ES2289610T3 - Receptor acoplado a proteina g humano huerfano rup3. - Google Patents

Receptor acoplado a proteina g humano huerfano rup3. Download PDF

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Abstract

Método de rastreo de compuestos candidatos para identificar un agente farmacéutico para una enfermedad o estado de desorden relacionado con el páncreas, el método comprediendo: proporcionar una célula hospedadora eucariota que comprende un receptor acoplado a proteína G que es una versión activa independiente de ligando de un receptor que tiene la SEQ ID NO: 8, donde el receptor se acopla a una proteína G; y rastrear compuestos candidatos contra dicho receptor acoplado a proteína G.

Description

Receptor acoplado a proteína G humano huérfano RUP3.
Campo de la invención
La invención descrita en este documento de patente se relaciona con los receptores transmembrana, y más particularmente con los receptores acoplados a proteína G humanos, huérfanos, endógenos, ("GPCRs", G protein-coupled receptors). La presente invención se relaciona sólo con Rup3; se tratan otros GPCRs solamente de referencia.
Estado de la técnica anterior
Aunque existen varias clases de receptores en los humanos, con diferencia la más abundante y terapéuticamente relevante es la representada por los receptores acoplados a proteína G (GPCR o GPCRs). Se estima que hay unos 100.000 genes en el genoma humano, y de estos, aproximadamente el 2%, o 2.000 genes, se estima que codifican para GPCRs. Los receptores, incluyendo los GPCRs, para los cuales ha sido identificado su ligando endógeno son referidos como receptores "conocidos", mientras que los receptores para los cuales no se ha identificado el ligando endógeno son referidos como receptores "huérfanos". Los GPCRs representan una importante área para el desarrollo de productos farmacéuticos: a partir de aproximadamente 20 de los 100 GPCRs conocidos se han desarrollado el 60% de todos los fármacos de prescripción. Esta distinción no es sólo semántica, particularmente en el caso de los GPCRs. Así, los GPCRs huérfanos son a la industria farmacéutica lo que fue el oro para California a finales del siglo XIX-una oportunidad de crecimiento, expansión, mejora y desarrollo.
Los GPCRs comparten un motivo estructural común. Todos estos receptores tienen siete secuencias de entre 22 y 24 aminoácidos hidrofóbicos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales atraviesa la membrana (cada región transmembrana se identifica con un número, es decir, transmembrana-1 (TM-1), transmembrana-2 (TM-2), etc.). Las hélices transmembrana están unidas mediante cadenas de aminoácidos entre la transmembrana-2 y la transmembrana-3, la transmembrana-4 y la transmembrana-5, y la transmembrana-6 y la transmembrana-7 en el exterior, o lado "extracelular", de la membrana celular (llamadas regiones "extracelulares" 1, 2 y 3 (EC-1, EC-2 y EC-3), respectivamente). Las hélices transmembrana también están unidas por cadenas de aminoácidos entre la transmembrana-1 y la transmembrana-2, la transmembrana-3 y la transmembrana-4, y la transmembrana-5 y la transmembrana-6 en el interior, o lado "intracelular", de la membrana celular (llamadas regiones "intracelulares" 1, 2 y 3 (IC-1, IC-2 y IC-3) respectivamente). El "carboxi" ("C") terminal del receptor se localiza en el espacio intracelular en la célula, y el "amino" ("N") terminal del receptor se localiza en el espacio extracelular fuera de la célula.
Generalmente, cuando un ligando endógeno se une con el receptor (a menudo referido como "activación" del receptor), hay un cambio en la conformación de la región intracelular que permite el acoplamiento entre la región intracelular y una "proteína-G" intracelular. Se ha descrito que los GPCRs son "promiscuos" respecto a las proteínas G, es decir, que un GPCR puede interactuar con más de una proteína G. Ver, Kenakin, T., 43 Life Sciences 1095 (1988). Aunque existen otras proteínas G, actualmente, Gq, Gs, Gi y Go son proteínas G que han sido identificadas. El acoplamiento de GPCR activado por ligando endógeno con la proteína G, inicia un proceso en cascada de señalización (llamado "transducción de señal"). Bajo condiciones normales, la transducción de señal resulta en último término en la activación celular o la inhibición celular. Se piensa que el bucle IC-3, así como el carboxi terminal del receptor interactúan con la proteína G.
Bajo condiciones fisiológicas, los GPCRs existen en la membrana celular en equilibrio entre 2 conformaciones diferentes: un estado "inactivo" y un estado "activo". Un receptor en un estado inactivo es incapaz de enlazar el circuito de transducción de señal intracelular para producir una respuesta biológica. Cambiando la conformación del receptor al estado activo se permite el enlace al circuito de transducción (vía la proteína G) y se produce una respuesta biológica. Un receptor puede estabilizarse en un estado activo mediante un ligando endógeno o un compuesto tal como un fármaco.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método de rastreo de compuestos candidatos para identificar un agente farmacéutico para una enfermedad o estado de desorden relacionado con el páncreas, el método comprendiendo:
proporcionar una célula hospedadora eucariota que comprende un receptor acoplado a proteína G que es una versión activa independiente de ligando de un receptor que tiene la SEQ ID NO: 8, donde el receptor se acopla a una proteína G; y
rastrear compuestos candidatos contra dicho receptor acoplado a proteína G.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A y 1B proporcionan "tablas" de referencia para ciertos dot-blots proporcionados aquí (ver también, Figuras 2A y 2B, respectivamente).
Las Figuras 2A y 2B proporcionan reproducciones de los resultados de ciertos análisis de dot-blot resultantes de hCHN3 y hCHN8, respectivamente (ver también, Figuras 1A y 1B, respectivamente).
La Figura 3 proporciona una reproducción de los resultados del análisis de hRUP3 por RT-PCR.
La Figura 4 proporciona una reproducción de los resultados del análisis de hRUP4 por RT-PCR.
La Figura 5 proporciona una reproducción de los resultados del análisis de hRUP6 por RT-PCR.
Descripción detallada
La literatura científica que se ha desarrollado en torno a receptores ha adoptado un número de términos para referirse a ligandos con diferentes efectos sobre los receptores. Para la claridad y consistencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de este documento de patente. En el caso de que estas definiciones entren en conflicto con otras definiciones para estos términos, las siguientes definiciones prevalecerán:
Las ABREVIATURAS DE AMINOÁCIDOS usadas aquí se definen en la Tabla 1:
1
COMPOSICIÓN significa un material que comprende al menos un componente.
ENDÓGENO significará un material que un mamífero produce naturalmente. Por ejemplo, y sin ser una limitación, ENDÓGENO en relación al término "receptor", significará aquél que es producido naturalmente por un mamífero (por ejemplo, y sin ser una limitación, un humano) o un virus. En contraste, el término NO ENDÓGENO en este contexto significará aquél que no es producido naturalmente por un mamífero (por ejemplo, y sin ser una limitación, un humano) o un virus.
CÉLULA HOSPEDADORA significará una célula capaz de tener incorporado un Plásmido y/o un Vector en su interior. En el caso de una Célula Hospedadora procariota, un Plásmido se replica típicamente como una molécula autónoma mientras la Célula Hospedadora se replica (generalmente, el Plásmido se aísla entonces para su introducción en una Célula Hospedadora eucariota); en el caso de una Célula Hospedadora eucariota, un Plásmido se integra en el ADN celular de la Célula Hospedadora de manera que cuando la Célula Hospedadora se replica, se replica el Plásmido. Para los propósitos de la invención descrita aquí, la Célula Hospedadora es eucariota, más preferiblemente, de mamífero, y más preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en las células 293, 293T y
COS-7.
LIGANDO significará una molécula de origen natural, endógena, específica para un receptor de origen natural y endógeno.
RECEPTOR NO HUÉRFANO significará una molécula de origen natural, endógena, específica para un ligando de origen natural y endógeno, en el que la unión de un ligando a un receptor activa un circuito de señalización intra-
celular.
