CN1939319A - 异甘草酸镁外用制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明含有异甘草酸镁的外用剂型，包括软膏、乳膏、透皮贴剂、膜剂、涂膜剂和涂剂，还涉及其制备方法和在药物上应用。本发明的外用剂型能有效地治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病。

Description

异甘草酸镁外用制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及异甘草酸镁的外用制剂，包括软膏、乳膏、透皮贴剂、膜剂、涂膜剂和涂剂，还涉及其制备方法和在药物上的应用。

技术背景

甘草酸具有抗炎、抗变态反应、调节免疫、抗生物氧化及抑制突变等药理作用。临床上曾应用甘草酸二铵静脉给药治疗银屑病和皮炎，如湿疹，具有良好疗效。甘草酸的口服制剂，如复方甘草甜素片(商品名美能)在临床上也用来治疗银屑病、湿疹等皮肤疾病，但这些甘草酸制剂均具有一定的副作用，如水钠潴留等，影响了病人用药的依从性。目前尚无甘草酸局部应用制剂产品问市。

中国专利申请CN1381463“一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途”首次公开了异甘草酸镁，其为五环三萜类化合物，化学名为18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖羧基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸镁。该异甘草酸镁为天然甘草酸的光学异构体α体甘草酸的镁盐，具有阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死并减轻炎症细胞浸润的作用，能够促进肝细胞再生。药效学和毒性试验证明其抗肝损伤作用优于天然甘草酸。目前异甘草酸镁仅有其注射剂在开发，用于治疗肝炎。申请号为200410041923.8的中国专利申请“异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法和应用”公开了异甘草酸镁凝胶剂可以用于治疗湿疹皮炎等变态性皮肤病。但是由于凝胶剂容易造成皮肤干裂，不适合于银屑病等肥厚苔藓化局部用药我们研究了适合于治疗银屑病和皮炎的其他的外用制剂，例如软膏、乳膏、透皮贴剂、膜剂、涂膜剂和涂剂，克服了上述缺陷，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供几种异甘草酸镁外用制剂，包括异甘草酸镁软膏、乳膏、透皮贴剂、膜剂、涂膜剂和涂剂。

本发明另外公开了异甘草酸镁外用制剂的制备方法。

本发明另一目的是公开异甘草酸镁外用制剂治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病的用途。

本发明的外用剂型以异甘草酸镁为活性成分，剂型包括软膏、乳膏、透皮贴剂、膜剂、涂膜剂和/或涂剂。

本发明的异甘草酸镁软膏和乳膏，含有作为活性物质的异甘草酸镁、相应基质和pH调节剂。其中软膏基质为水溶性基质。水溶性基质为聚乙二醇类，例如：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇600、聚乙二醇400。

乳膏基质为油包水型，所用油相为硬脂酸、石蜡、蜂蜡、植物油或高级醇，油包水型的乳膏所用乳化剂为钙皂、羊毛脂、多元醇的脂肪酸酯或脂肪酸山梨坦类，优选为司盘80、单硬脂酸甘油酯。

上述的软膏和乳膏中还可以根据情况加入促渗剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂。

软膏和乳膏中还可以加入增稠剂，例如蜂蜡、硬脂酸、液状石蜡、白凡士林。

将加有pH调节剂的异甘草酸镁和水溶性基质混合，搅拌冷凝就可以得到本发明的软膏，根据情况加入促渗剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂。若要加入保湿剂、pH调节剂和防腐剂，则制备方法为(1)将异甘草酸镁加适量pH调节剂溶于水中，再加入保湿剂和防腐剂。若防腐剂易溶于保湿剂中，可先将防腐剂溶于保湿剂中，再与异甘草酸镁溶液混匀。(2)水浴加热使水溶性基质熔融均匀。然后将(1)和(2)混合，搅拌至冷凝，即得到异甘草酸镁软膏。

