CN109966241A - 一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，包括：将促渗组合物添加到外用制剂中，所述的外用制剂为非甾体抗炎药物的外用制剂；所述促渗组合物包含有机酸和促渗剂；以质量百分数计，促渗组合物与外用制剂的混合物中，包含所述非甾体抗炎药物0.1～5％、所述有机酸0.05～10％，所述促渗剂0.05～30％。本发明的促渗组合物结合离子对试剂与常用促渗剂，可使非甾体抗炎药外用制剂的经皮渗透量提升5～10倍，并减少药物对皮肤结构的损伤。

Description

一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用
技术领域
本发明涉及经皮给药领域，尤其涉及一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用。
背景技术
非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前使用最普遍和最广泛的药物，用于关节炎、肩周炎、急性上呼吸道炎症及各种疼痛等的治疗。NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)来起作用，该酶参与花生四烯酸向前列腺素的转化。大多数NSAIDs是非选择性COX抑制剂，可同时抑制COX-1和COX-2。然而，非选择性NSAIDs可能引起严重的上消化道并发症，包括腹胀、痉挛、疼痛、腹泻、便秘、胃酸倒流，甚至穿孔、梗塞和胃肠道出血。COX-2选择性抑制剂相较于口服传统NSAIDs，可显著降低胃肠道风险。然而，据报道COX-2抑制剂可能增加心血管疾病如心肌梗塞和中风发生的风险。
局部NSAIDs给药是一种可以降低全身NSAIDs风险，相对安全的替代方案。近年来，局部施用NSAIDs治疗急性和慢性肌肉骨骼和其他疼痛以及皮肤和眼部炎症逐渐变得流行。与口服给药相比，NSAIDs的局部应用可以降低药物的循环水平，因此大大减少严重胃肠道药物不良反应的发生率和严重程度。
局部施用NSAIDs需包载足够的活性药物作为抗炎/镇痛剂，产生有效的前列腺素合成抑制作用；提供持续和受控的药物递送，使药物在皮肤和周围结缔组织中保持高的局部浓度，从而获得良好的局部疼痛缓解和炎症抑制；同时，降低药物的全身循环浓度，从而降低胃肠道和其他药物不良反应的发生风险。
皮肤角质层由5～10层已经死亡的扁平角质细胞组成，可阻挡物理和化学因素对皮肤深层的影响，是药物经皮渗透的主要屏障。角细胞含有丰富的二硫键连接的α-角蛋白丝，并被一种厚的中间丝蛋白包被，细胞内充满高度疏水的片状脂质。这种疏水性“砂浆”与亲水性“砖”的结构实际上是疏水性和亲水性物质的屏障。
皮肤的真皮中含有丰富的胶原和网状纤维，前者不断被更新替换，并散布着硫酸化或非硫酸化的糖胺聚糖和肽与酸性粘多糖共价连接形成的高分子蛋白聚糖。其中嵌入弹性蛋白纤维，赋予皮肤特有的可塑性。蛋白聚糖组分通常是疏水性的，可吸收水和水溶性药物。因此，皮肤的真皮结构允许通过药物皮肤毛细血管、淋巴引流进行交换以及分布到深层组织。药物渗透皮肤，进入深层的速率取决于药物的物理化学性质，包括分子量、相对电荷、某些官能团的存在，尤其是油水分配系数。
许多策略被用来克服皮肤的屏障阻碍。其中，离子对的引入是相对而言较为温和的化学促渗手段。离子对通过库仑引力而非共价键与具有反离子的电离药物相互作用，直接影响母体药物的理化性质，如油水分配系数。有些变化可能有利于药物穿透皮肤。
一些离子对策略已被报道用于促进小分子药物的经皮吸收。对于含有极性结构的NSAIDs，其羧酸部分与高度亲脂性的苯环结构相连，由于其结合了亲脂性和水溶性特性，因此具有穿透角质层的潜力。NSAIDs的离子对形成进一步有助于穿透皮肤屏障。含有羧基的药物与有机胺、含有胺基结构的药物与有机酸的组合被报道可以通过形成离子对，改变组合物的亲水/亲脂性，调节母体药物与皮肤各个组分间的相互作用，使其更易被传递到皮肤深层。然而，含有芳基烷酸结构的药物与有机酸的组合鲜有报道。
有机酸，如乳酸、苹果酸、富马酸等广泛应用于药物制剂中，常用作稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂等。由于这些有机酸多参与了机体的代谢循环，是机体的天然成分之一，因而局部施用几无安全性问题。
