CN115219306A - 一种崩解时限测试用标准物质及制备和测试方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种崩解时限测试用标准物质及制备和测试方法，包括磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30、丁二酸、硬脂酸镁，通过调节微晶纤维素SH102、聚维酮K30的含量比例，以及片剂硬度，可以得到两种规格的崩解时限测试用标准物质，通过药品崩解时限测试仪对标准物质崩解时限进行检测，得到待测试标准物质的崩解时间。本发明不仅提高制备效率和标准物质使用率，而且提升了检测的精度。

Description

一种崩解时限测试用标准物质及制备和测试方法

技术领域

本发明涉及一种崩解时限测试用标准物质及制备和测试方法，属于检测测试领域。

背景技术

标准物质作为现代计量科学的一个重要分支和标准化技术的一个组成部分，在化学测量、生物测量、工程测量与物理测量领域都发挥着巨大的作用，促进了测量技术的发展，保证了测量结果的可靠性和有效性，也保证了国家之间、部门之间、商品交换或技术交流之间、生产过程控制的不同时间之间分析结果的可比性和一致性。标准物质不仅是化学分析量值传递的基础，而且也是对检测分析过程进行质量管理的工具。要得到可靠的测量结果，使不同实验室间的分析结果具有可比性，关键的手段之一就是确保所有的分析数据都溯源到可靠的有证标准物质。在分析过程中以有证标准物质作为参考标准，才能在不同的时间和空间内对物质的统一特性进行有效测量，并能对测量结果进行比较，保证测量结果的可比性和有效性。因此，相应的标准物质研制和使用是十分必要的。

现有药品崩解时限测试仪(以下简称崩解仪)是中华人民共和国药典（2020版）附录0921《崩解时限检查法》规定的药品检验仪器，用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。崩解是指口服固体制剂在规定的条件下实现全部崩散、溶解或成为碎粒。固体制剂口服后，需经崩解才能为机体吸收而达到治疗目的。固体制剂的崩解是药物溶出及被人体吸收的前提条件，但固体制剂常因所用材料的质量、久贮或与药物接触等原因，影响溶胀或崩解。因此，崩解时限是对药品性能评价的重要指标。

通过对制药﹑药检行业大量检测数据的统计发现，同种药品用不同崩解仪检验时，崩解时限的差异较大，因此迫切需要崩解时限测试用标准物质，来对不同单位间的崩解仪测试结果进行量值溯源和统一评价。

现有技术CN 102192971A 公布了一种崩解时限测试用标准物质的制备方法，但是所公布的制备技术存在以下缺陷：1. 每次只能制得1000片，无法大批量制备，不同批次直接数值会有差异。2.每次需要挑选均匀性好的片，在实际操作中很难实施。 3.所使用配方中原料粘性较大，在崩解测试过程中容易附着在筛网上造成崩解终点难以判断，导致误差较大。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种大批量且数值差异不大、原料粘性较小的崩解时限测试用标准物质及制备和测试方法。

技术方案：为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种崩解时限测试用标准物质，包括磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30、丁二酸、硬脂酸镁。各组分的含量为：磷酸氢钙含255份，微晶纤维素SH102含60~80份，聚维酮K30含40~60份，丁二酸含140-160份。硬脂酸镁占总重量的0.4-0.6%。

优选的：各组分的含量为：磷酸氢钙含255份，微晶纤维素SH102含70份，聚维酮K30含50份，丁二酸含150份。

优选的：硬脂酸镁占总重量的0.5%。

一种崩解时限测试用标准物质的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，原料预处理：

使用粉碎整粒机对丁二酸原料进行整粒操作，合并细颗粒。

步骤2，制粒干燥：

开启除尘器，将称量好的磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30倒入高效湿法混合制粒机内制成湿颗粒。

将制好的湿颗粒，送入高效沸腾干燥机中进行干燥，将颗粒干燥水分控制在1.5-3.5%，得到干燥颗粒。

步骤3，总混：

将干燥颗粒置于振荡筛内过筛，通过筛网进行整粒，得到整粒后颗粒。根据整粒后颗粒的重量折算硬脂酸镁的应加入量，计算公式：硬脂酸镁应加入量=颗粒重量×0.3%。

将整粒后颗粒置于三维运动混合机内，加入步骤1得到的丁二酸和步骤3得到的应加入量的硬脂酸镁进行混合，得到混合好的半成品颗粒。

步骤4，压片：

将混合好的半成品颗粒输入压片模具中进行压片得到标准物质，选择合适压片模具使得片剂硬度控制范围60~120N。

优选的：对步骤4得到压片进行内包装，得到带有包装的标准物质。

优选的：步骤2中高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为110-130rpm、切碎刀转速设定为1400-1600 rpm，搅拌切碎后制成湿颗粒，搅拌电流控制在20－24A。

