CN110037982B - 一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 - Google Patents
一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110037982B CN110037982B CN201910309571.6A CN201910309571A CN110037982B CN 110037982 B CN110037982 B CN 110037982B CN 201910309571 A CN201910309571 A CN 201910309571A CN 110037982 B CN110037982 B CN 110037982B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liquid crystal
- dihydromyricetin
- drug
- lyotropic liquid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KJXSIXMJHKAJOD-LSDHHAIUSA-N (+)-dihydromyricetin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 KJXSIXMJHKAJOD-LSDHHAIUSA-N 0.000 title claims abstract description 150
- KQILIWXGGKGKNX-UHFFFAOYSA-N dihydromyricetin Natural products OC1C(=C(Oc2cc(O)cc(O)c12)c3cc(O)c(O)c(O)c3)O KQILIWXGGKGKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 124
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims abstract description 117
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 24
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 23
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 abstract description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 238000000235 small-angle X-ray scattering Methods 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 101710190981 50S ribosomal protein L6 Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法，具体的，本发明选用医学上可接受的油基聚氧乙烯(10)(Brij97)及油基聚氧乙烯(20)(Brij98)表面活性剂及亲水1‑丁基‑3‑甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)及水制备了层状相，六角相及立方相溶致液晶并用于包封疏水性多酚类药物二氢杨梅素(DMY)，研究发现DMY诱导了层状相液晶结构向立方相的转变。并且，具有不同纳米结构的液晶对DMY具有较高的负载能力并具有良好的缓释性能，因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
到目前为止，已有许多包封多酚的技术，包括胶束、乳液、脂质体、纳米颗粒和溶致液晶。与其他制剂相比，溶致液晶具有更高的粘弹性和结构可控性。它可以在水通道或表面活性剂的非极性区域中容纳生物活性分子，因此其适合作为药物控释系统。此外，具有复杂纳米结构的液晶材料已经被证明具有对不同尺寸和极性的活性物质的持续释放能力。因此，液晶材料越来越多地被用作药物递送系统。这种液晶制剂可以将药物浓度在较长的一段时间维持在治疗浓度范围内，从而减少给药频率并使副作用最小化。
室温离子液体(RTIL)是在室温下为液体的盐。其作为一种离子化合物具有高热稳定性，高导电性等物理性质，被认为是一种“绿色溶剂”。此外，在室温或体温下呈液体的盐比固体形式具有更好的溶解性，吸收性和稳定性。这使RTIL在生物医学应用，生物催化分离、能量储存转化，制药应用中发挥着重要作用。发明人发现，尽管IL对疏水药物具有较高的负载能力，但在ILs被在医学和药物应用之前其毒性也是研究者关注的问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法，具体的，本发明选用医学上可接受的油基聚氧乙烯(10)(Brij97)、油基聚氧乙烯(20)(Brij98)表面活性剂、亲水1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)及水制备了层状相，六角相及立方相溶致液晶并用于包封疏水性多酚类药物二氢杨梅素(DMY)，研究发现DMY诱导了层状相液晶结构向立方相的转变；并且，具有不同纳米结构的液晶对DMY具有较高的负载能力并具有良好的缓释性能，因此本发明制备得到的二氢杨梅素溶致液晶制剂具有良好的实际应用之价值。
本发明的第一个方面，提供一种二氢杨梅素溶致液晶制剂，包括二氢杨梅素以及具有诱导形成溶致液晶结构的组合物，其中，所述具有诱导形成溶致液晶结构的组合物由油基聚氧乙烯、1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)和水组成；
进一步的，所述油基聚氧乙烯为油基聚氧乙烯(10)(Brij97)或油基聚氧乙烯(20)(Brij98)。
