CN102309445A - 多西他赛静脉注射组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多西他赛的静脉注射组合物，其为一种微乳液，其包括多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂5-40份和亲水相5-85份，抗氧化剂为0-5份，所述微乳液的平均粒径为10-80nm。本发明克服了现有的多西他赛注射液中大量共溶剂导致过敏反应和毒副作用，且使用前必须经过两步稀释的缺陷，提供了一种多西他赛静脉注射组合物及其制备方法。该组合物临床使用前不需要经过繁琐的两步稀释过程，安全性实验结果表明该组合物静脉注射后无血管刺激性、过敏反应小、不产生溶血，为开发安全有效的多西他赛静脉注射剂提供了新的思路，具有重要的意义。

Description

多西他赛静脉注射组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂领域，尤其涉及多西他赛静脉注射组合物及其制备方法。
背景技术
多西他赛(俗称多西紫杉醇)是以微管为靶点的抗肿瘤药物，它的前体是从欧洲紫杉的针叶中提取，经半合成而获得，属于细胞周期特异性药，作用于M期，能促进微管异常聚合并保持其稳定，从而抑制细胞有丝分裂时纺锤体形成以及微管的其他功能，导致肿瘤细胞死亡，具有较高的抗肿瘤活性。与紫杉醇相比，其具有更强的微管蛋白亲和力和更长的细胞内停留时间(是紫杉醇的2倍)，因此对肿瘤细胞的破坏力更强。多西他赛对乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌和头颈癌等都有良好的临床疗效，而且对一部分高表达P-糖蛋白和其它多药耐药蛋白的多药耐药细胞株亦具有敏感性，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一，具有广泛的应用前景.
目前多西他赛上市剂型仅为注射液，商品名为泰索帝(Taxotere)。该注射液由安万特公司生产，于1995年4月在墨西哥首次上市，现已在我国获准上市。此注射液是将药物溶解于吐温80中(40g/L)分装。临床使用前，必须先用13％乙醇水溶液稀释至10g/L，在给药时进一步用0.9％的生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释，使最终药物浓度达到0.3-0.74mg/mL，稀释后的注射液应在4小时内使用。但由于吐温80具有溶血性且黏性大，临床I期实验中大多数患者产生了明显的过敏反应。另外，吐温80可以干扰P-糖蛋白表达，会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用。因此，在使用多西他赛注射液治疗的同时，需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂(如口服地塞米松和H2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明)，以消除不良反应的发生，因此其临床使用非常不方便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的多西他赛注射液中大量共溶剂会导致过敏反应和毒副作用，且使用前必须经过两步稀释的缺陷，针对多西他赛的性质和临床使用的需要，提供了一种多西他赛静脉注射组合物及其制备方法，在临床使用前不需要经过繁琐的两步稀释过程，安全性实验结果表明该组合物静脉注射后无血管刺激性、过敏反应小，溶血性实验表明其不产生溶血，为开发安全有效的多西他赛静脉注射剂提供了新的思路，具有重要的意义。
本发明提供了一种多西他赛(多西紫杉醇)的静脉注射组合物，其为一种微乳液，其包括多西他赛0.05-5份，油相0.140份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂5-40份，亲水相5-85份和抗氧化剂0-5份，所述微乳液的平均粒径为10-80nm；所述份数皆为重量份。
其中，所述的多西他赛的静脉注射组合物中多西他赛较佳的为用于抗肿瘤的唯一活性成分。
在本发明一较佳的实施方式中，所述的多西他赛的静脉注射组合物包括多西他赛0.1-5份，油相2-25份，表面活性剂8-25份，助表面活性剂10-25份，亲水相40-80份和抗氧化剂0-2份，所述微乳液的平均粒径为20-40nm；所述份数皆为重量份。
其中，所述的油相较佳的为亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil WL1944)中的一种或多种，更佳的为辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯和亚油酸甘油酯中的一种或多种。所述的亚油酸甘油酯可选用各种市售的亚油酸甘油酯，较佳的为MaisineTM35-1。
其中，所述的表面活性剂较佳的为非离子型表面活性剂。所述的非离子型表面活性剂较佳的为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种，更佳的为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。其中，所述的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯可选用各种市售的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯，较佳的为Labrasol。所述的聚氧乙烯蓖麻油可选用各种市售的聚氧乙烯蓖麻油，较佳的为Cremophor EL。所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油可选用各种市售的聚氧乙烯氢化蓖麻油，较佳的为Cremophor RH-40。所述的泊洛沙姆可选用各种市售的泊洛沙姆，较佳的为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。所述的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯可选用各种市售的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，较佳的为Solutol HS-15。所述的山梨醇酐单油酸酯可选用各种市售的山梨醇酐单油酸酯，较佳的为司盘80。
