JP2007531698A - 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルコース代謝のモジュレーターである特定の縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、代謝性障害およびその合併症(例えば、糖尿病および肥満症)の予防または処置に有用である。
真性糖尿病は、世界中で1億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、1,200万人を超える糖尿病患者がおり、600,000人の新しい症例が毎年診断される。
Rotwein,R.ら、N.Engl.J.Med.、1983年、308、65−71 Rimoin,D.L.ら、Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics、1996年、第3版.1、1401−1402 Le Stunffら、Diabetes、1989年、43、696−702 Pederson、P.Diab.Metab.Rev.、1989年、5、505−509 Brancati,F.L.ら、Arch.Intern.Med.、1999年、159、957−963 Hill,J.O.ら、Science、1998年、280、1371−1374 Perry,I.J.ら、BMJ、1995年、310、560〜564
本発明は、本明細書においてRUP3と呼ばれるGPCRに結合し、GPCRの活性を調節する化合物ならびにその使用を記載する。本明細書で使用される場合、用語RUP3は、GeneBank受託番号XM_066873およびAY288416に見出されるヒト配列、その配列の天然に存在する対立遺伝子改変体、その哺乳動物のオルソログ、およびその組換え変異体を含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するため好ましいヒトRUP3が、配列番号1に核酸配列として、および配列番号2に、対応するアミノ酸配列として提供される。
AおよびBは、それぞれ別個に、C1〜3アルキレンであり、該C1〜3アルキレンは、1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2またはN−R2であり、ここで、R1は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
Eは、N、CまたはCR3であり、ここで、R3は、HまたはC1〜8アルキルである;
Kは、C3〜6シクロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはKは、結合である;
Qは、NR4、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R4は、HまたはC1〜8アルキルであり、そして該C1〜8アルキルは、必要に応じて、C2〜8ジアルキルアミンで置換されている;
Tは、NまたはCR5である;
Mは、NまたはCR6である;
Jは、NまたはCR7である;
Uは、CまたはNである;
Vは、N、CR8であるか、またはVは、結合である;
Wは、NまたはCである;
Xは、O、S、N、CR9またはNR11である;
Yは、O、S、N、CR10またはNR12である;
Zは、CまたはNである;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;ここで、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
R11およびR12は、それぞれ別個に、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルまたはC3〜6シクロアルキルから選択され、各々は、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群から選択され、ここで、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;または
R13は、式(A)の基である:
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そして
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
2個の隣接したR14、R15、R16およびR17は、それらが結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合された5員、6員または7員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該5員、6員または7員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている;そして
R2は、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される;ここで、該C1〜8アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、式(B)の基である:
R19は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR21である;そしてR20は、F、Cl、Br、CNまたはNR22R23である;ここで、R21は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、そしてR22およびR23は、別個に、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または
R2は、式(C)の基である:
Gは、以下である:
i)DがCR2R3であるとき、−C(O)−、−C(O)NR25−、−NR25C(O)−、−NR25−、−NR25C(O)O−、−OC(O)NR25−、−CR25R26NR27C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR25R26−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または結合;または
ii)DがNR2であるとき、−CR25R26C(O)−、−C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)NR25−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−CR25R26−、−S(O)2−または結合;
ここで、R25、R26およびR27は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR24は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される;但し、ZおよびUは、両方共にNにはならない。
(定義)
レセプターに関して発展してきた科学的文献は、レセプターに対する種々の効果を有するリガンドに関する多くの用語を採用している。明瞭にし首尾一貫させるために、本特許文書を通して、以下の定義が使用される。
用語「C1〜5アシル」は、カルボニルに結合したアルキルラジカルを示し、アルキルの定義は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有し、いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、iso−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
(1)疾患を予防すること;例えば、疾患、状態または障害に感染しやすいが疾患の症状または症候をまだ受けていないか示していない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること、
(2)疾患を阻止すること;例えば、疾患、状態または障害の症状または症候を受けているか示している個体において、その疾患、状態または障害を阻止すること(すなわち、この症状および/または症候のさらなる進展を止めること)、および
(3)疾患を改善すること;例えば、疾患、状態または障害の症状または症候を受けているか示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること(すなわち、この症状および/または症候を逆行させること)。
本発明の一局面は、式(I)で示される縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含する:
AおよびBは、別個に、C1〜3アルキレンであり、該C1〜3アルキレンは、1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2またはN−R2であり、ここで、R1は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
Eは、N、CまたはCR3であり、ここで、R3は、HまたはC1〜8アルキルである;
Kは、C1〜3アルキレン基であり、これは、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはKは、結合である;
Qは、NR4、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R4は、HまたはC1〜8アルキルである;
Tは、NまたはCR5である;
Mは、NまたはCR6である;
Jは、NまたはCR7である;
Uは、CまたはNである;
Vは、N、CR8であるか、またはVは、結合である;
Wは、NまたはCである;
Xは、O、S、N、CR9またはNR11である;
Yは、O、S、N、CR10またはNR12である;
Zは、CまたはNである;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、別個に、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;ここで、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
R11およびR12は、別個に、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルまたはC3〜6シクロアルキルから選択され、各々は、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜5アシル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルはそれぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される;または
R13は、式(A)の基である:
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そして
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R14〜R17は、別個に、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
2個の隣接したR14、R15、R16およびR17は、それらが結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合された5員、6員または7員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該5員、6員または7員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている;そして
R2は、H、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される;ここで、該C1〜8アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、式(B)の基である:
R19は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR21である;そしてR20は、F、Cl、Br、CNまたはNR22R23である;ここで、R21は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、そしてR22およびR23は、別個に、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または
R2は、式(C)の基である:
Gは、以下からなる群から選択される:
i)DがCR1R2であるとき、C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)、CR25R26、O、S、S(O)およびS(O)2;または
ii)DがNR2であるとき、C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26およびS(O)2であって、
ここで、R25およびR26は、別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R24は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択され、但し、ZおよびUは、両方共にNにはならない。
(表2A)
(表2B)
(表3)
Gは、C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)、CR25R26、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される;ここで、R25およびR26は、別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R24は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、上記置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
−NHC(O)−、−NH−、−NHC(O)O−、−CH2NHC(O)−または結合;そしてR24は、H、C1〜8アルキルまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個〜2個の置換基で置換されており、上記置換基は、C1〜4アルコキシおよびC1〜7アルキルからなる群から選択される。
Gは、−CR25R26C(O)−、−C(O)−、−C(O)NR25−、−C(O)O−、−C(S)NR25−、−CR25R26−または結合であり、ここで、R25およびR26は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR24は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、上記置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択され、上記C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、上記置換基は、C1〜4アルコキシ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、複素環およびフェニルからなる群から選択される。
R24は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、上記置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そしてR18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、p=0であり、そしてr=0である。いくつかの実施形態では、R18は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、1H−イミダゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1H−ピラゾール−3−イル、イミダゾール−1−イル、オキサゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルおよび[1,2,3]チアジアゾール−4−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、p=0であり、そしてr=1である。いくつかの実施形態では、R18は、カルボ−C1〜6−アルコキシまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、p=2であり、そしてr=1である。いくつかの実施形態では、R18は、H、C1〜5アシルまたはC1〜8アルキルである。
(表5)
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15およびR16が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよび複素環が、それぞれ必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;そして
R14、R15およびR16が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよび複素環が、それぞれ必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;そして
R14、R15およびR16が、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そしてR18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、p=0であり、そしてr=0である。いくつかの実施形態では、R18は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、これは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、1H−イミダゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1H−ピラゾール−3−イル、イミダゾール−1−イル、オキサゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルおよび[1,2,3]チアジアゾール−4−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、p=0であり、そしてr=1である。いくつかの実施形態では、R18は、カルボ−C1〜6−アルコキシまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、p=2であり、そしてr=1である。いくつかの実施形態では、R18は、H、C1〜5アシルまたはC1〜8アルキルである。
Aは、−CH2−または−CH2CH2−である;
Bは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−である;
Eは、CHである;
Dは、N−R2である;
Kは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−または結合である;
Qは、S、S(O)、S(O)2、NHである;
R5は、H、CH3またはN(CH3)2である;
R10は、HまたはCH3である;
R2は、−CR25R26C(O)R24、−C(O)R24、−C(O)NR25R24、−R24、−C(O)OR24、−C(S)NR25R24または−CR25R26R24であり、ここで、R24は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;そしてR25およびR26は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される。
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Eは、CHである;
Dは、N−R2である;
Kは、結合である;
Qは、OまたはNHである;
R5およびR10は、両方共に、Hである;
R2は、−C(O)OR24であり、そしてR24は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される;そして
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Eは、CHである;
Dは、N−R2である;
Kは、結合である;
Qは、OまたはNHである;
R5およびR10は、両方共に、Hである;
R2は、−C(O)OR24であり、ここで、R24は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;
Ar1は、フェニル、3−ピリジルまたは2−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されており、
ここで、R13は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、CH3またはFである。
スルファモイル[すなわち、−S(O)2NH2]、
アセチルスルファモイル[すなわち、−S(O)2NHC(O)CH3]、
プロピオニルスルファモイル[すなわち、−S(O)2NHC(O)CH2CH3]、
ブチリルスルファモイル[すなわち、−S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3]、
ペンタノイルスルファモイル[すなわち、−S(O)2NHC(O)CH2CH2CH2CH3]、
メタンスルホニル[すなわち、−S(O)2CH3]、
エタンスルホニル[すなわち、−S(O)2CH2CH3]、
プロパン−1−スルホニル[すなわち、−S(O)2CH2CH2CH3]、
ヒドロキシメチル(すなわち、−CH2OH)、
2−ヒドロキシエチル(すなわち、−CH2CH2OH)、
3−ヒドロキシプロピル(すなわち、−CH2CH2CH2OH)、
4−ヒドロキシ−ブチル(すなわち、−CH2CH2CH2CH2OH)、
ホスホノオキシメチル[すなわち、−CH2OP(O)(OH)2]、
2−ホスホノオキシ−エチル[すなわち、−CH2CH2OP(O)(OH)2]、
3−ホスホノオキシ−プロピル[すなわち、−CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]、および
4−ホスホノオキシ−ブチル[すなわち、−CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]。
本発明の新規化合物は、種々の合成操作に従って容易に調製でき、それらの全ては、当業者によく知られている。本発明の化合物を調製する特定の方法には、下記のスキームで記述したものが挙げられるが、これらに限定されない。
(スキーム7)
(スキーム14)
本明細書中に開示される本発明の化合物についての前述の有益な使用に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の処置において有用である。制限されることなく、これらとしては、以下が挙げられる。
本発明のさらなる局面は、本発明の1つ以上の化合物および1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の文脈において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的組成物は、本明細書中に記載されるRUP3レセプター媒介性の疾患、状態および/または障害の活性を調節するために、利用され得る。RUP3レセプター媒介性疾患の活性を調節する例としては、代謝関連障害(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、糖耐性異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびX症候群であるが、これらに限定されない)の予防または処置が挙げられる。RUP3レセプター媒介性疾患の活性を調節する他の例としては、食物摂取を減少させる、満腹(すなわち、満ちている感覚)を誘発する、体重増加を制御する、体重を減少させる、ならびに/あるいはレシピエントが体重を減らし、そして/または体重を維持するように代謝に影響を及ぼすことによる、肥満症および/または過体重の予防または処置が挙げられる。
本発明の別の目的は、放射性画像化だけでなく、組織サンプル(ヒトを含む)中のRUP3レセプターを局在化し、定量するため、および放射標識化合物の結合を阻害することによってRUP3レセプターリガンドを同定するための、インビトロおよびインビボの両方におけるアッセイにおいて有用である式(I)の放射標識化合物に関する。このような放射標識化合物を含む新規RUP3レセプターアッセイを開発することは、本発明のさらなる目的である。
A.トリチウムガスを用いる触媒的還元−この手順は、通常高い比活性の生成物を生じ、ハロゲン化前駆体または非飽和前駆体を必要とする。
A.ザンドマイヤー反応および同様の反応−この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩(例えば、テトラフルオロホウ酸塩)に変換させ、次いで、Na125Iを使用して125I標識化合物に変換する。表された手順は、Zhu,D.−G.および共同研究者、J.Org.Chem.2002,67,943−948によって報告された。
(RUP3についての96ウェルサイクリックAMP膜アッセイ)
(材料)
1)Perkin Elmerのアデニルシクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイキット−そのキットと同梱されている96ウェルプレート(SMP004B)および125Iトレーサー(NEX130)。箱で冷蔵庫に保存し、そのフラッシュプレートは光に曝露しない.