其中，所述二氢杨梅素占二氢杨梅素溶致液晶制剂的质量百分比不大于10wt％，进一步不大于5wt％，更进一步不大于1wt％；优选为0.5wt％、1wt％、2wt％、5wt％、7wt％或10wt％；
以所述具有诱导形成溶致液晶结构的组合物的重量为基准：
油基聚氧乙烯占有的质量百分比为48～76wt％；进一步优选为48wt％或76wt％；
1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐占有的质量百分比为4～12wt％；进一步优选为4wt％或12wt％；
水占有的质量百分比为20～40wt％；进一步优选为20wt％或40wt％。
进一步的，所述二氢杨梅素溶致液晶制剂在不高于30℃时包含层状相液晶、六角相液晶和/或立方相液晶；
通过控制诱导形成溶致液晶结构的组合物各组分的比例关系，获得具有不同结构的液晶相态，进而使得药物制剂在抗剪切能力、动态流变性质、稳态流变性质、熔化温度和制剂体外释放等呈现明显差异，从而有利于开发制备基于不同需求的药物制剂。
本发明的第二个方面，提供上述二氢杨梅素溶致液晶制剂的制备方法，包括：
将二氢杨梅素加入[bmim]BF4中搅拌均匀得含有药物的离子液体混合物；
将所述含有药物的离子液体混合物加入到油基聚氧乙烯中搅拌均匀；缓慢向其中加入水继续搅拌均匀；
离心去除气泡，静置，使制剂充分平衡。
进一步的，所述二氢杨梅素加入[bmim]BF4中在室温下搅拌40～50h(优选48h)；
进一步的，所述将含有药物的离子液体混合物加入到油基聚氧乙烯中，置于45～55℃(优选50℃)恒温水浴中进行搅拌均匀；
进一步的，所述离心转速为2800～3200rpm(优选为3000rpm)。
本发明的优点和积极效果：
本发明采用上述技术措施后，由于使用了具有诱导形成溶致液晶结构的组合物，使得本发明二氢杨梅素溶致液晶制剂不仅对二氢杨梅素具有较高的负载能力同时具有良好的缓释性能；同时，而体外释放动力学表明，本发明二氢杨梅素溶致液晶制剂中二氢杨梅素的释放更符合一级释放动力学，由浓度扩散控制；且本发明通过控制诱导形成溶致液晶结构的组合物各组分的比例关系，获得具有不同结构的液晶相态，进而使得药物制剂在抗剪切能力、动态流变性质、稳态流变性质、熔化温度和制剂体外释放等呈现明显差异，进而获得具有不同特性的药物制剂；因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为实施例1中25℃下Brij97/bmim-BF4/H2O＝76/20/4(wt％)体系中不同药物含量下液晶样品的小角X射线散射谱图。
图2为实施例1中25℃下，Brij97/bmim-BF4/H2O＝48/12/40(wt％)体系中不同药物含量下六角相液晶样品的小角X射线散射谱图。
图3为实施例2中25℃下，Brij98/bmim-BF4/H2O＝48/12/40(wt％)体系中不同药物含量下立方相液晶样品的小角X射线散射谱图。
图4为25℃下，实施例1和实施例2中不同药物制剂的粘弹性模量值随外加应力变化的曲线图；其中，图4(a)25℃下不同药物含量对应层状相及Fd3m立方相液晶样品的应力扫描曲线图；图4(b)为不同药物含量下六角相液晶样品应力扫描曲线图；图4(c)为Im3m立方相液晶样品应力扫描曲线图。
图5为25℃下，实施例1中不同药物浓度下药物制剂样品的粘弹性模量值随剪切频率的变化关系图；其中图5(a)不同药物含量下层状相液晶样品(BL0,BL0.5,BL1,BL2)及Fd3m立方相液晶样品(BL5,BL7,BL10)的频率扫描曲线图，穿过散点的实线是由多重Maxwell模型拟合得到的曲线；图5(b)液晶样品的内耗随剪切频率的变化关系图。
图6为25℃下，实施例1中不同药物含量下的六角相液晶的频率扫描谱图；其中，图6(a)为不同药物含量下六角相液晶样品的频率扫描曲线图；穿过散点的实线是由多重Maxwell模型拟合得到的；图6(b)为液晶样品的内耗随剪切频率的变化关系图。
图7为25℃下，实施例2中不同药物含量下立方相液晶样品的频率扫描曲线图；其中，图7(a)不同药物含量下Im3m立方相液晶样品的频率扫描曲线图；穿过散点的实线是由多重Maxwell模型拟合得到的；图7(b)液晶样品的内耗随剪切频率的变化关系图。
图8为25℃下，实施例1和2中不同药物制剂的剪切粘度曲线图；其中，图8(a)为不同药物含量下层状相液晶(BL0,BL0.5,BL1,BL2)及Fd3m立方相液晶(BL5,BL7,BL10)剪切粘度曲线图；图8(b)为六角相液晶样品剪切粘度曲线图；图8(c)为Im3m立方相液晶剪切粘度曲线图。
图9为实施例1和实施例2中不同药物制剂的连续温度扫描曲线图；其中，图9(a)为Fd3m立方相液晶样品BL5；图9(b)为Fd3m立方相液晶样品BL10；图9(c)为六角相液晶样品BH10；图9(d)为Im3m立方相液晶样品BI10。
图10为25℃下，实施例1和实施例2中不同药物制剂的体外释放曲线图，其中，图10(a)为层状相液晶样品；图10(b)为Fd3m立方相液晶样品；图10(c)为反六角相液晶样品；图10(d)为Im3m立方相液晶样品；实线对应于采用一级动力学方程的拟合线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明的一个具体实施方式中，提供一种二氢杨梅素溶致液晶制剂，包括二氢杨梅素以及具有诱导形成溶致液晶结构的组合物，其中，所述具有诱导形成溶致液晶结构的组合物由油基聚氧乙烯、1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)和水组成；本发明中，1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)对人体安全无害，表面催化剂油基聚氧乙烯同样对人体安全无害，二者和水共同作用形成溶致液晶结构；
本发明的又一个具体实施方式中，所述油基聚氧乙烯为油基聚氧乙烯(10)(Brij97)或油基聚氧乙烯(20)(Brij98)；结构式如下：
其中，所述二氢杨梅素占二氢杨梅素溶致液晶制剂的质量百分比不大于10wt％，更进一步不大于5wt％，更进一步不大于1wt％；
