CN101947322B

CN101947322B - 一种凝胶贴剂的基质及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101947322B
Application number: CN2010102741486A
Authority: CN
Inventors: 刘强; 刘莉
Original assignee: Southern Medical University
Current assignee: Southern Medical University
Priority date: 2010-09-03
Filing date: 2010-09-03
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-09-03
Also published as: CN101947322A

Abstract

本发明涉及一种凝胶贴剂的基质，该基质由以下重量配比的组分组成：聚丙烯酸钠2～10份，明胶1～10份，卡波姆9800.5～4份，卡波姆9810.5～4份，三乙醇胺1～10份，聚乙烯吡咯烷酮K-300.5～5份，甘油5～25份，甘氨酸铝0.1～1份，水适量。本发明通过甘氨酸铝将有机铝离子引入所制得的基质，它与聚丙烯酸钠形成水不溶性的交联凝胶结构，显著提高了基质的内聚强度，改善了基质的赋型性。本发明所述基质与有效成分混合可制备各种治疗用途的凝胶贴剂，二者的混合比例为基质∶有效成份＝0.5-2∶1。

Description

一种凝胶贴剂的基质及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种含高分子聚合物和醇类物质的组合物，它适用于凝胶贴剂的基质。

背景技术

中医外治法传统就有“外治之理，即内治之理；外治之药，亦即内治之药，所异者法耳。”的理论。“经皮给药”早在公元前二世纪已见于我国医学典籍《内经·素问》中。传统的中药经皮给药剂型有黑膏药、橡皮膏剂、糊剂、熨剂等剂型，这些传统剂型都存在一定缺点，或污染衣物；或使用剂量不易控制；或剂型本身的辅料、基质存在一定的刺激性或(和)毒性，患者用药时导致皮肤过敏、局部红肿等不良反应；或药物本身重金属含量高，甚至严重超标，损害人体健康。传统的中药经皮给药剂型在中药现代化的进程中其弊端越来越突出，新的改革势在必行。

凝胶贴剂是近年来发展起来的新型透皮给药新剂型，凝胶剂是一类含有两组分或两组分以上的包含液体的半固体胶冻和其干燥体系(干胶)的大分子的网络体系的通称，加入适当的交联剂和增黏剂等成分，可使凝胶剂获得理想的机械强度和黏着性，能够较长时间地与作用部位紧密黏附，亲合力强，贴揭方便，解决了传统贴剂基质与皮肤亲合力差、黏性太强、易拉痛皮肤等弊病。凝胶贴剂由于采用了大分子网络体系为基质，具有载药量大的优点，且可以容纳一定量的醇溶物，尤其适用于成分复杂的中药凝胶贴剂，解决了传统贴剂基质载药量少的缺点。凝胶贴剂局部给药后，易涂展，表面皮肤吸收良好，对皮肤无刺激，毒副作用小，可以克服现有传统贴剂透皮吸收率低、易产生过敏反应等不足，是一个极有应用前景的药物新剂型。

专利申请“一种高分子凝胶贴剂的制法”(申请号为CN01106588.5)是由亲水性凝胶、食用色素溶液，淀粉类保水剂凝胶等组成。专利申请“亲水性生物粘附凝胶贴剂及其制备工艺”(申请号为CN200410040593.0)是由亲水性生物多糖和多肽大分子与骨架型高分子聚合物聚丙烯酸钠复合交联而成。专利申请“中药巴布剂基质”(申请号为CN200710020417.4)其成份及各成份的重量配比为：明胶0.8～3份、羧甲基纤维素钠4～21份、聚乙烯吡咯烷酮0.5～3份、阿拉伯胶2～10份、印度树胶2～10份、三乙醇胺1～6份、氢氧化镁0.2～1.5份、聚丙烯酸钠2～10份、卡波姆2～4份、甘油30～50份、聚乙烯醇5～16份、琼胶0.2～2份、西黄芪胶0.5～3份、微粉硅胶2～10份、氢氧化钠1～3份和水20～80份。专利申请“中药巴布剂基质的制造方法”(申请号为CN200710020418.9)是将明胶充分溶解于60℃水中，再将羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、印度树胶、三乙醇胺、氢氧化镁分别加入明胶溶液中，加水充分溶解制得溶液I；将原料中的聚丙烯酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、琼胶、西黄芪胶、微粉硅胶、氢氧化钠分散于甘油中制得溶液II；混合溶液I和溶液II，制得巴布剂基质。专利申请“中药巴布剂基质及其制备方法”(申请号为CN200910033210.X)，其成份及各成份的重量配比为：明胶2～15份、聚丙烯酸钠3～10份、阿拉伯胶2～5份、琼胶2～5份、华胶3～12份、卡波姆1～10份、甘油30～50份、氢氧化镁0.2～1.5份、氢氧化钠1～3份和水30～70份。专利申请“一种治疗哮喘的中药组合物贴膏及制备方法”(申请号为CN200610086865.X)其基质由卡波姆、聚乙烯醇、明胶、甘油、丙二醇、乙醇、聚丙烯酸钠、高岭土组成。

