JPS62252732A - 長時間作用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ この発明は、ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル
遮断薬の長時間作用持続放出性医薬組成物および用量形
態に関するものである。

カルシウムチャンネル遮断薬は、心臓血管および脳血管
障害の処置に有用な広いスペクトルの特性を有する比較
的最近発見された種類の化合物である。この種類の化合
物が有用な治療特性を示す臨床適応症として古典的発作
性アンギナ、面管痙れん性アンギナ、狭心症、急性心筋
梗塞、心臓不整脈、全身性動脈高血圧、肺動脈高血圧お
よび心筋症の処置がある。

カルシウムチャンネル遮断用途性を示す化合物の構造上
の種類が幾つか知られている。これらの種類の幾つかの
代表的化合物には、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチ
アザム、ベルヘキシリンおよびリドフラジンがある。

ニカルジピンがその一員である、この発明において興味
の対象である構造上の種類のカルシウムチャンネル遮断
薬は、一般式 （式中、Ｘは、水素または例えばニトロ、ハロ、トリフ
ルオロメチル等の１個またはそれ以−りの置換基であり
、Ｒ１およびＲ２は、様々に置換された、アルキル、ア
リールもしくはアラルキル基であるかまたはＲ１および
Ｒｔの一方は水素である）で示される１、４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体である。

この一般的種類に含まれる多くの化合物は公知のもので
あり、カルシウムチャンネル遮断活性を有することが判
明している。例えば４−（２°−ニトロフェニル）−２
，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチルエステルはカルシウムチャンネル
遮断活性を示すことが知られている（米国特許第３ｆ３
４４０２７号）。

この構造的および薬理学的種類に含まれる他の化合物に
は、米国特許第３５１１８３７号（４−ピリミジル−１
，４−ジヒドロピリジン誘導体）、米国特許第３６９１
１７７号（シアノフェニル−１゜４−ジヒドロピリジン
誘導体）、ドイツ国公開公報第１８１３４３６号（Ｎ−
アルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体）、第１９
６３１８５号（４−ニトロおよび他の基により置換され
たフェニル−！、４−ジヒドロピリジン誘導体）、第１
９６３１８６号（硫黄含有４−アリール−１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体）、第２００５１１６号（１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸不飽和アルキ
ルエステル類）、第２３１４６号（３−アルカノイル−
！、４−ジヒドロピリジンー５−カルボン酸エステル類
）および米国特許第３５１１８３７号（１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（２’−）リフルオロメチ
ルフェニル）　−３、５−ビリジンカルボン酸ジエチル
エステル）に開示されたものがある。心臓血管活性を有
する他の１゜４−ジヒドロピリジン化合物は、米国特許
第３６４４ｆ３２７号および第３４８５８４７号、ドイ
ツ国公開公報第１Ｇ７０８２７号および西ドイツ国公告
公報第１７９２７６４号に開示されている。

この発明において特に興味深いカルシウムチャンネル遮
断薬は、式 ［式中、 Ｒ１は、−Ｎｏｔ、−ＣＦ　！ｌまたはハロ、Ｒ，は、
アルキルまたは−ＣＩ−ＬＧ　１５０　ＣＲ３、Ｒ６は
、水素またはアルキル、および Ｒ３は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロ
アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルア
ルキル、所望により置換されてい（式中、Ａはアルキレ
ン、Ｒ４はアルキル、アルコキンまたは所望により置換
されていてらよいフェニルらしくはフェニルアルキル、
およびＲ５は、水素またはアルキルである）である］ で示され不詳から選ばれた化合物およびその医薬的に許
容される塩類である。

この群に含まれる幾つかの化合物は、高度のカルシウム
チャンネル遮断活性を有することが知られている。例え
ばこれらには、４−（２°−二トロフェニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル、一般名二フニジピン（ｒ＋
ｉｆ’ｅｄｉｐｉｎｅ）（米国特許第３６４４６２７号
）、４−（３°−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
−ｎ−プロピルオキシエチルエステル、一般名二ルジピ
ン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、４〜（３゛−ニトロフェ
ニル）−２，６−ジメヂル−１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル・５−メチ
ルエステル、一般名二トレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉ
ｐｉｎｅ）、４−（３°−ニトロフェニル）−２，Ｇ−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル・５−（２−メトキシエチル
）エステル、一般名二モジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ
）、４−（２°−ニトロフェニル）−２，６−シメチル
ー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−メチルエステル・５−イソブチルエステル、一般名二
ソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、４−（２’、
３°−ジクロロ）−２，６−シメチルー！、４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル
・５−メチルエステル、一般名フエロジビン（ｒｅｌｏ
ｄｉｐｉ口ｅ）、４−（３°−ニトロフェニル）−２，
６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル・５−β−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル、一般名ニカル
シピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、および２．６−シ
メチルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）フェニルコエトキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン（米国特許第４５９５６９０号）があ
る。