以所述具有诱导形成溶致液晶结构的组合物的重量为基准：
油基聚氧乙烯占有的质量百分比为48～76wt％；
1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐占有的质量百分比为4～12wt％；
水占有的质量百分比为20～40wt％。
通过控制各原料加入量，从而能够获得具有不同结构的液晶相态，进而使得药物制剂在抗剪切能力、动态流变性质、稳态流变性质、熔化温度和制剂体外释放等呈现明显差异，从而有利于开发制备基于不同需求的药物制剂。
本发明的又一个具体实施方式中，所述二氢杨梅素溶致液晶制剂在不高于30℃(优选为10～30℃)时包含层状相液晶、六角相液晶和/或立方相液晶；
本发明的又一个具体实施方式中，提供上述二氢杨梅素溶致液晶制剂的制备方法，包括：
将二氢杨梅素加入[bmim]BF4中搅拌均匀制成含有药物的离子液体混合物；
将含有药物的离子液体混合物加入到油基聚氧乙烯中搅拌均匀；缓慢向其中加入水继续搅拌均匀；
离心去除气泡，静置，使样品充分平衡。
本发明的又一个具体实施方式中，所述二氢杨梅素加入[bmim]BF4中在室温下搅拌40～50h(优选48h)；
本发明的又一个具体实施方式中，所述将含有药物的离子液体混合物加入到油基聚氧乙烯中，置于45～55℃(优选50℃)恒温水浴中进行搅拌均匀；
本发明的又一个具体实施方式中，所述离心转速为2800～3200rpm(优选为3000rpm)。
下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
仪器与试剂
油基聚氧乙烯(10)(Brij97,Sigma Chemical Company),油基聚氧乙烯(20)(Brij98,Sigma Chemical Company)，1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4,SigmaChemical Company)；二氢杨梅素(DMY,95％),由山东省科学院理化分析测试中心友情提供。试剂结构式如图1所示。透析袋(1000Da)购自北京索莱宝科技有限公司。实验用水为二次亚沸蒸馏水。所有药品在使用前未经任何处理。
小角X射线散射仪(SAXSess),Anton-Paar,Austria；流变仪(Discovery HR-2),美国TA；紫外分光光度计(X-3),上海元析仪器有限公司；傅里叶变换红外光谱仪(Alpha T)Bruker,Cermany；偏光显微镜(BK-POL),重庆奥特光学仪器有限公司；恒温加热磁力搅拌器(DF-101S),巩义市予华仪器有限责任公司；自动双重纯水蒸馏水器(SZ-93),上海亚荣生化仪器厂。
流变性质的测定
用Discovery HR-2混合流变仪进行流变学测量。使用平板传感器，其直径为20mm。设置传感器间隙为0.050mm，立方相间隙设置为0.50mm。首先，将机头升高至指定位置，将样品置于帕尔贴板中央。之后将机头下降至指定位置，锁定机头，刮去溢出的多余样品，以避免边缘效应。平衡十分钟，在25℃下进行测量。然后，以1.0Hz进行应力扫描测量以确定线性粘弹性区域。选定线性粘弹区内的应力值，在0.01-300rad·s-1频率范围内进行频率扫描。随后，使用0.01s-1至1000s-1的剪切速率对样品进行稳定剪切测量。
小角X射线散射(SAXS)
运用SAXSess高通量小角X射线散射仪在25±0.1℃下测定液晶样品的晶格间距，铜靶作为X射线的光源，波长为0.154nm，操作电压和电流分别设定为40kV和50mA，样品到检测器的距离为264.5mm。实验过程需在真空条件下进行。由SAXS散射峰的相对位置的比值确定溶致液晶的相态类型。
体外释放实验
二氢杨梅素标准曲线的绘制
配制一定浓度含二氢杨梅素的30％乙醇溶液，用紫外分光光度计在600-220nm范围内进行光谱扫描，得到吸光度-波长曲线，确定二氢杨梅素的最大吸收峰为292nm。采用稀释法配制一系列不同浓度的二氢杨梅素乙醇溶液，在定波长292nm下测量其吸光度，绘制吸光度-浓度标准曲线。通过直线拟合得到二氢杨梅素标准曲线。
药物体外释放研究
采用透析的方法在25℃下进行药物在液晶中的体外释放实验。以含30％乙醇的磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)模拟小肠环境。取1.0g载药液晶于透析袋(1000D)中，将透析袋浸没于盛有50mL PBS缓冲液的烧杯中，使用磁子在100rpm条件下以恒定速度进行搅拌。每隔一定时间，取出3.0mL释放介质，同时向烧杯中加入相同体积的新鲜释放介质。通过紫外分光光度计(X-3,上海元析仪器有限公司)在特定的波长下测得药物的吸光度，通过计算得到药物的释放量进而计算累积释放率。
药物累积释放率＝药物累计释放量/载体中药物的总量×100％
实施例1载药液晶样品(层状相，六角相，立方相)的制备
首先，将所需质量的DMY加入到[bmim]BF4中。室温下，搅拌48h后避光保存。之后，将含有药物的离子液体混合物加入到固定质量的表面活性剂中，置于50℃的恒温水浴中并用磁力搅拌器混合均匀。随后，逐滴加入所需质量的二次水，搅拌均匀。最后，在3000rpm的离心机下反复离心除去样品气泡。将配置好的样品室温下避光保存1周，使样品充分平衡。相关样品的组成及命名如表1所示。
表1 Brij97/bmim-BF4/H2O体系中载药样品的组成及命名。
实施例2载药液晶样品(层状相，六角相，立方相)的制备
首先，将所需质量的DMY加入到[bmim]BF4中。室温下，搅拌48h后避光保存。之后，将含有药物的离子液体混合物加入到固定质量的表面活性剂中，置于50℃的恒温水浴中并用磁力搅拌器混合均匀。随后，逐滴加入所需质量的二次水，搅拌均匀。最后，在3000rpm的离心机下反复离心除去样品气泡。将配置好的样品室温下避光保存1周，使样品充分平衡。相关样品的组成及命名如表1所示。
表2 Brij98/bmim-BF4/H2O体系中载药样品的组成及命名。
不同DMY含量下液晶的微观结构
