CN111939128A - 一种温敏型溶致液晶药物载体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及丹皮酚及温敏药物载体领域，具体提供一种温敏型溶致液晶药物载体及其制备方法与应用。包括Tween 80和RH 60。所述温敏型溶致液晶药物载体制备方法为将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一混合物，将第一混合物和油相的重量比在一定范围内准确称量，各组分置于容器中，在一定温度下搅拌混合均匀成第二混合物。向容器中连续滴加水相，使用搅拌均匀成为第三混合物，将第三混合物置于一定温度的恒温水浴中达到相平衡，在此过程中通过目测聚集体透明度，硬度，粘度，流动性等判断相边界，调节温度变化范围。所述温敏型药物载体载药量高，且具备体外温敏性能。

Description

一种温敏型溶致液晶药物载体及其制备方法与应用
技术领域
本公开涉及丹皮酚及温敏药物载体领域，具体提供一种温敏型溶致液晶药物 载体及其制备方法与应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
丹皮酚(20-羟基-40-甲氧基-苯乙酮)是一种小分子酚类化合物，具有很好 的抗炎作用。已被用于骨关节炎和类风湿性关节炎，皮肤炎症，牙周炎与骨质疏 松，器官损伤，结肠炎等疾病炎症的治疗。但由于其在水中溶解度差(0.49±0.01) mg/mL，在室温下易挥发，限制了其在临床上的应用。因此，将丹皮酚包埋在药 物载体中可以提高其溶解度和稳定性，从而有效发挥丹皮酚的有益作用。目前， 市场销售的丹皮酚制剂仍主要是丹皮酚软膏、丹皮酚片以及丹皮酚注射剂。
随着制剂技术的发展，为了克服丹皮酚的缺点，己陆续出现了以下载体及剂 型：微球、微乳液、环糊精包合物、前非离子体软膏、脂质体、囊泡、乳膏、凝 胶。但是利用溶致液晶作为丹皮酚药物载体的制剂研究鲜有报道。
溶致液晶是两亲分子在溶剂诱导下定向排列形成的自组装中间体。溶致液晶 表现出良好的稳定性和亲水亲油能力，因此其在药物载体领域具有很好的发展前 景。在不同的环境下，对载体的释药速度具有不同的需求，寻找合适的载体材料 具有重要意义。在外界环境刺激下，部分溶致液晶可发生到胶束的转变，且药物 在两种载体中的释放速率表现出明显的差异。因此构筑对外界环境(如温度，pH， 光，CO2等)敏感的溶致液晶载体可以满足以上释药需求。温度敏感溶致液晶不 需要加入添加剂，且易于控制，温度敏感溶致液晶在药物控释领域具有很大的优 势。此外受到活体组织活性的限制，人的体内温度基本保持在37℃，寻找在体 温附近具有相变点的温度响应溶致液晶具有重要的研究意义。现有技术中已经有 人体温度下发生溶致液晶到胶束转变的温敏性药物载体。但发明人发现：以上溶致液晶载体的载药量低，且调节相变温度的手段单一。
为此，急需研发一种对丹皮酚具有高包载量，且能通过多种手段调节相变温 度的的药物载体。
发明内容
针对现有技术中温敏性药物载体载药量不高，且难以调节温度范围的问题。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种温敏型溶致液晶药物载体，包括 Tween80和RH 60。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种温敏型溶致液晶药物载体的制备方 法，包括如下步骤，
将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一混合物， 将第一混合物和油相的重量比在一定范围内准确称量，各组分置于容器中，在一 定温度下搅拌混合均匀成第二混合物。向容器中连续滴加水相，使用搅拌均匀成 为第三混合物，将第三混合物置于一定温度的恒温水浴中达到相平衡，在此过程 中通过目测聚集体透明度，硬度，粘度，流动性等判断相边界，调节温度变化范 围。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述温敏型溶致液晶药物载体或上述温 敏型溶致液晶药物载体的制备方法制得的产品在制备温敏型药物、注射剂、药物 组合物、粉剂中的应用。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述温敏型溶致液晶药物载体或上述温 敏型溶致液晶药物载体的制备方法制得的产品在丹皮酚载药中的应用。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种丹皮酚药物制剂，包括丹皮酚及上 述温敏型溶致液晶药物载体或上述温敏型溶致液晶药物载体。