１．４−ジヒドロピリジン類のカルシウムチャンネル遮
断薬は、共通した幾つかの薬理学的および薬物動力学的
特性を共有しているため、この発明の長時間作用持続放
出方法による投与に非常に適している。それらは広範な
脂溶性の薬剤であるため、安定した状態で広く大量に体
内組織内に分布する。またそれらは経口投与後急速に吸
収され、約１時間以内にピーク血漿レベル（Ｔ　ｆｆ１
ａｘ）を示す。

これらの化合物の排出による半減期は一般に、２〜５時
間の範囲内であるため、１日３〜４回標準経口用量形態
を投与する必要がある。さらに、幾つかの化合物、特に
ニカルジピンは、大きな初回通過代謝をこうむる。

この発明の医薬組成物および用量形態は特に、ニカルジ
ピンおよびその医薬的に許容される塩、例えばニカルジ
ピン塩酸塩の投与１ご非常に適している。ニカルジピン
および他の密接な関係にある化合物およびそれらの医薬
的に許容される塩の製法および用途は、米国特許第３９
８５７５８号に記載されており、これを引用して説明の
一部とする。

現在、ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬
のほとんどの治療適応症における投与の好ましい経路は
、経口用量形態によるものである。

これらは一般に圧縮成形された錠剤、粉末混合物で充填
されたゼラチン硬カプセル、または溶液を充填されたゼ
ラチン硬カプセルであり、好都合には１日３または４回
投与される。

しかしながら、慣用放出経口用量形態は、ジヒドロピリ
ジン系カルシウムチャンネル遮断薬療法にはあまり適し
ていない。胃における酸性ｐ　Ｉ−１値の場合、塩基性
を６つジヒドロピリジンの溶解度は比較的高いので、急
速に溶解され吸収される。

ｐＩｔ値か胃腸管内で増加するにしたがい、ジヒドロピ
リジン溶解度が減少し、したがって溶解速度１−ｈ、Ｉ
、ｌ−４Ｌｌ−＋ｔ＋＋−１−１−１１・１１−ｒ嗜ｆ
ｆｌ／ｒＮトｌ＋ＩＩＩ？Ｖｒ”Ｉｒ口凧１れシ態のカ
ルシウムチャンネル遮断薬放出速度は、酸性度の高い胃
の領域では速くなり、酸性度の低い腸の領域では遅くな
る。このような用ｍ形態の放出プロフィールは、本質的
に胃腸管内のカルシウムチャンネル遮断薬の位置により
異なる。

したがって、少ない回数、好ましくは１日１回または２
回用量形態を投与するとき、治療カルシウムチャンネル
遮断薬血漿濃度を提供することかできる持続放出特性を
有する長時間作用の用量形態が必要とされる。患者の便
宜を図ることに加えて、このような持続放出用量形態は
薬剤血漿濃度の望ましくない変動を最少限にする。

米国特許第４３４３７８９号では、ニカルジピンおよび
関連化合物の製剤および用量形態がある程度の溶解制御
をもたらＩ２、したがって薬剤の持続放出性をもたらず
らのとして記載されている。

前記特許で記載されたところによると、無定形ニカルジ
ピン、ポリエチレンオキシドおよび他の賦形剤を含有す
る粉末を生成し、次いでこれを常套手段によりｇ！ｉ粒
、錠剤、ま〔！ｇまたはカプセルに霞形することができ
る。製剤化には、ニカルジピンまたはその塩が無定形で
あること、微粒粉末または顆粒状態でポリエチレンオキ
シドと合わせることが必要である。さらに製剤は、溶解
制御を目的とするｐｉ−１依存性剤、例えばメタクリル
酸およびメタクリル酸エステルコポリマーを含有し得る
。

具体的開示は第一に錠剤についてなされているが、フィ
ルム被覆された部分およびニードラジット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ、商標）（メタクリル酸／メタクリル酸エステル
コポリマー）で被覆された部分からなる小さな被覆され
た火剤を含む−カプセル用量形態が開示されている。

しかしながら、必要な溶解および放出特性を得るための
無定形薬剤の製造、ポリオキシエチレンの混入および火
剤または顆粒の被覆は、時間がかかり不経済な製造方法
である。ｐ　ｔ−を依存性結合剤を用いて製剤化された
他の顆粒および粒子状カルシウムチャンネル遮断組成物
も知られている。しかしながら、これらの組成物の製造
には有機溶媒の使用が必要であるため、続いて困難で時
間のかかる乾燥手順による除去をしなければならない。