不同药物负载量下，液晶样品的小角散射谱图如图1所示。可以通过它们的布拉格峰的间距比例来区分不同的液晶结构。由图1可以看出，药物负载量的增大导致液晶结构发生了变化。当药物负载量低于2wt％时，小角X射线散射谱图呈现出两个散射峰，其相应的散射矢量(q)比率为1：2，展现出层状相液晶结构。当药物负载量大于5wt％时，样品呈现出三个散射峰样品相应的散射矢量(q)比率为
，对应于111，200，331面心立方相液晶结构平面。
表3.Brij97/bmim-BF4/H2O＝76/20/4(wt％)体系中不同药物含量下液晶样品的小角X射线散射参数。
其中由SAXS谱图计算等到的液晶样品的晶胞参数d(α)，水通道直径dw，每个表面活性剂在界面的最小横截面积aS和非极性区域厚度dapolar(dH)等参数的结果列于表3中。六角相液晶各参数结果可由下述公式计算出。
其中qhk是在SAXS光谱中观察到的散射矢量，qhk是晶格参数，其表示从一个圆柱体的中心到另一个圆柱体的中心的距离，包括圆柱体的总直径和水层的厚度。从一级散射峰峰值位置通过
计算晶格参数q。
dW＝α-2dH (3)
胶束立方相计算公式如下所示：
r＝3fvp/φpaS (6)
aS＝2(36πnf2)1/3(vp/φp2α) (7)
其中n是立方晶胞中胶束的数量，对于以体心Im3m空间群，n＝2；对于Fd3m立方相的结构模型，每单位晶胞含有共24个球形胶束(方程(7)中n＝24)。vP是一个表面活性剂分子的体积；φP是表面活性剂体积分数；f是非极性域的体积分数。
这种由药物负载量的改变导致的结构的转变机制可以由表面活性剂临界堆积因子(CPP)理论解释，Rp＝vL/aS lc。其中vL为表面活性剂疏水尾部体积，aS和lc分别为亲水头基在界面处的占有面积和疏水尾部长度[13]。填充参数是一些可能聚集形状的基本几何量。例如，形成球形、圆柱形、层状和倒置结构的临界条件分别为Rp≤1/3、1/3≤Rp≤1/2、1/2≤Rp≤1和Rp≥1。根据CPP理论，不同的液晶相对应于不同的Rp值。Rp<1时,这意味着亲水头基的横截面积大于疏水性尾部的横截面积。例如正的胶束，正的不连续立方相，正六方相和正向的双连续立方相。相反，Rp>1时，形成反相的双连续立方相，反六角相，反向不连续立方相和反胶束。当药物负载量由2wt％升高到5wt％时，每个表面活性剂在界面处的最小横截面积由
增大到
这导致了Rp值的减小。对于表面活性剂Brj 97，其疏水尾部体积为
疏水尾部长度为
经计算样品BL5的Rp值约为0.08。这也证实了载药样品内部结构转变为胶束立方相的可能。
由表3可以看出，当药物浓度低于0.5wt％时，液晶的晶格间距增大，aS减小。这可能是由于客体分子之间的相互作用导致的Brj 97分子氧乙烯基团部分脱水。随着药物浓度的增大(0.5wt％≤DMY wt％≤2wt％),晶格间距减小，aS增大。这可能是由于药物溶解到表面活性剂亲水头基之间造成的，导致液晶内部纳米结构更加紧密。当药物浓度增大到5wt％，液晶结构发生从层状相向面心立方胶束的相转变。α由
增大到
aS由
增大到
随着药物浓度的继续增加，aS增大，α减小。这说明越来越多的药物深入到表面活性剂亲水头基之间。这可能会增强了表面活性剂头基间相互作用，进而使液晶内部结构变得更加致密。
不同药物浓度下六角相液晶的小角X射线散射谱图如图2所示。从谱图中可以清晰看出，每个药物浓度下SAXS谱图均显示出3个散射峰。其相应的散射矢量(q)比率为
，对应于100，110，200六角相液晶结构平面。这说明药物浓度的改变没有对六角相液晶造成相结构的转变。但药物对六角相液晶微观结构的影响可以从表4小角X射线散射参数结果看出。
表4.Brij97/bmim-BF4/H2O＝48/12/40(wt％)体系中不同药物含量下六角相液晶样品的小角X射线散射参数结果。
随着载体中药物浓度从0wt％增加到0.5wt％时，晶胞间距从
增加到
aS由
减小至
水通道的直径从
增加到
这可能是由于客体分子之间的相互作用导致的Brj 97分子氧乙烯基团部分脱水。而当药物浓度由0.5wt％增加到5wt％时，晶胞间距降低。aS增大。这可能是由于药物浓度的增加，药物分子与Brij97的氧乙烯之间由于某种相互作用，可能是氢键相互作用，从而DMY可能会渗入到表面活性剂亲水头基。这导致了液晶结构致密性增强。而当药物浓度在5wt％到10wt％之间时，晶胞间距又开始变大，aS由
减小到
这可能是由于药物浓度过高，而导致药物与表面活性剂亲水头基间的氢键相互作用达到饱和。随着药物浓度的增大，药物与亲水的[bmim]BF4相互作用溶解在水通道中。
此外，对包载不同含量DMY的立方相液晶进行小角X射线散射检测，探究了药物对Im3m立方相液晶微观结构的影响。
不同药物浓度下立方相液晶的小角X射线散射谱图如图3所示。在不同药物含量下，样品均显示出三个散射峰。其相应的散射矢量(q)比率为
对应于110，200，211体心立方相Im3m晶面。由小角X射线散射谱图可以看出药物浓度的改变并未对立方相的结构产生明显的影响。载体能够保持稳定的Im3m立方相结构。
从表5可以看出，当药物浓度在0wt％与0.5wt％之间时，α值由
减小至
aS由
增大到
表明药物溶解至表面活性剂亲水头基之间。而随着药物浓度从0.5wt％增加到1wt％时，α值增大，aS减小。这种现象可能是由于药物的酚羟基与活性剂的氧乙烯之间的相互作用导致的表面活性剂头基脱水，导致aS减小。值得注意的是，当药物浓度在1wt％与5wt％之间，并未检测出α与aS值的变化。当药物浓度继续增大到10wt％时，α值明显的降低，由
减小至
aS由
增大至
这可以被推测是由于药物渗入到表面活性剂界面层而导致的。从表4-5看出，非极性核半径r值未发生明显的变化，这说明药物对表面活性剂疏水尾部的影响不大。
表5.Brij97/bmim-BF4/H2O＝48/12/40(wt％)体系中不同药物含量下六角相液晶样品的小角X射线散射参数结果。
不同DMY含量下液晶线性粘弹区的测定
固定扫描频率为1.0Hz，可以测得样品的粘弹性模量值随外加应力变化的曲线，如图4所示。