在本发明一较佳的实施方式中，所述的表面活性剂还包括磷脂。其中，所述的磷脂较佳的为大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺(mPEG2000-DSPE)，更佳的为多烯磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。其中，所述的非离子型表面活性剂与磷脂的质量比较佳的为1∶2～2∶1。
其中，所述的助表面活性剂较佳的为乙醇、异丙醇、甘油、PEG200、PEG400和1，2-丙二醇中的一种或多种，更佳的为1，2-丙二醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
其中，所述的亲水相较佳的为注射用水、0.9％的生理盐水溶液、pH5～9的缓冲液或5％的葡萄糖注射液；所述缓冲液为本领域注射剂中可接受的各种缓冲液，较佳的为磷酸盐缓冲液。其中，所述磷酸盐缓冲液的pH较佳的为6.3。
其中，所述的抗氧化剂可选用本领域中常用的各种抗氧化剂，较佳的为维生素C和/或维生素E，更佳的为维生素E。
在本发明一较佳的实施方式中，所述的多西他赛的静脉注射组合物由多西他赛0.1-5份、油相2-25份、表面活性剂8-25份、助表面活性剂10-25份、抗氧化剂0-2份和亲水相40-80份组成；所述份数为重量份数；其中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂和磷脂的混合物；所述的油相为辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯和亚油酸甘油酯中的一种或多种；所述的非离子型表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘80或泊洛沙姆188；所述的磷脂为大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱或蛋黄卵磷脂；所述的助表面活性剂为1，2-丙二醇、异丙醇或乙醇；所述的亲水相为注射用水、5％的葡萄糖注射液、0.9％的生理盐水或pH为6.3的磷酸盐缓冲液；所述的抗氧化剂为维生素E。
本发明的多西他赛的静脉注射组合在使用前，直接用0.9％的生理盐水或5％的葡萄糖注射液稀释至多西他赛浓度为0.3-0.74mg/ml后即可注射。
本发明的多西他赛的静脉注射组合物的制备方法可采用本领域中常规的微乳液制备方法，本发明中优选下述方法，其包括下述步骤：将油相、表面活性剂助表面活性剂、抗氧化剂与多西他赛混合均匀；缓慢加入亲水相，边加边搅拌，除去游离的多西他赛，即得；其中，所述的多西他赛、油相、表面活性剂、助表面活性剂和亲水相的含量同前述。
其中，若选用的表面活性剂和/或助表面活性剂在室温下为固体或半固体时，将表面活性剂和/或助表面活性剂在30-50℃加热溶解后，再加入多西他赛，混合均匀。
本发明还提供了一种多西他赛的静脉注射组合物，其为直接用0.9％的生理盐水或5％的葡萄糖注射液稀释上述多西他赛的静脉注射组合物得到的多西他赛的静脉注射组合物稀释液，该稀释液中多西他赛的浓度为0.3-0.74mg/ml。
本发明的多西他赛的静脉注射组合物为一种水包油结构的、透明的、呈乳光的微乳液。该微乳液流动性好，且该微乳液的粒子粒径分布均匀，平均粒径在30nm左右，100％的粒子在100nm以下，表明难溶性的多西他赛能够很好地分散在微乳液中。该微乳液过敏反应小，无溶血现象，能够提高临床使用的安全性。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中使用的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1本发明提供了一种稳定性良好的多西他赛的静脉注射组合物，该组合物为一种微乳液，平均粒径在20-80nm，使得难溶性的多西他赛能够很好地分散在乳液中，达到较高的载药量。
2、本发明的静脉注射组合物还克服了现有多西他赛注射液会产生溶血现象和过敏反应等缺陷，大幅降低了过敏反应，没有产生溶血。由此在用药的同时减少甚至不再需要服用受体抗结剂。此外，本发明的静脉注射组合物在使用前不再需要经过两步稀释，直指用生理盐水或葡萄糖注射液稀释后即可使用，使临床应用更加方便高效。
附图说明
图1为多西他赛静脉注射组合物粒径分布图。
图2为体内血药浓度分布图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明并不受其限制。
下述实施例中所提到的普通多西他赛猪舍液的制备方法为：将20mg多西他赛溶于0.5ml吐温80中，得浓度为40g/L的多西他赛吐温溶液。
普通多西他赛注射液的使用方法为：用13％的乙醇水溶液稀释至10g/L，再用5％的葡萄糖注射液稀释，除另有说明的以外使注射液中多西他赛的最终浓度0.7mg/mL即可，稀释后的注射液在4小时内使用。
表1
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实施例1