发明内容
本发明提供了一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，该促渗组合物结合离子对试剂与常用促渗剂，可使非甾体抗炎药外用制剂的经皮渗透量提升5～10倍，并减少药物对皮肤结构的损伤。
具体技术方案如下：
一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，包括：将促渗组合物添加到外用制剂中；
所述的外用制剂为非甾体抗炎药物(NSAIDs)的外用制剂；所述促渗组合物包含有机酸和促渗剂；
以质量百分数计，促渗组合物与外用制剂的混合物中，包含所述非甾体抗炎药物0.1～5％、所述有机酸0.05～10％，所述促渗剂0.05～30％。
将有机酸与非甾体抗炎药物(主药)以一定比例混合后加入到制剂基质中，有机酸可以通过调节混合物的物理化学性质，帮助主药穿透皮肤的疏水/亲水屏障，在使用促渗剂的基础上，进一步提升主药的经皮渗透量。同时，在经皮渗透量一定时，可以减少常规促渗剂的用量，降低对皮肤刺激性。
所述的外用制剂可以为软膏剂、凝胶剂、凝胶膏剂、贴剂或栓剂。
由于有机酸具有良好的水油相溶性，可调节主体药物在基质中的溶解度，因而本发明的促渗组合物可广泛应用于各类基质的外用制剂中。
优选的，所述外用制剂的基质为油性基质和/或水溶性基质。
所述的外用制剂为软膏剂，其基质为羊毛脂、硅油、凡士林、液体石蜡、固体石蜡、脂肪酸酯、脂肪烷基硫酸钠、纤维素类和聚乙二醇中的至少一种。
所述的外用制剂为凝胶剂，其基质为卡波姆、微粉硅胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的至少一种。
所述的外用制剂为凝胶膏剂，其基质为明胶、聚乙烯吡咯酮、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇和聚氧乙烯中的至少一种。
所述的非甾体抗炎药物为芳基烷酸类非甾体抗炎药；进一步地，所述的非甾体抗炎药物为双氯芬酸及其盐、洛索洛芬及其盐、氟比洛芬及其盐、布洛芬、萘普生和乙酰水杨酸中的至少一种。
所述的有机酸为具有C2～C10结构的小分子有机酸；进一步地，所述的有机酸为苹果酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸和马来酸中至少一种。
上述含有极性结构的芳基烷酸类非甾体抗炎药，其羧酸部分与高度亲脂性的苯环结构相连，由于其结合了亲脂性和水溶性特性，因此具有穿透角质层的潜力。上述非甾体抗炎药物可与有机酸形成离子对，改变其亲水/亲脂性，调节主体药物与皮肤各个组分间的相互作用，使其更易被传递到皮肤深层，促进主体药物的经皮渗透。另一方面，上述有机酸多参与机体的代谢循环，是机体的天然成分之一，皮肤局部施用几乎无安全问题。
进一步地，促渗组合物与外用制剂的混合物中，所述非甾体抗炎药物与所述有机酸的质量比为1∶0.01～20；进一步优选为1∶0.1～10。
当有机酸比例过低时，无法达到良好的促渗效果，但促渗效果不随着有机酸比例的增加而线性增加，过高的有机酸加入量还可能影响制剂的形态。
所述的促渗剂为天然提取物、醇类及脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯和氮酮类促渗剂中的至少一种。
进一步优选的，所述的促渗剂为桉油、龙脑、薄荷脑、薄荷醇、乙醇、丙二醇、丁二醇、月桂酸、油酸、十二烷基硫酸钠、肉豆蔻酸异丙酯和氮酮中的至少一种。
另外，所述的外用制剂中还含有防腐剂、抗氧化剂、增稠剂、增溶剂、稳定剂和pH调节剂中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
在现有技术中，许多策略被用来克服皮肤的屏障阻碍。其中，离子对的引入是相对而言较为温和的化学促渗手段。离子对通过库仑引力而非共价键与具有反离子的电离药物相互作用，直接影响母体药物的理化性质，如油水分配系数。与以往的研究发现不同，本发明第一次使用有机酸与芳基烷酸类非甾体抗炎药组成离子对，以达到对芳基烷酸类非甾体抗炎药的促渗目的。与有机胺类促渗剂不同的是，本发明中使用的有机酸对皮肤更加温和。
本发明采用离子对策略与常规促渗剂结合，可以减少常规促渗剂的用量，降低其对皮肤的刺激性。