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述丹皮酚药物制剂的制备方法，包括 如下步骤，将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一 混合物，准确称取第一混合物和丹皮酚，在暗处充分混匀配置成为浓度为的丹皮 酚溶液。利用上述温敏型溶致液晶药物载体包载丹皮酚，再称取相应质量的第一 混合物和油酸乙酯，在一定温度下搅拌混合均匀；然后，称取相应质量的水，充 分混匀；最后，排除气泡，即得。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述丹皮酚药物制剂或上述丹皮酚药物 制剂的制备方法制备得到的产品在体外用药中的应用。
上述技术方案中的一个或多个技术方案具有如下优点或有益效果：
1)本公开所述的的药物载体载药量大，表面活性剂Tween 80和RH 60的配 合作用能够提高药物载体的载药量，尤其对丹皮酚具有很强的包载能力，丹皮酚 含量可达到6wt％。
2)本公开的药物载体具有很好的温度敏感性，在人体温度下可实现液晶结 构到胶束的转变，从而实现药物的快速释放。即药物载体由于是分溶致液晶载体， 而部分溶致液晶在外界环境刺激下可发生到胶束的转变，本公开所述的溶致液晶 载体在人体温度作用下，可迅速发生液晶结构崩塌，而转变成为胶束载体，实现 药物的温度控制释放。
3)本公开可通过调整配方比例和丹皮酚药物含量来调节相变温度，来获得 人体温度下发生相变的药物载体。
附图说明
构成本公开一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的 示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为本公开实施例125℃下，Tween 80-RH 60(4:1)/EtOL/H2O体系的拟三元 相图，插图为特征样品的SAXS谱图。
图2为本公开实施例1样品S1-S6的相变温度随丹皮酚含量变化的曲线。
图3为本公开实施例1丹皮酚液晶载体及丹皮酚Tween 80溶液在不同温度下 的体外透皮释放曲线。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述 的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例， 本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于 本发明保护的范围。
本公开所述Tween 80为聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的缩写。
本公开所述RH 60为PEG-60氢化蓖麻油的缩写。
针对现有技术中温敏性药物载体载药量不高，且难以调节温度范围的问题。 本公开试图对载体成分的组成及制备方法进行改变，制备一种在保持温敏性能的 同时，载药量更高的药物载体，且该载体能够实现温度范围可调节，由于部分溶 致液晶在外界环境刺激下可发生到胶束的转变，本申请利用溶致液晶的特殊性能， 探究了药物载体的三相变化，从中寻找最适合人体的药物载体。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种温敏型溶致液晶药物载体，包括 Tween80和RH 60。
优选的，包括30.5-61重量份的表面活性剂、4-27重量份的油酸乙酯、21-59 重量份的水，其中，表面活性剂为Tween 80和RH 60；
优选的，表面活性剂33.2-57.4重量份、油酸乙酯11.3-19.1重量份、水23.4-55.5重量份；
优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为3-5:1-2；
进一步优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为4:1。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种温敏型溶致液晶药物载体的制备方 法，包括如下步骤：
将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一混合物， 将第一混合物和油相的重量比在一定范围内准确称量，各组分置于容器中，在一 定温度下搅拌混合均匀成第二混合物。向容器中连续滴加水相，使用搅拌均匀成 为第三混合物，将第三混合物置于一定温度的恒温水浴中达到相平衡，在此过程 中通过目测聚集体透明度，硬度，粘度，流动性等判断相边界，调节温度变化范 围。