可以列举的制备步骤为：1、将异甘草酸镁加适量10％氨水溶于蒸馏水中，尼泊金乙酯溶于甘油，混匀后加入水溶性氮酮，搅匀。2、将聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合，在水浴上加热至70℃左右，搅匀。3、将(1)加入(2)中，搅拌至冷凝，即得到异甘草酸镁软膏。

乳膏的制备方法为，(1)将异甘草酸镁加适量pH调节剂溶于蒸馏水制成水相；(2)将油性分散介质、增稠剂和乳化剂熔融混合均匀制成油相；(3)将上述水相加入油相中，在一定的水浴温度下搅拌至乳白色，再在室温下搅拌，冷凝。有必要时加入防腐剂，根据防腐剂的溶解性，加入水相或油相中。

可以列举的制备步骤为(1)、将异甘草酸镁加适量5％氢氧化钠溶于蒸馏水中，再加入氯甲酚于水浴上加热至约80℃，搅拌使溶解，为水相。(2)、将蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林和司盘80为油相，置蒸发皿中，于水浴上加热至约80℃，搅匀。(3)、在80℃下将水相缓缓加入油相中，并于水浴上不断搅拌至呈乳白色半固体状，再在室温下搅拌至近冷凝，即得到异甘草酸镁乳膏。

本发明的异甘草酸镁透皮贴剂由背衬层、贮药层和保护层组成，如果有必要可以增加控释膜和粘贴层来控制药物的透皮速度和效果。

贮药层是由活性药物异甘草酸镁、基质和pH调节剂组成，所述的基质为巴布剂基质、凝胶、软膏、乳膏、溶液、混悬液或压敏胶(或称胶粘骨架)。

所述的凝胶由亲水性高分子化合物如卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶或海藻酸钠制得。

所述的压敏胶采用由聚异丁烯、聚硅氧烷、丙烯酸酯、聚丙烯酸树酯、天然橡胶制成。

所述的巴布剂基质是由亲水性高分子如卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶、海藻酸钠、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠中的一种或多种与交联剂、交联调节剂、保湿剂一起制成的。其中交联剂为氧化铝凝胶、硫酸铝、醋酸铝、含水氯化铝、甘氨酸铝等，交联调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、硬脂酸、油酸、EDTA等。

所述的软膏、乳膏基质同前所述。所述的溶液或混悬液以水、乙醇、油为溶剂。

所述的粘贴层由压敏胶或上述的巴布剂基质组成，不含药物或含部分药物作为负荷剂量，含部分药物的压敏胶也称作胶粘骨架。本发明可用的压敏胶材料有：聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶、丙烯酸压敏胶、天然橡胶或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶。

所述的贮药层及粘贴层可以加入增塑剂。增塑剂选自石蜡、凡士林、醇类、长链脂肪酸酞酸酯，可选用其中的一种或多种化合物。

所述控释膜为均质膜或微孔膜，可选用的控释膜有乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜和聚对苯二甲酸乙二酯膜。

所述背衬层是铝箔、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜、铝塑复合膜或无纺布。

所述保护层可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、防粘纸等。

本发明的透皮贴剂可以制成填充封闭型、复合膜型、胶粘剂骨架型、巴布剂型。优选巴布剂型。填充封闭型的制作过程包括制备贮药层、填充贮药层和贴剂成型的步骤；复合膜型的制作过程包括制备贮药层、粘贴层和保护层复合、贴剂成型的步骤；胶粘剂骨架型的制作过程包括制备贮药层、贴剂成型的步骤；巴布剂型的制作过程包括制备巴布剂基质、制备贮药层、贴剂成型的步骤。

上述的透皮贴剂中可以加入促渗剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂。

本发明所述的促渗剂可以是亚砜类、吡咯酮类、氮酮及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机酸类、磷脂类等中的一种或多种以任何比例混合的混合物，优选乙醇、丙二醇、氮酮(Azone)、油酸、桉叶油、薄荷醇、薄荷脑中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

本发明所述的保湿剂为甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或透明质酸等中的一种或多种以任何比例混合的混合物。

为了提高异甘草酸镁在水中溶解度，加入pH调节剂，可以为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选氨水。控制溶液pH值在6-9，优选为6.5-8。