附图说明
图1为实施例1、实施例2及对比例1～3中制得的制剂中药物累积渗透量对比图；
图2为实施例3及对比例4～6中制得的制剂中药物累积渗透量对比图；
图3为实施例3和对比例4中制得的制剂以及空白对照对皮肤的损伤对比图；其中(a)为使用0.5mL浓度为1mol/L的PBS(pH7.2～7.4)处理24h的皮肤，(b)和(c)分别为使用对比例4和实施例3中制得的制剂处理24h的皮肤；
图4为实施例4及对比例7～9中制得的制剂中药物累积渗透量对比图。
具体实施方式
体外经皮渗透实验：
SD雌性大鼠腹膜内给以1mg/kg的戊巴比妥钠麻醉致死。麻醉后，用剪毛机和剃刀剃去腹部的毛，取下直径为2cm的皮肤圆片。除去所取皮肤真皮组织下的脂肪层，保存于-80℃冰箱中备用。
使用时，取出保存的皮肤圆片，置于PBS溶液(0.1M，pH＝7.4)中自然解冻并水合30min。随后取出，用滤纸吸去多余液体，固定在垂直透过试验扩散池中。
向接收池加入8mL PBS(0.1M，pH＝7.4，溶液中加入0.01％庆大霉素作为防腐剂)溶液作为接收液，向供给池中加入制剂，分别于2、4、6、8、12、24h取1.5mL接收液，用HPLC测定其中的药物浓度。每次取液之后，加入1.5mL 32℃不含药物的PBS溶液，以保持接收液体积恒定。仪器设定温度为32±0.5℃，转速为300pmr。
用标准曲线计算药物的浓度，并用下式校正取样损失：Cn校＝Cn实+V/Vr∑cCn-1实。其中Cn实：各取样点实测浓度；Cn校：各取样点累积透皮浓度；V：每次取样体积；Vr：接受液体积。
实施例1
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆倒入，溶胀至分散完全，采用三乙醇胺调节其pH到6.0～6.5，制备得到溶液a；
(2)量取20mL纯化水，加入0.5g CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，得到溶液b；
(3)将1g洛索洛芬钠与1g苹果酸及1g薄荷醇加入适量纯化水混合，加入10mL乙醇溶解后，加到溶液a与溶液b的混合体系中，补充纯化水至混合液总重量为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。
实施例2
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆倒入，溶胀至分散完全，采用三乙醇胺调节其pH到6.0～6.5，制备得到溶液a；
(2)量取20mL纯化水，加入0.5g CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，得到溶液b；
(3)将1g洛索洛芬钠与1g苹果酸及1g SDS-Na(十二烷基硫酸钠)加入适量纯化水混合，加入10mL乙醇溶解后，加到溶液a与溶液b的混合体系中，补充纯化水至混合液总重量为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。
对比例1
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆倒入，溶胀至分散完全，采用三乙醇胺调节其pH到6.0～6.5，制备得到溶液a；
(2)量取20mL纯化水，加入0.5g CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，得到溶液b；
(3)将1g洛索洛芬钠与1g苹果酸加入适量纯化水混合，加入10mL乙醇溶解后，加到溶液a与溶液b的混合体系中，补充纯化水至混合液总重量为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。
对比例2
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆倒入，溶胀至分散完全，采用三乙醇胺调节其pH到6.0～6.5，制备得到溶液a；
(2)量取20mL纯化水，加入0.5g CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，得到溶液b；