以上专利申请所述基质制成的贴剂具有保水性高，揭贴方便等优点，但尚存在容药量少，黏性小，较易脱落，而且抗拉强度不够，揭后易残留于皮肤表面等不足。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提高凝胶贴剂基质的内聚力，避免因活性有效成分加入引起基质内聚力降低，导致揭后有残留，并发生流淌现象。

本发明解决上述问题的技术方案如下：

一种凝胶贴剂的基质，该基质由以下重量配比的组分组成：

聚丙烯酸钠2～10份，明胶1～10份，卡波姆980 0.5～4份，卡波姆981 0.5～4份，三乙醇胺1～10份，聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5～5份，甘油5～25份，甘氨酸铝0.1～1份，水适量。

上述凝胶贴剂的基质的最佳重量配比为：

聚丙烯酸钠6份，明胶5份，卡波姆980 2份，卡波姆981 2份，三乙醇胺5份，聚乙烯吡咯烷酮K-30 2.5份，甘油15份，甘氨酸铝0.5份，水适量。

本发明所述的凝胶贴剂的基质的制备方法由以下步骤组成：

(1)先将聚丙烯酸钠用适量的甘油分散，再加入适量的水搅拌均匀，然后加入明胶，加热至70～100℃溶化，搅拌均匀，得I相；

(2)取卡波姆980和卡波姆981加15倍水溶胀12小时，然后加入三乙醇胺和适量甘油搅匀，得II相；

(3)取聚乙烯吡咯烷酮K-30加适量水，加热至70～100℃溶解，得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6～6.5，即得。

本发明所述的基质与有效成分混合可制备各种治疗用途的凝胶贴剂，二者的混合比例为基质∶有效成份＝0.5-2∶1。与本发明所述的基质相容的有效成分可以是化学药品或中药原料的粉末，也可以是中药原料的水溶性或醇溶性的提取物或浸膏，还可以是中药原料提取的挥发油。

本发明与现有技术相比具有以下效果：本贴剂在成型过程中，有机Al³⁺与聚合物骨架中的羧基官能团发生反应，形成交联结构。随着交联反应的进行，体系的黏度逐渐增加，黏度适宜后即可涂布。随后，Al³⁺进一步与聚合物作用，最终形成交联凝胶结构，使基质获得适宜的内聚强度，防止揭后皮肤残留，同时保证良好的赋型性，增大基质载药量，防止加药后药物膏面发生流淌。

具体实施方式

例1

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠6g，明胶5g，卡波姆980 2g，卡波姆981 2g，三乙醇胺5g，聚乙烯吡咯烷酮K-30 2.5g，甘油15g，甘氨酸铝0.5g，水150ml。

2、制备方法：

(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入60ml水搅拌均匀，再加入明胶，加热至90℃溶化，搅拌均匀，得I相；

(2)取卡波姆980和卡波姆981加入60ml水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅匀，得II相；

(3)取聚乙烯吡咯烷酮K-30加30ml水，加热至90℃溶解，得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到10mL水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6，即得。

例2

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠2g，明胶1g，卡波姆9804g，卡波姆9814g，三乙醇胺10g，聚乙烯吡咯烷酮K-305g，甘油5g，甘氨酸铝0.1g，水180mL。

2、制备方法：

(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入20mL水，搅拌至均匀，加入明胶，90℃加热溶化，搅拌均匀的得I相；

(2)卡波姆980、981加120mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅匀，得II相；

(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加30mL水，90℃加热溶解得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到10mL水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6.1，即得。

例3

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠10g，明胶8g，卡波姆980 0.5g，卡波姆981 0.5g，三乙醇胺1g，聚乙烯吡咯烷酮K-30 2g，甘油25g，甘氨酸铝1g，水145mL

2、制备方法：

(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入100mL水，搅拌至均匀，加入明胶，90℃加热溶化，搅拌均匀的得I相；

(2)卡波姆980、981加15mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅匀，得II相；

(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加20mL水，90℃加热溶解得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到10mL水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6.2，即得。