本发明所述的防腐剂为乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或多种以任何比例混合的混合物。

本发明所述的稳定剂为金属螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐或二乙三胺五乙酸。

所述的软膏、乳膏、透皮贴剂中异甘草酸镁的重量占0.3～20.0％，优选1-10％，基质的重量占0.2～20.0％，促渗剂的重量占0.1～20.0％，保湿剂的重量占5.0～40.0％，防腐剂的重量占0.1～20.0％，稳定剂的重量占0.05～0.20％。

本发明的外用制剂还包括膜剂、涂膜剂或涂剂。

异甘草酸镁和涂膜剂由药物异甘草酸镁和成膜材料组成。膜剂所用成膜材料为聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸类共聚物、纤维素衍生物、明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂等，涂膜剂所用成膜材料为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、火棉胶等。

膜剂和涂膜剂可加入增塑剂，所用增塑剂同上所述。

本发明的异甘草酸镁涂剂由药物异甘草酸镁和分散介质组成。分散介质有水、乙醇、甘油、油脂等。有溶液型、混悬液型和乳液型三种。异甘草酸镁溶液型涂剂还加有助溶剂，所用助溶剂为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。混悬型涂剂还加有助悬剂，所用助悬剂为甘油、阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、纤维素类、卡波普、聚维酮、葡聚糖、丙烯酸钠、硅皂土、触变胶等。乳液型涂剂包括水包油型和油包水型，其中所用油相为植物油、液状石蜡、高级醇、二甲基硅油等，水包油型所用乳化剂为钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类(十二烷基硫酸钠)、聚山梨酯类或聚氧乙烯醚的衍生物类，油包水型所用乳化剂同乳膏。

本发明人考察了光、热(40℃)、低温等因素对本发明异甘草酸镁外用制剂稳定性的影响。结果是各项指标均未见明显变化，表明本发明以上制剂质量稳定。

本发明的以上异甘草酸镁外用制剂使用方便，可提高患者的顺应性。

特别是透皮贴剂，与凝胶剂相比，巴布剂不污染衣物，可随时揭贴反复使用，还易于控制剂量。另外，巴布剂与其他基质的贴剂相比，与皮肤有较好的相容性和亲和性，有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的吸收，且剥离时无痛感，透气性好，无橡胶膏的皮肤过敏反应。

下面通过药理药效试验来说明本发明的外用剂型。

1.本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成的影响

ICR系小鼠，体重18±2g，♂♀各半。随机分成4组，正常对照组，软膏组，乳膏组和透皮贴剂组，每组10只小鼠，分别在小鼠尾部涂抹各药物，正常对照组涂抹基质，用量约0.05ml，每日涂抹1次，连续涂抹15天后，取距离根部约2cm处尾部皮肤一长条，用10％福尔马林固定，石蜡包埋，HF染色，在光学显微镜下观察每个小鼠的尾部鳞片。凡是一个鳞片有连接成行的颗粒层细胞者，称为有颗粒层的鳞片。计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数，给药组与对照组间t检验进行统计学处理。

实验结果：本发明药物三种剂型均能显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成数(P＜0.01)。实验结果见表1。

表1.本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成影响( x±s，n＝10)

组别	有颗粒层鳞片比例(个/100个)	变化率(％)
			正常对照组	6.70±1.06
软膏组	10.10±2.81**	50.75
			乳膏组	10.50±3.57**	56.72
透皮贴剂组	10.30±2.36**	53.73

^**p＜0.01，与正常对照组比较

2.本发明药物对小鼠阴道上皮细胞分裂的影响

取ICR系♀小鼠，体重18±2g，连续3天腹腔注射(IP)己烯雌酚，每次0.2mg，第4天将小鼠分成3组，模型对照组，软膏组和乳膏组，每组10只小鼠，各给药组涂抹药物0.05ml于小鼠阴道内，模型对照组涂抹等量的基质。每日一次，连续3天，末次药后一小时，各组小鼠IP秋水仙碱2mg/kg，6h后杀死小鼠，取阴道标本以10％福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下，计数300个基底细胞中的有丝分裂数，折算出每100个基底细胞中的有丝分裂数，称之为有丝分裂指数。给药组与对照组间t检验进行统计学处理。