RECEPTOR HUÉRFANO significará un receptor endógeno para el cual el ligando endógeno específico para ese receptor no ha sido identificado o no es conocido.
PLÁSMIDO significará la combinación de un Vector y ADNc. Generalmente, un Plásmido es introducido en una Célula Hospedadora con el propósito de la replicación y/o la expresión del ADNc como una proteína.
VECTOR, en referencia a ADNc, significará un ADN circular capaz de incorporar al menos un ADNc y capaz de incorporarse en una Célula Hospedadora.
El orden de las siguientes secciones está pensado para una mejor eficiencia en la descripción y no se pretende, ni debe interpretarse, como una limitación en la descripción o en las reivindicaciones que le siguen.
A. Identificación de GPCRs humanos
Los esfuerzos del proyecto Genoma Humano han llevado a la identificación de una plétora de información respecto a secuencias de ácido nucleico localizadas en el genoma humano; en este esfuerzo se ha dado el caso de que la información de secuencia genética se ha hecho disponible sin una comprensión o reconocimiento de si alguna secuencia genómica en particular contiene o podría contener información de marco abierto de lectura que traduzca proteínas humanas o no. Varios métodos de identificación de secuencias de ácido nucleico dentro del genoma humano están dentro del ámbito de conocimiento de aquéllos expertos en la materia. Por ejemplo, y sin suponer una limitación, una variedad de GPRCs, descritos aquí, fueron descubiertos revisando la base de datos GenBank^{TM}, mientras que otros GPRCs fueron descubiertos usando una secuencia de ácido nucleico de un GPRC, previamente secuenciado, para llevar a cabo una búsqueda BLAST^{TM} en la base de datos EST. La Tabla A, a continuación, lista los GPRCs huérfanos endógenos, descritos con un GPCR homólogo respectivo de GPCR:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A
2
La homología del receptor es útil en términos de conseguir una apreciación del papel de los receptores descritos en el cuerpo humano. Adicionalmente, esta homología puede proporcionar ideas de posibles ligando(s) endógenos que puedan ser activadores naturales para los GPRCs huérfanos descritos.
B. Rastreo de Receptores
Las técnicas se han vuelto más fácilmente accesibles durante los últimos años para la identificación de ligandos endógenos (esto, en principio, con el propósito de proporcionar una manera de llevar a cabo ensayos de unión de receptor que requieren un ligando endógeno del receptor) porque el estudio tradicional de receptores siempre se ha basado en el supuesto a priori (basado históricamente) de que el ligando endógeno debe ser identificado en primer lugar antes de que el descubrimiento pueda continuar buscando antagonistas y otras moléculas que puedan afectar al receptor. Incluso en casos donde un antagonista pudiera ser conocido previamente, la búsqueda se extendería inmediatamente a buscar el ligando endógeno. Este modo de pensar ha perdurado en la investigación de receptores incluso después del descubrimiento de receptores activados constitutivamente. Lo que no había sido reconocido hasta ahora es que es el estado activado del receptor el más útil para el descubrimiento de agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos del receptor. Para aquellas enfermedades que resultan de un receptor demasiado activado o de un receptor infraactivado, lo deseado en un fármaco terapéutico es un compuesto que actúe reduciendo el estado activo del receptor o aumentando la actividad del receptor, respectivamente, no necesariamente un fármaco que sea un antagonista del ligando endógeno. Esto es debido a que un compuesto que reduce o aumenta la actividad del estado activo del receptor no necesita unirse en el mismo sitio que el ligando endógeno. Así, como enseña un método de esta invención, cualquier búsqueda de compuestos terapéuticos debería comenzar rastreando compuestos contra el estado activo independiente de ligando.
Como es conocido en el estado de la técnica, los GPCRs pueden ser "activos" en su estado endógeno incluso sin la unión del ligando endógeno del receptor. Tales receptores naturalmente activos pueden ser probados para identificación directa (es decir, sin la necesidad del ligando endógeno del receptor) de, en particular, agonistas inversos. Alternativamente, el receptor puede ser "activado" vía, por ejemplo, mutación del receptor para establecer una versión no endógena del receptor que será activa en ausencia del ligando endógeno del receptor.
Rastreando compuestos candidatos contra una versión endógena o no endógena activada constitutivamente de los GPCRs humanos huérfanos descritos aquí, se pueden proporcionar para la identificación directa de compuestos candidatos que actúan en este receptor de la superficie celular, sin necesitar el uso del ligando endógeno del receptor. Mediante la determinación de las áreas del cuerpo donde se expresa y/o se sobreexpresa la versión endógena de los GPCRs humanos descritos aquí, es posible determinar estados de enfermedad/desorden relacionados que estén asociados con la expresión y/o sobreexpresión del receptor; en este documento de patente se describe una aproximación a ello.
En relación a la creación de una mutación que pueda probar la activación constitutiva de los GPCRs humanos huérfanos descritos aquí, se basa en la distancia del residuo de prolina donde se presume que está localizada dentro del TM6 del GPCR típicamente cercano a la interfaz TM6/IC3 (tal residuo de prolina parece estar bastante conservado). Mutando el residuo de aminoácido localizado a 16 residuos de este residuo (presumiblemente localizado en la región IC3 del receptor) a, preferiblemente, un residuo de lisina, se puede obtener tal activación. Otros residuos de aminoácido pueden ser útiles en la mutación de esta posición para conseguir este objetivo.
C. Identificación y/o Selección de la Enfermedad/Desorden
Preferiblemente, la secuencia de ADN del GPCR humano huérfano se puede usar para hacer una sonda para (a) análisis dot-blot contra ARNm tisular, y/o (b) identificación por RT-PCR de la expresión del receptor en muestras de tejido. La presencia de un receptor en un tejido, o en un tejido enfermo, o la presencia del receptor en concentraciones elevadas en tejido enfermo comparado con un tejido normal, puede ser preferiblemente utilizada para identificar una correlación con un régimen de tratamiento, incluyendo pero no limitado a, una enfermedad asociada a esa enfermedad. Mediante esta técnica los receptores pueden igualmente ser localizados en regiones de órganos. Basándose en las funciones conocidas de los tejidos específicos donde el receptor está localizado, se puede deducir el rol funcional putativo del receptor.
D. Rastreo de Compuestos Candidatos 1. Técnicas de ensayo genéricas para el rastreo de GPCR
Cuando un receptor de proteína G se vuelve constitutivamente activo (es decir, activo en ausencia de unión con ligando endógeno), se une a una proteína G (por ejemplo, Gq, Gs, Gi, Go) y estimula la unión de GTP a la proteína G. Entonces la proteína G actúa como una GTPasa e hidroliza lentamente el GTP a GDP, por lo cual el receptor, bajo condiciones normales, queda desactivado. Sin embargo, los receptores activados constitutivamente continúan cambiando GDP a GTP. Un análogo no hidrolizable de GTP, [^{35}S]GTP\gammaS, puede usarse para monitorizar uniones mejoradas a membranas que expresan receptores activados constitutivamente. Se ha descrito que [^{35}S]GTP\gammaS puede ser usado para monitorizar acoplamiento de proteína G a membranas en ausencia y presencia de ligando. Un ejemplo de esta monitorización, entre otros ejemplos bien conocidos y disponibles para los expertos en la materia, fue descrito por Traynor y Nahorski en 1995. El uso preferido de este sistema de ensayo es para el rastreo inicial de compuestos candidatos ya que el sistema es genéricamente aplicable a todos los receptores acoplados a proteína G, cual sea la proteína G en particular que interacciona con el dominio intracelular del receptor.