优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为3-5:1-2；
进一步优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为4:1；
优选的，第一混合物和油相的重量比从0:10到10:0准确称量；
优选的，各组分置于带塞子的比色管中混合均匀成第二混合物；
优选的，两次搅拌混合温度均为30-80℃；
进一步优选的，两次搅拌混合温度均为50℃；
优选的，所述恒温水浴为20-30℃；
进一步优选的，所述恒温水浴为25℃；
优选的，第三混合物用磁力搅拌器搅拌均匀。
优选的，将Tween 80和RH 60按质量比4:1称取，并在50℃下搅拌混匀 成第一混合物，将第一混合物和油相的重量比从0:10到10:0准确称量，各组分 置于带塞子的比色管中，在50℃下搅拌混合均匀成第二混合物，向比色管中连 续滴加水相，使用磁力搅拌器搅拌均匀成为第三混合物，置于25℃恒温水浴中 达到相平衡，即得。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述温敏型溶致液晶药物载体或上述温 敏型溶致液晶药物载体的制备方法制得的产品在制备温敏型药物、注射剂、药物 组合物、粉剂中的应用。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述温敏型溶致液晶药物载体或上述温 敏型溶致液晶药物载体的制备方法制得的产品在丹皮酚载药中的应用。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种丹皮酚药物制剂，包括丹皮酚及上 述温敏型溶致液晶药物载体或上述温敏型溶致液晶药物载体。
优选的，所述丹皮酚的含量为3-6wt％，以载体药物总质量计；优选为5wt％。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述丹皮酚药物制剂的制备方法，包括 如下步骤，将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一 混合物，准确称取第一混合物和丹皮酚，在暗处充分混匀配置成为浓度为的丹皮 酚溶液。利用上述温敏型溶致液晶药物载体包载丹皮酚，再称取相应质量的第一 混合物和油酸乙酯，在一定温度下搅拌混合均匀；然后，称取相应质量的水，充 分混匀；最后，排除气泡，即得。
第一混合物在25℃下混匀，
优选的，丹皮酚溶液浓度为90-120mg/g，
进一步优选的，丹皮酚溶液浓度为100mg/g；
优选的，第一混合物和油酸乙酯在50℃混合均匀。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述丹皮酚药物制剂或上述丹皮酚药物 制剂的制备方法制备得到的产品在体外用药中的应用。
实施例1
本实施例提供一种丹皮酚制剂的制备方法，包括如下步骤：
相图的制备
将Tween 80和RH 60按质量比4:1称取，并在50℃下搅拌混匀成混合物 (Mix1)。将Mix1和油相的重量比从0:10到10:0准确称量，各组分置于带塞子的 比色管中，在50℃下搅拌混合均匀成Mix2。向比色管中连续滴加水相，使用磁 力搅拌器搅拌均匀成为Mix3，置于25℃恒温水浴中达到相平衡，通过目测聚集 体透明度，硬度，粘度，流动性等判断相边界。
样品的制备
空白样品的制备：在相图中，固定Tween 80-RH 60/EtOL的质量比为7.5/2.5， 选取样品S1-S6。其水含量分别为25wt％，30wt％，35wt％，40wt％，45wt％ 和50wt％。首先，称取相应质量的Mix1和EtOL，在50℃下搅拌混合均匀；然 后，称取相应质量的水，充分混匀；最后，排除气泡制备成为样品。样品在室温 平衡一周以上方可进行测试。
载药样品的制备：准确称取Mix1和丹皮酚，在25℃下暗处充分混匀配置 成为浓度为100mg/g的丹皮酚溶液。利用样品S1-S6包载丹皮酚，丹皮酚含量分 别为0.2wt％，0.5wt％，1.0wt％，2.0wt％，3.0wt％，4.0wt％，5.0wt％，6.0wt％。 载药样品的制备过程同空白样品的制备过程。
小角X射线散射(SAXS)
小角X射线散射仪(SAXSess，奥地利，安东帕)选铜靶为光源，激发X 射线波长为0.1542nm，工作电压和电流分别为40KV和50mA，样品到检测器 的距离为264.5nm。