实验结果：本发明药物软膏与乳膏两种剂型均能显著降低雌激素期小鼠阴道上皮细胞有丝分裂指数(P＜0.01)。试验结果见表2。

表2.本发明药物对小鼠阴道上皮细胞分裂的影响( x±s，n＝10)

组别	阴道上皮细胞有丝分裂指数	变化率(％)
			模型对照组	13.30±1.64
软膏组	10.00±1.83**	-24.81
			乳膏组	9.90±1.79**	-25.56

^**p＜0.01，与模型对照组比较

3.本发明药物对接触性皮炎的影响

BALB/C小鼠，体重18±2g。随机分成4组，每组10只小鼠，模型对照组，软膏组，乳膏组和透皮贴剂组。各组小鼠腹部去毛，用3％噁唑酮无水乙醇—丙酮(3∶1)溶液150μl涂腹部，于致敏前一天两耳两面涂药各0.05ml，每日一次，连续6天，模型对照组给予等量的基质；致敏后第7天，用20μl 1％噁唑酮橄榄油涂两耳两面，测量激发前和激发后24h的厚度。

实验结果：本发明药物三种剂型能显著抑制噁唑酮引起的小鼠耳廓肿胀(P＜0.01)。试验结果见表3。

表.3.本发明药物对小鼠接触性皮炎的影响( x±s，n＝10)

组别	耳廓肿胀度μm	耳廓肿胀抑制率(％)
			模型对照组	155.20±25.33
软膏组	107.90±18.51	30.48
			乳膏组	103.00±21.50**	33.63
透皮贴剂组	105.30±20.36**	32.15

^**p＜0.01，与模型对照组比较

4.对小鼠慢性皮炎-湿疹的作用

ICR小鼠，体重18±2g，随机分成5组，每组10只小鼠，正常对照组，模型对照组，软膏组，乳膏组及透皮贴剂组。各组小鼠以7％DNCB100μl外涂于背部致敏，5d后于小鼠右耳内侧涂抹1％DNCB 5μl激发，每隔3d激发1次。给药组于首次激发后在小鼠右耳内侧涂药，用量约0.05ml，2次/d。各组于第4次激发后72h分别用游标卡尺测小鼠耳肿胀度，每次重复测3次，取平均值。实验结束后各组分别取6只小鼠右耳作病理切片，HE染色，计算真皮浸润炎症细胞数。

实验结果：本发明药物三种剂型都能显著抑制DNCB反复刺激引起的小鼠耳廓肿胀(P＜0.01)，减少耳表皮及真皮的浸润炎症细胞数，缓解慢性炎症。提示本发明药物三种剂型对小鼠慢性皮炎-湿疹有显著的抑制作用。试验结果见表4、5。

表.4本发明药物对小鼠慢性皮炎-湿疹的影响( x±s，n＝10)

组别	耳廓肿胀度μm	耳廓肿胀抑制率(％)
			正常对照组	155.70±24.60**
模型对照组	231.10±34.54
			软膏组	181.60±28.06**	21.42
乳膏组	182.70±25.44**	20.94
			透皮贴剂组	181.10±18.49**	21.64

^**p＜0.01，与模型对照组比较

表.5本发明药物对小鼠耳真皮浸润炎性细胞数( x±s，n＝6)

组别	炎性细胞数(个/mm2)	抑制率(％)
			模型对照组	94.83±10.28
软膏组	54.00±9.12**	43.06
			乳膏组	55.50±8.26**	41.48
透皮贴剂组	55.83±6.24**	41.12