(3)将1g洛索洛芬钠与1g SDS-Na加入适量纯化水混合，加入10mL乙醇溶解后，加到溶液a与溶液b的混合体系中，补充纯化水至混合液总重量为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。
对比例3
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆倒入，溶胀至分散完全，采用三乙醇胺调节其pH到6.0～6.5，制备得到溶液a；
(2)量取20mL纯化水，加入0.5g CMC-Na(羧甲基纤维素钠)，得到溶液b；
(3)将1g洛索洛芬钠与1g薄荷醇加入适量纯化水混合，加入10mL乙醇溶解后，加到溶液a与溶液b的混合体系中，补充纯化水至混合液总重量为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。
将0.5g实施例1～2及对比例1～3中制得的制剂加入供给池中，分时取接收池中溶液，采用HPLC测定其中的双氯芬酸钠浓度。
测试结果如图1所示，相较于单独使用组，组合使用苹果酸与薄荷醇或SDS-Na时经皮透过量有显著的增加。
实施例3
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆和1g HPMC(羟丙基甲基纤维素)倒入，溶胀至分散完全，用三乙醇胺调节其pH约为6.5，制备得到溶液a；
(2)将1g双氯芬酸钠与1g乳酸加入适量纯化水混合，用2M(mol/L)NaOH调节其pH约为6.5，再加入10mL乙醇和1g油酸溶解，得到溶液b；
(3)将溶液a与溶液b混合均匀，补充纯化水至混合液总重为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的双氯芬酸钠凝胶剂。
对比例4
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆和1g HPMC(羟丙基甲基纤维素)倒入，溶胀至分散完全，用三乙醇胺调节其pH约为6.5，制备得到溶液a；
(2)将1g双氯芬酸钠加入适量纯化水混合，用2M(mol/L)NaOH调节其pH约为6.5，得到溶液b；
(3)将溶液a与溶液b混合均匀，补充纯化水至混合液总重为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的双氯芬酸钠凝胶剂。
对比例5
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆和1g HPMC(羟丙基甲基纤维素)倒入，溶胀至分散完全，用三乙醇胺调节其pH约为6.5，制备得到溶液a；
(2)将1g双氯芬酸钠加入适量纯化水混合，用2M(mol/L)NaOH调节其pH约为6.5，再加入10mL乙醇和1g油酸溶解，得到溶液b；
(3)将溶液a与溶液b混合均匀，补充纯化水至混合液总重为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的双氯芬酸钠凝胶剂。
对比例6
(1)量取30mL纯化水至大口烧杯中，将1g卡波姆和1g HPMC(羟丙基甲基纤维素)倒入，溶胀至分散完全，用三乙醇胺调节其pH约为6.5，制备得到溶液a；
(2)将1g双氯芬酸钠与1g乳酸加入适量纯化水混合，用2M(mol/L)NaOH调节其pH约为6.5，得到溶液b；
(3)将溶液a与溶液b混合均匀，补充纯化水至混合液总重为100g，用三乙醇胺调节pH到6.5，充分搅拌，即得透明的双氯芬酸钠凝胶剂。
将0.5g实施例3及对比例4～6中制得的制剂加入供给池中，分时取接收池中溶液，采用HPLC测定其中的双氯芬酸钠浓度。
测试结果如图2所示，相较于单独使用组，组合使用乳酸与油酸时经皮透过量有显著的增加。
将上述体外经皮渗透处理24小时的皮肤取出，用PBS洗涤三次，滤纸吸干表面水分，进行透射电镜观察，结果如图3所示。由图3可知，含有乳酸与油酸的双氯芬酸钠凝胶剂与不含有乳酸与油酸的双氯芬酸钠凝胶剂以及PBS相比，不会造成皮肤角质层结构的紊乱，也不会影响表皮与真皮层的组织结构。
实施例4
(1)将氟比洛芬溶解于0.1mol/L的Na2CO3溶液中，配制成为含2％氟比洛芬的溶液，用盐酸调节其pH约7.0～7.5，得到浓溶液a；
(2)将50g溶液a、5g乙醇、3g肉豆蔻酸异丙酯(IPM)以及1g富马酸，再用0.1mol/L的Na2CO3溶液补充至混合液总重量为100g，调节其pH到7.0～7.5。