2. Técnicas de ensayo específicas para el rastreo de GPCR
Una vez los compuestos candidatos están identificados usando el ensayo "genérico" de receptores acoplados a proteína G (es decir, un ensayo para seleccionar compuestos que son agonistas, agonistas parciales, o agonistas inversos), es preferible rastrear más para confirmar que los compuestos han interactuado en el sitio del receptor. Por ejemplo, un compuesto identificado mediante el ensayo "genérico" podría no unirse con el receptor, pero en cambio podría simplemente "desacoplar" la proteína G del dominio intracelular.
a. Gs y Gi
Gs estimula la enzima adenilil ciclasa. Gi (y Go), al contrario, inhiben esta enzima. La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP en AMPc; así, los GPCRs activados constitutivamente que acoplan la proteína Gs están asociados a niveles celulares incrementados de AMPc. Por otra parte, GPCRs activados constitutivamente que acoplan la proteína Gi (o Go) están asociados a niveles celulares reducidos de AMPc. Ver, en general, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3ª Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). De esta manera, se pueden utilizar ensayos que detectan AMPc para determinar si un compuesto candidato es, por ejemplo, un agonista inverso al receptor (es decir,un compuesto así descendería los niveles de AMPc). Se pueden utilizar varias aproximaciones para medir AMPc conocidas en el estado de la técnica; una aproximación más preferida radica en el uso de anticuerpos antiAMPc en un formato basado en ELISA. Otro tipo de ensayo que puede ser utilizado es un ensayo de sistema de detección de segundo mensajero de la célula entera. Los promotores en los genes dirigen la expresión de las proteínas que un gen en particular codifica. El AMP cíclico dirige la expresión génica promoviendo la unión de una proteína de unión a ADN sensible a AMPc o un factor de trascripción (CREB) que se une al promotor en sitios específicos llamados elementos de respuesta a AMPc, y lleva a la expresión del gen. Se pueden construir sistemas de detección que tengan un promotor que contenga múltiples elementos de respuesta a AMPc antes del gen de detección, p. ej., \beta-galactosidasa o luciferasa. Así, un receptor activado constitutivamente unido a Gs causa la acumulación de AMPc, el cual activa el gen y la expresión de la proteína de detección. De esta manera, la proteína de detección como la \beta-galactosidasa o la luciferasa pueden ser detectadas usando ensayos bioquímicos estándares (Chen et al. 1995).
b. Go y Gq
Gq y Go están asociadas a la activación de la enzima fosfolipasa C, que, a su vez, hidroliza al fosfolípido PIP_{2}, liberando dos mensajeros intracelulares: diacicloglicerol (DAG) e inistol 1,4,5-trifosfato (IP_{3}). La acumulación creciente de IP_{3} está asociada a la activación de los receptores asociados a Gq y Go. Ver, en general, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3ª Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, inc. (1992). Los ensayos que detectan la acumulación de IP_{3} pueden ser utilizados para determinar si un compuesto candidato es, p. ej., un agonista inverso de un receptor asociado a Gq o Go (es decir, un compuesto así disminuiría los niveles de IP_{3}). Los receptores asociados a Gq también pueden ser examinados utilizando un ensayo de detección AP1 en el cual la fosfolipasa C dependiente de Gq provoca la activación de genes que contienen elementos AP1; así, los receptores asociados a Gq activados provocarán un aumento en la expresión de dichos genes, por lo que los agonistas inversos provocarán un descenso de tal expresión, y los agonistas provocarán un aumento de tal expresión. Se encuentran disponibles comercialmente ensayos para tal detección.
3. Proteína de Fusión GPCR
El uso de un GPCR endógeno huérfano activado constitutivamente, o de un GPCR no endógeno huérfano activado constitutivamente, para el rastreo de compuestos candidatos para la identificación directa de agonistas inversos, agonistas y agonistas parciales tiene la dificultad única de que, por definición, el receptor sea activo incluso en ausencia de unión con un ligando endógeno. Así, a menudo es útil utilizar una aproximación que mejore la señal obtenida por el receptor activado. Una aproximación preferida es el uso de una Proteína de Fusión GPCR.
En general, una vez se determina que un GPCR está o ha estado constitutivamente activado, utilizando las técnicas de ensayo descritas anteriormente (así como otras), es posible determinar la proteína G predominante que se acopla con el GPCR endógeno. El acoplamiento de la proteína G al GPCR proporciona un circuito de señalización que puede ser analizado. Debido que es más preferido que el rastreo se lleve a cabo usando un sistema de expresión mamífero, se espera que tal sistema tenga proteína G endógena. De esta manera, por definición, en un sistema así, el GPCR huérfano activado constitutivamente dará señal continuamente. En relación a esto, es preferido que esta señal sea mejorada, de manera que en presencia de, p. ej., un agonista inverso al receptor, es más probable que permita diferenciar más fácilmente, particularmente en el contexto de rastreo, entre el receptor cuando está en contacto con el agonista inverso.
Se pretende que la Proteína de Fusión GPCR mejore la eficacia del acoplamiento de la proteína G con el GPCR. La Proteína de Fusión GPCR se prefiere para rastreos con un GPCR no endógeno activado constitutivamente, ya que esa aproximación incrementa la señal que se utiliza más preferentemente en este tipo de técnicas de rastreo, aunque la Proteína de Fusión GPCR también puede ser (y preferiblemente lo es) utilizada con un GPCR endógeno activado constitutivamente. Esto es importante para dar una relación "señal-ruido" significativa.
Tal relación significativa es preferible para el rastreo de los compuestos candidatos como se describe aquí.
La realización de una construcción útil para la expresión de una Proteína de Fusión GPCR está dentro del ámbito del experto en la materia. Los vectores de expresión y sistemas disponibles comercialmente ofrecen una variedad de aproximaciones que se pueden ajustar a las necesidades particulares de un investigador. El criterio de importancia para tal construcción de una Proteínas de Fusión GPCR es que la secuencia del GPCR y la secuencia de la proteína G sean ambas de marco interno (preferentemente, la secuencia para el GPCR esta más arriba (upstream) de la secuencia de la proteína G) y que el codón de "terminación" del GPCR debe ser eliminado o sustituido de tal manera que tras la expresión del GPCR, la proteína G también pueda ser expresada. El GPCR puede estar enlazado directamente a la proteína G, o pueden haber residuos espaciadores entre los dos (preferiblemente, no más de unos 12, aunque este número puede ser fácilmente determinado por el experto en la materia). Tenemos una preferencia (basada en la conveniencia) del uso de un espaciador en algunos de aquellos sitios de restricción que no son usados efectivamente y que bajo expresión se convierten en espaciadores. Más preferiblemente, la proteína G que se acopla al GPCR habrá sido identificada previamente a la creación de la construcción de la Proteína de Fusión GPCR. Ya que sólo unas pocas proteínas G han sido identificadas, es preferible que una construcción que comprende la secuencia de la proteína G (es decir, una construcción de proteína G universal) sea válida para la inserción de una secuencia de un GPCR endógeno; esto proporciona eficiencia en el contexto de rastreos a gran escala de varios GPCRs diferentes con diferentes
secuencias.
E. Otra Utilidad
Un uso preferido de los GPCRs humanos huérfanos descritos aquí puede ser para la identificación directa de compuestos candidatos como agonistas inversos, agonistas, o agonistas parciales (preferiblemente para uso como agentes farmacéuticos). Estas versiones de GPCRs humanos también pueden ser utilizadas en investigación. Por ejemplo, sistemas in vitro e in vivo que incorporen GPCRs pueden utilizarse tanto para aclarar más y comprender los papeles que estos receptores juegan en la condición humana, sana o patológica, como para entender el papel de la activación constitutiva como se aplica en la comprensión de la cascada de señalización. El valor de los GPCRs humanos huérfanos es que su utilidad como herramienta de investigación se puede mejorar determinando la localización(es) de esos receptores en el cuerpo, los GPCRs se pueden usar para entender el papel de estos receptores en el cuerpo humano antes de que se identifique el ligando endógeno. Otros usos de los receptores descritos serán evidentes para los expertos en la materia basándose en, inter alia, el análisis de este documento de patente.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan con el propósito de aclarar, y no limitar, la presente invención y para proporcionar información de referencia. Aunque se describen secuencias específicas de ácido nucleico y aminoácido, se considera al experto en la materia con la capacidad de hacer pequeñas modificaciones a estas secuencias mientras consiga los mismos resultados u otros sustancialmente similares a los proporcionados a continuación. Excepto cuando se especifica lo contrario, todas las secuencias de ácido nucleico para los GPCRs humanos huérfanos endógenos han sido secuenciadas y verificadas. En relación a receptores equivalentes, el experto en la materia apreciará fácilmente que pueden llevarse a cabo sustituciones conservativas a las secuencias descritas con el objetivo de obtener receptores funcionalmente equivalentes.