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将5mg Solutol HS-15、20mg辛酸/癸酸甘油酯和10mg多烯磷脂酰胆碱在40℃水浴中加热溶解于11mg 1，2-丙二醇中，待溶解后加入0.5mg多西他赛；再缓慢加入53.5mg注射用水，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为29nm，100％的粒子在100nm以下，见图1。
实施例2
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将6mg聚氧乙烯蓖麻油、25mg大豆油和6mg多烯磷脂酰胆碱在40℃水浴中加热溶解于14mg异丙醇中，待溶解后加入多西他赛3mg；再缓慢加入46mg 5％的葡萄糖注射液，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为31.5nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例3
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将10mg聚氧乙烯蓖麻油、5mg蛋黄卵磷脂、10mg油酸乙酯和10mg辛酸/癸酸甘油酯在40℃水浴中加热溶解于10mg异丙醇中，待溶解后加入多西他赛2mg；再缓慢加入53mg 0.9％的生理盐水，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为30.6nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例4
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将5mg泊洛沙姆188、5mg蛋黄卵磷脂和5mg MaisineTM35-1在40℃水浴中加热溶解于10mg 1，2-丙二醇中，待溶解后加入多西他赛0.1mg；再缓慢加入74.9mg注射用水，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为35.2nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例5
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将8mg Cremophor RH-40和4mg油酸乙酯在40℃水浴中加热溶解于20mg乙醇中，待溶解后加入1mg多西他赛；再缓慢加入67mg注射用水，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为32nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例6
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将5mg多烯磷脂酰胆碱、5mg泊洛沙姆188和4mg大豆油在40℃水浴中加热溶解于25mg异丙醇中，待溶解后加入2mg多西他赛；再缓慢加入59mg 5％的葡萄糖注射液，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为36.3nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例7
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将6mg多烯磷脂酰胆碱、7mg司盘80和20mg辛酸/癸酸甘油酯在40℃水浴中加热溶解于10mg乙醇中，待溶解后加入4mg多西他赛；再缓慢加入53mg注射用水，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为28.3nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例8
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将14mg多烯磷脂酰胆碱、11mgSolutol HS-15、3mg大豆油和6mg辛酸/癸酸甘油酯在40℃水浴中加热溶解于16mg乙醇中，待溶解后加入5mg多西他赛；再缓慢加入45mg 0.9％的生理盐水，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为26nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例9
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将6mg Solutol HS-15、1mg维生素E、8mg油酸乙酯和4mg大豆卵磷脂在40℃水浴中加热溶解于12mg 1，2-丙二醇中，待溶解后加入3mg多西他赛；再缓慢加入66mg 5％葡萄糖注射液，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为34.6nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例10
(1)制备多西他赛的静脉注射组合物：将12mg泊洛沙姆188、14mg辛酸/癸酸甘油酯和10mg大豆卵磷脂在40℃水浴中加热溶解于15mg乙醇中，待溶解后加入0.1mg多西他赛；再缓慢加入48.9mg pH为6.3的磷酸盐缓冲液，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的静脉注射组合物。
(2)制备多西他赛的静脉注射组合物的稀释液：用0.9％的生理盐水将步骤(1)得到的组合物稀释至多西他赛浓度为0.7mg/ml。