さらにこれらの組成物には、適当な溶解制御を達成する
だめの持続放出または腸溶被覆材料を適用する必要があ
る。したがって、１日２回程鹿の少ない回数で投与され
た場合に治療有効ジヒドロピリジンカルシウムチャンネ
ル遮断薬血漿レベルをもたらし、用量ダンピング現象を
避け、そしてゼラヂン硬カプセルおよび他の経口および
非経口用単形態に混入するのに適した実質的に均一で一
定サイズおよび形の、容易で経済的に製造できる薬剤含
有粒子を提供する医薬組成物が必要となる。

［発明の要約］ 一態様において、この発明は、治療有効量のジヒドロピ
リジン系カルシウムチャンネル遮断薬の長時間持続放出
性をもたらすスフエロイド（球類似体）の製造方法であ
って、本質的に、（ａ）有効量のカルシウムチャンネル
遮断薬およびＩ）Ｈ値が低いとき溶解度が低下し、ｐＦ
ｔ値が高いとき溶解度が高くなるｐＨ依存性結合剤を混
合してなる本質的に水性の湿った塊（ｍａｓｓ）を形成
しくただし、結合剤は塊の乾燥成分の少なくとも３重量
パーセントを構成する）、 （ｂ）ｉｌった塊を押出し成形することにより１゜２ミ
リメートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的
円筒型セグメントを形成し、（ｃ）ロッド形セグメント
を成形してスフエロイドとし、そして （ｄ）スフエロイドを乾燥する ことからなる方法を提供する。

第２の態様において、この発明は、有効量のカルシウム
チャンネル遮断薬をｐｌＩが低い値とき溶解度が低下し
、ｐＩＩが高いとき溶解度が高くなるｐｌ、Ｉ依存性結
合剤少なくとも約３重量パーセントと緊密に混合してな
る、直径１．２ミリメートル以下の本質的に球形で非被
覆のしわの無い粒子を含む、治療有効量のジヒドロピリ
ジン系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に適した長時
間作用持続放出性医薬組成物を提供する。

この発明の別の態様は、治療有効量のジヒドロピリジン
系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に用いるカプセル
または注射可能けん濁液のような長時間作用持続放出性
医薬容量形態であって、本質的に、不活性医薬用担体中
に、 （ａ）カルシウムチャンネル遮断薬の長期投与に適した
前述の長時間作用医薬組成物、および（ｂ）初回用量の
カルシウムチャンネル遮断薬投与に適した急速放出性医
薬組成物 （ただし長時間作用医薬組成物および急速放出性医薬組
成物の相対比率は５０：５０〜１００：Ｏの範囲内であ
る） の組合わせを含んでなる用量形態を提供する。

さらにこの発明の別の態様は、哺乳類における心臓血管
疾患の処置方法であって、処置を必要とする哺乳類にこ
の発明の長時間作用医薬組成物の治療有効量を投与する
ことからなる方法である。

［図面の簡単な記載］ 第１図は、実施例５に記載の試験結果を図示ししたらの
であり、慣用の急速作用用量形態（用１形態Ａ）および
この発明による２種の長時間作用用量形態（用量形態Ｂ
およびＣ）の投与後に得られたニカルジピン塩酸塩の比
較血漿濃度プロフィールを示す。

第２図は、実施例７に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用用量形態およびこの発明に
より製造された長時間作用用量形態の投与後に得られた
ニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す
。

第３図は、実施例９に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用用量形態（用量形態Ａ）お
よびこの発明により製造された２種の長時間作用用量形
態（用量形態ＢおよびＣ）の投与後に得られたニカルジ
ピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。

［発明の詳細な説明］ （定義） この明細書で用いられている下記の語は、特記しない限
り次に記載された意味を有するものとする。

「アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状炭化水素鎖を包含する。アルキル基の例に
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが
ある。

「アルコキシ」の語は、式−〇ｆｔ（ただし、Ｒは前記
のアルキルである）で示される部分を意味する。

「アルキレニル」の語は、直鎖または分岐鎖状二価アル
キル架橋基を意味する。

「アルキレニルオキシアルキル」の語は、式−ＲａＯＲ
（式中、Ｒａは前記アルキニルおよびＲは前記アルキル
である）で示される部分を意味する。

「ハロ」の語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオ
ロを包含する。クロロは、この発明において興味の対象
である１、４−ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネ
ル遮断化合物のフェニル環における好ましいハロ置換基
である。

ニトロは、この発明において興味の対象である１、４−
ジヒドロビリジンカルシウムチャンネル遮断化合物のフ
ェニル環における好ましい置換基である。

「アリール」の語は、実質的に特性が芳呑族性である同
素環および複素環部分を包含する。アリール基の例には
、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピロリル、ピリ
ジル、チェニル等がある。