流变测量
选用美国流变仪(Discovery HR-2)测定样品的流变性质。选择转子的直径为20mm，锥板传感器的锥角为2°。样品在帕尔贴板上的厚度为0.2mm。在样品 的线性粘弹区域中以恒定应力进行了温度扫描测量。
体外皮肤渗透研究
丹皮酚的体外渗透研究是在透皮扩散仪中进行的。从屠宰场收集切下的猪的 背部皮肤用于实验。PBS缓冲溶液(pH＝7.4)用作释放介质。扩散池包含一个 容量为60mL的受体隔室，扩散面积为1cm2。将0.1g样品分别添加到供体隔室 中。将整个扩散池置于200rpm的水浴振荡器中。在1、2、4、6、8、10、12、 24小时的不同时间间隔取1ml释放介质，并用新鲜缓冲液替换。通过紫外可见 分光光度计在274nm处获得丹皮酚浓度。
结果分析
相行为和微观结构
Tween 80与RH 60的质量比为4/1时，Tween 80-RH 60/EtOL/H2O系统在 25℃的相图如图1所示。发现了三个单相区域：两个固体相(I区和II区)和 一个溶液相(III区)。标记为“2φ”的区域是两相区域。更准确地说，添加21–59wt％ 的水和4–27wt％的EtOL会形成固体相。与I区相比，II区具有更高的硬度和透 明度。
固定Tween 80-RH 60/EtOL质量比为7.5/2.5，选取六个样品以获得固体相的 信息，水含量为25wt％，30wt％，35wt％，40wt％，45wt％和50wt％(样品 S1-S6)。代表性样品S2和S5用SAXS表征以确定LLC相。样品S2具有三个散 射峰，相对峰位置遵循的关系
Figure BDA0002639813870000071
显示为六角相LLC。对于样品S5， 相对峰位置对应于
Figure BDA0002639813870000072
为面心立方空间组Fd3m(胶束立方LLC)。因此， I区域是六方相，II区域是立方相。
样品的温敏感行为
利用流变实验中的温度扫描获得了样品的液晶到胶束转变温度(TS)，如图 2所示。空白样品S1-S3的TS分别为26℃，39.7℃和49℃。但是空白样品 S4，S5和S6的TS降低到了35℃，43℃和44.3℃。这可能是其相态不同于 S3所致。从该温度扫描发现，对于同液晶相，水含量的升高有利于获得大的TS 的样品，因此，可以通过水含量的调节获得理想的TS。
接下来，我们将丹皮酚包载于样品S1-S6中。如图2所示，可以发现丹皮酚 的引入对液晶的TS有非常大的影响。不同样品的TS均随着药物的浓度的升高 而降低。因此，可以通过调节药物含量来调节TS。为了获得能够在室温下保护 丹皮酚并在人体温度下快速释放的LLC，将TS为30-37℃的丹皮酚LLC样品 用作目标样品。样品S2-S6在一定的药物含量下可以满足要求，并且样品S3和 S6的丹皮酚含量可以达到5wt％。
体外渗透释放行为
通常，高载药量是良好载体的重要指标。因此，我们将丹皮酚含量为5wt％ 的S3和S6(样品S3D5和S6D5)用作最终目标载体，对其透皮释放行为进行 研究。
丹皮酚从S3和S6以及丹皮酚Tween 80溶液在PBS pH 7.4中的体外药物释 放曲线如图3所示。计算累积释放百分比(CR)进行线性回归，并计算相应的 时间(t)。斜率代表释放速率。在25℃下，丹皮酚Tween 80溶液的累积释放 百分比和释放速率显着高于S3D5和S6D5。样品在25℃时表现为LLC结构。 与溶液相比，LLC结构具有更强的药物结合能力。而在37℃下，S3D5和S6D5 高于丹皮酚Tween 80溶液。对于样品S3D5和S6D5，随着温度从25℃升高到 37℃，累积释放百分比从76.4％和74.4％分别增加到95.5％和92.5％，并且在 37℃时的释放速率明显快于25℃。结果表明，在人体温度下，LLC具有比Tween 80溶液更高的丹皮酚透皮效果，且溶致液晶样品的释放行为表现出明显的温度 响应性。
对比例1
本实施例提供一种丹皮酚制剂的制备方法，与实施例1区别在于，用RH 40 替换RH60。
本实施例表现出温度敏感性，但在最优配方比例下的丹皮酚制剂载药量为3wt％。
对比例2
本实施例提供一种丹皮酚制剂的制备方法，与实施例1区别在于，用Tween 20或Tween 40或Tween 60替换Tween 80。
本实施例中，Tween 20体系在最优配方比例下无法形成溶致液晶；Tween 40 体系表现出温度敏感性，但在最优配方比例下的载药量为2.5wt％；Tween 60体 系在最优配方比例下，无法获得在人体温度发生相变的配方。
对比例3
