CN1193758C - 治疗呼吸系统病的茶碱或氨茶碱经皮给药制剂及制备方法 - Google Patents
治疗呼吸系统病的茶碱或氨茶碱经皮给药制剂及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种治疗呼吸道疾病的茶碱或氨茶碱经皮给药制剂及制备方法,用茶碱或氨茶碱和药用聚合物骨架材料、透皮吸收促进剂与增塑剂混合,制备可提高机体免疫功能、平喘疗效好、毒副作用小的茶碱或氨茶碱贴剂,具有药物以及穴位经络的双重治疗特性。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗呼吸系统疾病的茶碱或氨茶碱经皮给药制剂及制备方法,尤其是治疗慢性支气管炎、支气管哮喘。在皮肤特定穴位贴敷的茶碱或氨茶碱经皮给药制剂,及其可工业化生产的制备方法。
背景技术
在常见呼吸道疾病中,慢性支气管炎、支气管哮喘是反复发作、难以根治的慢性顽固性疾患,现代医学认为与感染、变态反应、免疫机能低下等有关。西医治疗只能在一定程度上暂时控制症状,但不能根治,且长期用药易产生耐药和副作用。茶碱(Theophylline)或氨茶碱(Aminophylline)为临床治疗哮喘的首选药,可以扩张支气管,迅速降低哮喘的发作频率和严重程度。但茶碱或氨茶碱口服制剂治疗窗狭窄(10~20μg/ml),个体差异较大,易产生毒副作用。为此,有人将茶碱或氨茶碱与抗过敏药及中药配伍,试图使疗效稳定、毒副作用降低,但药物之间可能存在相互作用(参见:CN01135286.8,一种治疗支气管哮喘的复方药物及其制备方法;CN99112280.1,一种治疗咳喘病的中、西复方成药及制备方法)。中医自古就有在穴位针灸治疗咳喘,但是其方法与疗效均有局限性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,将化学药物茶碱或氨茶碱的透皮吸收技术与传统中医穴位治疗结合,研究可提高机体免疫功能、疗效好、毒副作用小的茶碱或氨茶碱治疗哮喘的有效剂型,包括(1)利用先进的透皮技术筛选处方,增加药物的透皮吸收;(2)通过人体体表穴位吸收药物,发挥药物的药理作用;(3)通过刺激腧穴,激发人体自身的免疫调节功能,达到标本兼治的目的。最终使该药具有药物与穴位经络的双重治疗特性,以取得在通常情况下单纯用药或针灸所不能达到的疗效。本发明的另一目的在于提供上述茶碱或氨茶碱经皮制剂可工业应用的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供技术方案如下:
一种茶碱或氨茶碱贴剂,包含治疗有效量的茶碱或氨茶碱和药用聚合物骨架材料、透皮吸收促进剂与增塑剂。其中按重量比茶碱或氨茶碱为3~7%,聚合物骨架为60%~75%,透皮吸收促进剂为2%~10%,增塑剂为15%~25%。控制聚合物骨架、透皮吸收促进剂、增塑剂的百分比例,对于本发明贴剂的易成型、便于工业化生产、尤其是贴剂的稳定性非常重要。
所述贴剂较好的剂量配比为:按重量比茶碱或氨茶碱4~6%,聚合物骨架65%~70%,透皮吸收促进剂4%~8%,增塑剂20%~23%。
该贴剂中,聚合物骨架是亲水性聚合物材料PVA和/或PVP;透皮吸收促进剂选自氮酮及其同系物、油酸、亚油酸、月桂醇、丙二醇、二甲亚砜、卵磷脂、亚麻酸、亚麻醇和/或月桂酸;增塑剂为甘油和/或山梨醇。
该贴剂中,亲水性聚合物材料PVA选自PVA0486、PVA0588和/或PVA1788;PVP选自PV30;透皮吸收促进剂选自氮酮及其同系物、油酸和/或丙二醇。PVA的型号及所选PVA不同型号之间的配比,以及PVA不同型号与PVP的重量比例,对于本发明贴剂的易成型、便于工业化生产、尤其是贴剂的稳定性非常重要。PVP众多型号中最适用于本发明的是PVP30。