^**p＜0.01，与模型对照组比较

药效学试验表明，本发明药物三种剂型可显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成，显著抑制雌激素期小鼠阴道上皮细胞有丝分裂，提示其具有纠正角化不全和抗有丝分裂的作用，对银屑病有治疗意义。本发明药物三种剂型还能显著减轻接触性皮炎、慢性皮炎-湿疹小鼠的耳肿胀度，缓解模型动物耳表皮及真皮的慢性炎症表现，减少浸润炎症细胞数，提示其具有抗炎、抗变态反应作用和调节机体免疫功能的作用，对急慢性皮炎、湿疹类皮肤病有辅助治疗作用。

具体实施方式

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明不局限于此。

实施例1：水溶性基质型软膏

处方(200g)：

异甘草酸镁                2g

聚乙二醇4000              60g

聚乙二醇400               90g

水溶性氮酮                4g

尼泊金乙酯                0.2g

10％氨水                  适量

甘油                      10g

蒸馏水                    补至200g

制法：1、将异甘草酸镁加适量10％氨水溶于蒸馏水中，尼泊金乙酯溶于甘油，混匀后加入水溶性氮酮，搅匀。

2、将聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合，在水浴上加热至70℃左右，搅匀。

3、将(1)加入(2)中，补水至200g，搅拌至冷凝，即得。

实施例2：油包水型乳膏

处方(200g)：

异甘草酸镁                2g

司盘80                        4g

氯甲酚                        0.4g

蜂蜡                          15g

液状石蜡                      50g

白凡士林                      10g

单硬脂酸甘油酯                30g

5％氢氧化钠                   适量

蒸馏水                        88g

制法：1、将蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林和司盘80为油相，置蒸发皿中，水浴上加热至80℃左右。

2、将异甘草酸镁加适量5％氢氧化钠溶于蒸馏水中，加入氯甲酚，于水浴上亦加热至80℃左右，搅拌使溶解，为水相。

3、在约80℃下将水相缓缓加入油相中，并于水浴上不断搅拌至呈乳白色半固体状，再在室温下搅拌至近冷凝，即得。

实施例3：填充封闭型异甘草酸镁透皮贴剂

本实施例所描述的贴剂由背衬层、贮药层、控释膜、粘贴层和保护层组成。各层所用材料如下：

背衬层：铝箔/聚乙烯复合膜

保护层：聚酯膜

控释膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物膜

粘贴层：聚硅氧烷压敏胶

贮药层(200g)：

异甘草酸镁                    20g

卡波姆                        4g

三乙醇胺                      适量

甘油                          20g

氮酮                          4g

5％氢氧化钠                   适量

蒸馏水                        加至200g

制法：

1、制备贮药层：

(1)在搅拌下将卡波姆缓慢加入配制量50％的蒸馏水中，使其充分溶胀。待卡波姆完全溶胀后，加三乙醇胺，调节pH至7.0，然后加入氮酮和甘油，充分搅拌。

(2)、将异甘草酸镁加适量5％氢氧化钠溶于蒸馏水中，搅匀。

(3)将(2)加到(1)中，充分搅拌，并加蒸馏水至足量，搅拌均匀即得。

2、填充贮药层：

将贮药层通过定量注射泵定量加到铝箔/聚乙烯复合膜与乙烯-醋酸乙烯共聚物膜之间，热合封闭。

3、贴剂成型：

在聚酯膜上涂上聚硅氧烷压敏胶，再与(2)复合，即成型。

实施例4：复合膜型异甘草酸镁透皮贴剂

本实施例所描述的贴剂由背衬层、贮药层、控释膜、粘贴层和保护层组成。各层所用材料如下：

背衬层：铝箔/聚乙烯复合膜

保护层：聚苯乙烯膜

控释膜：聚丙烯微孔膜

粘贴层：聚异丁烯压敏胶

贮药层(200g)：

异甘草酸镁                    5g

聚异丁烯压敏胶                100g

液状石蜡                      20g

氮酮                          8g

5％碳酸氢钠                   适量

无水乙醇                      8g

蒸馏水                        加至200g

制法：

1、制备贮药层：

将异甘草酸镁加适量5％碳酸氢钠溶于蒸馏水中，氮酮溶于无水乙醇中，混匀两者，加入液状石蜡和聚异丁烯压敏胶，充分搅拌，并加蒸馏水至足量，调匀。然后涂布在铝箔/聚乙烯复合膜上，控制涂布的厚度，60℃烘干，然后将聚丙烯微孔膜覆盖在贮药层表面。

