA015835B1 (ru) 2006-12-06 2011-12-30 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7846945B2 (en) 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
WO2008128832A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Nicox S.A. Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome
EP2144902B1 (en) 2007-05-04 2012-05-16 Bristol-Myers Squibb Company [6,6]and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
EP2197873B1 (en) 2007-09-20 2014-07-16 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
WO2009125434A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
AU2009233984B2 (en) 2008-04-07 2012-11-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
MX2010013876A (es) * 2008-06-20 2011-03-04 Metabolex Inc Agonistas de arilo grpr119 y sus usos .
EP2382203B1 (en) 2008-12-23 2015-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
EP2390254A1 (en) 2009-01-22 2011-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation NOVEL PYRROLOÝ2,3-d¨PYRIMIDINE COMPOUND
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
AU2011305525B2 (en) * 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004065380A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN1751038A (zh) * 2003-02-24 2006-03-22 艾尼纳制药公司 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
US20090036434A1 (en) * 2004-06-04 2009-02-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20090036438A1 (en) * 2004-06-15 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CN101754962A (zh) * 2007-07-19 2010-06-23 麦它波莱克斯股份有限公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
WO2010075273A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103221410A (zh) * 2010-09-22 2013-07-24 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗

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