Ejemplo 1 GPCRs humanos endógenos 1. Identificación de GPCRs Humanos
Varios de los GPCRs humanos endógenos descritos fueron identificados en base a la revisión de la información de la base de datos GenBank. Buscando en la base de datos, fueron identificados los siguientes clones de ADNc según se describe a continuación:
4
Otros GPCRs humanos endógenos fueron identificados mediante una búsqueda BLAST de la base de datos EST (dbest), utilizando los siguientes clones EST como secuencias de búsqueda. Fueron identificados los siguientes clones EST y usados a continuación como sonda para rastrear una librería genómica humana.
5
2. Clonación de Longitud Total a. hG2A (Seq. Id. Nos. 23 y 24)
Se usó el clon EST de ratón 1179426 para obtener un clon genómico humano que contuviera las tres secuencias codificantes de aminoácidos hG2A. El extremo 5' de esta secuencia codificante se obtuvo mediante 5'RACE^{TM}, y el molde para PCR fue ADNc de bazo humano Marathon-ready^{TM} de Clontech. El G2A humano descrito se amplificó mediante PCR utilizando, durante el primer y segundo ciclo de PCR, los cebadores específicos para ADNc de G2A como se muestran en las SEQ.ID.NO.:39 y SEQ.ID.NO.:40: 5'-CTGTGTACAGCAGTTCGCAGAGTG-3' (SEQ.ID.NO.:39; 1^{r} ciclo PCR) 5'-GAGTGCCAGGCAGAGCAGGTAGAC-3' (SEQ.ID.NO.:40; 2º ciclo PCR). La PCR se llevó a cabo usando el kit Advantage^{TM} GC Polymerase (Clontech; se seguirán las instrucciones de fabricación), a 94ºC durante 30 seg. seguido de 5 ciclos a 94ºC durante 5 seg. y 72ºC durante 4 min.; y 30 ciclos a 94º durante 5 seg. y 70º durante 4 min. Se purificó un fragmento de aproximadamente 1,3 kb mediante gel de agarosa, se digirió con Hind III y Xba I y se clonó en el vector de expresión pRC/CMV2 (Invitrogen). El inserto clonado se secuenció mediante el kit T7 Sequenase^{TM} (USB Amersham; se seguirán las instrucciones del fabricante) y la secuencia se comparó con la secuencia presentada. Se detectará la expresión de G2A humano sondeando un dot-blot de ARN (Clontech; se seguirán las instrucciones del fabricante) con el fragmento marcado con P^{32}.
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b. hCHN9 (Seq. Id. Nos. 33 y 34)
La secuenciación del clon EST 1541536 indicó que hCHN9 es un clon parcial de ADNc que sólo tiene un codón de iniciación; es decir, el codón de terminación se perdió. Cuando se utilizó hCHN9 para lanzarlo contra la base de datos (nr), la secuencia 3' de hCHN9 fue 100% homóloga a la región 5' no traducida del ADNc del receptor luecotrieno B4, que contenía un codón de terminación en el marco con secuencia codificante de hCHN9. Para determinar si la región 5' no traducida del ADNc de LTB4R era la secuencia 3' de hCHN9, se realizó un PCR usando cebadores basados en la secuencia 5' que flanquea el codón de iniciación encontrado en hCHN9 y la secuencia 3' alrededor del codón de terminación encontrado en la región 5' no traducida de LTB4R. La secuencia del cebador 5' fue la siguiente:
5'-CCCGAATTCCTGCTTGCTCCCAGCTTGGCCC-3' (SEQ.ID.NO.:41; sentido) y
5'-TGTGGATCCTGCTGTCAAAGGTCCCATTCCGG-3' (SEQ.ID.NO.:42; antisentido).
La PCR se realizó usando ADNc de timo como molde y polimerasa rTth (Perkin Elmer) con el sistema tampón proporcionado por el fabricante, 0,25 \muM de cada cebador, y 0,2 mM de cada uno de los 4 nucleótidos. Las condiciones de ciclado fueron 30 ciclos a 94ºC durante 1 min., 65ºC durante 1 min. y 72ºC durante 1 min. y 10 seg. De la PCR se obtuvo un fragmento de 1,1 kb coherente con el tamaño esperado. Este fragmento de PCR se subclonó en pCMV (ver a continuación) y se secuenció (ver, SEQ.ID.NO.:33).
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c. hRUP 4 (Seq. Id. Nos. 37 y 38)
Se clonó la longitud total de hRUP4 mediante RT-PCR con ADNc de cerebro humano (Clontech) como molde:
5'-TCACAATGCTAGGTGTGGTC-3' (SEQ.ID.NO.:43; sentido) y
5'-TGCATAGACAATGGGATTACAG-3' (SEQ.ID.NO.:44; antisentido).
La PCR se realizó usando TaqPlus^{TM} Precision^{TM} polimerasa (Stratagene; se seguirán las instrucciones de fabricación) con los siguientes ciclos: 94ºC durante 2 min.; 94ºC 30 seg.; 55ºC durante 30 seg., 72ºC durante 45 seg., y 72ºC durante 10 min. Los ciclos del 2 al 4 se repitieron 30 veces.
Los productos de PCR se separaron en un gel de agarosa al 1% y se aisló un fragmento de PCR de 500 pb que fue clonado en el vector pCRII-TOPO (Invitrogen) y secuenciado mediante el kit T7 DNA Sequenase^{TM} (Amsham) y los cebadores SP6/T7 (Stratagene). El análisis de la secuencia reveló que el fragmento de PCR era de hecho una forma de AI307658 empalmada alternativamente que tenía un marco abierto de lectura continuo con similitud a otros GPRCs. La secuencia completa de este fragmento de PCR era la siguiente:
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500
6
Basándose en la secuencia anterior, se utilizaron como cebadores dos conjuntos de oligonucleótidos sentido, con las siguientes secuencias:
5'-CTGCTTAGAAGAGTGGACCAG-3' (SEQ.ID.NO.:46; oligo 1)
5'-CTGTGCACCAGAAGATCTACAC-3' (SEQ.ID.NO.:47; oligo 2)
y dos conjuntos de oligonucleótidos antisentido, con las secuencias siguientes:
5'-CAAGGATGAAGGTGGTGTAGA-3' (SEQ.ID.NO.:48; oligo 3)
5'-GTGTAGATCTTCTGGTGCACAGG-3' (SEQ.ID.NO.:49; oligo 4)
para la PCR 3'- y 5- RACE con ADNc de cerebro humano Marathon-Ready^{TM} (Clontech, Cat# 7400-1) como molde, según las instrucciones del fabricante. Los fragmentos de ADN generados por la RACE PCR se clonaron en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenciaron utilizando los cebadores SP6/T7 (Stratagene) y algunos cebadores internos. El producto 3' RACE contenía una cola poli(A) y un marco abierto de lectura completo finalizando en un codón de terminación TAA. El producto 5' RACE contenía un final 5' incompleto; es decir, el codón de iniciación ATG no estaba presente.
Basándose en la nueva secuencia 5', el oligo 3 y el siguiente cebador:
5'-GCAATGCAGGTCATAGTGAGC-3' (SEQ.ID.NO.:50; oligo 5)
fueron utilizados para un segundo proceso 5' RACE PCR y los productos de PCR se analizaron como antes. Un tercer proceso de 5' RACE PCR se llevó a cabo usando los cebadores antisentido:
5'-TGGAGCATGGTGACGGGAATGCAGAAG-3' (SEQ.ID.NO.:51; oligo 6) y,
5'-GTGATGAGCAGGTCACTGAGCGCCAAG-3' (SEQ.ID.NO.:52; oligo7).