对比例7
(1)将氟比洛芬溶解于0.1mol/L的Na2CO3溶液中，配制成为含2％氟比洛芬的溶液，采用盐酸调节其pH约7.0～7.5，得到浓溶液a；
(2)将50g溶液a与5g乙醇混合，再用0.1mol/L的Na2CO3溶液补充至混合液总重量为100g，调节其pH到7.0～7.5。
对比例8
(1)将氟比洛芬溶解于0.1mol/L的Na2CO3溶液中，配制成为含2％氟比洛芬的溶液，采用盐酸调节其pH约7.0～7.5，得到浓溶液a；
(2)将50g溶液a、5g乙醇以及3g肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，再用0.1mol/L的Na2CO3溶液补充至混合液总重量为100g，调节其pH到7.0～7.5。
对比例9
(1)将氟比洛芬溶解于0.1mol/L的Na2CO3溶液中，配制成为含2％氟比洛芬的溶液，采用盐酸调节其pH约7.0～7.5，得到浓溶液a；
(2)将50g溶液a、1g乙醇以及1g富马酸混合，再用0.1mol/L的Na2CO3溶液补充至混合液总重量为6g，调节其pH到7.0～7.5。
将1mL实施例4及对比例7～9中制得的制剂加入供给池中，分时取接收池中溶液，采用HPLC测定其中的氟比洛芬浓度。
流动相为醋酸钠缓冲盐∶乙腈＝40∶60(取醋酸钠6.13g，加水750mL溶解，冰醋酸调节pH约为2.5)；检测波长为263nm；色谱柱为迪马Platisil铂金C18柱，150mm×4.6mm，5μm。
测试结果如图4所示，相较于单独使用组，对图4组合使用富马酸与肉豆蔻酸异丙酯时经皮透过量有显著的增加。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，包括：将促渗组合物添加到外用制剂中，其特征在于，所述的外用制剂为非甾体抗炎药物的外用制剂；所述促渗组合物包含有机酸和促渗剂；
以质量百分数计，促渗组合物与外用制剂的混合物中，包含所述非甾体抗炎药物0.1～5％、所述有机酸0.05～10％，所述促渗剂0.05～30％。
2.根据权利要求1所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的非甾体抗炎药物为芳基烷酸类非甾体抗炎药。
3.根据权利要求2所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的非甾体抗炎药物为双氯芬酸及其盐、洛索洛芬及其盐、氟比洛芬及其盐、布洛芬、萘普生和乙酰水杨酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的有机酸为具有C2～C10结构的小分子有机酸。
5.根据权利要求4所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的有机酸为苹果酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸和马来酸中至少一种。
6.根据权利要求1～5任一项所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，促渗组合物与外用制剂的混合物中，所述非甾体抗炎药物与所述有机酸的质量比为1∶0.01～20。
7.根据权利要求1所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的促渗剂为天然提取物、醇类及脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯和氮酮类促渗剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的促渗剂为桉油、龙脑、薄荷脑、薄荷醇、乙醇、丙二醇、丁二醇、月桂酸、油酸、十二烷基硫酸钠、肉豆蔻酸异丙酯和氮酮中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的促渗组合物在外用制剂经皮促渗中的应用，其特征在于，所述的外用制剂中还含有防腐剂、抗氧化剂、增稠剂、增溶剂、稳定剂和pH调节剂中的至少一种。
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