「アラルギル」の語は、アルキルアリール部分を意味す
る。

「フェニルアルキル」および「ナプヂルアルキル」の語
は、それぞれ （式中、Ｒは前記のアルキルである） で示される構造の基を包含する。

「所望による」および「所望により」の語は、続いて記
載された事象または状況が起こってもよいし、または起
こらな（でもよいということ、およびその記載が前記事
象または状況の起こる場合および起こらない場合を包含
することを意味する。例えば、［所望により置換されて
いてもよいフェニル」１−）　　Ｍ−−ＩＬ信ンｌＸ占
ンｉｙ！協七相プ号１プｆ、１・１為１−七ト−は置換
されていなくてもよいということ、およびその記載には
置換および非置換フェニルの両方が含まれることを意味
する。「所望による界薬用賦形剤」の語句は、そのよう
に記載された組成物または用量形態が、存在するものと
して具体的に述べられたちの以外の医薬用賦形剤を含ん
でいてもよいし、また含んでいなくてらよいということ
、並びにそのように記載された製剤または用量形態が所
望による賦形剤の存在する場合および存在しない場合を
包含するということを示す。

［所望により置換されていてもよい］フェニルおよびナ
フチル部分は、１個または２個のアルキル、アルコキシ
またはモノもしくはジヒドロキシアルコキシ（例、２．
３−ジヒドロキシプロポキシ）基（これらの語はこの明
細書中で定義されている）により置換され得る。

「医薬的に許容される酸付加塩」の語は、望ましい薬理
活性を有し、生物学上またはその他の点で許容される対
象化合物の塩類を包含する。これらの塩類は、塩酸、阜
イヒ水未鹸、硫酸−１ｉ１’ｌ峙ネナ・は燐酸などのよ
うな無機酸または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、
マンデル酸、メタンスルポン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの有機酸により生成される。

「ニカルジピン」は、化合物２，６−シメチルー４−（
３°−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルま
たはその医薬的に許容されるいずれかの塩のことである
。またその化合物は、１．４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸メチル・２−［メチル（フェニルメチル）
アミノコニチルエステルまたは３．５−ピリジンジカル
ボン酸、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
３−二トロフェニル）−、メチル・２−［メチル（フェ
ニルメチル）アミノコニチルエステル、−塩酸塩または
（２）２−（ベンジルメチルアミノ）エチル・メチル・
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸−塩酸塩
とし命名され得る。前記の塩、ニカルジピン塩酸塩は、
この発明の好まｊ７いカルシウムチャンネル遮断薬であ
る。

「処置する」および「処置」の語は、哺乳類、特にヒト
における疾患の処置を意味し、 （ｉ）疾患にかかりやすい状態にあるがまだ病気にかか
っているとは診断されていない対象が発病するのを防ぐ
こと、 （ｉｉ）疾患を阻止すること、すなわち疾患の進行を抑
えること、または、 （ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の緩解を
まねくこと を包含する。

「急速放出」および「慣用放出」の語は、カルシウムチ
ャンネル遮断組成物が胃または胃腸管上部で実質的に完
全に溶解および吸収される場合に用いられる。

「長時間作用」および「持続放出」の語は、カルシウム
チャンネル遮断組成物が胃および胃腸管で少なくとも２
時間にわたってゆっくりと連続的に溶解および吸収され
る場合に用いられる。好ましい長時間作用組成物および
用量形態は、１日２回の用量形態投与に適した血漿濃度
プロフィールを呈する。

この発明の医薬組成物、用量形態および方法を用いるこ
とにより、カルシウムチャンネル遮断活性を有するいず
れかの１，４−ジヒドロピリジン誘導体の長時間持続放
出性投与を行なうことができる。この発明の好ましいジ
ヒドロビリジンカルシウムチャンネル遮断薬は、式 ［式中、 ＲＩは、−Ｎｏ、、　　ＣＰ　３またはハロ、Ｒ，は、
水素またはアルキル、および Ｒ１は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロ
アルキル、所望により置換されていてらよいフェニルア
ルキル、所望により置換されていてもよいナプチルアル
キルまたは−ＡＮＲ５ （式中、Ａはアルキレン、Ｒ４はアルキル、アルコキシ
または所望により置換されていてもよいフェニルもしく
はフェニルアルキル、およびＲ６は、水素またはアルキ
ルである）である］ により表わされる群およびその医薬的に許容される塩類
から選ばれる。