例4

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠5g，明胶10g，卡波姆980 2g，卡波姆981 4g，三乙醇胺7g，聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g，甘油20g，甘氨酸铝0.4g，水165mL

2、制备方法：

(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入60mL水，搅拌至均匀，加入明胶，90℃加热溶化，搅拌均匀的得I相；

(2)卡波姆980、981加90mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅匀，得II相；

(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加10mL水，90℃加热溶解得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到5mL水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6.3，即得。

例5

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠2g，明胶10g，卡波姆9804g，卡波姆9812g，三乙醇胺8g，聚乙烯吡咯烷酮K-304g，甘油15g，甘氨酸铝0.2g，水155mL

2、制备工艺为：

(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入30mL水，搅拌至均匀，加入明胶，90℃加热溶化，搅拌均匀的得I相；

(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加30mL水，90℃加热溶解得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到5mL水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6.4，即得。

例6

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠6g，明胶10g，卡波姆9800.5g，卡波姆9814g，三乙醇胺5g，聚乙烯吡咯烷酮K-305g，甘油15g，甘氨酸铝0.5g，水180mL

2、制备方法：

(2)卡波姆980，981加70mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅匀，得II相；

(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加40mL水，90℃加热溶解得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到10mL水中，得IV相；

(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均匀，再加入IV相，搅拌均匀，加入柠檬酸(50％)调节pH至6.5，即得。

例7

1、配方及比例：

聚丙烯酸钠6g，明胶5g，卡波姆9804g，卡波姆9810.5g，三乙醇胺5g，聚乙烯吡咯烷酮K-302.5g，甘油15g，甘氨酸铝0.5g，水170mL

2、制备方法：

(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加30mL水，90℃加热溶解得III相；

(4)将甘氨酸铝分散到10mL水中，得IV相；

例8(凝胶贴剂制备例)

1、制备药物

取麻黄100g、甘遂50g、细辛50g和元胡100g加入8倍量70％的乙醇，回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液在60℃和-0.08Mpa的条件下减压回收乙醇，然后浓缩至相对密度为1.32(60℃)的稠浸膏。

2、制备凝胶贴剂

取部分例1，例2，例3中的基质，将步骤1所制得的稠浸膏溶于少量乙醇中，分别加入基质中，搅拌均匀，分别制得以下含药量不同的三种凝胶贴剂：例1的基质与有效成分的比例为1∶1，例2的基质与有效成分的比例为1∶1，例3的基质与有效成分的比例为2∶1。

例9(凝胶贴剂制备例)

1、制备有效成分

取土鳖虫24g、生草乌24g、马钱子(炒)24g、大黄24g、降香24g、两面针24g、黄芩24g、黄柏24g、虎杖8g粉碎成120目的细粉；

取冰片12g、樟脑30g、薄荷脑15g研细；

另取薄荷素油15g、水杨酸甲酯30g备用。

2、制备凝胶贴剂

取部分例1，例2，例3中的基质，将冰片、薄荷素油、樟脑、水杨酸甲酯、薄荷脑以少量乙醇溶解，加入基质中，混合均匀，再加入药材细粉，混合均匀，分别制得以下含药量不同的三种凝胶贴剂：例1的基质与有效成分的比例为1∶1，例2的基质与有效成分的比例为2∶1，例3的基质与有效成分的比例为1∶1。

例10(凝胶贴剂制备例)

1、制备有效成分

取黄连90g、黄芩60g、黄柏60g和栀子90g，依次加入8倍、6倍和5倍的水，分别煎熬2h、1.5h和1h，滤过，然后合并滤液并浓缩至稠膏。

2、制备凝胶贴剂：

取部分例1，例2，例3中的基质，加入稠膏，混合均匀，分别制得以下含药量不同的三种凝胶贴剂：例1的基质与有效成分的比例为0.5∶1，例2的基质与有效成分的比例为0.5∶1，例3的基质与有效成分的比例为0.5∶1。

例11(效果实验)

(1)黏附力测试：

1.1材料倾斜板(厚约2mm的不锈钢板，倾斜角为15°)，底座，不锈钢球，接球盒

1.1.1实验组为三组，分别记作实验组1、实验组2和实验组3；其中，

实验组1所使用的凝胶贴剂由下述方法制备得到：基质的配方选用例1的配方，制备方法不变；有效成分选用例8所制备的有效成分；凝胶贴剂的制备方法与例8中基质与有效成分的比例为1∶1的凝胶贴剂相同；