2)ホスホクレアチン−Sigma P−7936
3)クレアチンホスホキナーゼ−Sigma C−3755
4)GTP−Sigma G−8877
5)ATP−Sigma A−2383
6)IBMX−Sigma I−7018
7)Hepes−蒸留水中1M溶液−Gibco番号15630080
8)MgCl2−Sigma M−1028−1M溶液
9)NaCl−Sigma−S6546−5M溶液
10)Bradford Protein Assay Kit−Biorad番号5000001
11)Proclin 300−Sigma番号4−8126
結合緩衝剤−45ミクロンNalgeneフィルターを濾過し、冷蔵庫に保存する。全ての緩衝剤および膜は、アッセイを実行する間、冷蔵(アイスバケット中で)すべきである。
1mM MgCl2
100mM NaCl
2×再生緩衝剤(結合緩衝剤で作製)
20mMホスホクレアチン(1.02gm/200mL結合緩衝剤)
20単位クレアチンホスホキナーゼ(4mg/200mL)
20μM GTP(結合緩衝剤中10.46mg/mLに作製し、200μL/mLを添加する)
0.2mM ATP(22.04mg/200mL)
100mM IBMX(最初に1mLの100%DMSO中に44.4mg IBMXを溶解させ、次いで、200mLの緩衝剤に全量を添加する)
再生緩衝剤は、(50mLの滅菌チューブで)40〜45mLの部分にアリコートされ得、2か月までの間凍結保存され得る。室温の水を含むビーカー中にチューブを単純に置いて、アッセイの日に再生緩衝剤を融解する。
1)Matrix 1250 8チャネルピペッターを使用して96ウェル全てに50μL再生緩衝剤をピペットで入れる。
ウェルH:400MLの化合物(反応混合物での化合物の最終濃度=5/100×400μM=20μM)
ウェルG:ウェルHの1:10の希釈(すなわち、ウェルHから5μLの化合物+45μLの100% DMSO)(最終濃度=2μM)
ウェルF:ウェルGの1:10の希釈(最終濃度=0.2μM)
ウェルE:ウェルFの1:10の希釈(最終濃度=0.02μM)
ウェルD:ウェルEの1:10の希釈(最終濃度=0.002μM)
ウェルC:ウェルDの1:10の希釈(最終濃度=0.0002μM)
ウェルB:ウェルCの1:10の希釈(最終濃度=0.00002μM)
ウェルA:ウェルBの1:10の希釈(最終濃度=0.000002μM)
IC50またはEC50は、3連で行う。従って、1つのフラッシュプレートは、3つの化合物を扱うように設定され得る(すなわち、カラム2、3および4は、化合物番号1についてであり、カラム5,6および7は、化合物番号2についてであり、そしてカラム8、9および10は、化合物番号3についてである)。
1つのフラッシュプレートあたり10mLをピペットで入れる:100mLの検出緩衝剤+1mLの125I+0.2mLのプロクリン(このプロクリンは、cAMPの産生を停止するのに役立つ)。複数のプレートを用いる場合は、より少量の検出緩衝剤混合物を作製する。
1)雑音に対する信号:
RUP3についての受容可能な信号雑音比は、4〜6で変動し得る。生のcpmは、RUP3について約1800〜2500であり、CMVについて3500〜4500である。cpm(または究極的には、cAMP/ウェルのpmole)は、検量線の外側ではあり得ず、検量線(50pmole/ウェル)のウェルAおよびウェルH(cAMPなし)に接近してはならない。概して、RUP3レセプターによって産生されるcAMPのpmoleは、(15μg/ウェル タンパク質について)約11〜13pmole/ウェルであり、CMVについてのcAMPのpmoleは、(15μgタンパク質/ウェルについて)2〜3pmole/ウェルの間である。
勾配は、直線であるべきであり、2連についてのエラーバーは、非常に小さくなければならない。レセプターおよびCMVコントロールは、上記のとおり、検量線のスケールを下回ることはあり得ない。レセプターコントロールが、検量線の高端部(すなわち、50pmole/ウェル以上)を下回る場合、より少量のタンパク質を使用して実験を繰り返さなければならない。しかしながら、このような場合は、一過的にトランスフェクトしたRUP3膜(10μg DNA/15cmプレート、60μLのリポフェクタミンを使用、そしてトランスフェクションの24時間後、膜を調製)では観察されなかった。
HIT−T15(ATCC CRL番号1777)は、不死化したハムスターインスリン産生細胞株である。これらの細胞は、RUP3を発現し、従って、RUP3リガンドがその内在的に発現するレセプターを介してcAMP蓄積を促進または阻害する能力を評価するために使用され得る。このアッセイにおいて、細胞は、80%コンフルーエンスまで増殖され、次いで、「cAMPフラッシュプレートアッセイ」(NEN、カタログ番号SMP004)を介してcAMPを検出するために96ウェルフラッシュプレート(50,000細胞/ウェル)に分配される。簡潔には、目的の濃度の試験リガンドまたは1μMフォルスコリンのいずれかのビヒクルを含む、抗cAMP抗体でコーティングされたウェルに、細胞を置く。1μMフォルスコリンは、アデニリルシクラーゼの直接的アクチベーターであり、HIT−T15細胞でcAMPを刺激するためのポジティブコントロールとして供する。全ての条件を3連で試験する。cAMPを刺激するために1時間のインキュベーション後、125I−cAMPを含むDetection Mixを、各ウェルに添加し、このプレートをさらに1時間インキュベートする。次いで、このウェルを吸引して、未結合の125I−cAMPを除去する。結合している125I−cAMPをWallac Microbeta Counterを使用して検出する。プレートのいくつかのウェルに既知濃度のcAMPを置くことによって得られる検量線と比較して、各サンプル中のcAMPの量を決定する。
HIT−T15細胞におけるcAMPの刺激は、培養培地中のグルコース濃度が3mMから15mMに変化した場合に、インスリン分泌の増加を引き起こすことが、公知である。従って、RUP3リガンドはまた、HIT−T15細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌(GSIS)を刺激するRUP3リガンドの能力について試験され得る。このアッセイにおいて、12ウェルプレート中の30,000細胞/ウェルを、3mMグルコース含有で無血清の培養培地中で2時間インキュベートする。次いで、この培地を変更し;ウェルに3mMグルコースまたは15mMグルコースのいずれかを含む培地を入れ、両方の場合において、これらの培地は、ビヒクル(DMSO)または目的の濃度のRUP3リガンドのいずれかを含む。ポジティブコントロールとして、いくつかのウェルに1μMフォルスコリンを含む培地を入れる。全ての条件を3連で試験する。細胞を30分間インキュベートし、Peninsula Laboratories(カタログ番号ELIS−7536)またはCrystal Chem Inc.(カタログ番号90060)のいずれかからのキットを使用するELISAによって、培地中に分泌されたインスリンの量を決定する。
HIT−T15細胞のように、単離されたラット島におけるcAMPの刺激は、培養培地中のグルコース濃度が60mg/dlから300mg/dlに変化した場合に、インスリン分泌の増加を引き起こすことが、公知である。RUP3は、ラット島のインスリン産生細胞において内在的に発現したGPCRである。従って、RUP3リガンドは、ラット島培養においてGSISを刺激するRUP3リガンドの能力について試験され得る。このアッセイを以下のように実行する。
(A.ヒト組織におけるRUP3発現のRT−PCR分析(図1A))
RT−PCRを、RUP3の組織分布を決定するために適用した。PCRについて使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列を有した:
ZC47:5’−CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC−3’(順方向プライマー)、(配列番号3);
ZC48:5’−GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG−3’(逆方向プライマー)、(配列番号4);
そしてヒトの複数の組織cDNAパネル(MTC,Clontech)をテンプレート(1回のPCR増幅あたり1ngのcDNA)として使用した。22種のヒト組織を分析した。以下の順序で50μlの反応にてPlatinum PCR SuperMix(Life Technologies,Inc.;製造取扱説明書に従った)を使用してPCRを実行した:工程1、95℃4分間;工程2、95℃1分間;工程3、60℃30秒間;工程4、72℃1分間;および工程5、72℃7分間。工程2〜4を、35回繰り返した。
RT−PCR分析からの結果を、cDNAドットブロット分析でさらに確認した。このアッセイにおいて、50種のヒト組織(Clontech)からのcDNAを含むドットブロット膜を、ヒトRUP3由来の配列を有する32P放射標識DNAプローブとハイブリダイズした。ハイブリダイゼーションシグナルは、膵臓および胎児肝臓に見られ、このことは、これらの組織が、RUP3を発現することを示唆する。分析した他の組織で検出された有意な発現はなかった。
単離したヒト膵臓ランゲルハンス島を用いたRT−PCRによるRUP3のさらなる分析により、コントロールサンプルにおいてではなく島細胞においてRUP3の強い発現が示された。
RUP3発現を、RT−PCR技術によってラット起源のcDNAを用いてさらに分析した。このアッセイに使用した組織cDNAは、会社内で調製された視床下部および島のcDNAを除いて、Clontechから得た。RUP3発現についてアッセイする前にハウスキーピング遺伝子であるGAPDHのコントロールRT−PCR分析を介して、各cDNAサンプルの濃度を正規化した。PCRに使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列を有していた:
ラットRUP3(「rRUP3」)順方向:5’−CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG−3’(配列番号5);
rRUP3逆方向:5’−GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA−3’(配列番号6)。
以下の順序で50μlの反応にてPlatinum PCR SuperMix(Life Technologies,Inc.;製造取扱説明書に従った)を使用してPCRを実行した:工程1、95℃4分間;工程2、95℃1分間;工程3、60℃30秒間;工程4、72℃1分間;および工程5、72℃7分間。工程2〜4を、35回繰り返した。
(RUP3タンパク質発現は、膵島のβ細胞系列に制限される(図2))
(A.ポリクローナル抗RUP3抗体を、ラビットで調製した(図2A))
ラットRUP3(「rRUP3」)由来の配列を有する抗原ペプチドでウサギを免疫した。ペプチド配列は、RGPERTRESAYHIVTISHPELDGであり、対応する領域のマウスRUP3と100%同一性を共有していた。ウサギに注射する前のKLH架橋を容易にするために、システイン残基を抗原ペプチドのN末端に組み込んだ。生じた抗血清(「抗rRUP3」)および対応する免疫前の血清(「プレrRUP3」)を、免疫ブロットアッセイ(レーン1〜4)においてマウスRUP3に対する免疫反応性について試験した。このアッセイにおいて、GST−RUP3融合タンパク質は、抗rRUP3抗血清(レーン4)によって容易に認識されるが、免疫前の血清(レーン2)によっては認識されなかった。免疫反応性シグナルは、免疫ブロットアッセイを、過剰の抗原ペプチドの存在下(レーン6)で実行した場合に、効率的に除去され得た。
ラットの膵臓をPBS中4%パラホルムアルデヒド(PFA)で灌流し、OCT包埋培地で包埋した。10個のミクロン切片を調製し、スライドガラス上で固定し、そしてプレrRUP3(図2B、パネルa)または抗rRUP3抗血清(図2B、パネルcおよびe)のいずれかで免疫染色し、その後、蛍光色素Cy−3に結合体化されたロバ抗ウサギIgGを用いる二次染色を行った。また、各切片を一次染色にてモノクローナル抗インスリン抗体(Santa Cruz、図2B、パネルbおよびd)で同時免疫染色し、その後、FITCで結合体化されたロバ抗マウスIgG、またはヤギ抗グルカゴン抗体(Santa Cruz、図2B、パネルf)およびFITCに共役されたロバ抗ヤギIgGで二次染色を行った。蛍光顕微鏡下で免疫蛍光シグナルを検査した。RUP3は、インスリン産生細胞(パネルcおよびd)で発現されることが見出されたが、グルカゴン産生細胞(パネルeおよびf)では見出されなかった。これらのデータは、RUP3はβ細胞で発現されるが、ラット膵島のβ細胞では発現されないことを実証した。類似の結果を、マウス膵臓切片がRUP3発現について調査される場合に得た。
(インビトロでのRUP3の機能活性(図3))
RUP3が、以下を用いる293細胞のコトランスフェクションによってcAMPの産生を刺激することを確立した:(1)CRE−ルシフェラーゼレポーター(ホタルルシフェラーゼの産生を刺激する能力は、細胞のcAMPの増加に依存する)、および(2)RUP3のヒト形態をコードする発現プラスミド(図3A)。RUP3配列を含まない発現プラスミドをコトランスフェクトした細胞(図3Aの「CMV」)は、非常にわずかなルシフェラーゼ活性しか生じないが、一方、RUP3をコードする発現プラスミドをトランスフェクトした細胞(図3Aの「RUP3」)は、ルシフェラーゼ活性において少なくとも10倍の増加を有した。このことは、RUP3は、293細胞に導入される場合、cAMPの産生を刺激することを示す。ハムスターRUP3は、ヒトRUP3について記載されたのと類似の様式で293細胞に導入される場合にルシフェラーゼ活性を刺激すること(図3B)から、このRUP3の特性は、種を超えて保存されている。
(ラットにおけるグルコースホメオスタシスに対するRUP3アゴニストのインビボ効果)
(A.経口グルコース耐性試験(oGTT))
約200g〜250g重量のオスSprague Dawleyラットを、15時間絶食させ、ランダムにグループ化し(n=6)、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgのRUP3アゴニスト(化合物A194、A214またはD4)を与えた。化合物を、胃管針を介して経口的に送達した(経口、容量3mL/kg)。時間0で、血中グルコースのレベルを、グルコメーター(glucometer)(Elite XL,Bayer)を使用して評価し、ラットに、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または試験化合物のいずれかを投与した。試験化合物の投与30分後、血中グルコースのレベルを再度評価し、ラットに、2g/kgの用量で経口的にブドウ糖を投与した。次いで、この時間の30分後、60分後、120分後に、血中グルコース測定を行った。表8は、処置群の6匹のマウスで平均化された、各試験化合物についてのグルコース可動域の平均阻害%を示す。これらの結果は、RUP3アゴニスト(化合物A194、A214およびD4)が、グルコースのチャレンジ後、血中グルコースを低下させることを実証した。
(Tu6/RUP3安定株の作製)
高レベルでRUP3を発現するTu6細胞を生産するために、RUP3についての発現カセットを保有するレトロウイルスを作製した。簡潔には、RUP3コード配列を、レトロウイルスベクターpLNCX2(Clontech,カタログ番号6102−1)中にクローン化した。次いで、リポフェクタミンを使用して、広宿主性パッケージング細胞株PT−67(Clontech,K1060−D)に、親ベクターpLNCX2またはpLNCX2/RUP3のいずれかをトランスフェクトし、PT−67製造供給元によって提供される指針を使用して、安定株を樹立した。レトロウイルスを含む上清を、製造者の取扱説明書に従って生じた安定物から培地を収集することによって得た。次いで、1mLのウイルス上清/40μg/mLのポリブレンを含む9mLの培養培地の溶液中で24時間インキュベートすることにより、10cmディッシュのTu6細胞にレトロウイルスを感染させた。次いで、培地を、300μg/mL G418を含む培養培地に変更した。究極的には、G418耐性のクローンを、pLNCX2ベクターに存在するネオマイシン耐性遺伝子カセットによって作製した。従って、このことは、Tu6ゲノム中へのレトロウイルスの首尾よい組み込みを示す。Tu6/RUP3 G418耐性コロニーにおけるRUP3の発現を、ノザンブロットによって確認した。
(インスリン分泌、Tu6安定物)
げっ歯類のインスリン産生細胞株からのインスリン分泌を測定するために、最初に、細胞を無血清のグルコース欠乏培地で一晩培養した。翌朝、次いで、1mMグルコースまたは16mMグルコースのいずれかを補充した同一の培地に細胞を置いた。4時間のインキュベーション後、培地を収集し、ラットインスリン酵素免疫アッセイ(EIA)系(Amersham Pharmacia Biotech,カタログ番号RPN 2567)を使用してインスリン含有量について分析した。代表的には、このアッセイは、製造者によって推奨されるように、サンプル測定が検量線(既知の量のインスリンを使用して作製される)の境界内に含まれることを確実にするために、複数の希釈のサンプル培地を使用して実行した。
(レセプター結合アッセイ)
本明細書中に記載される方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、RUP3レセプターに対する結合親和性を決定することによる。この型のアッセイは、概して、RUP3レセプターに対する放射標識されたリガンドを必要とする。RUP3レセプターに対する公知のリガンドおよびその放射標識の使用がない場合、式(I)の化合物は、放射性同位体で標識され得、RUP3レセプターに対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイで使用され得る。
(A.RUP3レセプター調製)
10μgヒトRUP3レセプターおよび60μLのリポフェクタミン(15cmディッシュあたり)を一過性にトランスフェクトした293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を、1回の培地交換で24時間ディッシュで増殖させ(75%コンフルーエンシー)、この細胞を、10mL/ディッシュのHepes−EDTA緩衝剤(20mM Hepes+10mM EDTA、pH 7.4)を用いて取り出した。次いで、これらの細胞を、Beckman Coulter遠心分離機で20分間17,000rpm(JA−25.50ローター)にて遠心分離した。次いで、ペレットを、20mM Hepes+1mM EDTA、pH 7.4中に再懸濁し、50mLのDounceホモジナイザーでホモジェナイズし、再度遠心分離した。上清を除去した後、結合アッセイで使用するまで、ペレットを−80℃に保存した。このアッセイで使用する場合、膜を20分間氷上で融解し、次いで10mLのインキュベーション緩衝剤(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mM NaCl、pH 7.4)を添加した。次いで、膜をボルテックスして、この粗膜ペレットを再懸濁し、設定6で15秒間Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザーでホモジェナイズした。膜タンパク質の濃度を、BRL Bradfordタンパク質アッセイを使用して決定した。
全結合について、全容量の50μLの適切に希釈した膜(50mM Tris HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、および1mM EDTAを含むアッセイ緩衝剤に希釈;5〜50μgのタンパク質)を、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、100μLのアッセイ緩衝剤および50μLの放射標識RUP3リガンドを添加する。非特異的な結合のために、100μLの代わりに50μLのアッセイ緩衝剤を添加し、さらに50μLの10μMの冷RUP3を添加し、その後、50μLの放射標識RUP3リガンドを添加する。次いで、プレートを、60〜120分間室温でインキュベートする。この結合反応は、Brandell96ウェルプレート収集機を用いてマイクロプレートデバイスGF/C Unifilter濾過プレートを通じてアッセイプレートを濾過することによって終結し、その後、0.9% NaClを含む冷50mM Tris HCl、pH 7.4で洗浄する。次いで、濾過プレートの底をシールし、50μLのOptiphase Supermixを各ウェルに添加し、プレートの上をシールし、そしてプレートを、Trilux MicroBetaシンチレーションカウンター中でカウントした。化合物競合研究のために、100μLのアッセイ緩衝剤を添加する代わりに、100μLの適切に希釈した試験化合物を、適切なウェルに添加し、その後、50μLの放射標識したRUP3リガンドを添加する。
試験化合物を、最初に、1μMおよび0.1μMでアッセイし、次いで、中間の用量が、放射RUP3リガンド結合の約50%阻害(すなわち、IC50)を引き起こすような選択された濃度の範囲でアッセイする。試験化合物の非存在下での特異的結合(B0)は、全結合(BT)−非特異的結合(NSB)の差異であり、同様の特異的結合(試験化合物の存在下)(B)は、置き換わった結合(BD)−非特異的結合(NSB)の差異である。IC50は、阻害応答曲線(B/B0% 対 試験化合物の濃度の自然対数−logプロット)から決定される。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
ここで、[L]は、アッセイで使用される放射RUP3リガンドの濃度であり、KDは、同一の結合条件下で独立に決定される放射RUP3リガンドの解離定数である。
(本発明の化合物の合成)
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例により、さらに説明される。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されているが、しかしながら、本発明をこれらの特定の実施例に限定するものではない。上記および下記において本明細書中で記述した化合物は、the CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1,AutoNom version 2.2に従って命名されている。ある場合には、慣用名が使用され、これらの慣用名は、当業者ににより認識されることが分かる。
実施例9.1:4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物A1)の調製。