この発明の長時間作用持続放出医薬組成物はスフェロイ
ドであり、本質的には実質的になめらかでしわの無い表
面を有する球形粒子である。最ら外部の表面寸法ではほ
ぼ球形といえるが、実際は大きくしわの寄った表面を有
し、面積（ａｒｅａ）半径と円周（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒ
ｅｎｃｅ）半径の比がｏ、６〜ｏ。

顆粒とは対称的に、この発明のスフェロイドの場合面積
半径と円周半径の比は０，８５〜１．０の範囲、好まし
くは０．９〜１．０の範囲である。

前記の面積半径は次の公式により与えられる。

「投影面積をπ（パインで割ったらのの平方根」または
円周半径は次の公式により与えられる。

［投影円周を２πで割る」 へこみまたは突出を含む投影面積および投影円周は、問
題の粒子の投影像から決定される。前記の「しわの無い
」は、実質的にしわ、クレータ−および他の表面の凹凸
の無い外部表面に用いられる。　−「スフェロイド」お
よび「球形粒子」の語は、この明細書では互換的に用い
られる。

さらに在来の顆粒とは異なり、この発明のスフエロイド
は比較的密度が高い。在来の顆粒は内部空隙率（ｖｏｉ
ｄ　ｖｏｌｕｍｅ）約３０〜５０％の範囲の可変的で顕
著な多孔率をａするが［例えば、チャルマーズおよびエ
ルワーシー（１９７（ｉ年）、［ジャーナル・オブ・フ
ァーマシ−・アンド・ファーマコロジーＪ（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｐｈａｍａｃｏｌ、　）、２８巻、２３９〜
２４３頁参照］、この発明のスフエロイドは、実質的に
内部空隙率約２０％未満、好ましくは内部空隙率１５％
またはそれ以下の範囲の低い間隙率を有する。スフエロ
イドの表面かなめらかで間隙率が低いと、従来どおり製
造された顆粒の場合よりも実質的に優れた溶解制御を達
成することができる。

この発明の長時間作用持続放出医薬組成物は、カルシウ
ムチャンネル遮断薬、ｐ　ｔｔ依存性結合剤および所望
による医薬用賦形剤があればこれも含有する本質的に水
性の湿った塊から製造される。

「本質的に水性の湿った塊」の語は、本質的に水性の結
合溶液により押出し成形に適した粘稠度まで湿らされた
粉末の塊を意味する。粉末のマスは、活性成分（複数も
可）および望ましい所望による医薬用賦形剤例えば希釈
剤があればこれを乾燥混合することにより製造される。

「木質的に水性の」の語は、水が結合溶液における主た
る液体であり、面記溶液が２５％以下の他の水混和性溶
媒を含み得るが好ましくは含まない場合に用いられる。

この発明の好ましい態様の場合、乾燥粉末塊を湿らすの
に用いられる水性結合溶液にｐＨ依存性結合剤を溶解ま
たは分散させろ。しかしながら、活性成分、ｐ■−１依
存性結合剤および他の賦形剤の選択により異なるが、場
合により水または他の本質的に水性の結合溶液で湿らす
前にｐＨ依存性結合剤の一部または全部を乾燥粉末塊に
含ませる方が好ましいこともある得る。ｐｏ依存性結合
剤が乾燥粉末塊または水性結合溶液またはそれらの両方
のいずれに含まれていようと、湿った塊を生成および押
出し成形するために行なう成分の混合は、活性成分と結
合剤および混入され得る他の賦形剤があればこれも緊密
および実質的に均一な混合状態とするのに充分なもので
なくてはならない。

他の所望による医薬的に許容される賦形剤が、湿った塊
のカルシウムチャンネル遮断薬およびｐＨ依存性結合剤
に加えられ緊密に混合され得る。

これらには、希釈剤、例えば乳ｔ＋、ｔｉ、マンニトー
ル、乾燥澱粉、微晶質セルｃ！−スなど、別の結合剤、
セルロース、メチルセルロースなど、滑沢剤、例えばタ
ルクおよびステアリン酸マグネシウム、着色剤、香味剤
が含まれ得る。

次いで湿った塊を押出し成形することにより１゜２ミリ
メートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円
筒形セグメントが形成される。明細書中で用いられてい
る「押出し成形」の語は、生成物か実質的にオリフィス
の横断面を保存するように、湿った塊を広い直径の容器
から小さな直径のオリフィスを通して押出すことにより
特異な横断面を存する凝集性ロッド形の実質的円筒形材
料が形成される方法を意味する。次いで、これらのロッ
ド形セグメントは下記のように球形に成形され得るため
、それらは実質的に円筒形で比較的均一な成形段階は材
料の密度をさらに高くずろ（間隙率を低くする）が、球
形化段階中にさらに密度は高められ得る。