优选的：步骤2中高效沸腾干燥机的干燥方法为：设定进风温度50-60℃，引风机频率20-40HZ，加热干燥后，停止加热，待温度降到40℃以下时，拉出料车，将四周物料翻一下，再将料车推进去，继续加热干燥，停止加热，待温度降至40℃以下时，拉出料车，同时取样检测颗粒水分，颗粒干燥水分控制在1.5-3.5%，得到干燥颗粒。

优选的：步骤4中压片途中检测一次片子的硬度、脆碎度、重量差异。

一种崩解时限测试用标准物质的测试方法，包括以下步骤：

步骤S1，测试前完成药品崩解时限测试仪的机械调节和检查。

步骤S2，在药品崩解时限测试仪的烧杯内装入纯水，烧杯内使用预先做好记号的量筒加入最优量的纯水。

步骤S3，设定药品崩解时限测试仪加热温度，使用温度计监控烧杯内水温，先预热一段时间，然后将烧杯内水温控制为36-38℃。

步骤S4，取待测试标准物质放入药品崩解时限测试仪中，启动药品崩解时限测试仪，药品崩解时限测试仪得到待测试标准物质的崩解时间。

其中，

为标准物质的崩解时限值，

为标准物质的崩解时间常数，

为聚维酮K30的含量，

为聚维酮K30的含量对崩解值的影响因数，

为片剂硬度，

为崩解时限测试仪吊篮筛孔的面积，

为随机数，

，

为标准物质配方的粘性影响系数。

优选的：标准物质配方的粘性影响系数取值为：

。

本发明相比现有技术，具有以下有益效果：

1.通过调节微晶纤维素SH102、聚维酮K30的含量比例，以及片剂硬度，可以得到两种规格的崩解时限测试用标准物质，每批次可以制得10万片。与现有专利技术每次只能制得1000片相比，制备量显著增加，提高制备效率和标准物质使用率。

2.所得到的两种规格的崩解片，崩解时限值分别在规定限值附近（900s）和50%规定限制附近（500s），能够更有效对崩解时限分析仪进行计量性能评价。

3.与已有技术损耗率40%相比，所得到的崩解片无需筛选，物料损耗率小于5%，节约了时间成本和物料成本。

4.与已有技术所采用的原料容易附着在筛网上，导致崩解终点难以判断，并且多次检测后重复性显著降低的问题，本方案所用原料粘性低，崩解完成后不会附着在筛网，更容易判断崩解终点，进而显著提高了检测结果的重复性。

5.通过测试结果与各影响因素间的研究，通过配方选择和控制筛网面积，获得重复性更优的单组测量结果，提升了检测测试的精度。

附图说明

图1为本发明的制备流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1

一种崩解时限测试用标准物质，包括磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30、丁二酸、硬脂酸镁。如表1所示为崩解时限测试用标准物质的片剂处方。

表1 实施例1崩解时限测试用标准物质的片剂处方

一种崩解时限测试用标准物质的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，原料预处理：

使用粉碎整粒机（筛网孔径：1mm）对原料丁二酸进行整粒操作，合并细颗粒。

步骤2，制粒干燥：

开启除尘器，将称量好的磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30倒入高效湿法混合制粒机内制成湿颗粒。高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为120rpm、切碎刀转速设定为1500 rpm，搅拌切碎后制成湿颗粒，搅拌电流控制在22A。

将制好的湿颗粒用粉碎整粒机进行粉碎，将大颗粒打散，以便沸腾干燥时水分的均一性。粉碎整粒机的频率为20-40HZ。将粉碎后的湿颗粒送入高效沸腾干燥机中进行干燥，将颗粒干燥水分控制在1.5-3.5%，得到干燥颗粒。高效沸腾干燥机的干燥方法为：设定进风温度55℃，引风机频率30HZ，加热干燥9-12分钟后，停止加热，待温度降到40℃以下时，拉出料车，将四周物料翻一下，再将料车推进去，继续加热干燥3-5分钟左右，停止加热，待温度降至40℃以下时，点击计时关、脉冲清灰关、搅拌关、引风关、气密封关、顶降开、拉出料车，同时取样检测颗粒水分，颗粒干燥水分控制在1.5-3.5%，得到干燥颗粒，将干燥颗粒放入不锈钢桶内，以备整粒。