本实施例提供一种丹皮酚制剂的制备方法，与实施例1区别在于减小表面活 性剂混合物中Tween 80所占的比例，Tween 80/RH 60分别为6/4；4/6，2/8和0/10。
本实施例中，Tween 80/RH 60为6/4和4/6时，样品对温度的敏感性降低， 配方比例组成调节制剂相变温度的能力减弱；Tween 80/RH 60为2/8和0/10时， 样品对温度的敏感性差，无法获得在人体温度发生相变的配方。
以上所揭露的仅为本发明的优选实施例而已，当然不能以此来限定本发明之 权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范 围。

Claims (10)

1.一种温敏型溶致液晶药物载体，其特征在于，包括Tween 80和RH 60。
2.如权利要求1所述的温敏性药物载体，其特征在于，包括30.5-61重量份的表面活性剂、4-27重量份的油酸乙酯、21-59重量份的水，其中，表面活性剂为Tween 80和RH 60；
优选的，表面活性剂33.2-57.4重量份、油酸乙酯11.3-19.1重量份、水23.4-55.5重量份，
优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为3-5:1-2，
进一步优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为4:1。
3.一种温敏型溶致液晶药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一混合物，将第一混合物和油相的重量比在一定范围内准确称量，各组分置于容器中，在一定温度下搅拌混合均匀成第二混合物。向容器中连续滴加水相，使用搅拌均匀成为第三混合物，将第三混合物置于一定温度的恒温水浴中达到相平衡，在此过程中通过目测聚集体透明度，硬度，粘度，流动性等判断相边界，调节温度变化范围。
优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为3-5:1-2，
进一步优选的，所述Tween 80和RH 60的重量比为4:1，
优选的，第一混合物和油相的重量比从0:10到10:0准确称量；
优选的，各组分置于带塞子的比色管中混合均匀成第二混合物；
优选的，两次搅拌混合温度均为30-80℃；
进一步优选的，两次搅拌混合温度均为50℃，
优选的，所述恒温水浴为20-30℃；
进一步优选的，所述恒温水浴为25℃；
优选的，第三混合物用磁力搅拌器搅拌均匀。
4.如权利要求3所述的温敏型溶致液晶药物载体的制备方法，其特征在于，将Tween 80和RH 60按质量比4:1称取，并在50℃下搅拌混匀成第一混合物，将第一混合物和油相的重量比从0:10到10:0准确称量，各组分置于带塞子的比色管中，在50℃下搅拌混合均匀成第二混合物，向比色管中连续滴加水相，使用磁力搅拌器搅拌均匀成为第三混合物，置于25℃恒温水浴中达到相平衡，即得。
5.权利要求1或2所述的温敏型溶致液晶药物载体或权利要求3或4所述的温敏型溶致液晶药物载体的制备方法制得的产品在制备温敏型药物、注射剂、药物组合物、粉剂中的应用。
6.权利要求1或2所述的温敏型溶致液晶药物载体或权利要求3或4所述的温敏型溶致液晶药物载体的制备方法制得的产品在丹皮酚载药中的应用。
7.一种丹皮酚药物制剂，其特征在于，包括丹皮酚及权利要求1或2所述的温敏型溶致液晶药物载体或权利要求3或4所述的温敏型溶致液晶药物载体。
8.如权利要求7所述的丹皮酚药物制剂，其特征在于，所述丹皮酚的含量为3-6wt％，以载体药物总质量计；优选为5wt％。
9.权利要求7或8所述的丹皮酚药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将Tween 80和RH 60按质量称取，并在一定温度下搅拌混匀成第一混合物，准确称取第一混合物和丹皮酚，在暗处充分混匀配置成为浓度为的丹皮酚溶液。利用权利要求3或4所述的温敏型溶致液晶药物载体包载丹皮酚，再称取相应质量的第一混合物和油酸乙酯，在一定温度下搅拌混合均匀；然后，称取相应质量的水，充分混匀；最后，排除气泡，即得，
优选的，第一混合物在25℃下混匀，
优选的，丹皮酚溶液浓度为90-120mg/g，
进一步优选的，丹皮酚溶液浓度为100mg/g；
优选的，第一混合物和油酸乙酯在50℃混合均匀。
10.权利要求7或8所述的丹皮酚药物制剂或权利要求9所述的丹皮酚药物制剂的制备方法制备得到的产品在体外用药中的应用。
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