50mL丸底フラスコ(これには、還流冷却器およびN2入口隔壁を備え付けた)に、撹拌棒、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(93mg、0.32mmol)、ジメチルアニリン(0.3mL)およびPOCl3(10mL)を入れた。その反応混合物を、室温で、N2下にて、5分間撹拌し、そして6時間還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を氷に注ぎ、そしてCH2Cl2で素早く抽出した。次いで、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:1)で精製して、24mgの生成物を得た(収率27%)。
実施例9.1の上記一般的手順に従って、1−エトキシエチリデンマロノニトリルおよび4−(メチルスルホニル)フェニルヒドラジン塩酸を使用して、黄色固形物として、表題化合物である5−アミノ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを合成した。
50mL丸底フラスコ(これには、撹拌棒および還流冷却器を備え付けた)に、N−[4−シアノ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−アセトアミド(30mg、0.079mmol)、H2O(0.6mL)およびエタノール(1mL)を加え、続いて、20%KOH水溶液(0.33mL)を加えた。その反応混合物は紫色に変わり、その固形物は、KOHの添加後に溶解した。次いで、上記溶液に過酸化水素(0.25mL)を加えた。室温で15分間撹拌した後、この反応混合物を、75℃で、一晩加熱した。室温まで冷却した後、そのpHが6〜6.5の間の範囲に達するまで、酢酸を加えた。次いで、この混合物をH2Oおよびメタノールで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、H2O、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。その粗生成物を、次の工程で、さらに精製することなく、直接使用した。
実施例9.1の一般的手順に従って、この表題化合物を単離し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
DMF(8mL)中の化合物A6(150mg、0.367mmol)、クロロギ酸イソブチル(0.057mL、0.44mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL)の混合物を、室温で、1時間撹拌した。この混合物に水を加え、そして沈殿物を集めた。固形物(88%)として、化合物A4を得た。
実施例9.4で記述された一般的手順によって、固形物(95%)として、化合物A5を得た。
200mL丸底フラスコに、撹拌棒、化合物A1(1.2g)、無水アセトニトリル(50mL)およびジクロロメタン(15mL)を入れた。窒素下にて、1,4−ジオキサン(15mL)中の4M HClを加え、その混合物を、40℃で、10分間撹拌した。その溶液は、濁った。その沈殿物を単離し、そしてHPLCで精製して、化合物A6を得た。
500mL丸底フラスコに、化合物A6(146mg、0.36mmol)およびトリエチルアミン(300μl)を入れた。DMF(15mL)を加えて、その固形物質を完全に溶解した。この溶液にニコチノイルクロライド塩酸塩(96mg、0.54mmol)を加え、その混合物を、N2下にて、室温で、一晩撹拌した。LCMSにより示されるように、出発物質の全てが完全に転化した後、この反応を、水でクエンチすることにより、停止した。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、そして分取HPLCで精製して、化合物A7を得た。
ジ−イミダゾール−1−イル−メタノン(0.51mmol、83mg)および2−エチル−ブタン−1−オール(0.51mmol、52mg)をDMSO(1mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.17mmol、70mg)およびトリエチルアミン(0.51mmol、72μL)を加え、そしてマイクロ波中にて、120℃で、6分間加熱した。この反応の進行は、LCMSでモニターした。その反応混合物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、白色固形物(38mg、36%)として、化合物A119が得られた。C24H31N5O5Sについて計算した正確な質量501.60、実測値502.3(MH+)。
N2入口を取り付けた10mL丸底フラスコに、撹拌棒、1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(43mg、0.1mmol)、K2CO3(138mg、1mmol)およびDMF(1mL)を入れた。2−ブロモ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン(30mg、0.1mmol)を一度に加えた。その反応混合物を、室温で、30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして真空下にて濃縮した。その粗製物を分取HPLCで精製して、化合物A94を得た。
N2入口を取り付けた50mL反応バイアルに、撹拌棒、4−エチル−ピリジン−2−カルボン酸、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(180mg)およびDMF(15mL)を入れた。その混合物を、室温で、N2下にて、20分間撹拌した。1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(310mg)およびトリエチルアミン(403μl)を加えた。室温で、N2下にて、3〜8時間撹拌した後、この反応混合物を注射器フィルターで濾過した。その濾液を濃縮して、粗化合物A135を得た、この粗生成物を、分取HPLCでさらに精製した。
実施例9.30で記述した様式と類似の様式で、5−イソプロポキシ−ピリジン−2−カルボン酸を調製し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。
5mLの円錐形マイクロ波バイアルに、Pd2(dba)3(2.5mol%)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート(5mol%)、ジオキサン(無水、ピペリジン基質0.3mmolあたり、1mLを加えた)、ピペリジン基質(1.0当量)、臭化アリール(0.9〜1.3当量)およびKOt−Bu(1.0 M THF溶液、3.5当量)を連続的に加えた。このバイアルを、N2下にて密封し、そして120℃〜130℃で10〜40分間(LC/MSでモニターした)マイクロ波を照射することにより、加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(25mL)およびH2O(25mL)で希釈した。層を混合し、そして分離して、その水相をEtOAc(25mL)で逆抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を逆相HPLCで精製した:Phenomenex(登録商標)Luna C18カラム(10μ、250×21.2mm)、H2O(これは、1%v/v TFAを含有する)中の5%(v/v)CH3CN(これは、1%v/v TFAを含有する)から95%H2Oまでの勾配、20mL/分、λ=280nm。
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(35mg、0.086mmol)のDMF(1.5mL)およびEt3N(45μL、0.33mmol)溶液に、所望のカルボン酸(化合物A143に望ましい酸は、6−クロロ−ニコチン酸(0.11mmol、1.3当量)であった)を加え、続いて、HATU(49mg、0.129mmol)を加えた。これらの反応物を、室温で、一晩撹拌し、CH3CNで希釈し、そして濾過した。これらの化合物を、逆相HPLCで精製した:Phenomenex(登録商標)Luna C18カラム(10μ、250×21.2mm)、H2O(これは、1%v/v TFAを含有する)中の5%(v/v)CH3CN(これは、1%v/v TFAを含有する)から95%H2Oまでの勾配、20mL/分、λ=280nm。
実施例9.39で記述した様式と類似の様式で、化合物A144を調製し、そして分取HPLCで精製した。HPLC/MS:Waters(登録商標)YMCTMODS−A C18カラム(5μ、50×4.6mm)、H2O(これは、1%v/v TFAを含有する)中の5%v/v CH3CN(これは、1%v/v TFAを含有する)からH2O中の99%v/v CH3CNまでの勾配、3.5mL/分、tr=2.61分、ESI+=513.0(M+H)。
カルボン酸(0.139mmol)およびHATU(53mg、0.139mmol)のDMF(6mL)溶液を、室温で、1時間撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン(34mg、0.332mmol)およびアミン(例えば、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(40mg、0.107mmol))を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物をDCM(5mL)で抽出し、1Mクエン酸水溶液(5mL)で洗浄し、続いて、水(3×5mL)で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥した。有機物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、TFA塩として、所望化合物を得た。
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン(化合物A18);
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン(化合物A34);
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A169);
(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(化合物A170);
(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(化合物A172);
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン(化合物A174);
5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチノニトリル(化合物A176);および
5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物A195)。
DMF(1.5mL)中の1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(50mg、0.122mmol)の混合物に、トリエチルアミン(38mg、0.379mmol)および所望の臭化アルキル(0.159mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物をCH3CN、CH3OHおよびH2Oで希釈し、そしてHPLCで精製して、TFA塩として、所望化合物を得た。
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル(化合物A196);
1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A199);
2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン(化合物A200);
1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A204);
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A205);
1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A209);
1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A210);および
1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン(化合物A211)。
3−アミノピコリン酸(aminopicloinic acid)(245mg、1.77mmol)のDMF(30mL)溶液に、HATU(673mg、1.77mmol)およびトリエチルアミン(1mL、7.72mmol)を加えた。5分後、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(HCl塩、660mg、1.61mmol)を加え、その混合物を45分間撹拌した。混合物を1M NaOH溶液および塩化メチレンで抽出した;有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、389mg、36%)として、化合物A186を得た。C23H23N7O4Sについて計算した正確な質量493.15、実測値494.4(MH+)。
3−アミノピコリン酸(aminopicloinic acid)(290mg、2.10mmol)のDMF(40mL)溶液に、HATU(801mg、2.11mmol)およびトリエチルアミン(1.17mL、8.44mmol)を加えた。5分後、1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(HCl塩、660mg、1.91mmol)を加え、混合物を45分間撹拌した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、1.03g、79%)として、化合物A187を得た。C23H22FN7O4Sについて計算した正確な質量511.14、実測値512.2(MH+)。
アセトニトリル7mL中の(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(化合物A187−TFA塩、500mg、0.799mmol)、ブロモエタン(60μL、0.80mmol)および炭酸カリウム(331mg、2.39mmol)の混合物を、室温で撹拌した。1時間後、混合物を、還流状態にて、撹拌し続けた。45分後、依然として、生成物の形成が認められなかった。混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウム分散体(70mg、1.75mmol)を加え、そして室温で撹拌した。90分後、さらに多くの水素化ナトリウム分散体(70mg、1.75mmol)を加え、そして混合物を、還流下にて、90分間撹拌した。混合物をHPLCで精製して、油状物(TFA塩、10mg、2%)として、化合物A191を得た。C25H26FN7O4Sについて計算した正確な質量539.18、実測値540.3(MH+)。
実施例9.74で記述した様式と類似の様式で、油状物(TFA塩、6.6mg、1%)として、化合物A188を調製した。C28H32FN7O4Sについて計算した正確な質量581.22、実測値582.6(MH+)。
THF(12mL)中の4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(727mg、3.88mmol)および水素化ナトリウム(465mg、19.4mmol)の混合物を、60℃で、30分間撹拌した。この混合物に、室温で、1−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを加え、そして室温で、1.0時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮して、白色固形物(1.3g、81%)として、化合物A220を得た。
(一般的なアミノ化方法)
DMSO(2.5mL)中の4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物A220、100mg、0.22mmol)、n−プロピルアミン(130mg、2.2mmol)、L−プロリン(46mg、0.40mmol)、ヨウ化銅(42mg、0.22mmol)および炭酸カリウム(71mg、0.51mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、100℃で、50分間加熱した。この粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(6mg、6%)として、化合物A221を得た。
実施例9.77で記述した様式と類似の様式で、化合物A222を調製した。
実施例9.77で記述した様式と類似の様式で、化合物A227を調製した。
DMSO(4.0mL)中の4−[1−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(263mg、0.50mmol)、イソプロピルアミン(450μL、5.0mmol)、L−プロリン(86mg、0.75mmol)、ヨウ化銅(95mg、0.50mmol)および炭酸カリウム(207mg、1.50mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、100℃で、50分間加熱した。この粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(80mg、35%)として、化合物A230を得た。
実施例9.80で記述した様式と類似の様式で、化合物A229を調製した。
(一般的なアミノ化方法)
4−[1−(4−ヨード−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(78mg、0.15mmol)、1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン(0.75mmol、5.0当量)、CuI(0.15mmol、1当量)、L−プロリン(0.27mmol、1.8当量)および炭酸カリウム(0.15mmole、1当量)のDMSO(2mL)溶液を、120℃で、マイクロ波条件下にて、1時間加熱した。その粗製物を分取LCMS(5〜95%)で精製して、褐色粘着性油状物(5mg、6%)として、化合物A223を得た。C28H39N7O5Sについて計算した正確な質量585.3、実測値LCMS(ESI)m/z 586.6(M+H+、90%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、桃色粉末(36.8mg、50%)として、化合物A224を調製した。C26H34N5O4について計算した正確な質量494.3、実測値LCMS(ESI)m/z 495.6(M+H+、71%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末として、化合物A225を調製した。C24H30N6O3について計算した正確な質量450.2、実測値LCMS(ESI)m/z 451.4(M+H+、97%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、白色粉末(8.4mg、12%)として、化合物A226を調製した。C25H35N7O3について計算した正確な質量481.3、実測値LCMS(ESI)m/z 482.4(M+H+、100%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末として、化合物A231を調製した。C24H32N6O5Sについて計算した正確な質量516.2、実測値LCMS(ESI)m/z 517.6(M+H+、78%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末として、化合物A232を調製した。C23H30N6O4について計算した正確な質量454.2、実測値LCMS(ESI)m/z 455.5(M+H+、89%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、黄色粉末(5.3mg、7%)として、化合物A233を調製した。C25H32N6O4について計算した正確な質量480.2、実測値LCMS(ESI)m/z 481.6(M+H+、92%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、褐色粉末として、化合物A234を調製した。C27H37N7O5Sについて計算した正確な質量571.3、実測値LCMS(ESI)m/z 572.6(M+H+、74%)。
実施例9.82で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末(7.3mg、12%)として、化合物A235を調製した。C20H24N6O3について計算した正確な質量396、実測値LCMS(ESI)m/z 397.1(M+H+、70%)。
イソプロパノール(4mL)中の1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(250mg、0.56mmol)、2−クロロ−5−エチル−ピリミジン(680μL、5.6mmol)およびトリエチルアミン(315μL、2.24mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて、150℃で、15分間加熱した。その粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(100mg、35%)として、化合物A237を得た。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(95%)として、化合物A32を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(37%)として、化合物A33を調製した。C26H34N6O6Sについて計算した正確な質量558.2、実測値559.3(MH+)。
THF(10mL)中の4−クロロ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(308mg、1mmol)、(4−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸第三級ブチルエステル(257mg、1.2mmol)および炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)の混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物(76%)として、化合物A35を得た。