步骤3，总混：

将干燥颗粒置于振荡筛内过18目筛，将不能过筛的颗粒置于粉碎整粒机内，调节频率为26Hz，通过18目筛网进行整粒，然后再过18目筛，如此反复操作，剩余不能过振荡筛的颗粒再置于粉碎整粒机内，调整频率为20-30HZ进行粉碎，最后不能过筛的颗粒作为尾料处理，得到整粒后颗粒。根据整粒后颗粒的重量折算硬脂酸镁的应加入量，计算公式：硬脂酸镁应加入量=颗粒重量×0.3%。

将整粒后颗粒置于三维运动混合机内，加入步骤1得到的丁二酸和步骤3得到的应加入量的硬脂酸镁进行混合，设定混合机转速1000rpm（对应主轴转速为5转/分钟），混合时间8分钟，得到混合好的半成品颗粒。将混合好的半成品颗粒放入装有低密度聚乙烯药用袋不锈钢桶内，密封称重并挂上标签，桶签上标明品名、批号、重量、生产日期、工序、当班人。中间站温度控制18-26℃，相对湿度45-65%。总混工序前的不可回收物料称重记录后按废弃物规定处理。

步骤4，压片：

压片前开启除尘器，检查走廊与压片前室压差应≥5Pa，检查温湿度是否符合要求，要求温度18-26℃，相对湿度45-65%，每1小时检查一次温、湿度。对压片模具（冲模φ11mm，圆形冲）进行安装调试、空载试车。

压片开始，将混合好的半成品颗粒输入压片模具中，压片模具的片剂硬度控制范围90N。调整好充填量、压力、输粉量、转速开始试压片，采用左右轨同时上料，转速15-30转/分钟，同时检查左、右轨试压片子外观、硬度、脆碎度、重量差异情况。待试压片各项指标合格后，开启压片机开始压片，压片机转15-30转/分钟，每15分钟检测一次10片平均片重，同时检查片子外观情况，压片途中检测一次片子的硬度、脆碎度、重量差异。压片过程控制样品、不合格药片、药粉称重记录后按尾料规定处理，本次压片两种规格标准片各制得10万片，即为标准物质。

步骤5，内包装：

本标准片使用铝塑板作为内包装，将PVC和铝箔按要求装在机上，接通电源,打开压缩空气, 开启工业冷水机组，设定成形上加热板130℃、下加热板128℃，热封215℃，打字加热温度100℃。包装机冲裁速度：128冲/分钟。待加热温度稳定后，开动机器，未填充药片前，连续抽取4次切割的空白铝塑板进行气密性检查，同时检查其泡罩质量、网纹质量、边缘切割质量。空白板符合要求后，开始加药包装，第一次取4次切割铝塑药板检查其充填质量应无缺粒，同时检查其泡罩质量、网纹质量、边缘切割质量、气密性质量。

按上述步骤，每次可制成10万片标准物质，使用泡罩铝塑包装，每个包装10片，外包装使用铝袋。

一种崩解时限测试用标准物质的测试方法，标准物质制备完成后，使用崩解时限测试仪参照中华人民共和国药典（2020版）附录0921《崩解时限检查法》，进行标准物质的定值工作，包括以下步骤：

步骤S1，测试前完成药品崩解时限测试仪的机械调节和检查。

步骤S2，在药品崩解时限测试仪的烧杯内装入纯水，烧杯内使用预先做好记号的量筒加入最优量的纯水。

步骤S3，设定药品崩解时限测试仪加热温度，使用温度计监控烧杯内水温，先预热一段时间，然后将烧杯内水温控制为36-38℃。

步骤S4，取待测试标准物质放入药品崩解时限测试仪中，启动药品崩解时限测试仪，药品崩解时限测试仪得到待测试标准物质的崩解时间。

崩解时限测试仪吊篮为6个孔位，一组测试数据为6个，研究发现，单组标准物质崩解时限测量结果与以下影响量有关：

其中，

为标准物质的崩解时限值，

为标准物质的崩解时间常数（磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30、丁二酸、硬脂酸镁时的崩解时间常数），