所述贴剂,其中亲水性聚合物材料PVA0486和/或PVA0588∶PVA1788重量比为4∶0.4~3;PVA0486、PVA0588和/或PVA1788∶PVP30重量比为4∶0.4~3;氮酮同系物为α-砒咯酮、1-甲基砒咯酮、5-甲基砒咯酮。较好的亲水性聚合物材料PVA0486和/或PVA0588∶PVA1788重量比为4∶0.5~2;PVA0486、PVA0588和/或PVA1788∶PVP30重量比为4∶0.5~2。
上述贴剂中,还可以加入适当的着色剂。
一种茶碱或氨茶碱贴剂的制备方法,包括称取聚合物骨架材料,于蒸馏水中溶解,加入茶碱或氨茶碱、透皮吸收促进剂与增塑剂,搅拌均匀,除净气泡,铺膜,冷却得胶片。
所述贴剂制备方法,其中按重量比茶碱或氨茶碱为3-7%,聚合物骨架为60%~75%,透皮吸收促进剂为2%~10%,增塑剂为15%~25%。
所述贴剂制备方法,其中聚合物骨架是亲水性聚合物材料PVA和/或PVP;透皮吸收促进剂选自氮酮及其同系物、油酸、亚油酸、月桂醇、丙二醇、二甲亚砜、卵磷脂、亚麻酸、亚麻醇和/或月桂酸;增塑剂为甘油和/或山梨醇。最后制得胶片厚度80-120μm,按制剂常规,在贴片上和/或周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层。
本发明所说的茶碱或氨茶碱穴位经皮制剂为一混合物,其组分和含量包括:
茶碱或氨茶碱 3~7%
聚合物骨架 60%~75%
透皮吸收促进剂 2%~10%
增塑剂 15%~25%
以上均为重量百分比。
所说的聚合物骨架是指亲水性聚合物材料PVA0486和/或PVA0588∶PVA1788重量比为4∶0.5~3;PV0486、PVA0588和/或PVA1788∶PVP重量比为4∶0.5~3。PVP选用PVP30。
所用的透皮吸收促进剂有氮酮及其同系物、油酸、亚油酸、月桂醇、丙二醇、二甲亚砜、卵磷脂、亚麻酸、亚麻醇、月桂酸中的一种或几种。增塑剂为甘油和/或山梨醇,甘油主要起增塑作用亦有保湿作用。氮酮同系物有α-砒咯酮、1-甲基砒咯酮、5-甲基砒咯酮。可加入适量着色剂。
所述茶碱或氨茶碱骨架型经皮给药系统制备过程如下:
按处方量称取聚合物骨架材料,于定量蒸馏水中充分溶胀,水浴加热溶解,加入茶碱或氨茶碱搅拌至全溶,然后加入适量透皮促进剂和增塑剂,搅拌均匀,超声脱气,除净气泡,铺膜,冷却得胶片(厚度100μm),切割成1.5cm×1.5cm大小,在其周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层,包装得成品。
本发明提供的茶碱或氨茶碱穴位经皮给药制剂与其它剂型相比具有独特的优点:
将化学药物茶碱或氨茶碱的透皮吸收技术与传统中医穴位治疗结合,提供了可提高机体免疫功能、疗效好、毒副作用小的茶碱或氨茶碱治疗哮喘的有效剂型。(1)利用先进的透皮技术筛选处方,通过人体体表特定穴位如膻中、定喘、肺腧、隔腧等穴吸收药物,发挥药物的药理作用;(2)通过刺激腧穴,激发人体自身的免疫调节功能,达到标本兼治的目的;(3)与口服制剂相比,给药剂量减少,避免药物对胃肠道的刺激和肝脏对药物的首过作用。该给药方法具有药物以及穴位经络的双重治疗特性,可以取得在通常情况下单纯用药或针灸作用所不能达到的治疗效果。
对于本发明的贴剂而言,不仅要求透皮吸收性能好,而且要求制剂稳定并且适于工业化生产。制剂的成型和稳定不但影响生产过程,而且影响临床应用与最终疗效的发挥。本发明对控制聚合物骨架、透皮吸收促进剂、增塑剂的配比进行了大量筛选工作,使得本发明贴剂易成型,并且可达到药典要求的稳定性,不但适于工业化生产,而且有利于临床应用。PVA的型号及所选PVA不同型号之间的配比,以及PVA不同型号与PVP的重量比例,对于本发明贴剂的成型性、便于工业化生产、尤其是贴剂的稳定性亦非常重要。PVP众多型号中最适用于本发明的是PVP30。