La secuencia de los productos 5' RACE PCR reveló la presencia del codón de iniciación ATG, y un proceso más de 5' RACE PCR no generó más secuencia 5'. La secuencia 5' completada se confirmó por RT-PCR utilizando el cebador sentido 5'-GCAATGCAGGCGCTTAACATTAC-3' (SEQ.ID.NO.: 53; oligo 8) y oligo 4 como cebadores y el análisis de secuencia del producto de PCR de 650 pb generado a partir de moldes de ADNc de corazón y cerebro humano (Clontech, Cat# 7404-1). La secuencia 3' completada fue confirmada mediante RT-PCR utilizando oligo 2 y el siguiente cebador antisentido:
5'-TTGGGTTACAATCTGAAGGGCA-3' (SEQ.ID.NO.: 54; oligo 9)
y el análisis de secuencia del producto de PCR de 670 pb generado a partir de moldes de ADNc de cerebro y corazón humano (Clontech, Cat# 7404-1).
d. hRUP5 (Seq. Id. Nos. 9 y 10)
La longitud total de hRUP5 se clonó mediante RT-PCR usando un cebador sentido más arriba, upstream, de ATG, el codón de iniciación (SEQ.ID.NO.: 55), y un cebador antisentido que contenía TCA como codón de terminación (SEQ.ID:NO.:56), el cual tenía las siguientes secuencias:
5'-ACTCCGTGTCCAGCAGGACTCTG-3' (SEQ.ID.NO.:55)
5'-TGCGTGTTCCTGGACCCTCACGTG-3' (SEQ.ID.NO.:56)
y un ADNc de leucocito periférico humano (Clontech) como molde. Para la amplificación se usó Advantage cDNA polimerasa (Clontech) en una reacción de 50 \muL mediante los siguientes ciclos, repitiendo 30 veces desde el paso 2 al 4: 94ºC durante 30 seg.; 94ºC durante 15 seg.; 69º durante 40 seg.; 72ºC durante 3 min.; 72ºC durante 6 min. Se aisló un fragmento de PCR de 1,4 kb, se clonó con el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente utilizando el kit T7 ADN Sequenase^{TM} (Amsham). Ver, SEQ.ID.NO.:9
e. hRUP6 (Seq. Id. Nos. 11 y 12)
La longitud total de hRUP6 se clonó mediante RT-PCR utilizando los cebadores:
5'-CAGGCCTTGGATTTTAATGTCAGGGATGG-3' (SEQ.ID.NO.: 57) y
5'-GGAGAGTCAGCTCTGAAAGAATTCAGG-3' (SEQ.ID.NO.: 58);
y ADNc de timo humano Marathon-Ready^{TM} (Clontech) como molde. Para la amplificación se usó Advantage cDNA polimerasa (Clontech, de acuerdo con las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul con los siguientes ciclos: 94ºC durante 30 seg.; 94ºC durante 5 seg.; 66ºC durante 40 seg.; 72ºC durante 2,5 seg. y 72ºC durante 7 min. Los ciclos del 2 hasta el 4 se repitieron 30 veces. Se aisló un fragmento de PCR de 1,3 kb y se clonó en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente (ver, SEQ.ID.NO.: 11) utilizando el kit ABI Big Dye Terminator^{TM} (P.E. Biosystem).
f. hRUP7 (Seq. Id. Nos. 13 y 14)
La longitud total de hRUP7 se clonó mediante RT-PCR usando los cebadores:
5'-TGATGTGATGCCAGATACTAATAGCAC-3' (SEQ.IDNO.: 59; sentido) y
5'-CCTGATTCATTTAGGTGAGATTGAGAC-3' (SEQ.ID.NO.:60; antisentido)
y ADNc de leucocito periférico humano (Clontech) como molde. Para la amplificación se usó Advantage^{TM} cDNA polimerasa (Clontech) en una reacción de 50 \mul con los siguientes ciclos, repitiendo 30 veces desde el paso 2 al 4: 94ºC durante 2 min.; 94ºC durante 15 seg.; 60ºC durante 20 seg.; 72ºC durante 2 min.; 72ºC durante 10 min. Se aisló un fragmento de PCR de 1,25 kb y se clonó en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente utilizando el kit ABI Big Dye Terminator^{TM} (P.E. Biosystem). Ver, SEQ.ID.NO.:13.
g. hARE-5 (Seq. Id. Nos. 5 y 6)
La longitud total de hARE-5 se clonó mediante PCR utilizando los cebadores específicos para hARE5 5'-CAGCG
CAGGGTGAAGCCTGAGAGC-3' SEQ.ID.NO.:69 (sentido, 5' del codón de iniciación ATG) y 5'-GGCACCTGCT
GTGACCTGTGCAGG-3' SEQ.ID.NO.:70 (antisentido, 3' del codón de terminación TGA) y ADN genómico humano como molde. Para la amplificación se usó TaqPlus Precision^{TM} DNA polimerasa (Stratagene) con el siguientes ciclos, con los pasos de 2 a 4 repetidos 35 veces: 96ºC, 2 minutos; 96ºC, 20 segundos; 58ºC, 30 segundos; 72ºC, 2 minutos; y 72ºC, 10 minutos.
Se aisló un fragmento de PCR de 1,1 kb del tamaño predicho y se clonó en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente (SEQ.ID.NO.:5) utilizando el kit T7 DNA Sequenase^{TM} (Amsham).
h. hARE-4 (Seq. Id. Nos.: 3 y 4)
La longitud total de hARE-4 se clonó mediante PCR utilizando los cebadores específicos de hARE-4 5'-CTGGTGT
GCTCCATGGCATCCC-3' SEQ.ID.NO.:67 (sentido, 5' del codón de iniciación ATG) y 5'-GTAAGCCTCCCA
GAACGAGAGG-3' SEQ.ID.NO.:68 (antisentido, 3' del codón de terminación TGA) y ADN genómico humano como molde. Para la amplificación se usó Taq DNA polimerasa (Stratagene) y 5% DMSO mediante los siguientes ciclos, con los pasos de 2 al paso 3 repetidos 35 veces: 94ºC, 3 minutos; 94ºC, 30 segundos; 59ºC, 2 minutos; 72ºC, 10 minutos.
Se aisló un fragmento PCR de 1,12 kb del tamaño predicho y se clonó en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente (SEQ.ID.NO.:3) utilizando el kit T7 DNA Sequenase^{TM} (Amsham).
i. hARE-3 (Seq. Id. Nos.: 1 y 2)
La longitud total de hARE-3 se clonó mediante PCR utilizando los cebadores específicos de hARE-3 5'-gatcaagcttCCATCCTACTGAAACCATGGTC-3' SEQ.ID.NO.:65 (sentido, los nucleótidos en minúscula representan
Hind III saliente, ATG como codón de iniciación) y 5'-gatcagatctCAGTTCCAATATTCACACCACCGTC-3'
SEQ.ID.NO.:66 (antisentido, los nucleótidos en minúscula representan Xba I saliente, TCA como codón de terminación) y ADN genómico humano como molde. Para la amplificación se usó ADN polimerasa TaqPlus Precision^{TM} con los siguientes ciclos, los pasos del 2 al 4 repetidos 35 veces: 94ºC, 3 minutos; 94ºC, 1 minuto; 55ºC, 1 minuto; 72ºC, 2 minutos; 72ºC, 10 minutos.
Se aisló un fragmento PCR de 1,3 kb del tamaño predicho, se digirió con Hind III y Xba I, se clonó en el vector pRC/CMV2 (Invitrogen) en los sitios Hind III y Xba I y se secuenció completamente (SEQ.ID.NO.:1) utilizando el kit T7 DNA Sequenase^{TM} (Amsham).
j. hRUP3 (Seq. Id. Nos.:7 y 8)
La longitud total de hRUP3 se clonó mediante PCR utilizando los cebadores específicos de hRUP3 5'-GTCCTGC
CACTTCGAGACATGG-3' SEQ.ID.NO.:71 (sentido, ATG como codón de iniciación) y 5'-GAAACTTCTCTGCCC
TTACCGTC-3' SEQ.ID.NO.:72 (antisentido, 3' del codón de terminación TAA) y ADN genómico humano como molde. Para la amplificación se usó TaqPlus Precision^{TM} DNA polimerasa (Stratagene) mediante los siguientes ciclos, los pasos del 2 al 4 repetidos 35 veces: 94ºC, 3 minutos; 94ºC, 1 minuto; 58ºC, 1 minuto; 72ºC, 2 minutos;72ºC, 10 minutos.