从图4(a)可以看出，对于层状相液晶样品的临界应力(σc)约为10Pa。当应力低于10Pa时，粘弹性模量值几乎不随施加应力的增大而改变。当应力大于10Pa时，粘弹性模量值迅速降低，并且弹性模量下降速率高于粘性模量。当药物含量由2wt％增大到5wt％时，样品粘弹性模量值明显升高。在线性粘弹区内，其模量值相近。此外，其临界应力值约为105Pa，这说明载体中药物浓度的升高，载体的抗剪切能力增强。这导致了一个更加稳定的结构。六角相液晶的频率扫描曲线如图4(b)所示。其临界应力值在100Pa-1000Pa之间，高于层状相的临界应力值。不同药物浓度下体心立方相液晶应力扫描图如图4(c)所示，其临界应力值位于104Pa-105Pa之间。随着药物浓度的增加，体心立方相的临界应力值减小。这也表明药物浓度的增加导致载体的抗剪切能力下降。对于不同结构的液晶样品的临界应力值：Fd3m>Im3m>HI>Lα。
不同药物含量下液晶的动态流变性质
关于液晶内部网络结构的更多信息可以从小振幅振荡剪切测量获得。在线性粘弹性区域中选择的恒定的应力进行频率扫描测量，以保证内部结构的最小干扰。
不同药物浓度下，液晶样品的粘弹性模量值随剪切频率的变化关系如图5所示。由图可以看出，当药物含量低于2.0mg/g时，载体的流动曲线呈现出典型的凝胶状流变图。粘弹性模量值未表现出频率依赖性，粘性模量值在中等剪切频率下出现最小值。由于层状微观结构是由具有随机取向的单畴连接形成。这种最小值的出现可归因于弹性网络的形成，这是由于在单体内部之间和之间产生强烈相互作用的结果。此外，与先前所研究的层状相不同的是在高频下粘弹性模量值出现交叉。在较高频率下(ω>10rad/s)，粘性模量值随频率的增大急剧升高。这可能归因于伴随着弱的化学键的断裂层状薄片的重组，而这不影响系统的弹性性质。当载体中药物浓度由2.0mg/g升高至5.0mg/g，样品的粘弹性模量值显著升高。其模量值升高约2个数量级，在104Pa-105Pa之间。从流变谱图可以看出，当药物含量高于5wt％时，样品的流动曲线呈现出典型的凝胶状流变图。当剪切频率大于0.1rad/s时，弹性模量值占主导，并且随着剪切频率的增大呈现出弹性平台。粘性模量逐渐降低并达到一个最小值。
此外，从图5(b)可以看出，随着剪切频率的升高，层状相液晶结构的内耗先降低，在中等频率下出现最小值，然后逐渐增大。这可能是由于层状相内部形成了稳定而有序的网络结构而导致体系的内摩擦减小，内耗降低。而随着剪切频率的增大，这种稳定的有序结构被破坏，内部结构无序度增加。因而可能导致了更大的摩擦力，因此，内耗增大。而对于离散的胶束立方相，随着剪切频率的增大，内耗单调递减。当频率低于10rad/s时，立方相结构的内耗高于层状相的内耗。这说明在较低的剪切频率下，层状相可能会具有更高的稳定性。
不同药物含量下的六角相液晶的频率扫描谱图如图6所示。从流变谱图可以看出，动态模量值随着剪切速率的增加以不同的斜率增大，显示出典型的Maxwell模型的特征。在低频下，G″>G′,展现出粘性性质。在高频下，G′>G″,弹性性质占主导。这展示出了典型的六角相液晶的粘弹性行为。当药物含量由0wt％增大到0.5wt％时，样品的粘弹性模量值降低。这可能与药物的引入导致载体结构的强度减弱。而不同药物浓度导致的六角相样品的粘弹性模量值并未出现明显的变化。由图6(b)展示的样品的内耗随频率的变化曲线。随着剪切频率的增大，载体的内耗逐渐降低。这可以被推测为剪切频率的增大导致内摩擦力降低。此外，不含药物的样品BH0的内耗低于其它载体。这可能是由于药物的引入使载体内摩擦力的增大所导致的。
不同药物含量下立方相液晶样品的频率扫描曲线如图7(a)所示。在低频下(ω<0.1rad/s),粘性模量值高于弹性模量。当剪切频率大于0.1rad/s时，样品呈现出典型的凝胶状流变谱图。粘弹性模量值未表现出频率的依赖性，G′>G″，弹性模量占主导。而粘性模量值随频率的增大而降低至最小值。这与之前所报道的非连续立方相的频率扫描曲线一致。可以看出载体中药物浓度的变化对立方相液晶的粘弹性模量值并未产生显著的影响。由图7(b)可以看出，立方相液晶的内耗随着频率的升高从10减小到0.01。这说明随频率的增加体系内摩擦减小，这可能是由于剪切导致了载体结构变化导致的。
不同DMY含量下液晶样品稳态流变性质
不同药物含量下层状相，六角相及立方相液晶的表观粘度随剪切速率的变化关系如图8所示。
从图中可以看出样品的粘度随着剪切速率的增大而降低。展现出剪切稀释行为，表明样品属于非牛顿流体。此外，载体的粘度随剪切速率的增大以不同的斜率降低。这可能是由于剪切诱导了新的聚集体的产生。其中对于立方相液晶样品BL7的粘度曲线在剪切速率为3.0s-1展现出剪切增稠响应，这可能归因于具有更高粘度的囊泡的形成。对于六角相及立方相液晶，药物的引入导致样品粘度下降。这可能是由于分子间相互作用的减弱造成的。
不同结构液晶样品温度效应
为了探讨温度对液晶结构的影响，对Fd3m，HI，Im3m液晶相分别进行了温度扫描。通过研究G′,G″随着温度的变化关系，我们可以清楚的检测到液晶样品的融化温度。这可以为接下来的体外释放实验温度的选择提供依据。
相位角tanδ(tanδ＝G″/G′)可以清楚地揭示G′,G″随着温度的变化与液晶内部结构之间的关系。液晶样品粘弹性模量和tanδ值随温度的变化关系如图9所示。对于Fd3m载药液晶样品BL5，当温度低于30℃时，粘弹性模量值几乎保持恒定。当温度高于30℃时，模量值迅速下降，tanδ值急剧上升。这表明液晶样品内部有序的晶格结构被破坏。当载体中药物含量升高至10wt％时，如图9(b)所示。液晶的融化温度仍在30℃左右。这说明药物含量的改变对液晶融化温度没有影响。对于六角相液晶，如图9(c)所示。样品的融化温度在55℃左右。而对于载药Im3m相液晶，如图9(d)所示。当温度高达50℃时，液晶结构才被破坏。因此，对于此体系，相比之下，六角相液晶具有更高的温度稳定性。而面心立方相载药液晶具有较高的温度敏感性。因此，选择药物体外释放实验温度为25℃。在此温度下载体能够保持一定的稳定的结构。
不同药物含量下液晶(层状相，六角相及立方相)的体外释放行为
在人体消化系统中，肠道是最重要的吸收营养的地方。为了探究不同药物含量下二氢杨梅素液晶载体的缓释性能。我们在体外模拟肠道环境中对载体进行了体外释放研究。其释放曲线如图10所示。