具体的实施方式
以下结合实施例和主要药效学对本发明作进一步说明。本发明所用制剂辅料均为市售,且符合药典标准。
实施例1:
处方1:
茶碱 5g
PVA0588 48g
PVA1788 20g
氮酮 4g
丙二醇 4g
甘油 20g
蒸馏水 适量
处方2:
氨茶碱 6g
PVA0588 48g
PVA1788 20g
氮酮 4g
丙二醇 3g
甘油 20g
蒸馏水 适量
制备方法:按处方量称取聚乙烯醇PVA0588,PVA1788,于适量蒸馏水中充分溶胀(常规将能使PVA充分溶胀的蒸馏水的量称为适量),水浴加热溶解,加入茶碱或氨茶碱搅拌至全溶,然后加入氮酮、丙二醇和甘油,搅拌均匀,超声脱气,除净气泡,铺膜,冷却得胶片(厚度100μm),切割成1.5cm×1.5cm大小,在其周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层,用包装机械包装得成品。
用法:贴于患者膻中、定喘、肺腧、隔腧等穴,一日1~2次。
本发明茶碱或氨茶碱经皮给药制剂的使用方法:将经皮给药制剂贴于中医针灸治疗哮喘的常用穴位上,即可产生治疗作用。(下同)
该制剂选用PVA或PVP为成膜材料,无毒、无刺激性,性质稳定,不仅可制成一定粘度的溶液,且与茶碱或氨茶碱无不良理化作用。所得制剂外观整洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡。以上均符合2000版中国药典有关规定。成品密封保存,可防止受潮、发霉、变质。(下同)
实施例2:
处方1:
茶碱 6g
PVA0588 59g
PVA1788 6g
油酸 6g
丙二醇 3g
甘油 21g
蒸馏水 适量
处方2:
氨茶碱 7g
PVA0588 59g
PVA1788 6g
油酸 6g
丙二醇 3g
甘油 20g
蒸馏水 适量
制备方法:按处方量称取聚乙烯醇PVA0588、PVA1788,于适量蒸馏水中充分溶胀,水浴加热溶解,加入茶碱或氨茶碱搅拌至全溶,然后加入适量油酸、丙二醇和甘油,搅拌均匀,超声脱气,除净气泡,铺膜,冷却得胶片(厚度100μm),切割成1.5cm×1.5cm大小,在其周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层,用包装机械包装得成品。
用法:贴于患者膻中、定喘、肺腧、隔腧等穴,一日1~2次。
实施例3:
处方1:
茶碱 5g
PVA0486 48g
PVA1788 16g
氮酮 6g
山梨醇 25g
蒸馏水 适量
处方2:
氨茶碱 5g
PVA0486 48g
PVA1788 16g
氮酮 6g
山梨醇 25g
蒸馏水 适量
制备方法:按处方量称取聚乙烯醇PVA0486、PVA1788,于适量蒸馏水中充分溶胀,水浴加热溶解,加入茶碱或氨茶碱搅拌至全溶,然后加入氮酮和山梨醇,搅拌均匀,超声脱气,除净气泡,铺膜,冷却得胶片(厚度90μm),切割成1.5cm×1.5cm大小,在其周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层等,包装得成品。
用法:贴于患者膻中、定喘、肺腧、隔腧等穴,一日1~2次。
实施例4:
处方1:
茶碱 5g
PVA0486 50g
PVP30 16g
亚油酸 3g
丙二醇 5g
甘油 21g
蒸馏水 适量
处方2:
氨茶碱 5g
PVA0486 50g
PVP30 16g
亚油酸 3g
丙二醇 5g
甘油 21g
蒸馏水 适量