製薬業界では広範な種類のこのような押出し成形方法が
知られ、用いられている。一般に、これ形を保持さＵ゛
るのに充分な大きさの一定圧力の発生を必要とずろらの
である。また湿った塊の湿り気、流動性および粘稠特性
の程度も押出し成形された材料の品質および均一性に影
響を及ぼず。この発明で用いるのに適した、よく知られ
ている標孕タイプの押出し成形装置には、スクリュー押
出し成形機、シリンダー押出し成形機、ギア押出し成形
機、ラム押出し成形機がある。

次いで押出し成形されたロッド形セグメントを成形した
球形粒子とし、これらの粒子を乾燥すると、多様な経口
および非経口用量形態に適用され得る長時間作１’ｌ持
続放出スフエロイドとなる。前述したように、望ましい
長期にわたる溶解および放出プロフィールを達成するた
めには、スフェロイドの外部表面は実質的に滑らかでし
わが無く本質的な球形でなくてはならない。円筒形押出
し成形物から啜ましい特性を有するスフェロイドを形成
することができるスフエロイド化装置は市販されている
。例えば、マルメライザ−（Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅ「、
商標）［ジラッグ・コスメテイック・インダストリーＪ
（Ｄｒｕｇ　　Ｃｏｓｍｃｔ、　　Ｉｎｄ、　）、１０
６巻、３８〜４１頁コを用いて適当な表面の滑らかさお
よび一定のサイズおよび形を有する球形粒子を得ること
ができる。マルメライザーにおいて、押出し成形物のロ
ッド形セグメントは回転ディスクまたは皿上で遠心分離
力および摩擦力により成形されてスフエロイドとなる。

このスフエロイド化方法により球形粒子のサイズを一定
にする機会が得られる。

スフエロイドは約１．２＋ｎ＋ｎ以下の様々なサイズに
変えられ得、スフェロイドのサイズを調節することによ
りスフエロイド溶解および薬剤放出の速度を制御するこ
とができる。小さいスフェロイドはど表面と容積の比が
高いため、大きなスフエロイドよりも溶解速度が速くな
る。スフエロイドの好ましいサイズは、約０．５ｍｍ＝
１．２ｍｍ、最も好ましくは約０，７ｍａ＋〜１．０龍
である。またスフェロイドのサイズ分布は可能な限り狭
い方が好ましい。狭いサイズ分布範囲内のスフエロイド
は、大きく異なるサイズの粒子の場合よりも平らで一定
の血漿濃度プロフィールをもたらず。この発明の好まし
い具体例の場合、少なくとも７０重量パーセントのスフ
エロイドが、互いに２の平方根の因数以上の差異がない
上限および下限の範囲内の直径を有する。

ジヒドロビリジンカルシウムチャンネル遮断薬の持続放
出性をもたらずためには、この発明で用いるのに適した
結合剤材料は、薬剤含有スフェロイドが胃内および胃腸
管に沿ってゆっくりと連続的に移動しながら溶解するよ
うにそれらの溶解プロフィールを制御しなければならな
い。結合剤の溶解制御能力は長時間作用用量形態におい
て特に重要である。１０１回または２回投与するのに充
分な薬剤を含有する持続放出用量形態があまりにも速く
溶解し、短期間で薬剤全部を胃および腸管の上部に送り
出してしまうと、都合の悪い副作用が起こり得る。

したがって、この発明で用いるのに適した結合剤は、胃
の強酸性環境（ｐ［Ｉは一般に約４．５．１り解するの
を阻み、腸管（ｐＨは一般に約５．５より大きい）にお
けるスフェロイドの溶解時間を長くする物質である。経
口摂取について医薬的に許容されるものであり、カルシ
ウムチャンネル遮断スフエロイドの溶解を前述のように
制御し得る物質ならすべてこの発明で用いられ得る。一
般にこれらの物質は、実質的に約４．５未満のｌ）Ｈで
は不溶性であり、５．５を越えるｐ　Ｉ−Ｉでは可溶性
である。「腸溶性」結合剤および被覆剤として製薬業界
で知られている多くの物質は望ましい特性を有する。こ
れらには、多数のフタル酸誘導体、例えばビニルポリマ
ーおよびコポリマーのフタル酸誘導体、ヒドロキシアル
キルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース
、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロー
スエーテル、アルキルセルロースアセテートおよびこれ
らの部分エステル並びに低級アルキルアクリル酸および
低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマー
およびそれらの部分エステルが含まれる。