从图10(a)、(b)中释放曲线可以看出，二氢杨梅素的释放曲线在130h达到累积释放平台。累积释放率约在60％左右。这说明载体对药物具有良好的缓释效果。当药物含量低于1wt％时，浓度的的增加促进了释放速率。而当药物含量大于1wt％时，药物浓度的增加对释放速率未发现规律性的影响。对于HII中药物的释放曲线如图10(c)所示，载体中药物浓度的增加导致了更快速的释放速率，但对累积释放率无明显的影响。在120h内的累积释放率约为65％。Im3m立方相中药物的释放曲线如图10(d)所示。当药物含量低于1wt％时，可以明显的观察到药物浓度的增加导致了更快速的释放及更高的累积释放率。当浓度从1wt％升高至5wt％时，释放速率和累积释放量均明显下降。而当浓度继续升高至10wt％时，累积释放率和释放速率升高。
体外释放动力学
为了更好地理解包载在载体中的多酚药物在模拟肠道环境中的释放机制，四种不同的动力学拟合方程：一级动力学模型，Higuchi模型，Korsmeyer-Peppas和Hixon-Crowell模型被用于拟合释放曲线。对释放曲线的拟合参数如表6所示。
表6.不同结构的液晶中的药物体外释放动力学拟合参数。
a n是释放指数，用于描述不同的释放过程。
从表6中可以看出，与采用其余释放动力学模型得到的拟合结果相比，采用一级动力学方程对释放曲线拟合得到的相关系数值R2均大于0.99。说明，在由Brij97/[bmim]BF4/H2O及Brij98/[bmim]BF4/H2O形成的不同液晶相中，DMY的释放主要是由浓度扩散控制的。
基于Brij97/[bmim]BF4/H2O及Brij98/[bmim]BF4/H2O体系的层状相，六角相及立方相液晶被制备并包载了不同含量的DMY进行了体外释放行为的研究。DMY的包封导致层状相液晶发生向Fd3m立方相结构的转变。这可能是由于DMY渗透到表面活性剂亲水头基间所导致的。而包封DMY的六角相及立方相的结构未发生明显的变化。通过样品的温度扫描发现，层状相液晶的相转变温度低于六角相及立方相。因此，液晶相中表面活性剂含量越高，其温敏性越强。载体对DMY的体外释放展现出缓释行为。当药物含量低于1wt％时，药物浓度的增加增大了释放速率，这与载体内外较大的药物浓度差有关。而当浓度高于1wt％时，药物浓度的增大对释放速率的影响无规律性。体外释放动力学表明，DMY的释放更符合一级释放动力学，是由浓度扩散控制的。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (11)
1.一种二氢杨梅素溶致液晶制剂，其特征在于，包括二氢杨梅素以及具有诱导形成溶致液晶结构的组合物，其中，所述具有诱导形成溶致液晶结构的组合物由油基聚氧乙烯、1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐和水组成；
所述油基聚氧乙烯为油基聚氧乙烯(10)或油基聚氧乙烯(20)；
所述二氢杨梅素占二氢杨梅素溶致液晶制剂的质量百分比不大于10wt%；
以所述具有诱导形成溶致液晶结构的组合物的重量为基准：
油基聚氧乙烯占有的质量百分比为48~76wt%；
1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐占有的质量百分比为4~12wt%;
水占有的质量百分比为20~40wt%。
2.如权利要求1所述的一种二氢杨梅素溶致液晶制剂，其特征在于，所述二氢杨梅素占二氢杨梅素溶致液晶制剂的质量百分比不大于5%wt。
3.如权利要求1所述的一种二氢杨梅素溶致液晶制剂，其特征在于，所述二氢杨梅素占二氢杨梅素溶致液晶制剂的质量百分比不大于1wt%。
4.如权利要求1所述的一种二氢杨梅素溶致液晶制剂，其特征在于，所述二氢杨梅素溶致液晶制剂在不低于30℃时包含层状相液晶、六角相液晶或立方相液晶。
5.权利要求1-4任一项所述二氢杨梅素溶致液晶制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将二氢杨梅素加入1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐中搅拌均匀制成含有药物的离子液体混合物；
将含有药物的离子液体混合物加入到油基聚氧乙烯中搅拌均匀；缓慢向其中加入水继续搅拌均匀；
离心去除气泡，静置。
6.如权利要求5的制备方法，其特征在于，所述二氢杨梅素加入1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐中在室温下搅拌40~50 h。
7.如权利要求6的制备方法，其特征在于，在室温下搅拌48h。
8.如权利要求5的制备方法，其特征在于，所述将含有药物的离子液体混合物加入到油基聚氧乙烯中，置于45~55℃恒温水浴中进行搅拌均匀。
9.如权利要求8的制备方法，其特征在于，置于50℃恒温水浴中进行搅拌均匀。
10.如权利要求5的制备方法，其特征在于，所述离心转速2800~3200 rpm。
11.如权利要求10的制备方法，其特征在于，所述离心转速3000rpm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910309571.6A CN110037982B (zh) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910309571.6A CN110037982B (zh) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110037982A CN110037982A (zh) | 2019-07-23 |
| CN110037982B true CN110037982B (zh) | 2021-12-03 |
Family