2、粘贴层与保护层复合：

将聚异丁烯压敏胶涂布在聚苯乙烯膜上，60℃烘干。

3、贴剂成型：

将(1)与(2)复合，切割，包装，即得。

实施例5：胶粘剂骨架型异甘草酸镁透皮贴剂

本实施例所描述的贴剂由背衬层、贮药层和保护层组成。各层所用材料如下：

背衬层：聚酯膜

保护层：防粘纸

贮药层(200g)：

异甘草酸镁                        2g

聚丙烯酸酯压敏胶                  120g

桉叶油                            10g

无水乙醇                          加至200g

制法：

1、制备贮药层：

将异甘草酸镁粉碎过100目筛，然后将其和桉叶油加入无水乙醇分散溶解，再加入聚丙烯酸酯压敏胶，搅匀后称重补加无水乙醇至足量，调匀，待用。

2、贴剂成型：

将贮药层涂布在聚酯膜上，控制涂布的厚度，60℃烘干，再覆盖上防粘纸，切割，包装，即得。

实施例6：巴布剂型异甘草酸镁透皮贴剂

本实施例所描述的贴剂由背衬层、贮药层和保护层组成。各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：防粘纸

贮药层(200g)：

异甘草酸镁                    2g

卡波姆                        2g

聚丙烯酸钠                    4.8g

含水氯化铝                    0.4g

柠檬酸                        0.8g

甘油                          20g

薄荷醇                        8g

5％氢氧化钾                   适量

无水乙醇                      10g

蒸馏水                        加至200g

制法：

1、制备巴布剂基质：

(1)将卡波姆分散在蒸馏水中，搅拌使其溶胀。

(2)将聚丙烯酸钠分散在甘油的水溶液中。

(3)将柠檬酸和氯化铝溶于蒸馏水。

(4)将(2)加入(3)中，搅匀。再将(1)加入其中，搅匀，待用。

2、制备贮药层：将异甘草酸镁加适量5％氢氧化钾溶于蒸馏水中，薄荷醇溶于无水乙醇中，混匀两者，加入空白巴布剂基质中，充分搅拌，并加蒸馏水至足量，搅拌均匀即得，待用。