制备方法:按处方量称取聚乙烯醇PVA0486、PVP30,于适量蒸馏水中充分溶胀,水浴加热溶解,加入茶碱或氨茶碱搅拌至全溶,然后加入亚油酸、丙二醇和甘油,搅拌均匀,超声脱气,除净气泡,铺膜,冷却得胶片(厚度110μm),切割成1.5cm×1.5cm大小,在其周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层,包装得成品。
用法:贴于患者膻中、定喘、肺腧、隔腧等穴,一日1~2次。
实施例5
处方1:
茶碱 4g
PVA0486 55g
PVA1788 12g
氮酮 3g
丙二醇 4g
山梨醇 22g
蒸馏水 适量
处方2:
氨茶碱 4g
PVA0486 55g
PVA1788 12g
氮酮 3g
丙二醇 4g
山梨醇 22g
蒸馏水 适量
制备方法:按处方量称取聚乙烯醇PVA0486、PVA1788,于适量蒸馏水中充分溶胀,水浴加热溶解,加入茶碱或氨茶碱搅拌至全溶,然后加入氮酮、丙二醇和山梨醇,搅拌均匀,超声脱气,除净气泡,铺膜,冷却得胶片(厚度110μm),切割成1.5cm×1.5cm大小,在其周围涂布压敏胶,加背衬层、保护层,包装得成品。
用法:贴于患者膻中、定喘、肺腧、隔腧等穴,一日1~2次。
实施例6
处方1:
茶碱 6g
PVA0588 52g
PVP30 12g
月桂醇 6g
丙二醇 4g
山梨醇 20g
蒸馏水 适量
处方2:
氨茶碱 6g
PVA0588 52g
PVP30 12g
月桂醇 6g
丙二醇 4g
山梨醇 20g
蒸馏水 适量
制备方法及使用方法同上。
实施例7
茶碱或氨茶碱穴位经皮给药制剂治疗哮喘的药效学研究(动物具有与人体相似的经络系统,参见:于船主编,中国兽医针灸学,农业出版社1984;205-215;)
一、豚鼠平喘试验
采用蛋清引喘实验分别考察茶碱或氨茶碱贴剂穴位用药以及在不同穴位用药后的平喘作用。
取体重150-190g幼年豚鼠,将其放入玻璃钟罩(容积约为9L)中,以恒压匀速喷入4%蛋清1ml,观察动物发生哮喘的潜伏期。“哮喘”反应按程序分为四级,I级呼吸加速;II级呼吸困难;III级抽搐;IV级跌倒。潜伏期超过150秒钟者认为不敏感,不予选用。
选敏感动物180只,分2组,每组又分9小组,每组10只,雌雄各半,分别考察贴剂在膻中穴和肺腧穴给药对蛋清所致豚鼠哮喘的作用。除阳性对照组灌胃给药外,其余组均经皮给药,去除给药部位的毛。阴性对照组给予赋形剂(即不含药的贴剂),其余各组分别给予本发明的贴剂高、中、低3个剂量。每日给药一次,连续7日。末次给药后1h将动物放入喷雾装置中,喷入4%蛋清1ml,记录动物自喷雾开始至发生抽搐的时间(即潜伏期),并以潜伏期延长一倍为有效,计算药物的有效率。结果见表1和表2。
表1.茶碱或氨茶碱贴剂膻中穴贴敷后的平喘作用(
x±S,n=10)
组别 给药途径 剂量 给药前潜伏期 给药后潜伏期 有效率(%)
(g/animal) (s) (s)
对照组 膻中穴 93.6±36.42 112.8±33.67
茶碱组 ig 0.04 92.5±29.13 198.9±64.91* 80
氨茶碱 ig 0.04 93.2±37.03 199.1±56.59* 80
氨茶碱贴剂 膻中穴 0.073 100.7±30.14 217.9±59.11* 100
氨茶碱贴剂 0.036 98.1±32.35 210.8±60.32* 80
氨茶碱贴剂 0.018 97.8±31.27 199.5±46.30* 80
茶碱贴剂组 膻中穴 0.073 98.2±32.87 215.23±59.76* 100
茶碱贴剂组 0.036 94.2±34.23 207.3±51.11* 80
茶碱贴剂组 0.018 98.9±31.47 201.0±65.07* 80