としては、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、
酢酸セルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタ
レート、ポリビニルピロリドンフタレート、ヒドロギシ
ブロピルメチルセル【１−スフタレートおよびメタクリ
ル酸とメタクリルまたはアクリル酸エステルのコポリマ
ーがある。この発明で用いる場合に特に好ましい結合剤
は、市販されているメタクリル酸とメタクリルまたはア
クリル酸エステルのコポリマー、例えばニードラジット
（ＥｕｄｒａｇｉＬ、商標）ポリマー類、特にニードラ
ジットＬシリーズ、例えばニードラジットＬ３０Ｄおよ
びニードラジット１．ｔｏｏ１５５であり、ローム・ア
ンド・ハース・カンパニーにより販売されている。ニー
ドラジットＬ３０Ｄは、水中３０％ニードラジットし粉
末からなる分散液であり、この発明に用いる場合に好ま
しいｐｒ＋依存性結合剤である。ただし、ｐＨとは無関
係な速度で溶解する例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリド
ンのような粘度増強剤は必要とされる溶解制御の働きは
しない。

スフエロイドは、カルシウムチャンネル遮断薬をわずか
１重里パーセントまたはそれ以下から約９５重量パーセ
ント未満までのいかなる比率でら含有し得る。ｐＩ■依
存性結合剤は、イつずか３重里パーセントから約９５重
量パーセントまでの比率で存在し得る。存在する活性成
分の比率はその効力により大きく異なるが、ｐｔｔ依存
性結合剤の比率は特定の活性成分に必要とされる放出速
度制御の程度により異なる。一般的に、ｐＨ依存性結合
剤は各球形粒子の約５〜５０重量パーセント、好ましく
は約５〜２０重塁パーセントを構成する。

ニカルジピン塩酸塩の投与における好ましいスフエロイ
ド組成物は、約１０〜２０重量パーセントのニカルジピ
ンおよび約５〜２０重量パーセントのｐｉ−１依存性績
合剤を含有し、残りは重要ではない充填剤、結合剤およ
び他の所望による賦形剤である。

スフエロイドき被覆されていないし、また中心となる種
または核を含有していないため、湿った塊、押出し成形
物またはスフェロイドの製造中に手違いがあった場合で
も、誤って成形された材料を容易に再加工および修正を
することができる。

（用途および投与） 混入される特定のカルシウムチャンネル遮断薬により異
なるが、この発明の医薬組成物および用量形態は、心臓
血管および脳血管障害の１種またはそれ以上の症状をと
もなう広範な種類の疾患状幅の処置に用いられ得る。こ
の発明において興味の対象であるカルシウムチャンネル
遮断薬は一般的に、抗狭心症おにび抗高血圧症特性を含
む広いスペクトルの心臓血管および脳血管活性を存する
。

またニカルジピンは抗虚血特性ら有する。したがってこ
の発明の組成物は、カルシウムイオンエントリー遮断に
感受性がある患者における心臓血管および脳血管障害の
処置において有効に使用され得る。

これらの組成物の好ましい投与方法は経口経路であるが
、ただし患者が独力で薬剤を摂取できな唾、［Ｆ↓ムＬ
）　／／；ＩＩ　／Ｊｌ−＋慴ｋ１．　　　−ｔハ　１
・　：ｓ　Ｐ：　）ＲＡ＋−＋←釦６け必パを非経口投
与することが必要であるかまたは望ましい。この発明の
好ましい経口用量形態は、カプセル、好ましくはゼラヂ
ン硬カプセルであり、これらは所望の服用期間に適した
量を長時間作用スフエロイドを含有する。経口投与に適
した他の用量形態には、食物または飲み物と共に摂取す
るだめの散剤または球形粒剤がある。

この発明の球形粒子はｐｌｔ４〜７の生理学的環境にお
いてこれまでより長い放出プロフィールを呈するため、
これらの粒子はまた皮下または筋肉注射用の非経口的け
ん濁液または徐放性デボ−製剤に製剤化され得る。非経
口用量形態は、スフエロイドおよび所望による医薬用ア
ジュバントを担体、例えば水、食塩水溶液、水性デキス
トロース、グリセリンなどにけん濁することにより製造
され得る。また用量形態は、少量であるが有効量の非毒
性ｈｌｉ助物質物質えば湿潤および乳化剤、ｐＨ緩衝剤
など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレー
ト、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノ
ールアミンオレエートなどを含有し得る。このような用
量形態の実際の製造方法は公知であるかまたは当業界の
熟練者に明らかなものである。例えば［レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンンーズＪ（ｎ　ｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ）、フック０パブリツシング・
カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第１５版（
１９７５年）参照。

カルシウムチャンネル遮断薬の目的とする治療適用によ
り異なるが、初回用量の急速放出カルシウムチャンネル
遮断組成物（すなわち、胃および上部（胃）腸管におい
て実質的に完全に溶解および吸収される組成物）を長時
間作用持続放出組成物と共に投与することが望ましい。