(3)用Nicomp 380测粒径，测得稀释液的平均粒径为29.6nm，100％的粒子在100nm以下。
效果实施例1粒径测试
将实施例1～10的组合物分别于冰箱4℃冷藏和室温避光，室温光照三个月条件下储存。观察第0、1、3月组合物外观和药物粒子粒径，发现均无浑浊或分层现象，药物粒子粒径无显著差异(见图1)。用高效液相色谱法测定药物几乎没有变化，因此该组合物稳定性好。
效果实施例2体内药动学实验
为调查本发明多西他赛静脉注射组合物的体内药动学情况，对实施例1得到的组合物(制剂组)和普通多西他赛注射液(对照组)进行动物体内实验，考虑到仪器的检测灵敏度，制剂组和对照组中多西他赛的给药浓度为2.6mg/ml，结果见图2。
实验方法：雄性昆明种小鼠64只随机分成对照组和制剂组，分别于尾部静脉注射DTX注射液和实施例1的微乳液，给药剂量为30mg/kg，制剂组和对照组分别在静脉给药后2、5、15、30、60、120、240和480min摘眼球取血。
小鼠血浆处理方法：量取小鼠血浆0.1ml置于5ml离心管中，加入提取相无水乙醚2ml，涡旋振荡5min，12000rpm/min离心5min，取上层有机溶液于30℃水浴条件下氮气挥干，残留物用100μl流动相复溶，涡旋振荡2min，离心取上清液20μl进样，以峰面积定量。
由图2的结果表明本发明组合物中的多西他赛的血药浓度比普通多西他赛注射液高很多。
效果实施例3豚鼠全身过敏性实验
实验方法：取豚鼠18只均分为3组，按致敏剂量，隔日每只肌肉注射0.35ml，共致敏3次。第1、2、3组于首次注射后的第14天，由腹腔注射0.7ml/只进行激发，观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应症状，并进行评分，评分标准见表2，评分结果见表3。若评分在2分以下，可认为供试品过敏实验合格，否则为不合格。其中第1、2、3组分别为空白对照组、制剂组和对照组，空白对照组使用生理氯化钠溶液；制剂组选用的是将实施例1的静脉注射组合物的稀释液，对照组为普通多西他赛注射液，用量方法与测试组一致。
表2评分标准
  反应分级   反应症状
  0   无明显反应
  1   只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛
  2   有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或竖毛
  3   多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等
  4   痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡
表3评分结果
  组别   分数
  空白对照组   0
  制剂组   1
  对照组   4
全身过敏性实验结果表明：对照组豚鼠在第二次致敏后有四只死亡，在随后的攻击实验中2只动物均出现咳嗽、抓鼻、颤抖或竖毛，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等过敏症状，并均在攻击后5天内死亡；空白对照组均无明显反应；而制剂组在攻击实验后轻微抓鼻打喷嚏现象，但未出现死亡，由此表明制剂组明显比对照组过敏反应轻。
效果实施例4刺激性实验
实验动物：新西兰家兔，6只随机分为3组：生理盐水组、制剂组(实施例1的稀释液)和普通多西他赛注射液组。
给药前先用75％乙醇消毒兔耳注射部位，然后于家兔左侧耳缘静脉插入静脉留置针，静脉滴注实施例1组合物的稀释液或普通多西他赛注射液，输液速度控制为1ml/min，每只家兔输液过程约持续30min，其间尽量避免家兔挣扎。同样方法于家兔右侧耳缘静脉输入无菌生理盐水作为阴性对照，在给药后24h肉眼观察给药部位的反应情况，然后将实验动物处死，兔耳血管作病理切片观察。
病理切片的检查方法为：从兔耳最远端1cm处开始，每隔1cm切宽为0.5cm的六段血管片段，置于10％甲醛溶液中固定，乙醇逐级脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切片染色。
家兔耳缘静脉滴注的实施例1组合物的稀释液后，肉眼观察家兔耳部血管和周围组织未见有充血、水肿等刺激性反应症状，动物状态良好。病理组织学切片检查显示：血管组织未见异常的病理学变化，耳缘静脉结构完整；距注射部位2cm处，血管内皮未见异常，管周组织未见出血、水肿及炎细胞，给药组组织学与溶媒对照组相近，表明家兔耳缘静脉滴注本品对家兔注射部位血管和周围组织不产生炎症、组织变性和坏死等不良刺激性反应。因此本发明组合物对家兔耳缘静脉血管没有刺激作用。
效果实施例5溶血性实验
实验方法：取洁净试管7支，编号为：1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号为阳性对照管。按表4所示依次加入2％红细胞混悬液、生理盐水、蒸馏水或实施例1的组合物稀释液，混匀后，立即置于37℃恒温水浴中进行温育，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，一般观察4小时。
表4溶血性实验加样表
  样品(ml)   1   2   3   4   5   6   7
  2％红细胞混悬液   2.5   2.5   2.5   2.5   2.5   2.5   2.5
  实施例1组合物稀释液   0.1   0.2   0.3   0.4   0.5   ---   ---
  0.9％NaCl溶液   2.4   2.3   2.2   2.1   2.0   2.5   ---
  蒸馏水   ---   ---   ---   ---   ---   ---   2.5