为聚维酮K30的含量，

为聚维酮K30的含量对崩解值的影响因数，

为片剂硬度，

为崩解时限测试仪吊篮筛孔的面积，

为随机数，

，

为标准物质配方的粘性影响系。

上式表明：通过调节标准物质的配方、聚维酮K30含量、片剂硬度，可以使标准物质的崩解时限值控制在450-1200s之间，崩解时限测试仪吊篮筛孔的面积对标准物质测试结果有影响，筛孔面积越大，标准物质崩解时限测试值越大。

随机数表明6个筛孔测试结果的随机性，随机数的范围受标准物质配方的黏度影响系数限制，即标准物质配方黏性越低，

，

越接近0，

的随机范围越窄，测试结果随机性越低，测试结果的重复性越好。

因此，我们通过以下步骤以获得重复性更优的单组测试定值结果，

步骤1优选配方，研究发现，当配方为磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30、丁二酸、硬脂酸镁时，

最接近0，此时测试结果随机性最低。

步骤2控制筛网面积，在测试前，优先对吊篮6个筛网的面积进行测量，并进行调整，使得6个筛孔的面积接近一致。

实施例2

本实施例与实施例1一种崩解时限测试用标准物质的区别之处，如表2所示为崩解时限测试用标准物质的片剂处方。

表2 实施例2崩解时限测试用标准物质的片剂处方

本实施例与实施例1的崩解时限测试用标准物质的制备方法的区别之处，

步骤2中高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为110rpm，切碎刀转速设定为1600 rpm，搅拌电流控制在20A。高效沸腾干燥机的干燥方法为：设定进风温度50℃，引风机频率40HZ。步骤4中压片模具的片剂硬度控制范围60N。

实施例3

本实施例与实施例1一种崩解时限测试用标准物质的区别之处，如表3所示为崩解时限测试用标准物质的片剂处方。

表3 实施例3崩解时限测试用标准物质的片剂处方

本实施例与实施例1的崩解时限测试用标准物质的制备方法的区别之处，

步骤2中高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为130rpm，切碎刀转速设定为1400 rpm，搅拌电流控制在24A。高效沸腾干燥机的干燥方法为：设定进风温度60℃，引风机频率20HZ。步骤4中压片模具的片剂硬度控制范围120N。

制备后检验为：

制备完成的崩解时限测试用标准物质检测的如表4所示。

表4 标准物质检测信息

使用2020年版《中华人民共和国药典》0921崩解时限检查法中提供的检测方法，对片剂进行性能检测。

均匀性检验：

标准物质候选物制备完成后，根据制备样品按封装顺序分为3组，每组抽取5板，共抽取15板，每板随机选择3个标准片进行测量。均匀性检验方法与稳定性检验方法、联合定值方法一致，采用方差分析法对测量结果进行均匀性检验，并对数据集采用单因素方差分析法进行分析处理，如表5和表6所示。

表5 实施例1的检验数据

表6 实施例2的检验数据

均匀性检验总结：对测试数据集的标准偏差进行一致性检验（F-检验），查表得F _0.05(14,30)=2.04，经F-检验，各组分F值均小于2.04，表明经混匀封装的标准物质溶液均匀性良好。

稳定性检验：

长期稳定性抽样检验方法：将制备的标准物质放于20℃下保存，采用先密后疏原则，对样品进行为期6个月的监测。在配制完样品的第0、0.5、1.0、1.5、2.5、4、6个月后检验其稳定性。每次随机抽取3板样品进行测定，每板取2片，取平均值作为稳定性考察结果，用经过确认的崩解时限分析方法，采用直线拟合法评估长期稳定性及不确定度。

按照设计的长期稳定性检验方案进行测试，时间点及测试数据见表7、表8。

表7 实施例1长期稳定性数据

表8 实施例2长期稳定性数据

短期稳定性检验方案

现阶段物流均能在7天之内完成运输工作，因此参考技术规范设计短期稳定性抽样检验方法：进行7天的短期稳定性试验。随机抽取配备的崩解测试用标准物质，分别置于冰箱（-20℃）和恒温箱（50℃）中保存1、3、5、7天。采用同步法研究，用经过确认的崩解时限分析方法，以放于常规条件20℃下保存的3个样品作为对照品，采用直线拟合法评估短期不稳定性及不确定度。