実施例9.6で記述した様式と類似の様式で、固形物(98%)として、化合物A36を調製した。C18H22N6O2Sについて計算した正確な質量386.2、実測値387.1(MH+)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(65%)として、化合物A42を調製した。C24H25N7O3Sについて計算した正確な質量491.2、実測値492.3(MH+)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(24%)として、化合物A43を調製した。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、固形物(100%)として、化合物A71を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(91%)として、化合物A72を調製した。C25H27N7O3Sについて計算した正確な質量505.2、実測値506.3(MH+)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(94%)として、化合物A73を調製した。C26H29N7O3Sについて計算した正確な質量519.2、実測値520.5(MH+)。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、固形物(9%)として、化合物A101を調製した。C25H35N7O4Sについて計算した正確な質量529.3、実測値530.3(MH+)。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、固形物(120mg、71%)として、化合物A228を調製した。C26H33FN6O4Sについて計算した正確な質量546.2、実測値547.7(MH+)。
実施例9.4で記述した様式と類似の様式で、粘着性油状物(509mg、80%)として、化合物A236を調製した。C25H33FN6O4Sについて計算した正確な質量532.2、実測値533.3(MH+)。
(工程1:3−フルオロ−4−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミドの調製)
500mL丸底フラスコ(これには、冷却器およびN2入口隔壁を取り付けた)に、撹拌棒、3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(10g、52mmol)、無水ヒドラジン(10.56mL、336mmol)およびアセトニトリル(180mL)を入れた。その混合物を、N2下にて、6時間還流した。次いで、真空下にて溶媒を除去し、その残渣をH2Oで処理した。分離した固形物を濾過し、そしてH2Oで洗浄して、所望生成物を得た。C6H8FN3O2Sについて計算した正確な質量205.03、実測値206.1(MH+)。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、化合物A239を製造した;HPLCで精製した。
実施例9.104で記述した方法と同じ方法で、化合物A9を調製した。
実施例9.104で記述した方法と同じ方法で、化合物A10を調製した。
16mL反応バイアルに、水素化ナトリウム(48mg、オイル中で60%、1.2mmol)およびTHF(5mL)を入れた。その懸濁液に(3−フルオロ−フェニル)−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−メタノン(66mg、0.3mmol)を加え、この混合物を、N2下にて、室温で、60分間撹拌し、続いて、4−クロロ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(60mg、0.2mmol)を加えた。N2下にて、室温で、さらに2時間撹拌した後、出発物質であるクロロピラゾールピリミジンの全てを、LCMSで示されるように、完全に変換した。次いで、この反応混合物を注射器フィルターで濾過し、そしてHPLCで精製して、化合物A8を得た。
実施例9.107で記述した方法と同じ方法で、化合物A137を調製した。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、白色固形物として、化合物A11を調製した。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、化合物A24を調製した。
(工程1:[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンの調製。)
100mL丸底フラスコに、撹拌棒、化合物A11(1g)、アセトニトリル(40mL)およびジクロロメタン(12mL)を入れた。この化合物を溶解した後、窒素下にて、1,4−ジオキサン(12mL)中の4M HClを加え、その混合物を、室温で、20分間撹拌した。この溶液を、その最初の容量の60%まで濃縮した。沈殿物を単離して、[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンを得た。
実施例9.4で記述した様式と類似の様式で、化合物A12を調製した。
実施例9.4で記述した様式と類似の様式で、化合物A13を調製した。
(工程1:[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−3−イル−アミンの調製。)
20mL丸底フラスコに、撹拌棒、化合物A24(215mg)およびアセトニトリル(8mL)を入れた。この化合物を溶解した後、窒素下にて、1,4−ジオキサン(2mL)中の4M HClを加え、その混合物を、室温で、20分間撹拌した。この溶液を、その最初の容量の約60%まで濃縮した。この沈殿物を単離して、[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−3−イル−アミンを得た。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、化合物A55を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、化合物A56を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、化合物A57を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、化合物A58を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、化合物A59を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、化合物A62を調製した。
(工程1:6−第三級ブチル−ニコチノニトリルの調製。)
オーブン乾燥した500mL丸底フラスコ(これには、N2入口を備え付けた)に、3−シアノピリジン(2g)(これは、無水Et2O(100mL)で完全に溶解した)を入れた。上記溶液に、N2下にて、注射器を使用して、ペンタン中の1.7M t−BuLiを滴下した。この添加は、約30分間で完了した。得られた混合物を、N2下にて、室温で、20時間撹拌した。次いで、この混合物を、氷浴中にて、20分間冷却した。氷冷水(300mL)を滴下した。暗緑がかった懸濁液が一掃され、そして淡黄色溶液になった。この溶液をEtOAc/H2Oで抽出した。それらの有機抽出物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、15%EtOAc/ヘキサンを使用する)で精製した。
5mL反応バイアルに、6−第三級ブチル−ニコチノニトリル(160mg)および濃HCl(1.5mL)を入れた。その混合物を、80℃で、一晩加熱した。得られた混合物を、真空下にて濃縮した。その残渣を、HPLCで精製した。
20mL反応バイアルに、撹拌棒、4−t−ブチルニコチン酸(30mg)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(60mg)およびDMF(1mL)を入れた。その混合物を、室温で、N2下にて、10分間撹拌した。1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(17.2mg)およびトリエチルアミン(100μl)を加えた。室温で、N2下にて、3時間撹拌した後、その反応混合物を注射器フィルターで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてHPLCで精製した。
実施例9.94で記述した方法と同じ方法で、化合物A76を調製した。
(工程1:4−メチルカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製)
1−t−ブトキシカルボニル−イソ−ニペコチン酸(10g)およびEt3N(5.92mL)のTHF(32mL)撹拌溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(5.66mL)を滴下した。得られた混合物を、0℃で、30分間撹拌した後、THF(120mL)で希釈し、そして2Mメチルアミン(80mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空下にて、過剰のTHFを除去した。その残渣をH2Oに取り込み、そしてEtOAcに抽出した。それらの有機抽出物を1N NaOHで洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、それを濃縮して、粗製生成物を得た。
32mL反応バイアルに、撹拌棒および4−メチルカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.97g)(これは、無水THF(12.8mL)に溶解した)を入れた。その溶液を、氷浴で、0℃まで冷却した。0℃で、Red−Al(3.66mL)の65%トルエン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その混合物を、出発物質が消費されるまで、N2下にて、室温で撹拌した。この反応混合物を、0℃で、H2Oでワークアップし、EtOAc(×3)で抽出した。そのEtOAc抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、その有機層を濃縮して、550mgの粗製生成物を得た。
4−クロロ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびメチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを使用することにより、9.94で記述した様式と類似の様式で、化合物A75を調製し、そして分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、化合物A77を調製し、そして分取薄層クロマトグラフィー(これは、50%EtOAc/ヘキサンを使用する)で精製した。
実施例9.121で記述した様式と類似の様式で、粘着製油状物(509mg、80%)として、化合物A236を調製した。C25H33FN6O4Sについて計算した正確な質量532.2、実測値533.3(MH+)。
(工程1:4−(アセチルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製。)
32mL反応バイアルに、撹拌棒、Et3N(0.5mL)および4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(1.3g)(これは、無水THF(10mL)に溶解した)を入れた。注射器を経由して、0℃で、酢酸塩化物(0.48g)を滴下した。その混合物を、室温で、2時間撹拌した。0℃で、H2Oでワークアップした後、それをEtOAcで抽出した。これらの有機抽出物を、2M NaOH溶液、NaHSO4および飽和NaCl溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、それを濃縮して、粗製4−(アセチルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
実施例9.121で記述した様式と類似の様式で、4−エチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
実施例9.121で記述した様式と類似の様式で、化合物A78を調製した。
実施例9.121で記述した様式と類似の様式で、化合物A88を調製した。
(工程1:1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オールの調製。)
反応バイアルに、撹拌棒およびNaH(オイル中で60%、90mg)を入れた。ジメチルアミノエタノール(200mg)をジオキサン(1.5mL)に溶解し、そしてN2下にて、この反応バイアルに加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌した後、1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(50mg)を加えた。この反応混合物を、70℃で、60時間加熱した。得られた溶液を真空下にて濃縮し、そして1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オールを分取HPLCで精製した。
反応バイアルに、撹拌棒、1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(50mg)、POCl3(0.5mL)およびN,N−ジメチルアニリン(15μl)を入れた。その反応混合物を、100℃で、1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却すると、白色沈殿物が形成された。この混合物を、室温で、週末の間ずっと、密封したままにした。真空下にて濃縮した後、その残渣をEt2Oで洗浄し、そして濾過して、白色固形物として、{2−[2−(4−クロロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−メタンスルホニル−フェノキシ]−エチル}−ジメチル−アミンを得た。C16H18ClN5O3Sについて計算した正確な質量395.08、実測値396(MH+)。
反応バイアルに、撹拌棒、NaH(オイル中で60%、110mg)、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(70mg)およびTHF(3mL)を入れた。その混合物を、室温で、N2下にて、15分間撹拌した。次いで、{2−[2−(4−クロロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−メタンスルホニル−フェノキシ]−エチル}−ジメチル−アミンを加えた。この混合物を、80℃で、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応をH2Oでクエンチし、その生成物をCH2Cl2で抽出した。これらの有機抽出物を、真空下にて濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、20%MeOH/CH2Cl2を使用する)で精製して、4−{1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
(工程1:4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製。)
1−t−ブトキシカルボニル−イソ−ニペコチン酸(5g)、クロロギ酸イソブチル(2.83mL)およびN,N−ジメチル−1,2−エチレンジアミン(2.63mL)から、4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。C15H29N3O3について計算した正確な質量299.22、実測値300.4(MH+)。
実施例9.121で記述した様式と類似の様式で、4−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを製造した。C15H31N3O2について計算した正確な質量285.24、実測値286.4(MH+)。
実施例9.121で記述した様式と類似の様式で、化合物A98を調製した。
実施例9.127で記述した様式と類似の様式で、化合物A99を調製した。
50mL丸底フラスコに、1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(584μl)を入れた。DMF(6mL)を加えて、その固形物質を完全に溶解した。この反応フラスコを氷浴に浸けた。この溶液に、塩化トリフルオロメトキシベンゾイル(180mg、0.8mmol)を加え、その混合物を、N2下にて、0℃で、2時間撹拌した。この出発アミンをLCMSで示されるように完全に変換した後、この反応を、水でクエンチすることにより、停止した。次いで、この反応混合物を真空下にて濃縮し、そして分取HPLCで精製した。
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(147mg、0.4mmol)、(4−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸第三級ブチルエステル(0.44mmole、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.44mmol、1.1当量)をTHF(3mL)に溶解し、次いで、室温で、一晩撹拌した。真空中でTHFを除去し、その固形残渣を、水とACNとの30/70混合物に再溶解して、黄色固形物を得た。この固形物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、クリーム状緑色固形物(179mg、82%)として、化合物A44を得た。
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(73mg、0.2mmole)、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.3mmole、1.5当量)およびNaH(1.2mmol、6当量)をTHF(3mL)に溶解し、次いで、室温で、一晩撹拌した。真空中でTHF溶媒を除去し、その油状固形残渣を水に再溶解し、そして酢酸エチルで抽出して、緑がかった黄色油状物(111mg、90%)として、化合物A46を得た。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、クリーム状黄色固形物(75mg、100%)として、化合物A45を調製した。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(86mg、100%)として、化合物A50を調製した。
実施例9.130で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(108mg、100%)として、化合物A53を作製した。
実施例9.130で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(63mg、71%)として、化合物A52を調製した。
実施例9.131で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(89mg、99%)として、化合物A51を調製した。
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル(30mg、0.06mmol)を、ジオキサン(2mL)中の4M HClに溶解し、次いで、40℃で、一晩撹拌した。得られた溶液を蒸発させて、白色固形物(24mg、100%)として、化合物A54を得た。C18H22N6O2Sについて計算した正確な質量386.2、実測値387.2(MH+)。
実施例9.131で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(45mg、46%)として、化合物A60を調製した。
実施例9.6の一般的な脱保護方法に従って、黄色固形物(11mg、100%)として、化合物A61を得た。C17H18F2N6について計算した正確な質量344.2、実測値345.2(MH+)。
実施例9.131で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(29mg、45%)として、化合物A86を調製した。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(33mg、42%)として、化合物A92を調製した。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(7mg、10%)として、化合物A93を調製した。
4−[1−(4−ヨード−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(78mg、0.15mmol)、プロピルアミン(0.75mmole、5当量)、プロリン(0.27mole、1.8当量)、ヨウ化銅(0.15mmole、1当量)および炭酸カリウム(0.15mmole、1当量)をDMSO(2mL)に溶解し、次いで、100℃で、マイクロ波中にて、30分間撹拌した。その粗製物をPrep−TLC(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、Rf=0.7)で精製して、白色固形物(36mg、53%)として、化合物A215を得た。
実施例9.143で記述した様式と類似の様式で、黄色油状物(25mg、38%)として、化合物A216を調製した。
実施例9.143で記述した様式と類似の様式で、黄色油状物(47mg、65%)として、化合物A217を調製した。
実施例9.143で記述した様式と類似の様式で、黄色油状物(25mg、36%)として、化合物A218を調製した。
実施例9.143で記述した様式と類似の様式で、白色ゴム状固形物(6mg、7.5%)として、化合物A219を調製した。C25H34N6O5Sについて計算した正確な質量530.2、実測値531.5(MH+)。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンHCl塩(0.3g、0.97mmol)および(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン(285mg、0.97mmol)を、DMF(10mL)に溶解した。この溶液を、外界温度で、K2CO3(398mg、2.91mmol)で処理した。65℃で5時間撹拌した後、その反応物をH2O(20mL)に注いだ。この有機化合物を酢酸エチル(30mL)で抽出し、そしてブラインで洗浄した。その酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をSiO2で精製して、化合物A212(312mg、65.2%)を得た。
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンHCl塩(0.3g、0.97mmol)および(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン4−イル)−ジメチル−アミン(285mg、0.97mmol)を、DMF(10mL)に溶解した。この溶液を、外界温度で、K2CO3(398mg、2.91mmol)で処理した。65℃で5時間撹拌した後、その反応物をH2O(20mL)に注いだ。この有機化合物を酢酸エチル(30mL)で抽出し、そしてブラインで洗浄した。その酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をSiO2で精製して、白色結晶として、化合物A213(312mg、65.2%)を得た。