ID=67277673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910309571.6A Active CN110037982B (zh) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110037982B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021059680A (ja) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | 花王株式会社 | 液晶組成物 |
| CN113616797B (zh) * | 2021-08-03 | 2024-02-09 | 山东师范大学 | 一种低水溶性多酚类药物载体及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235312B1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-05-22 | Eastman Chemical Company | Liquid crystalline phase drug delivery vehicle |
| CN108144064A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-06-12 | 山东师范大学 | 一种基于Tween80和壳聚糖的聚集体为载体的二氢杨梅素药剂及制备方法 |
-
2019
- 2019-04-17 CN CN201910309571.6A patent/CN110037982B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235312B1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-05-22 | Eastman Chemical Company | Liquid crystalline phase drug delivery vehicle |
| CN108144064A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-06-12 | 山东师范大学 | 一种基于Tween80和壳聚糖的聚集体为载体的二氢杨梅素药剂及制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110037982A (zh) | 2019-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moghimipour et al. | Design and characterization of microemulsion systems for naproxen | |
| Lala et al. | Nanoemulsion-based gel formulations of COX-2 inhibitors for enhanced efficacy in inflammatory conditions | |
| Antunes et al. | Gels of Pluronic F127 and nonionic surfactants from rheological characterization to controlled drug permeation | |
| Ortan et al. | Rheological study of a liposomal hydrogel based on carbopol | |
| Abe et al. | Effects of the PEG molecular weight of a PEG-lipid and cholesterol on PEG chain flexibility on liposome surfaces | |
| Vangeyte et al. | About the methods of preparation of poly (ethylene oxide)-b-poly (ε-caprolactone) nanoparticles in water: Analysis by dynamic light scattering | |
| Li et al. | Correlation between rheological properties, in vitro release, and percutaneous permeation of tetrahydropalmatine | |
| Chountoulesi et al. | Cubic lyotropic liquid crystals as drug delivery carriers: Physicochemical and morphological studies | |
| Sahle et al. | Polyglycerol fatty acid ester surfactant–based microemulsions for targeted delivery of ceramide AP into the stratum corneum: Formulation, characterisation, in vitro release and penetration investigation | |
| Petersen et al. | The physical state of lipid nanoparticles influences their effect on in vitro cell viability | |
| Fanun et al. | Characterization of cephalexin loaded nonionic microemulsions | |
| Schillen et al. | Mixed micelles of a PEO− PPO− PEO triblock copolymer (P123) and a nonionic surfactant (C12EO6) in water. A dynamic and static light scattering study | |