*p<0.01,vs对照组
从表1可见,给药前各组动物的哮喘潜伏期无明显差异(P>0.05),给药后各给药组动物哮喘潜伏期明显长于阴性对照组(P<0.01)。其中茶碱贴剂组和氨茶碱贴剂高剂量组有效率均为100%,阳性对照组和中、低剂量组均为80%。
表2.茶碱或氨茶碱贴剂肺腧穴贴敷后的平喘作用(
x±S,n=10)
组别 给药途径 剂量 给药前潜伏期 给药后潜伏期 有效率(%)
(g/animal) (s) (s)
对照组 肺腧穴 95.87±39.56 110.9±38.41
茶碱组 ig 0.04 93.5±36.27 200.71±64.78* 80
氨茶碱组 ig 0.04 92.4±31.32 199.87±58.17* 80
氨茶碱贴剂 肺腧穴 0.073 101.3±41.32 225.1±62.24* 100
氨茶碱贴剂 0.036 97.1±32.15 215.6±56.78* 90
氨茶碱贴剂 0.018 95.83±34.31 200.8±59.31* 80
茶碱贴剂组 肺腧穴 0.073 99.6±41.12 222.2±58.17* 100
茶碱贴剂组 0.036 95.81±32.21 211.3±61.09* 90
茶碱贴剂组 0.018 98.32±36.24 203.6±57.23* 80
*p<0.01,vs对照组
从表2可见,给药前各组动物的哮喘潜伏期无明显差异(P>0.05),给药后各给药组动物哮喘潜伏期明显长于阴性对照组(P<0.01)。其中氨茶碱贴剂和茶碱贴剂组高剂量组有效率均为100%,中剂量组为90%,阳性对照组和低剂量组均为80%。
比较表1和表2,可以看出,肺腧穴给药后豚鼠的哮喘潜伏期长于膻中穴给药,前者的有效率也比后者高。
临床药效学研究
观察指标:治疗前1月及治疗期间记哮喘日记,记录白天和夜间发作次数、治疗前后临床症状积分,治疗前后测时间肺活量(FEV1)和最大呼气峰流速(PEF)。
治疗前后测外周血中嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白IgE、IgG、IgA、IgM及T细胞亚群、NK细胞活性。统计数据表明,对照组治疗前后各指标均无明显改变,治疗组各指标变化明显。临床试验证明,该制剂穴位给药后可显著改善患者的肺功能和免疫功能,治疗效果好。
综上所述,茶碱或氨茶碱经皮给药制剂穴位给药后,平喘作用显著,且有调整机体免疫功能的综合作用。
Claims (5)
1、一种茶碱或氨茶碱贴剂,其按重量比包含茶碱或氨茶碱为3~7%,聚合物骨架为60%~75%,透皮吸收促进剂为2~10%,增塑剂为15%~25%;其中聚合物骨架选自PVA0486和/或PVA0588∶PVA1788重量比为4∶0.4~3,PVA0486、PVA0588和/或PVA1788∶PVP重量比为4∶0.4~3。
2、权利要求1的贴剂,其中聚合物骨架PVA0486和/或PVA0588∶PVA1788重量比为4∶0.5~2;PVA0486、PVA0588和/或PVA1788∶PVP重量比为4∶0.5~2。
3、权利要求1的贴剂,其中按重量比茶碱或氨茶碱为4~6%,聚合物骨架为65%~70%,透皮吸收促进剂为4%~8%,增塑剂为20%~23%。
4、权利要求1的贴剂,其中PVP选用PVP30、透皮吸收促进剂选自氮酮及其同系物、油酸、亚油酸、月桂醇、丙二醇、二甲亚砜、卵磷脂、亚麻酸、亚麻醇和/或月桂酸;增塑剂为甘油和/或山梨醇。
5、权利要求4的贴剂,其中氮酮同系物为α-砒咯酮、N-甲基砒咯酮、5-甲基砒咯酮;还含有适量着色剂。
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