Se aisló un fragmento PCR de 1,0 kb del tamaño predicho y se clonó en el vector pCRII-TOPO^{TM} (Invitrogen) y se secuenció completamente (SEQ.ID.NO.:7) utilizando el kit T7 DNA Sequenase^{TM} (Amsham).
Ejemplo 2 Expresión de receptores
Aunque está disponible una variedad de células para la expresión de proteínas, es más preferible que se utilizen células mamíferas. La razón principal para ello es práctica, es decir, la utilización de, p.ej., células de levadura para la expresión de un GPCR, cuando es posible, introduce en el protocolo una célula no mamífera la cual puede no (de hecho, en el caso de levadura, no lo hace) incluir el acoplamiento de receptor, el mecanismo genético y las rutas de secreción que han evolucionado en sistemas mamíferos - así, los resultados obtenidos en células no mamíferas, respecto al uso potencial, no son tan preferidos como aquéllos obtenidos a partir células mamíferas. De las células mamíferas, las células COS-7, 293 y 293T son particularmente preferidas, aunque la célula mamífera específica utilizada puede ser predicha en base a las necesidades particulares del artesano. El procedimiento general para la expresión de los GPCRs descritos es como sigue.
En el día uno, se cultivaron en placa 1X10^{7} células 293T por placa de 150 mm. En el día dos, se prepararán dos tubos de reacción (las proporciones a seguir para cada tubo son por placa): el tubo A se preparará mezclando 20 \mug de ADN (p. ej., vector pCMV; vector pCMV con ADNc de receptor, etc.) en 1,2 ml de DMEM libre de suero (Irvine Scientific, Irvine, CA); el tubo B se preparará mezclando 120 \mul de lipofectamine (Gibco BRL) en 1,2 ml de DMEM libre de suero. Los tubos A y B son mezclados mediante inversiones (varias veces), seguido de incubación a temperatura ambiente durante 30-45 min. La mezcla puede ser referida como la "mezcla de transfección". Se lavan las células cultivadas 293T con 1XPBS, seguido por la adición de 10 ml de DMEM libre de suero. Se añadirán entonces a las células 2,4 ml de la mezcla de transfección, seguido de incubación durante 4 h a 37ºC/5% de CO_{2}. Entonces, se eliminó por aspiración la mezcla de transfección, seguido de la adición de 25 ml de DMEM/10% de Suero Fetal Bovino. Entonces, las células serán incubadas a 37ºC/5% de CO_{2}. Después de 72 h de incubación, las células entonces pueden ser recolectadas y utilizadas para análisis.
Ejemplo 3 Distribución tisular de los GPCRS humanos descritos
Se pueden utilizar varias aproximaciones para la determinación de la distribución tisular de los GPCRs aquí descritos.
1. Análisis Dot-Blot
Usando un formato de dot-blot para tejidos humanos disponible comercialmente, se sondearon GPCRs huérfanos endógenos para una determinación de las áreas donde se localizan tales receptores. Los fragmentos de ADNc de los GPCRs del Ejemplo 1 (marcados radioactivamente) fueron (o pueden ser) utilizados como sonda: la sonda marcada radioactivamente fue o (puede ser) generada utilizando el ADNc completo del receptor (escindido del vector) usando un kit Prime-It II^{TM} Random Primer Labelling (Stratagene, #300385); según las instrucciones del fabricante. Se hibridizó un RNA Master Blot^{TM} humano (Clontech, #7770-1) con la sonda marcada radioactivamente de GPCR humano endógeno y se lavó bajo condiciones severas según instrucciones del fabricante. El blot se expuso al Kodak BioMax^{TM} Autoradiography film durante la noche a -80ºC. Los resultados están resumidos para varios receptores en la Tabla B y C (ver Figuras 1 A y 1 B para una tabla identificando los varios tejidos y sus localizaciones, respectivamente). Se proporcionan dot-blots ejemplares en la Figura 2A y 2B para resultados derivados usando hCHN3 y hCHN8, respectivamente.
TABLA B
7 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C
9
2. RT-PCR a. hRUP3
Para averiguar la distribución tisular de ARNm hRUP3, se realizó una RT-PCR usando cebadores específicos para hRUP3 y paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clonetech) como moldes. Se utilizó Taq DNA polimerasa (Stratagene) para la reacción de PCR, utilizando los siguientes ciclos de reacción en una reacción de 40 \mul : 94ºC durante 2 min.; 94ºC durante 15 seg.; 55ºC durante 30 seg.; 72ºC durante 1 min.; 72ºC durante 10 min. Los cebadores fueron como sigue:
5'-GACAGGTACCTTGCCATCAAG-3' (SEQ.ID.NO.:61; sentido)
5'-CTGCACAATGCCAGTGATAAGG-3' (SEQ.ID.NO.:62; antisentido)
Se cargaron 20 \mul de la reacción en un gel de agarosa al 1%; los resultados se presentan en la Figura 3.
Como se soporta por los datos de la Figura 3, de los 16 tejidos humanos del panel de ADNc utilizado (cerebro, colon, corazón, riñón, ovario, páncreas, placenta, próstata, esqueleto, intestino delgado, bazo, testículos, leucocito de timo, e hígado) sólo en el páncreas se evidencia una banda simple hRUP3. Análisis comparativos adicionales de la secuencia de proteínas de hRUP3 con otros GPCRs sugieren que hRUP3 está relacionado con GPCRs que tienen moléculas pequeñas como ligandos endógenos así que se predijo que el ligando endógeno para hRUP3 es una molécula pequeña.
b. hRUP4
Se realizó una RT-PCR usando los oligo 8 y 4 de hRUP4 como cebadores y los paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clontech) como moldes. Para la amplificación se usó Taq DNA polimerasa (Stratagene) en una reacción de 40 \mul mediante los siguientes ciclos: 94ºC durante 30 segundos, 94ºC durante 10 segundos, 55ºC durante 30 segundos, 72ºC durante 2 minutos, y 72ºC durante 5 minutos con los ciclos del 2 al 4 repetidos 30 veces.
Para analizar los productos RT-PCR se cargaron 20 \mul de la reacción en un gel de agarosa al 1%, y se encontró ARNm de hRUP4 expresado en muchos tejidos humanos, con la expresión más fuerte en corazón y riñón. (ver, Figura 4). Para confirmar la autenticidad de los fragmentos de PCR, se usó como sonda para el análisis Southern Blot un fragmento de 300 pb derivado del extremo 5' de hRUP4. La sonda se marcó con ^{32}P-dCTP usando el kit Prime-It II^{TM} Random Primer Labeling (Stratagene) y se purificó utilizando las microcolumnas ProbeQuant^{TM} G-50 (Amersham). La hibridación se hizo durante la noche a 42ºC después de 12 horas de prehibridación. Finalmente, se lavó el blot a 65ºC con 0,1 x SCC. El Southern blot confirmó los fragmentos de PCR como hRUP4.
c. hRUP5
Se realizó una RT-PCR usando los siguientes cebadores específicos para hRUP5:
5'-CTGACTTCTTGTTCCTGGCAGCAGCGG-3' (SEQ.ID.NO.:63; sentido)
5'-AGACCAGCCAGGGCACGCTGAAGAGTG-3' (SEQ.ID.NO.:64; antisentido)
y los paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clontech) como moldes. Para la amplificación se usó Taq DNA polimerasa (Stratagene) en una reacción de 40 \mul mediante los siguientes ciclos: 94ºC durante 30 segundos, 94ºC durante 10 segundos, 62ºC durante 1,5 minutos, 72ºC durante 5 minutos, y con los ciclos del 2 al 3 repetidos 30 veces. Se cargaron 20 \mul de la reacción en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR, y el ARNm hRUP5 se encontró expresado sólo en los leucocitos de sangre periférica (datos no facilitados).
d. hRUP6
Se aplicó RT-PCR para confirmar la expresión y para determinar la distribución tisular de hRUP6. Los oligonucleótidos usados, basados en un alineamiento de los segmentos AC005871 y GPR66, tenían las siguientes secuencias:
5'-CCAACACCAGCATCCATGGCATCAAG-3' (SEQ.ID.NO.:73; sentido),
5'-GGAGAGTCAGCTCTGAAAGAATTCAGG-3' (SEQ.ID.NO.:74; antisentido).