実施例9.104で記述した様式と類似の様式で、灰白色固形物(25mg、59%)として、化合物A14を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、灰色がかった固形物(22mg、54%)として、化合物A15を調製した。
実施例9.21で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(27mg、45%)として、化合物A16を調製した。
実施例9.21で記述した様式と類似の様式で、灰白色固形物(24mg、32%)として、化合物A22を調製した。
実施例9.21で記述した様式と類似の様式で、灰白色固形物(29mg、55%)として、化合物A25を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、固形物(39mg、66%)として、化合物A18を調製した。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、灰白色固形物(35mg、48%)として、化合物A19を得た。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、灰白色固形物(40mg、55%)として、化合物A20を得た。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、褐色がかった固形物(18mg、24%)として、化合物A21を得た。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、黄色がかった固形物(75mg、58%)として、化合物A80を得た。C22H27FN6O4Sについて計算した正確な質量490.18、実測値491.3(MH+、100%)。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(30mg、23%)として、化合物A74を得た。
(工程1:1−クロロ−N’−[4−シアノ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンの調製)
5−アミノ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1.2g、4.57mmol)および塩化ホスゲニミニウム(phosgeniminium chloride)(0.900g、7.08mmol)の無水1,2−ジクロロエタン溶液を、4時間還流した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、黄色がかった固形物として、1−クロロ−N’−[4−シアノ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(1.3g、80%)を得た。C14H14ClN5O2Sについて計算した正確な質量351.06、実測値352.20(MH+、100%)。
1−クロロ−N’−[4−シアノ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(0.600g、1.70mmol)の1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液に、1時間にわたって、無水塩化水素の流れを通した。この溶液を、室温で、3日間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物をジクロロメタンで数回洗浄した。[4−クロロ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−ジメチル−アミンをジクロロメタン中で再結晶し、それを、濾過により、灰白色固形物(0.4g、67%)として回収した。C14H14ClN5O2Sについて計算した正確な質量351.06、実測値352.20(MH+、100%)。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(100mg、90%)として、化合物A89を製造した。
化合物A88を使用することにより、実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、化合物A87を製造した。化合物A87は、白色固形物(32mg、50%)として得た。
(工程1:1−(2−ジメチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オールの調製)
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(0.520g、1.68mmol)をDMSO(3mL)に溶解し、そしてジメチルアミン(2M THF溶液)(4mL、150mmol)を加えた。その混合物を、120℃で、15時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物をHPLCで精製して、灰白色固形物(0.500g、89%)として、1−(2−ジメチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オールを得た。C14H15N5O3Sについて計算した正確な質量333.09、実測値334.4(MH+、100%)。
1−(2−ジメチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(66mg、0.200mmol)、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(61mg、0.300mmol)およびトリフェニルホスフィン(52mg、0.200mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、その混合物を、0℃で、15分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(28μL、0.200mmol)を加え、その反応物を、室温で、16時間保持した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物をHPLCで精製した。黄色がかった固形物として、化合物A100を得た。C24H32N6O5Sについて計算した正確な質量516.22、実測値517.3(MH+、100%)。
実施例9.131で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(46mg、49%)として、化合物A103を製造した。
実施例9.131で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(47mg、48%)として、化合物A104を得た。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、橙色固形物(15.5mg;50.7%)として、化合物A171を調製した。C23H21FN6O4Sについて計算した正確な質量496.13、実測値497.10(MH+、100%)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、褐色がかった固形物(14.9mg、46.2%)として、化合物A173を得た。C23H20ClFN6O4Sについて計算した正確な質量530.09、実測値531.10(MH+、100%)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、灰白色固形物(11.7mg、37.6%)として、化合物A177を得た。C24H24N6O5Sについて計算した正確な質量508.15、実測値509.1(MH+、100%)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、橙色固形物(11.7mg、37.6%)として、化合物A179を得た。C23H21FN6O4Sについて計算した正確な質量496.13、実測値497.10(MH+、100%)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、褐色がかった固形物(15.5mg、50%)として、化合物A180を得た。C23H21FN6O4Sについて計算した正確な質量496.13、実測値497.10(MH+、100%)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、褐色がかった固形物(15.5mg、50%)として、化合物A167を得た。C23H21IN6O4Sについて計算した正確な質量604.04、実測値605.1(MH+、100%)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(7.2mg、23%)として、化合物A181を得た。C23H23N5O5S2について計算した正確な質量513.11、実測値514.2(MH+、100%)。
1−ベンジル−アゼチジン−3−オール塩酸塩(0.59mmol、117mg)および水素化ナトリウムをジメチルアセトアミド(2mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。4−クロロ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.49mmol、150mg)をゆっくりと加え、その混合物を、70℃で、20分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物(88mg、41%)として、化合物A23が得られた。
(工程1:4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製)
4−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.01mmol、46mg)を、酢酸エチル(5mL)およびメタノール(5mL)の混合物に溶解した。その反応物に、パラジウム触媒(30mg、65重量%)を加えた。その混合物を、室温かつ大気圧において、60分間にわたって、水素ガスに晒した。この混合物をセライトに通して、パラジウム触媒を除去した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物(11mg、5%)として、4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが得られた。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(26mg、55%)として、化合物A47を製造した。
実施例9.28で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(221mg、46%)として、化合物A197を製造した。C25H22F3N5O2Sについて計算した正確な質量579.56、実測値580.4(MH+)。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(36mg、46%)として、化合物A49を製造した。
カルボニルジイミダゾール(0.28mmol、46mg)およびシクロヘキサノール(0.28mmol、34μL)をDMF(2mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(0.16mmol、60mg)およびトリエチルアミン(0.84mmol、118μL)を加え、そして60℃で、24時間撹拌し続けた。その反応混合物を水でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、白色固形物として、化合物A63が得られた。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(7mg、9%)として、化合物A64を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(13mg、18%)として、化合物A65を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(12mg、16%)として、化合物A67を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(11mg、15%)として、化合物A65を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(4mg、5%)として、化合物A68を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(13mg、19%)として、化合物A65を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(31mg、28%)として、化合物A81を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(35mg、30%)として、化合物A82を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(28mg、24%)として、化合物A83を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(16mg、15%)として、化合物A84を製造した。
実施例9.130で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(750mg、95%)として、化合物A85を製造した。
実施例9.21で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(14mg、12%)として、化合物A90を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(62mg、35%)として、化合物A91を製造した。
4−クロロ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.23mmol、250mg)、4−メルカプト−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(1.23mmol、268mg)および炭酸カリウム(1.4mmol、203mg)をDMF(10mL)に溶解し、そして室温で、60分間撹拌した。その進行を、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSで追跡した。この反応混合物を水でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物(264mg、66%)として、化合物A102が得られた。
化合物A102(0.51mmol、250mg)を1,2−ジクロロエタン(15mL)に溶解した。これに、MCPBA(0.51mmol、88mg)を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。その進行を、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。この反応混合物を、塩化アンモニウムの水(pH10)溶液および炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄した。その生成物を、ジクロロメタンで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、白色固形物(29mg、12%)として、化合物A105が得られた。
化合物A102(0.31mmol、150mg)を1,2−ジクロロエタン(15mL)に溶解した。これに、過剰のMCPBA(1.5mmol、268mg)を加えた。その混合物を1.0時間還流した。その進行を、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。この反応混合物を、塩化アンモニウムの水(pH10)溶液および重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。その生成物を、ジクロロメタンで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、白色固形物(46mg、25%)として、化合物A106が得られた。
(工程1:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製)
化合物A107(1.22mmol、620mg)をジクロロメタン(15mL)に溶解した。これに、室温で、4M HClのジオキサン(8mL)溶液を加えた。その反応物を、40℃で、30分間撹拌した。この反応の進行は、LCMSでモニターした。真空中で有機溶媒を蒸発させると、白色固形物(530mg、98%)として、1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが得られた。LCMS(ESI)、m/z 408.2(MH+、100%)。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(43mg、54%)として、化合物A108を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(4mg、5%)として、化合物A109を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(22mg、24%)として、化合物A110を製造した。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物として、化合物A111を製造した。LCMS(ESI)、m/z 536.2(MH+、100%)。
5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−カルボン酸(0.12mmol、25mg)およびクロロギ酸イソプロピル(0.12mmol、17μL)およびトリエチルアミン(0.12mmol、17μL)をDMSO(2mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.12mmol、50mg)および過剰のトリエチルアミンを加えた。その混合物を、電子レンジにて、120℃で、5分間加熱した。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。HPLCで精製すると、白色固形物として、化合物A116が得られた。LCMS(ESI)、m/z 567.3(MH+、100%)。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(29mg、27%)として、化合物A121を製造した。LCMS(ESI)、m/z 515.3(MH+、100%)。
実施例9.177で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(20mg、20%)として、化合物A122を製造した。LCMS(ESI)、m/z 531.3(MH+、100%)。
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(0.17mmol、70mg)、クロロギ酸エチル(0.25mmol、25μL)およびトリエチルアミン(0.51mmol、72μL)をDMF(2mL)に溶解し、そして室温で、60分間撹拌した。この反応の進行は、TLCおよびLCMSでモニターした。その反応混合物を水でクエンチした。その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、白色固形物(14mg、15%)として、化合物A123が得られた。C20H23N5O5Sについて計算した正確な質量445.49、実測値446.10(MH+)。
DMF(1.0mL)中のエチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イルメチル−アミン塩酸塩(30mg、0.064mmol)、2−ブロモピリジン(0.62μL、0.64mmol)およびトリエチルアミン(26μL、0.19mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて、165℃で、30分間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、白色固形物(5mg、15%)として、化合物A126を得た。C25H28FN7O2Sについて計算した正確な質量509.2、実測値510.5(MH+)。
DMF(1.0mL)中のエチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イルメチル−アミン塩酸塩(30mg、0.064mmol)、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(188mg、0.83mmol)およびトリエチルアミン(27μL、0.19mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて、165℃で、20分間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、白色固形物(19mg、51%)として、化合物A127を得た。C26H27F4N7O2Sについて計算した正確な質量557.19、実測値578.3(MH+)。
DMF(1.0mL)中の[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル−アミン(100mg、0.24mmol)、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルピリジン(166mg、0.73mmol)および炭酸カリウム(102mg、0.73mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて、165℃で、20分間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、白色固形物(41mg、32%)として、化合物A128を得た。C23H22F3N7O2Sについて計算した正確な質量517.15、実測値518.2(MH+)。
THF(20mL)中の1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イルアミン(354mg、1.68mmol)、4−クロロ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、1.53mmol)および炭酸カリウム(3.18g、23mmol)の混合物を、2時間還流した。この反応混合物に水を加え、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層をMgSO4で乾燥した。その有機層を真空中で濃縮して、白色固形物(700mg、91%)として、化合物A133を得た。C22H25FN8O3Sについて計算した正確な質量500.18、実測値501.1(MH+)。