3、贴剂成型：将上述贮药层涂布在无纺布上，控制涂布的厚度，盖上防粘纸，切割，包装，即得。

实施例7：异甘草酸镁膜剂

处方(200g)：

异甘草酸镁                  4g

聚乙烯醇                    60g

甘油                        5g

10％氨水                    适量

蒸馏水                      加至200g

制法：1、将异甘草酸镁加适量10％氨水溶于蒸馏水中，加入甘油，搅匀，加入聚乙烯醇，放置过夜。

2、待聚乙烯醇完全湿润膨胀后，置65℃水浴加热至全部溶解，超声波脱气，使空气逸尽，得膜料。

3、将膜料倒入同温度的玻璃板下沿，用推杆向前推动膜料调至厚度0.07mm，移至烘箱经70℃鼓风干燥10分钟后立即脱膜，冷却，切割，包装，即得。

实施例8：异甘草酸镁涂膜剂

处方(200g)：

异甘草酸镁                2g

聚乙烯醇                  8g

甘油                      20g

氮酮                      3g

蒸馏水                    60g

无水乙醇                  105g

制法：1、取聚乙烯醇加入甘油和蒸馏水中完全湿润膨胀后，置65℃水浴加热至全部溶解。

2、取异甘草酸镁粉碎过100目筛，加无水乙醇分散均匀，加入氮酮，搅匀。

3、将(2)缓缓加至(1)中，边加边搅，搅匀后迅速分装，密闭，即得。

实施例9：水溶液型异甘草酸镁涂剂

处方(200g)：

异甘草酸镁                   4g

5％碳酸氢钠                  适量

尼泊金乙酯                   0.2g

蒸馏水                       加至200g

制法：将尼泊金乙酯加入蒸馏水中，适当加热促溶解，然后加入异甘草酸镁，适当搅拌后加入适量5％碳酸氢钠使溶解澄清，并补加蒸馏水至足量，搅匀，包装，即得。

实施例10：混悬型异甘草酸镁涂剂

处方(200g)：

异甘草酸镁                  20g

羟丙甲纤维素                2g

尼泊金乙酯                  0.2g

甘油                        80g

蒸馏水                      加至200g

制法：将尼泊金乙酯和羟丙甲纤维素加入蒸馏水和甘油中，适当加热促溶解，然后加入粉碎并过100日筛的异甘草酸镁，充分搅拌后称重并补加蒸馏水至足量，搅匀，分装，即得。

实施例11：水包油型异甘草酸镁涂剂

处方(200g)：

异甘草酸镁                4g

吐温80                    10g

尼泊金乙酯                0.2g

大豆油                    40g

蒸馏水                    加至200g

制法：1、将异甘草酸镁粉碎过100目筛，然后与吐温80、尼泊金乙酯和蒸馏水混合。

2、将大豆油倒入胶体磨，再将(1)倒入，开启胶体磨，直至形成均匀的乳液，分装，即得。

实施例12：油包水型异甘草酸镁涂剂

处方(200g)：

异甘草酸镁                10g

司盘80                    6g

尼泊金乙酯                0.2g

大豆油                    120g

10％氨水                  适量

蒸馏水                        63g

制法：1、将异甘草酸镁加适量10％氨水溶于蒸馏水中，然后加入尼泊金乙酯，适当加热使溶解，搅匀。

2、将大豆油和司盘80倒入胶体磨，再将(1)倒入，开启胶体磨，直至形成均匀的乳液，分装，即得。

Claims (18)

1、一种除凝胶剂的外用制剂，其中药物活性成分为异甘草酸镁。

2、权利要求1的外用制剂，其中异甘草酸镁的重量占0.3-20％。

3、权利要求2的外用制剂，其中异甘草酸镁的重量占1-10％。

4、权利要求1的外用制剂为软膏、乳膏、透皮贴剂、膜剂、涂膜剂或涂剂。

5、权利要求4的外用制剂为软膏，包括异甘草酸镁、水溶性基质和pH调节剂。

6、权利要求4的外用制剂为乳膏，包括异甘草酸镁、油包水型基质和pH调节剂。

7、权利要求4的外用制剂为透皮贴剂，由背衬层、贮药层和保护层组成，其中贮药层由异甘草酸镁、基质和pH调节剂组成。

8、权利要求4的外用制剂为透皮贴剂，由背衬层、贮药层、控释膜、粘贴层和保护层组成，其中贮药层由异甘草酸镁、基质和pH调节剂组成。

9、权利要求8的外用制剂为透皮贴剂，其中控释膜为均质膜或微孔膜，选自乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜和聚对苯二甲酸乙二酯膜。

10、权利要求8的外用制剂为透皮贴剂，其中粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成，不含药物或含部分药物作为负荷剂量。

11、权利要求5、6或7的外用制剂，其中pH调节剂为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

12、权利要求8的外用制剂，其中pH调节剂为氨水。

13、权利要求5的外用制剂，其中水溶性基质为聚乙二醇类。

14、权利要求6的外用制剂，其中基质油相为硬脂酸、石蜡、蜂蜡、植物油或高级醇。

15、权利要求7或8的外用制剂，其中基质为巴布剂基质、凝胶、软膏、乳膏、溶液、混悬液、压敏胶。

16、权利要求8的外用制剂，其中基质为卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶、海藻酸钠、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠中的一种或多种与交联剂、交联调节剂、保湿剂一起制成的巴布剂基质。

17、权利要求5、6、7或8的外用制剂，还包括促渗剂、保湿剂、防腐剂或稳定剂。

18、权利要求1的外用制剂在制备治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病药物中的应用。