1．高温稳定性数据

高温条件测试数据和分析结果见下表9-10，结果表明高温短期稳定性良好。

表9 50℃下实施例1短期稳定性数据

表10 50℃下实施例2短期稳定性数据

2．低温稳定性数据

低温条件测试数据和分析结果见表11-12，结果表明低温短期稳定性良好。

表11 -20℃下实施例1短期稳定性数据

表12 -20℃下实施例2短期稳定性数据

稳定性检验总结：所制备的崩解测试用标准物质稳定性良好。

使用2020年版《中华人民共和国药典》0921崩解时限检查法中提供的检测方法，对片剂进行性能检测，结果表明所制备标准物质的技术指标满足JJF1343-2012《标准物质定值的通用原则及统计学原理》的要求。参照中国药典方法，并经过测试方法优化技术方案进行测试，结果表明标准物质性能检测结果表明标准物质的均匀性和稳定性满足使用需求。因此本实施例的标准物质可以用于药品崩解时限测试仪的计量性能评价和校准工作，可用于药品检测实验室能力验证和计量人员技术考核。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种崩解时限测试用标准物质，其特征在于：包括磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30、丁二酸、硬脂酸镁；各组分的含量为：磷酸氢钙含255份，微晶纤维素SH102含60~80份，聚维酮K30含40~60份，丁二酸含140-160份；硬脂酸镁占总重量的0.4-0.6%。

2.根据权利要求1所述崩解时限测试用标准物质，其特征在于：各组分的含量为：磷酸氢钙含255份，微晶纤维素SH102含70份，聚维酮K30含50份，丁二酸含150份。

3.根据权利要求2所述崩解时限测试用标准物质，其特征在于：硬脂酸镁占总重量的0.5%。

4.一种如权利要求1所述崩解时限测试用标准物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，原料预处理：

使用粉碎整粒机对丁二酸原料进行整粒操作，合并细颗粒；

步骤2，制粒干燥：

开启除尘器，将称量好的磷酸氢钙、微晶纤维素SH102、聚维酮K30倒入高效湿法混合制粒机内制成湿颗粒；

将制好的湿颗粒，送入高效沸腾干燥机中进行干燥，将颗粒干燥水分控制在1.5-3.5%，得到干燥颗粒；

步骤3，总混：

将干燥颗粒置于振荡筛内过筛，通过筛网进行整粒，得到整粒后颗粒；根据整粒后颗粒的重量折算硬脂酸镁的应加入量，计算公式：硬脂酸镁应加入量=颗粒重量×0.3%；

将整粒后颗粒置于三维运动混合机内，加入步骤1得到的丁二酸和步骤3得到的应加入量的硬脂酸镁进行混合，得到混合好的半成品颗粒；

步骤4，压片：

将混合好的半成品颗粒输入压片模具中进行压片得到标准物质，选择合适压片模具使片剂硬度控制范围60~120N。

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：对步骤4得到压片进行内包装，得到带有包装的标准物质。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于：步骤2中高效湿法混合制粒机的搅拌桨转速设定为110-130rpm、切碎刀转速设定为1400-1600 rpm，搅拌切碎后制成湿颗粒，搅拌电流控制在20－24A。

7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于：步骤2中高效沸腾干燥机的干燥方法为：设定进风温度50-60℃，引风机频率20-40HZ，加热干燥后，停止加热，待温度降到40℃以下时，拉出料车，将四周物料翻一下，再将料车推进去，继续加热干燥，停止加热，待温度降至40℃以下时，拉出料车，同时取样检测颗粒水分，颗粒干燥水分控制在1.5-3.5%，得到干燥颗粒。

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于：步骤4中压片途中检测一次片子的硬度、脆碎度、重量差异。

9.一种如权利要求1所述崩解时限测试用标准物质的测试方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1，测试前完成药品崩解时限测试仪的机械调节和检查；

步骤S2，在药品崩解时限测试仪的烧杯内装入纯水，烧杯内使用预先做好记号的量筒加入最优量的纯水；

步骤S3，设定药品崩解时限测试仪加热温度，使用温度计监控烧杯内水温，先预热一段时间，然后将烧杯内水温控制为36-38℃；

步骤S4，取待测试标准物质放入药品崩解时限测试仪中，启动药品崩解时限测试仪，药品崩解时限测试仪得到待测试标准物质的崩解时间；

其中，

为标准物质的崩解时限值，

为标准物质的崩解时间常数，

为聚维酮K30的含量，

为聚维酮K30的含量对崩解值的影响因数，

为片剂硬度，

为崩解时限测试仪吊篮筛孔的面积，

为随机数，

，

为标准物质配方的粘性影响系数。

10.根据权利要求9所述测试方法，其特征在于：标准物质配方的粘性影响系数取值为：

。

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