実施例9.205で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(712mg、93%)として、化合物A134を製造した。C22H25FN8O3Sについて計算した正確な質量500.18、実測値501.1(MH+)。
THF(10mL)中の3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(431mg、2.3mmol)および水素化ナトリウム(92mg、3.82mmol)の混合物を、室温で、30分間撹拌した。次いで、4−クロロ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、1.53mmol)を加え、そして室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(495mg、45%)として、化合物A140を得た。C21H24FN5O5Sについて計算した正確な質量477.15、実測値478.2(MH+)。
実施例9.205で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(723mg、49%)として、化合物A141を製造した。C21H26N6O4Sについて計算した正確な質量458.17、実測値459.2(MH+)。
DMF(500μL)中の[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル−アミン(20mg、0.048mmol)、クロロギ酸イソプロピル(7.2μL、0.52mmol)およびトリエチルアミン(20μL、0.144mmol)の混合物を、室温で、2時間撹拌した。その反応物をHPLCで精製して、白色固形物(9mg、41%)として、化合物A142を得た。C20H23FN6O4Sについて計算した正確な質量462.15、実測値463.3(MH+)。
実施例9.207で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(758mg、68%)として、化合物A156を製造した。C21H25N5O5Sについて計算した正確な質量459.16、実測値460.2(MH+)。
実施例9.25で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(5mg、9%)として、化合物A185を製造した。C27H24N6O4S2について計算した正確な質量560.13、実測値561.4(MH+)。
(実施例10.1:4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル(化合物B1)の調製)
(クロロホルメートを付加するための一般的な方法)
化合物B2(実施例10.2を参照)(75mg、0.17mmol)およびTEA(0.34mmol、2当量)を無水DMF(3mL)に溶解し、その溶液にクロロギ酸イソブチルを加え、次いで、室温で、30分間撹拌した。その粗生成物をHPLCで精製して、白色固形物(46mg、57%)として、化合物B1を得た。
実施例9.6で記述した手順と類似の手順を使用して調製し、黄褐色固形物(171mg、95%)として、化合物B2を得た。
実施例9.7で記述した手順と類似の手順を使用して、クリーム色固形物(47mg、58%)として、化合物B3を調製し単離した。
(プリン形成の一般的な手順)
(工程1:4−[5−アミノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製)
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(647mg、1.3mmol)を、窒素下にて、酢酸エチルに溶解し、次いで、10%Pd/Cを加えた。その混合物を、室温で4時間撹拌して、黄褐色固形物(535mg、89%)として、4−[5−アミノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
4−[5−アミノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(300mg、0.6mmol)をオルトギ酸トリエチル(4mL)および無水酢酸(4mL)の混合物に溶解し、次いで、この混合物を、140℃で15時間還流した。その粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、次いで、真空乾燥した。固形物をアセトニトリル/水に沈殿させ、そして桃色固形物(205mg、67%)として、化合物B4を得た。
4−[5−アミノ−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを使用したこと以外は、実施例10.4で記述した様式と類似の様式で、化合物B5を調製し、そして桃色固形物(502mg、81%)として得た。
実施例10.4で記述した手順と類似の手順を使用して、黄色固形物(75mg、25%)として、化合物B6を得た。
(実施例11.1:4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−1、2、3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物C1)の調製)
(工程1:7−クロロ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1、2、3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの調製)
(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミンのジクロロメタン(8mL)および50%酢酸水溶液(6mL)の溶液に、室温で、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(64.6mg、0.937mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、室温で、さらに15分間撹拌した。次いで、その有機層を分離し、水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過に続いて高真空下にて揮発性物質を除去すると、黄色固形物(205mg、77.8%)として、所望生成物が得られた。
7−クロロ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1、2、3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンおよび4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを使用して、実施例9.1で記載した手順と類似の手順により、黄色固形物(101.1mg、66%)として、化合物C1を得た。
(実施例12.1:4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物D1)の調製)
(工程1:4−メタンスルホニル−安息香酸フェニルエステルの調製)
4−メタンスルホニル−安息香酸(20g、99.9mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、塩化オキサリル(13.1mL、149.9mmol)を加えた。その反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDMF(2mL)で処理した。その反応物を室温まで温め、そして10時間維持した。この反応物を真空下にて濃縮し、そしてCH2Cl2(200mL)に溶解した。この反応物を、0℃で、フェノール(10.5mL、120mmol)に続いてEt3N(16.7mL、120mmol)で処理した。この反応物を室温まで温め、そして7時間撹拌した。この反応物をCH2Cl2(500mL)で抽出し、乾燥し、そして真空下にて濃縮した。メタノール(200mL)から再結晶することにより、白色結晶として、収率78%(21.5g)で、所望化合物である4−メタンスルホニル−安息香酸フェニルエステルを得た。
カリウム第三級ブトキシド(24.3g、217.1mmol)のDMSO(150mL)懸濁液に、0℃で、CH3NO2(11.7mL、217.1mmol)を加えた。1時間撹拌した後、0℃で、4−メタンスルホニル−安息香酸フェニルエステル(20.0g、72.4mmol)を一度に加えた。その反応物を室温まで温め、そして5時間撹拌した。この反応物を氷水(200mL)に注ぎ、続いて、尿素(2.17g、36.2mmol)を加えた、この反応物を、0℃で、5.0M HClでpH=約5まで酸性化した。この反応物を水(1L)に加え、そして1時間撹拌した。その淡黄色固形物を濾過し、そして真空乾燥して、所望化合物(13.2g、75.2%)を得た。
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−ニトロ−エタノン(12.5g、51.4mmol)のエタノール(100mL)溶液に、室温で、NH2OH・HCl(3.57g、51.4mmol)および酢酸(33mL)を加えた。その反応物を3時間還流し、そして室温まで冷却した。この反応物を真空下にて濃縮し、そして酢酸エチル(200mL)で抽出した。この反応物を濃縮して、粗化合物を得、これを、白色結晶(10.3g、83.4%)として、石油エーテル/ヘキサン(1/3)から再結晶した。
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−ニトロ−エタノンオキシム(10.0g、38.7mmol)のエーテル(100mL)およびTHF(50mL)溶液に、周囲温度で、シュウ酸エチルクロロエチル(4.29mL、38.7mmol)を加えた。その反応物を16時間撹拌し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をエーテル(100mL)で洗浄した。その固形物を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。この化合物をTHF(50mL)およびエーテル(100mL)に溶解し、そしてEt3N(約1.5mL)のTHF(10mL)溶液で処理した。この反応の完結をTLCで決定した。この反応物をH2O(200mL)に注いだ。その有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、固形物として、所望の粗化合物を得た。この化合物を酢酸エチル/ヘキサン(50mL/150mL)中で再結晶化して、黄色がかった結晶として所望化合物(6.2g、47%)を得た。
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−ニトロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(6.2g)を飽和NH4Cl(100mL)に懸濁し、そして室温で、Zn(10.0g)で処理した。その反応物を3時間撹拌し、そして酢酸エチル(100mL)を加えた。1時間撹拌した後、亜鉛を濾過して除いた。この酢酸エチルを取り出し、そしてH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物(4.3g、77%)を得た。この生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)で結晶化して、所望化合物を得た。LCMS 311.1[M+H]。
4−アミノ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(4.0g、12.9mmol)のメタノール(50mL)およびTHF(50mL)溶液に、室温で、NH4OH溶液(100mL)を加えた。その反応物を24時間撹拌した。その沈殿物を濾過し、そしてH2O(100mL)で洗浄した。この化合物を真空乾燥して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。LCMS 282.1[M+H]。
4−アミノ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−カルボン酸アミド(2.5g、8.9mmol)のCH(OEt)3(30mL)懸濁液に、周囲温度で、無水酢酸(10mL)を加えた。その反応物を、5時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして室温まで冷却した。この反応物を真空下にて濃縮し、そしてH2O(50mL)に注いだ。その有機物質を酢酸エチル(50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。LCMS 292.0[M+H]。
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オール(0.5g、1.7mmol)をPOCl3(10mL)に懸濁し、そして12時間還流した。その反応物を慎重に氷に注ぎ、そして沈殿物を濾過した。その固形物を酢酸エチル(15mL)に溶解し、そしてSiO2下にて、ヘキサン中の30%酢酸エチルで精製して、所望化合物(0.42g、80.1%)を得た。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.1g、0.49mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、そして周囲温度で、NaH、60%オイル分散体(20mg、0.49mmol)で処理した。10分間撹拌した後、7−クロロ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン(0.15g、0.49mmol)を加えた。その反応物を3時間撹拌し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルおよびヘキサン(1/1)を使用する)で精製して、4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.14g、61%)を得た。
4−エチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.12g、0.49mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、そして周囲温度で、NaH、60%オイル分散体(20mg、0.49mmol)で処理した。10分間撹拌した後、7−クロロ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン(0.15g、0.49mmol)を加えた。その反応物を3時間撹拌し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をSiO2(これは、酢酸エチルおよびヘキサン(1/1)を使用する)にかけて、化合物D2(0.82g、61%)を得た。
7−クロロ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン(0.19mmol、60mg)、4−メルカプト−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.25mmol、54mg)および炭酸カリウム(0.28mmol、35mg)をDMF(10mL)に溶解し、そして室温で、90分間撹拌した。その進行を、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニタリングした。その反応物を水で処理し、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で蒸発させた。HPLCで精製すると、白色固形物(40mg、35%)として、化合物D3が得られた。
4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(1.2g、2.53mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。その反応物を、同じ温度で、ジオキサン中の4.0M HCl(2.0mL)で処理した。この反応物を室温まで温め、そして5時間撹拌した。この反応物を真空下にて濃縮し、そしてメタノール(10mL)で再結晶した。その沈殿物を濾過し、そして乾燥して、このアミンのHCl塩を得た。この塩をCH2Cl2(20mL)中で撹拌し、そして0℃で、Et3Nおよびクロロギ酸イソプロピルで処理した。5時間撹拌した後、この反応物をH2O(20mL)に注いだ。その有機化合物をCH2Cl2(30mL)で抽出し、そしてブラインで洗浄した。その酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をSiO2で精製して、化合物D4(970mg、83.4%)を得た。
(工程1:2−[(2−ヨード−フェニルアミノ)−メチレン]−マロン酸ジエチルエステルの調製)
2−ヨードアニリン(50g、228.3mmol)および2−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル(50mL、251.1mmol)を混合し、その溶液を、110℃で、3時間撹拌した。その粗製物をジクロロメタンに溶解し、そしてシリカプラグで精製した。この生成物を酢酸エチル/ヘキサン(10〜50%)で溶出し、そして減圧下にて溶媒を除去して、灰白色粉末(81.4g、91.6%)として、2−[(2−ヨード−フェニルアミノ)−メチレン]−マロン酸ジエチルエステルを得た。
二口丸底フラスコ(250mL)に、フェニルエーテル(60mL)を入れて、加熱マントルで還流状態にした。沸騰し始めたとき、p−トルエンスルホン酸(0.140g)を加えた。2−[(2−ヨード−フェニルアミノ)−メチレン]−マロン酸ジエチルエステルをフェニルエーテル(20mL)に溶解し、その混合物を沸騰している溶媒に注いだ。この混合物を3時間還流した。その粗製物をビーカー(bequer)に移し、そして室温まで冷却した。ヘキサン(600mL)を加えると、沈殿物が観察された。この混合物を5分間撹拌し、続いて、その固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、灰色がかった固形物(2g、46%)として、8−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
8−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(2g、5.83mmol)を、水(20mL)中の10%NaOHに懸濁した。その混合物を、還流下にて、1時間撹拌した。その粗製物を室温まで冷却し、そして濃HClで酸性化した。この固形物を濾過して除き、そして水で十分に洗浄して、桃色がかった固形物(1.5g、81.6%)として、8−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸を得た。
8−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(15.69g、49.8mmol)をフェニルエーテル(40mL)に懸濁し、その混合物を沸騰するまで加熱した。30分後、LCMSにより、反応は完結した。その粗製物をビーカーに移し、そして室温まで冷却した。ヘキサン(500mL)を加え、この混合物を10分間撹拌した。濾過により固形物を回収し、ヘキサンで十分に洗浄し、そしてHPLCで精製して、褐色がかった固形物(4.4g、23%)として、8−ヨード−1H−キノリン−4−オンを得た。
8−ヨード−1H−キノリン−4−オン(3.36g、8.72mmol)をPOCl3(8mL、87.2mmol)に懸濁し、そして触媒の無水DMF(6.72μL)を加えた。その混合物を1時間還流した。その熱粗製物を氷に注ぎ、氷が完全に融けるまで、この混合物を撹拌した。固形物を濾過により除き、水で十分に洗浄し、真空中で一晩保持して、灰色がかった固形物(2.47g、98%)として、4−クロロ−8−ヨード−キノリンを得た。
4−クロロ−8−ヨード−キノリン(145mg、0.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg、0.05mmol)のTHF(1mL)溶液に、N2下にて、ヨウ化2−フルオロ−4−ブロモ亜鉛(1mL)の0.5M THF溶液を加えた。その反応混合物を、65℃で、一晩加熱した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、そして注射器フィルターで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、15%EtOAc/ヘキサンを使用する)で精製して、8−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−クロロ−キノリンを得た。
10mL反応バイアル(これには、N2入口隔壁を備え付けた)に、撹拌棒、NaH(鉱油中で60%、40mg、1mmol)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(37mg、0.2mmol)を入れた。その混合物に、THF(無水、1.2mL)を加えた。得られた懸濁液を、室温で、約30分間撹拌した。次いで、8−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−クロロ−キノリン(1g、0.5mmol)を一度に加えた。この混合物を、N2下にて、65℃で、一晩撹拌すると、得られたスラリーは、僅かに黄色かがった。このスラリーをCH2Cl2に加え、そして濾過した。その濾液を真空下にて濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製すると、灰白色固形物として、所望化合物F5が得られた。
(工程1:4−(8−クロロ−キノリン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの調製)
50mL丸底フラスコ(これには、N2入口隔壁を備え付けた)に、撹拌棒、NaH(鉱油中で60%、1.1g、30mmol)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.93g、5mmol)を入れた。その混合物に、THF(無水、20mL)を加えた。得られた懸濁液を、室温で、約30分間撹拌した。次いで、4,8−ジクロロ−キノリン(1g、0.5mmol)を一度に加えた。この混合物を、N2下にて、80℃で、一晩撹拌すると、得られたスラリーは、僅かに黄色かがった。このスラリーをCH2Cl2に加え、そして濾過した。その濾液を真空下にて濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製すると、灰白色固形物として、4−(8−クロロ−キノリン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルが得られた。