| Sahle et al. | Lecithin-based microemulsions for targeted delivery of ceramide AP into the stratum corneum: formulation, characterizations, and in vitro release and penetration studies | |
| Salentinig et al. | pH-responsive micelles based on caprylic acid | |
| Charoenputtakhun et al. | All-trans retinoic acid-loaded lipid nanoparticles as a transdermal drug delivery carrier | |
| CN110037982B (zh) | 一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 | |
| Li et al. | Rheological analysis of core-stabilized Pluronic F127 by semi-interpenetrating network (sIPN) in aqueous solution | |
| Liu et al. | Development of ethosome-like catanionic vesicles for dermal drug delivery | |
| Pippa et al. | The shape/morphology balance: a study of stealth liposomes via fractal analysis and drug encapsulation | |
| Nizri et al. | Nanostructures formed by self-assembly of negatively charged polymer and cationic surfactants | |
| Amado et al. | Infrared reflection absorption spectroscopy coupled with Brewster angle microscopy for studying interactions of amphiphilic triblock copolymers with phospholipid monolayers | |
| Fan et al. | Temperature induced phase transformation and in vitro release kinetic study of dihydromyricetin-encapsulated lyotropic liquid crystal | |
| Sharma et al. | Nanoemulsion based hydrogel containing omega 3 fatty acids as a surrogate of betamethasone dipropionate for topical delivery | |
| Franzini et al. | Structural properties induced by the composition of biocompatible phospholipid-based microemulsion and amphotericin B association | |
| Alpaslan et al. | Use of coconut oil-based organo-hydrogels in pharmaceutical applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240419 Address after: 2081, building a, 88 Jianghai West Road, Liangxi District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000 Patentee after: Wuxi Xiangyuan Information Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 250014 No. 88, Wenhua East Road, Lixia District, Shandong, Ji'nan Patentee before: SHANDONG NORMAL University Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240425 Address after: 423000 north foot of Wangxianling mountain, east of Chenzhou City, Hunan Province Patentee after: XIANGNAN University Country or region after: China Patentee after: Wang Junjie Address before: 2081, building a, 88 Jianghai West Road, Liangxi District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000 Patentee before: Wuxi Xiangyuan Information Technology Co.,Ltd. Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right |