Se utilizaron los paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clontech) como moldes. La PCR se realizó utilizando TaqPlus Precision^{TM} polimerasa (Stratagene; se seguirán las instrucciones de fabricación) en una reacción de 40 \mul mediante los siguientes ciclos: 94ºC durante 30 segundos, 94ºC durante 5 segundos, 66ºC durante 40 segundos, 72ºC durante 2,5 minutos, y 72ºC durante 7 min. Los ciclos del 2 al 4 se repitieron 30 veces.
Se cargaron 20 \mul de la reacción en un gel de agarosa al 1,2% para analizar los productos de RT-PCR, y un fragmento específico de ADN de 760 pb que representaba hRUP6 se expresó predominantemente en el timo y con menos expresión en el corazón, riñón, pulmón, próstata, intestino delgado y testículos. (ver, Figura 5).
Aunque está disponible una variedad de Vectores para aquéllos en la materia, con el objetivo de la utilización para GPCRs humanos, tanto endógenos como no endógenos, es más preferido que el Vector utilizado sea pCMV. Este vector se depositó con la Colección de Cultivos Tipo Americana (American Type to Culture Collection, ATCC) el 13 de Octubre de 1998 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) bajo las condiciones del Tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos a los Fines del Procedimiento en Materia de Patentes. El ADN fue probado por la ATCC y determinado el serlo. La ATCC ha asignado el siguiente número de depósito a pCMV: ATCC #203351.
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Referencias citadas en la descripción
La lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto atención en compilar las referencias, no se puede excluir que haya errores u omisiones y la EPO deniega toda responsabilidad respecto a esta cuestión.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet EP 05003040 A [0060]
\bullet US 60137131 B [0060]
\bullet EP 99972682 A [0060]
\bullet US 60141448 B [0060]
\bullet US 9923687 W[0060]
\bullet US 60156653 B [0060]
\bullet US 60109213 B [0060]
\bullet US 60156333 B [0060]
\bullet US 60120416 B [0060]
\bullet US 60156555 B [0060]
\bullet US 60121852 B [0060]
\bullet US 60156634 B [0060]
\bullet US 60123946 B [0060]
\bullet US 60157280 B [0060]
\bullet US 60123949 B [0060]
\bullet US 60157294 B [0060]
\bullet US 60136436 B [0060]
\bullet US 60157281 B [0060]
\bullet US 60136437 B [0060]
\bullet US 60157293 B [0060]
\bullet US 60136439 B [0060]
\bullet US 60157282 B [0060]
\bullet US 60136567 B [0060]
\bullet US 09417044 B [0060]
\bullet US 60137127 B [0060]
\bullet US 09416760 B [0060]
Literatura de no patente citada en la descripción
\bullet Indirect Mechanism of Synaptic Transmission. From Neuron To Brain. Sinauer Associates, Inc, 1992 [0019] [0020]
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE: Chen, Ruoping
\hskip3.9cm
Dang, Huong T, 
\hskip3.9cm
Liaw, Chen W. 
\hskip3.9cm
Lin, I-Lin 
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TITULO DE LA INVENCIÓN: Receptores acoplados a Proteína G humanos huérfanos
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 74
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
DESTINATARIO: Arena Pharmaceuticals, Inc.
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
DIRECCIÓN: 6166 Nancy Ridge Drive
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: San Diego
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
ESTADO: California
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: Estados Unidos de América
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
(ZIP): 92121
\vskip0.800000\baselineskip
(v)
FORMATO LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: disquette
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
(B) ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
PROGRAMA: PatentIn Release #1.0, Versión #1.30
\vskip0.800000\baselineskip
(vi)
DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE LA SOLICITUD: US
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE REGISTRO:
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(viii)
INFORMACIÓN DEL ABOGADO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Burgoon, Richard P.
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
NÚMERO DE REGISTRO: 34.787
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN PARA TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TELÉFONO: (858) 453-7200
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TELEFAX: (858) 453-7210
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1260 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 1:
10
11 
\vskip1.000000\baselineskip
(3) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1260 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
12
13 
\vskip1.000000\baselineskip
(4) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1119 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
(5) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 372 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 4:
15
16 
\vskip1.000000\baselineskip
(6) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1107 base de pares
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO:ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)TIPO
DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
(7) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 368 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO:aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 6:
19
20 
\vskip1.000000\baselineskip
(8) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1008 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(9) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1008 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 8:
22
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(10) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1413 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
24
25 
\vskip1.000000\baselineskip
(11) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 468 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ NO ID: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
26
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(12) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1248 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 11:
28 
\vskip1.000000\baselineskip
(13) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 415 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 12:
29
30 
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(14) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1173 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
31
32 
\vskip1.000000\baselineskip
(15) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 390 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 14:
33
34 
\vskip1.000000\baselineskip
(16) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 15:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1128 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
(17) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 16:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 375 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 16:
36 
\vskip1.000000\baselineskip
(18) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 17:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1002 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 17:
37 
\vskip1.000000\baselineskip
(19) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 18:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 333 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 18:
38
39 
\vskip1.000000\baselineskip
(20) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 19:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1122 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 19:
\vskip1.000000\baselineskip
40
41 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(21) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 20:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 373 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 20:
42
43 
\vskip1.000000\baselineskip
(22) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 21:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1053 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 21:
44
45 
\vskip1.000000\baselineskip
(23) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 22:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 350 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 22:
\vskip1.000000\baselineskip
46
47 
\vskip1.000000\baselineskip
(24) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 23:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1116 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 23:
48 
\vskip1.000000\baselineskip
(25) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 24:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 371 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 24:
49
50 
\vskip1.000000\baselineskip
(26) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 25:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1113 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 25:
51
52 
\vskip1.000000\baselineskip
(27) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 26:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 370 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 26:
53
54 
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(28) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 27:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1080 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 27:
55 
\vskip1.000000\baselineskip
(29) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 28:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 359 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 28:
56
57 
\vskip1.000000\baselineskip
(30) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 29:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1503 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 29:
58
59 
\vskip1.000000\baselineskip
(31) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 30:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 500 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 30:
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61
62 
\vskip1.000000\baselineskip
(32) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 31:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1029 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 31:
\vskip1.000000\baselineskip
63
64 
\vskip1.000000\baselineskip
(33) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 32:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 342 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 32:
\vskip1.000000\baselineskip
65
66 
\vskip1.000000\baselineskip
(34) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 33:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1077 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 33:
67 
\vskip1.000000\baselineskip
(35) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 34:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 358 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 34:
\vskip1.000000\baselineskip
68
69
70 
\vskip1.000000\baselineskip
(36) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 35:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1005 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 35:
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
(37) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 36:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 334 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 36:
72
73 
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(38) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 37:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 1296 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 37:
\vskip1.000000\baselineskip
74
75 
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(39) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 38:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 431 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA:
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: no relevante
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 38:
\vskip1.000000\baselineskip
76
77 
\vskip1.000000\baselineskip
(40) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 39:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 24 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 39:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CTGTGTACAG CAGTTCGCAG AGTG 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(41) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 40:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 24 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 40:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GAGTGCCAGG CAGAGCAGGT AGAC 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(42) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 41:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 31 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 41:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CCCGAATTCC TGCTTGCTCC CAGCTTGGCC C 
\hfill
31 
\vskip1.000000\baselineskip
(43) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 42:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 32 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 42:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TGTGGATCCT GCTGTCAAAG GTCCCATTCC GG 
\hfill
32 
\vskip1.000000\baselineskip
(44) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 43:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 20 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 43:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TCACAATGCT AGGTGTGGTC 
\hfill
20 
\vskip1.000000\baselineskip
(45) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 44:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 44:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TGCATAGACA ATGGGATTAC AG 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(46) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 45:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 511 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 45:
501 
\vskip1.000000\baselineskip
(47) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 46:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 21 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 46:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CTGCTTAGAA GAGTGGACCA G 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(48) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 47:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 47:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CTGTGCACCA GAAGATCTAC AC 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(49) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 48:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 21 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 48:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CAAGGATGAA GGTGGTGTAG A 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(50) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 49:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 23 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 49:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GTGTAGATCT TCTGGTGCAC AGG 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(51) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 50:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 21 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 50:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GCAATGCAGG TCATAGTGAG C 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(52) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 51:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