25mL丸底フラスコ(これには、還流冷却器およびN2入口隔壁を備え付けた)に、撹拌棒、4−(8−クロロ−キノリン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(198mg、0.57mmol)、4−メチルチオフェニルボロン酸(287mg、1.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98mg、0.085mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.6mL)およびトルエン(4mL)を入れた。その混合物を、N2下にて、36時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてH2Oで抽出した。その有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(これは、50%EtOAc/ヘキサンを使用する)および分取HPLCで精製して、所望生成物を得た。
25mL丸底フラスコ(これは、氷浴に浸けた)に、撹拌棒および化合物F2(16mg、0.037mmol)(CH2Cl2(5mL)中)を入れた。0℃で、CH2Cl2(1mL)に溶解したmCPBA(19mg、0.081mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、30分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムの溶液を加えた。その有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をHPLCで精製した。
25mL丸底フラスコ(これには、還流冷却器およびN2入口隔壁を備え付けた)に、撹拌棒、4−(8−クロロ−キノリン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(200mg、0.57mmol)、4−イソプロポキシフェニルボロン酸(304mg、1.7mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.6mL)およびトルエン(4mL)を入れた。その混合物を数分間脱気した。上記混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98mg、0.085mmol)を加えた。この反応混合物を、N2下にて、一晩還流した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてH2Oで抽出した。その有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(これは、50%EtOAc/ヘキサンを使用する)および分取HPLCで精製して、所望生成物を得た。
(メラニン保有細胞におけるRUP3用量応答のプロトコル)
メラニン保有細胞を、Potenza,M.N.およびLerner,M.R.,Pigment Cell Research,第5巻,372−378,1992で報告されているように、培地にて維持し、そしてエレクトロポレーションを使用して、RUP3発現ベクター(pCMV)をトランスフェクトする。エレクトロポレーションに続いて、トランスフェクトした細胞を、アッセイ用の96ウェルプレートに入れる。次いで、これらの細胞を、このエレクトロポレーション手順から回収するため、および最大レセプター発現レベルに到達させるための両方のために、48時間増殖させる。
(食物摂取研究)
重量350g〜400gのオスZDF(Zucker糖尿病性脂肪)ラットに、独立に、RUP3レセプターに対してアゴニズムを示す2種の構造的に相違する化学型を投薬した。ラットには、毎日、経口胃管を介して3ml/kgの容量で、ビヒクル(100%PEG 400)、第一化合物(30mg/kg、100mg/kg)または第二化合物(10mg/kg、30mg/kg)を投薬した。体重および食物摂取をモニタリングし、そして毎日記録した。以下で示した表11は、7日間および14日間の投薬後の体重(g)および累積食物摂取(g)を示す。
(実施例9.132:4−[1−(4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニル)]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(化合物A45)の調製)
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、クリーム状黄色固形物(75mg、10
0%)として、化合物A45を調製した。
Claims (116)
- 式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物:
AおよびBは、それぞれ別個に、C1〜3アルキレンであり、該C1〜3アルキレンは、1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2またはN−R2であり、ここで、R1は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
Eは、N、CまたはCR3であり、ここで、R3は、HまたはC1〜8アルキルである;
Kは、C3〜6シクロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択されるか;またはKは、結合である;
Qは、NR4、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R4は、HまたはC1〜8アルキルであり、そして該C1〜8アルキルは、必要に応じて、C2〜8ジアルキルアミンで置換されている;
Tは、NまたはCR5である;
Mは、NまたはCR6である;
Jは、NまたはCR7である;
Uは、CまたはNである;
Vは、N、CR8であるか、またはVは、結合である;
Wは、NまたはCである;
Xは、O、S、N、CR9またはNR11である;
Yは、O、S、N、CR10またはNR12である;
Zは、CまたはNである;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;ここで、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
R11およびR12は、それぞれ別個に、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルまたはC3〜6シクロアルキルから選択され、各々は、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群から選択され、ここで、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択されるか;または
R13は、式(A)の基である:
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そして
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR14、R15、R16およびR17は、それらが結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合された5員、6員または7員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該5員、6員または7員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている;そして
R2は、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される;ここで、該C1〜8アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択されるか;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択されるか;または
R2は、式(B)の基である:
R19は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR21である;そしてR20は、F、Cl、Br、CNまたはNR22R23である;ここで、R21は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、そしてR22およびR23は、別個に、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか;または
R2は、式(C)の基である:
Gは、以下である:
i)DがCR2R3であるとき、−C(O)−、−C(O)NR25−、−NR25C(O)−、−NR25−、−NR25C(O)O−、−OC(O)NR25−、−CR25R26NR27C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR25R26−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または結合;あるいは
ii)DがNR2であるとき、−CR25R26C(O)−、−C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)NR25−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−CR25R26−、−S(O)2−または結合;
ここで、R25、R26およびR27は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR24は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される;
但し、ZおよびUは、両方共にNにはならない、
化合物。 - M、J、XおよびWが、全て、Nである;
Tが、CR5である;
Yが、CR10である;
Vが、結合である;そして
ZおよびUが、両方共に、Cである、請求項1に記載の化合物。 - M、J、XおよびWが、全て、Nである;
Tが、CR5であり、ここで、R5が、−H、−CH3または−N(CH3)2である;
Yが、CR10であり、ここで、R10が、−Hまたは−CH3である;
Vが、結合である;そして
ZおよびUが、両方共に、Cである、請求項1に記載の化合物。 - M、J、XおよびWが、全て、Nである;
Tが、C−Hである;
Yが、C−Hである;
Vが、結合である;そして
ZおよびUが、両方共に、Cである、請求項1に記載の化合物。 - Qが、Oである、請求項1に記載の化合物。
- Qが、S、S(O)またはS(O)2である、請求項1に記載の化合物。
- Qが、NR4である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、C1〜8アルキルであり、該C1〜8アルキルが、C2〜8ジアルキルアミノで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、イソプロピルおよび2−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- Kが、−CH2−、−CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Kが、結合である、請求項1に記載の化合物。
- AおよびBの両方が、−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−CH2CH2−であり、そしてBが、−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- AおよびBの両方が、−CH2CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−CH2−であり、そしてBが、−CH2CH2CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Eが、CHであり、そしてDが、N−R2である、請求項1に記載の化合物。
- Eが、CHであり、そしてDが、CHR2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、式(C)の基である、請求項1に記載の化合物:
化合物。 - R2が、−C(O)OR24であり、そしてR24が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OR24であり、そしてR24が、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OR24であり、そしてR24が、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、該C3〜7シクロアルキルが、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、カルボキシ、C2〜8ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OR24であり、そしてR24が、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)R24であり、そしてR24が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)R24であり、そしてR24が、C1〜8アルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、H、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該アルキルおよびフェノキシが、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、アリールである、請求項28に記載の化合物。
- Ar1が、ヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。
- Ar1が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17が、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、R13、R14、R15およびR16で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15およびR16が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、R13、R14、R15およびR16で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよび複素環が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;そして
R14、R15およびR16が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、R13、R14、R15およびR16で置換されている;
ここで、R13が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよび複素環が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;そして
R14、R15およびR16が、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(H7)である、請求項1に記載の化合物:
Aは、−CH2−または−CH2CH2−である;
Bは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−である;
Eは、CHである;
Dは、N−R2である;
Kは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−または結合である;
Qは、O、S、S(O)、S(O)2、NHである;
R5は、H、CH3またはN(CH3)2である;
R10は、HまたはCH3である;
R2は、−CR25R26C(O)R24、−C(O)R24、−C(O)NR25R24、−R24、−C(O)OR24、−C(S)NR25R24または−CR25R26R24であり、ここで、R24は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;そしてR25およびR26は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 式(H7)である、請求項1に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Eは、CHである;
Dは、N−R2である;
Kは、結合である;
Qは、OまたはNHである;
R5およびR10は、両方共に、Hである;
R2は、−C(O)OR24であり、そしてR24は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される;そして
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されている;ここで、R13は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Eは、CHである;
Dは、N−R2である;
Kは、結合である;
Qは、OまたはNHである;
R5およびR10は、両方共に、Hである;
R2は、−C(O)OR24であり、ここで、R24は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;
Ar1は、フェニル、3−ピリジルまたは2−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されており、
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、CH3またはFである、
化合物。 - R2が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニルおよびn−ペンチルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項37〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、スルファモイル、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパン−1−スルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシ−ブチル、ホスホノオキシメチル、2−ホスホノオキシ−エチル、3−ホスホノオキシ−プロピルおよび4−ホスホノオキシ−ブチルからなる群から選択される、請求項37〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
(3−フルオロ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(1−第三級ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−第三級ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;
フラン−2−イル−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−メタノン;
2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;
4−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル)−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリダジン−4−イル−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;
(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
3−第三級ブトキシ−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
N−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−メタノン;
(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−メタノン;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボチオ酸ピリジン−4−イルアミド;
N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
3−第三級ブトキシ−N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−プロピオンアミド;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
4−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;
4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
{4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
N−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
N−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;
(6−第三級ブチル−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸第三級ブチルエステル;
N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−ニコチンアミド;
N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−6−メチル−ニコチンアミド;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−({[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