各供试品管0.5h红细胞基本下沉，上层液体无色澄明，经振摇后红细胞均匀散开，无红细胞凝集，4h内均未出现溶血和凝集现象，表明本品体外无溶血性。
对比实施例1
将多西他赛/Solutol HS-15/多烯磷脂酰胆碱/1，2-丙二醇/辛酸/癸酸甘油酯/水以质量比为12∶17∶18∶4∶45∶4制备微乳液，三元相图结果表明其形成的微乳液区较小，凝胶区较大，同时微乳液几乎无法载药；而通过实施例1中的质量配比，形成的微乳区域大，透明，可以用水稀释而不发生破乳现象，且载药量高。
对比实施例2
将多西他赛/大豆油/Poloxamer188/异丙醇/5％葡萄糖注射液按质量比为5.5∶44∶4∶42∶4.5制备微乳液。在制备过程中发现难以形成微乳液，在滴加水的过程中混合物一直浑浊不清，几乎观察不到透明状乳液形成，而实施例6中的组分形成的微乳呈乳光，透明，且较稳定，在12000rpm/min条件下离心10min不发生分层现象。

Claims (10)

1.一种多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：其为一种微乳液，其包括多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂5-40份和亲水相5-85份和抗氧化剂0-5份，所述微乳液的平均粒径为10-80nm，所述份数为重量份。
2.如权利要求1所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：其包括多西他赛0.1-5份，油相2-25份，表面活性剂8-25份，助表面活性剂10-25份和亲水相40-80份和抗氧化剂0-2份，所述微乳液的平均粒径为20-40nm，所述份数为重量份。
3.如权利要求1或2所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：
所述的油相为亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；
所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂；所述的非离子型表面活性剂较佳的为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种；所述的泊洛沙姆较佳的为泊洛沙姆188和/或407；所述的山梨醇酐单油酸酯较佳的为司盘80；
所述的助表面活性剂为乙醇、异丙醇、甘油、PEG200、PEG400和1，2-丙二醇中的一种或多种；
所述的亲水相为注射用水、0.9％的生理盐水溶液、pH 5～9的缓冲液或5％的葡萄糖注射液；所述缓冲液为本领域注射剂中可接受的缓冲液；
所述的抗氧化剂为维生素C和/或维生素E。
4.如权利要求1～3中任一项所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。
5.如权利要求1～4中任一项所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：所述的表面活性剂还包括磷脂。
6.如权利要求5所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：所述的磷脂为大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油酯、二油酰磷脂酰胆碱或聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺。
7.如权利要求5或6所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：所述的非离子型表面活性剂与磷脂的质量比为1∶2～2∶1。
8.如权利要求1～7中任一项所述的多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：所述的多西他赛的静脉注射组合物由多西他赛0.1-5份、油相2-25份、表面活性剂8-25份、助表面活性剂10-25份、抗氧化剂0-2份和亲水相40-80份组成；所述份数为重量份；其中，所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂或非离子表面活性剂和磷脂的混合物；所述的油相为辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、亚油酸甘油酯和油酸乙酯中的一种或多种；所述的非离子型表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘80或泊洛沙姆188；所述的磷脂为多烯磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；所述的助表面活性剂为1，2-丙二醇、异丙醇或乙醇；所述的亲水相为注射用水、5％的葡萄糖注射液、0.9％的生理盐水或pH为6.3的磷酸盐缓冲液；所述的抗氧化剂为维生素E。
9.一种多西他赛的静脉注射组合物，其特征在于：其为直接用0.9％的生理盐水或5％的葡萄糖注射液稀释权利要求1～8中任一项所述的多西他赛的静脉注射组合物得到的多西他赛的静脉注射组合物稀释液，该稀释液中多西他赛的浓度为0.3-0.74mg/ml。
10.一种如权利要求1～8中任一项所述的多西他赛的静脉注射组合物的制备方法，其特征在于：将油相、表面活性剂、助表面活性剂、抗氧化剂与多西他赛混合均匀；缓慢加入亲水相，边加边搅拌，除去游离的多西他赛，即得；其中，所述的多西他赛、油相、表面活性剂、助表面活性剂、亲水相和抗氧化剂同权利要求1～8中任一项所述。
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