HIPOTÉTICO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 51:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TGGAGCATGG TGACGGGAAT GCAGAAG 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(53) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 52:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 52:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GTGATGAGCA GGTCACTGAG CGCCAAG 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(54) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 53:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 23 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 53:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GCAATGCAGG CGCTTAACAT TAC 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(55) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 54:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 54:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TTGGGTTACA ATCTGAAGGG CA 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(56) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 55:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 23 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 55:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ACTCCGTGTC CAGCAGGACT CTG 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(57) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 56:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 24 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 56:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TGCGTGTTCC TGGACCCTCA CGTG 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(58) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 57:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 29 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 57:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CAGGCCTTGG ATTTTAATGT CAGGGATGG 
\hfill
29 
\vskip1.000000\baselineskip
(59) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 58:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 58:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GGAGAGTCAG CTCTGAAAGA ATTCAGG 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(60) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 59:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 59:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TGATGTGATG CCAGATACTA ATAGCAC 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(61) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 60:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 60:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CCTGATTCAT TTAGGTGAGA TTGAGAC 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(62) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 61:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 61:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GACAGGTACC TTGCCATCAA G 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(63) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 62:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 62:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CTGCACAATG CCAGTGATAA GG 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(64) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 63:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 63:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CTGACTTCTT GTTCCTGGCA GCAGCGG 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(65) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 64:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 64:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
AGACCAGCCA GGGCACGCTG AAGAGTG 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(66) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 65:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 32 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 65:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GATCAAGCTT CCATCCTACT GAAACCATGG TC 
\hfill
32 
\vskip1.000000\baselineskip
(67) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 66:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 35 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 66:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GATCAGATCT CAGTTCCAAT ATTCACACCA CCGTC 
\hfill
35 
\vskip1.000000\baselineskip
(68) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 67:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 67:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CTGGTGTGCT CCATGGCATC CC 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(69) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 68:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 68:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GTAAGCCTCC CAGAACGAGA GG 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(70) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 69:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 24 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 69:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CAGCGCAGGG TGAAGCCTGA GAGC 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(71) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 70:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 24 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 70:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GGCACCTGCT GTGACCTGTG CAGG 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(72) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 71:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 22 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 71:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GTCCTGCCAC TTCGAGACAT GG 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
(73) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 72:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 23 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 72:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GAACTTCTC TGCCCTTACC GTC 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(74) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 73:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 26 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 73:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CCAACACCAG CATCCATGGC ATCAAG 
\hfill
26 
\vskip1.000000\baselineskip
(75) INFORMACIÓN PARA LA SEC. NO ID: 74:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de base
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucléico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE HEBRA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genomic)
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: SI
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. NO ID: 74:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GGAGAGTCAG CTCTGAAAGA ATTCAGG 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
LISTADO DE SECUENCIAS 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Human Orphan G Protein-Coupled Receptors
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> JEC/FP6282123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 05003040.2
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 1999 10 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EP 99972682.1
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US99/23687
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 601109,213
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1998 11 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/120,416
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 02 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/121,852
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 02 26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/123,946
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 03 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/123,949
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 03 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/136,436
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 05 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/136,437
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 05 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/136,439
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 05 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/136,567
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 05 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/137,127
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 05 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/137,131
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 05 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 601141,448
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 06 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/156,653
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 09 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/156, 333
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 09 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/156,555
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 09 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/156,634
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 09 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/157,280
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 601157,294
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/157,281
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/157,293
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 601157,282
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1999 10 01
\vskip1.000000\baselineskip
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<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgcttagaa gagtggacca g 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgtgcacca gaagatctac ac 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
caaggatgaa ggtggtgtag a 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtgtagatct tccggtgcac agg 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcaatgcagg tcatagtgag c 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tggagcatgg tgacgggaat gcagaag 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtgatgagca ggtcactgag cgccaag 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gcaatgcagg cgcttaacat tac 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ttgggttaca acctgaaggg ca 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
actccgtgtc cagcaggact ctg 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgcgtgttcc tggaccctca cgtg 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
caggccttgg attttaatgt cagggatgg 
\hfill
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggagagtcag ctctgaaaga attcagg 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgatgtgatg ccagatacta atagcac 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cctgattcat ttaggtgaga ttgagac 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gacaggtacc ttgccatcaa g 
\hfill
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgcacaatg ccagtgataa gg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctgacttcct gttcctggca gcagcgg 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agaccagcca gggcacgctg aagagtg 
\hfill
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gatcaagctt ccatcctact gaaaccatgg tc 
\hfill
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gatcagatct cagttccaat attcacacca ccgtc 
\hfill
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ctggtgtgct ccatggcatc cc 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtaagcctcc cagaacgaga gg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cagcgcaggg tgaagcctga gagc 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggcacctgct gtgacctgtg cagg 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gtcctgccac ttcgagacat gg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaaacttctc tgcccttacc gtc 
\hfill
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccaacaccag catccatggc atcaag 
\hfill
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggagagtcag ctctgaaaga attcagg 
\hfill
27

Claims (13)

1. Método de rastreo de compuestos candidatos para identificar un agente farmacéutico para una enfermedad o estado de desorden relacionado con el páncreas, el método comprendiendo:
proporcionar una célula hospedadora eucariota que comprende un receptor acoplado a proteína G que es una versión activa independiente de ligando de un receptor que tiene la SEQ ID NO: 8, donde el receptor se acopla a una proteína G; y
rastrear compuestos candidatos contra dicho receptor acoplado a proteína G.
2. Método de la reivindicación 1, donde la célula hospedadora eucariota es una célula hospedadora de mamífero.
3. Método de la reivindicación 1, donde la célula hospedadora eucariota es una célula de levadura.
4. Método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho rastreo comprende detectar AMPc.
5. Método de la reivindicación 4, donde dicha detección de AMPc comprende ELISA utilizando un anticuerpo anti-AMPc.
6. Método de la reivindicación 4, donde la célula comprende un sistema reportero que comprende múltiples elementos que responden a AMPc operativamente unidos a un gen reportero.
7. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el método comprende identificar un agonista del receptor acoplado a proteína G.
8. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el método comprende identificar un agonista parcial del receptor acoplado a proteína G.
9. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el método comprende identificar un agonista inverso del receptor acoplado a proteína G.
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el método además comprende confirmar que el compuesto candidato se une al receptor.
11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el método además comprende formular dicho agonista, agonista parcial o agonista inverso como un fármaco.
12. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el receptor es un receptor endógeno que tiene la SEQ ID NO: 8.
13. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicho receptor es un receptor no endógeno que tiene una mutación localizada 16 residuos de aminoácido N-terminal desde el residuo conservado de prolina dentro del dominio TM6 de la SEQ ID NO: 8.
ES05003040T 1998-11-20 1999-10-13 Receptor acoplado a proteina g humano huerfano rup3. Expired - Lifetime ES2289610T3 (es)

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