3−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−({エチル−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−{1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルメチルエステル酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−ピリジン−3−イル−エチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸3−ピリジン−3−イル−プロピルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[6−ジメチルアミノ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
1−(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;
4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;および
4−[({1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−({[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン;
2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−フルオロ−フェニル)−エタノン;
2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
4−({(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−({(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(2−ジメチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−(2−{エチル−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−{2−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{2−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−プロピル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−スルフィニル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸3,3−ジメチル−ブチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸4−メチル−ペンチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルメチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸2−シクロプロピル−エチルエステル;
(5−ブロモ−フラン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル3−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸1−エチル−プロピルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−エチル−ブチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−ピロリジン−1−イル−エチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル;
(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルメチル)−アミン;
エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルメチル)−アミン;
[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−アミン;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
5’−フルオロ−4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−6’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
(4−エチル−ピリジン−2−イル)−4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;−4−イル)−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチン酸;
(1H−イミダゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;
(6−イソブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(6−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[6−(1−プロピル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
5−ベンジルオキシ−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;
ベンゾ[c]イソキサゾール−3−イル−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;
2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−フルオロ−ピリジン2−−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;
5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチノニトリル;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;
(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−44−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−チオフェン−3−イル)−メタノン;
2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;
(5−エチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−エトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;
(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシメチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;
(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;
5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−イソプロポキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
5’−ブロモ−4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−イソプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1I−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(1−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−シクロプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(1−{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルスルファニル]−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[1−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル−ベンゼンスルホンアミド;
1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;
1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;
1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;および
1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;
{4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
4−[9−(4−メタンスルホニル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;および
4−[9−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[9−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[9−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[9−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
9−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9H−プリン;
3−フルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[9−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[9−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[9−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[9−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
9−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9H−プリン;
9−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9H−プリン;
6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン;
2,5−ジフルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
9−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9H−プリン;
3−フルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
9−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9H−プリン;
9−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9H−プリン;
6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン;および
2,5−ジフルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および
2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−({エチル−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;
4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル;および
4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、4−[8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−メチルスルファニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−メトキシ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−キノリン;
8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ3−キノリン;
8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン;
2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−キノリン;
8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン;
8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1、2、4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;および
8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;
4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン;および
2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d}ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−S−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;および
2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d];
3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−dピリミジン;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;および
2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬学的組成物。
- 個体における代謝関連障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする該個体に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な糖耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびX症候群からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、II型糖尿病である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、高血糖症である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、高脂血症である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、高トリグリセリド血症である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、異脂肪血症である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、X症候群である、請求項58に記載の方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項57〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項66に記載の方法。
- 個体の食物摂取を減らす方法であって、それを必要とする該個体に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 個体において満腹感を誘発する方法であって、それを必要とする該個体に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 個体の体重増加を抑制または減らす方法であって、それを必要とする該個体に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項68〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項71に記載の方法。
- 前記ヒトが、約18.5〜約45の肥満度指数を有する、請求項72に記載の方法。
- 前記ヒトが、約25〜約45の肥満度指数を有する、請求項72に記載の方法。
- 前記ヒトが、約30〜約45の肥満度指数を有する、請求項72に記載の方法。
- 前記ヒトが、約35〜約45の肥満度指数を有する、請求項72に記載の方法。
- 個体におけるRUP3レセプターを調節する方法であって、該レセプターを、請求項1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、アゴニストである、請求項77に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、代謝関連障害の処置である、請求項77または78に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な糖耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはX症候群からなる群から選択される、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、II型糖尿病である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、インシュリン耐性である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、高血糖症である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、高脂血症である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、高トリグリセリド血症である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、異脂肪血症である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、X症候群である、請求項79に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項77に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、前記個体の食物摂取を減らす、請求項77に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、前記個体における満腹感を誘発する、請求項77に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、前記個体の体重増加を抑制または減らす、請求項77に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項91〜93のいずれか1項に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項94に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記ヒトが、約18.5〜約45の肥満度指数を有する、請求項95に記載の方法。
- 前記ヒトが、約25〜約45の肥満度指数を有する、請求項95に記載の方法。
- 前記ヒトが、約30〜約45の肥満度指数を有する、請求項95に記載の方法。
- 前記ヒトが、約35〜約45の肥満度指数を有する、請求項95に記載の方法。
- 代謝関連障害の処置で使用する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な糖耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはX症候群からなる群から選択される、請求項100に記載の化合物の使用。
- 個体における食物摂取を減らす際に使用する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 個体における満腹感を誘発するのに使用する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 個体における体重増加を抑制または減らす際に使用する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項102〜104のいずれか1項に記載の使用。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項105に記載の使用。
- 前記ヒトが、約18.5〜約45の肥満度指数を有する、請求項106に記載の使用。
- 前記ヒトが、約25〜約45の肥満度指数を有する、請求項106に記載の使用。
- 前記ヒトが、約30〜約45の肥満度指数を有する、請求項106に記載の使用。
- 前記ヒトが、約35〜約45の肥満度指数を有する、請求項106に記載の方法。
- 療法によりヒトまたは動物の身体を処置する方法で使用する、請求項1に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の代謝関連障害を予防または処置する方法で使用する、請求項1に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の食物摂取を減らす方法で使用する、請求項1に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の満腹感を誘発する方法で使用する、請求項1に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の体重増加を抑制または減らす方法で使用する、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的組成物を製造する方法であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを混合する工程を包含する、方法。
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