实验组2所使用的凝胶贴剂由下述方法制备得到：基质的配方选用例2的配方，制备方法不变；有效成分选用例9所制备的有效成分；凝胶贴剂的制备方法与例9中基质与有效成分的比例为2∶1的凝胶贴剂相同；

实验组3所使用的凝胶贴剂由下述方法制备得到：基质的配方选用例3的配方，制备方法不变；有效成分选用例10所制备的有效成分；凝胶贴剂的制备方法与例10中基质与有效成分的比例为0.5∶1的凝胶贴剂相同；

1.1.2对照组也为三组，分别记作对照组1、对照组2和对照组3；其中，

对照组1所使用的凝胶贴剂由实验组1的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分和制备方法同实验组1。

对照组2所使用的凝胶贴剂由实验组2的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分和制备方法同实验组2。

对照组3所使用的凝胶贴剂由实验组1的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分和制备方法同实验组3。

1.2方法

1.2.1采用中国药典2005版所规定的斜坡滚球法测定每一实验组和对照组的初黏力，将结果记录在下表1中。

1.2.2采用中国药典2005版所规定的测定持黏力的方法测定每一实验组和对照组的持黏力，将结果记录在下表1中。

(2)剥离强度测试

2.1材料拉力试验机，试验板(厚1.5mm，宽50mm，长125mm的不锈钢板)，聚酯薄膜(符合JB 1256-77规定的厚度为0.025mm的薄膜，长度110mm，宽度大于供试品20mm)

2.2方法：

采用中国药典2005版所规定的180°剥离强度实验测定每一实验组和对照组的剥离强度，将结果记录在下表1中。

(3)赋型性测试

3.1材料：恒温恒湿箱，倾斜板(与水平面倾斜角为60°的平整钢板)。

3.2方法：

分别取每一实验组和对照组凝胶贴剂，置温度为37℃，湿度为64％的恒温恒湿箱中30分钟后取出，用夹子将供试品固定在钢板上，放置24小时，观察有无流淌现象，将结果记录在表1中。

表1凝胶贴剂基本性质考察

由表1可以看出，甘氨酸铝的加入对于黏附力影响不大，但可以显著增强交联后基质的强度，有效解决剥离后膏体的残留和膏体的冷流现象。

(4)最大载药量的测试

4.1材料：同例11(3)。

4.1.1实验组为三组，分别记作实验组1、实验组2和实验组3；其中，

实验组1的基质与例1的基质相同，有效成分与例8的有效成分相同；

实验组2的基质与例2的基质相同，有效成分与例9的有效成分相同；

实验组3的基质与例3的基质相同，有效成分与例10的有效成分相同。

4.1.2对照组也为三组，分别记作对照组1、对照组2和对照组3；其中，

对照组1的基质由例1的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分与例8的有效成分相同；

对照组2的基质由例2的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分与例9的有效成分相同；

对照组3的基质由例3的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分与例10的有效成分相同；

4.2方法：

分别取每一实验组和对照组的基质中加入不同质量的有效成分，并采用有效成分所对应的实施例所述的制备方法，有效成分的最大加入量以赋型性检测时膏面无流淌现象为度，记录各组基质的最大载药量。结果见表2。

表2凝胶贴剂最大载药量考察

注：√：膏面无流淌现象；×：膏面有流淌现象。

由表2可知，甘氨酸铝的加入使基质形成交联凝胶的结构，可以增加载药量和对不同性质复杂中药成分的相容性。

Claims

1.一种凝胶贴剂的基质，该基质由以下重量配比的组分组成：

聚丙烯酸钠2～10份，明胶1～10份，卡波姆980 0.5～4份，卡波姆981 0.5～4份，三乙醇胺1～10份，聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5～5份，甘油5～25份，甘氨酸铝0.1～1份，水适量；

所述的基质的pH值为6～6.5。

2.根据权利要求1所述的一种凝胶贴剂的基质，其特征在于，所述的基质由以下重量配比的组分组成：聚丙烯酸钠6份，明胶5份，卡波姆980 2份，卡波姆981 2份，三乙醇胺5份，聚乙烯吡咯烷酮K-30 2.5份，甘油15份，甘氨酸铝0.5份，水适量。

3.一种权利要求1或2所述基质的制备方法，该方法由以下步骤组成：

(4)将甘氨酸铝分散到水中，得IV相；

4.一种凝胶贴剂，其特征在于，它由权利要求1或2所述的基质和有效成分组成，其中，所述的有效成分是中药原料的粉末，或者是中药原料的水溶性或醇溶性的提取物或浸膏，或者是中药原料提取的挥发油；所述的基质与有效成分的混合比例为基质：有效成份＝0.5-2∶1。