この発明の長時間作用スフエロイドは、例えばゼラチン
硬カプセルのような医薬用量形態に容易に製剤化され得
るが、この用量形態はまた初回用量のカルシウムチャン
ネル遮断薬の投与を目的とする急速放出組成物を含有し
得る。急速放出ロード用量が望まれる場合、長時間作用
医薬組成物および急速放出医薬組成物の相対比率は好ま
しくは５０：５０〜１００：０の範囲１．最ら好ましく
は６０：４０〜８０：２０の範囲であるべきである。急
速放出組成物は単にスフエロイド生成に用いられた乾燥
粉末塊の追加量であり得、また所望による医薬賦形剤を
含有し得る。別法として、０り記組酸物は顆粒化らしく
は球形の粒子または、不活性非持続放出性医薬用担体材
料中に薬剤を含有する他の物質形態であり得る。

長時間作用カプセル用量形態の場合、本質的球形粒子間
の空間を急速放出カルシウムチャンネル遮断粉末組成物
で満たし得る。次に、長時間作用カプセル用量形態は、
急速放出および長時間作用組成物を合わせた放出特性を
有するものである。

用量形態の総放出速度プロフィールは、最終的製剤の急
速放出部分および長時間作用部分の比率を変えることに
より制御され得る。

カプセルが摂取されると、カプセルの内容物が胃に存在
する間急速放出部分が初回用量を提供する。カプセル内
容物が腸に移動する間、長時間作用スフェロイドは溶解
し続け、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４〜
８時間にわたってカルシウムチャンネル遮断薬の放出を
行なう。血漿濃度は急速に治療レベルに近づき、さらに
長い時間治療レベルにとどまる。

製造を容易で経済的にすることに加えて、この発明の組
成物および用量形態は幾つかの治療上の利益を提供する
。スフエロイドは長時間作用特性を有するため、この発
明の医薬組成物および用量形態は、１日２回投与に適し
た治療カルシウムチャンネル遮断薬血漿濃度プロフィー
ルを目的として製造され得る。薬剤血漿濃度対時間を測
定すると、この発明の長時間組成物は、慣用の急速放出
製剤の場合の少なくとも約２倍の期間治療血漿濃度を維
持する。急速放出組成物を長時間作用組成物と合わせる
この発明の実施態様はまた１日２回投与に適した薬剤血
漿プロフィールを大きく向上さＵ・たらのとする。

［実施例］ 以下、実施例により、特許請求の範囲を含む本１旧幻Ｉ
Ｉ　ｔｉｅ　Ｉ−：＋Ｉ：Ｉル七ノ１　ノー春１旧ｌハ
ロ１九壬上　　−ノ１　二１１本囁許請求の範囲を制限
するものとして考えてはならない。

実施例１ 長時間作用スフエロイドの製造 Ａ、１．０ｋｆｌのニカルジピン塩酸塩、Ｉ、２ｋｇの
ラクトース−水和物、＊、Ｏｋｇのアビセル（ΔＶｉｃ
ｅｌ、商標）ｐｌ■１０２および１．Ｏｋｇのトウモロ
コシ澱粉をホバート（１−ｉｏｂａｒｔ、商標）ミキサ
ー中で２０分間ブレンド（混合）した。２．４ｋｇのニ
ードラジット（Ｅｕｄｒａｇｔｔ、商標）Ｌ３０Ｄ（メ
タクリル酸およびアクリル酸エチルエステルのブランド
コポリマー、水中ニードラジットＬの３０％分散液）お
よび１．４に９の蒸留水からなる混合物を乾燥混合物に
加え、湿った塊をホバートミキサーで５分間混合した。

次いで湿った塊をスクリーンサイズ１ｌＩＩＩ１１のエ
ランコ（Ｅｌａｎｃｏ、商標）押出し成形機により押出
し成形して、直径約１ｍｍの、実質的に円筒型のロッド
形セグメントを得た。ロッド形セグメントを、１分間に
約８００回回転する皿を備えたＧ［（カレーバ（ｃａｌ
ｅｖａ、商標）モデル１５スフエロナイザー中に５分装
置いた。次に、球形化された粒子を５０℃のオーブンで
乾燥した。（スフェロナイザー中に置いておく時間は、
粒子のバッチにより変化するものであり、３〜ＩＯ分間
の範囲で変わる） Ｂ、同様に、長時間作用持続放出ステロイドは、ニフェ
ジピン、ニルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、
ニモジピンおよびフェロジビンを含む他のジヒドロピリ
ノン系カルシウムチャンネル遮断薬から製造され得る。

実施例２ 急速放出粉末の製造 Ａ、１．０ｋｇのニカルジピン塩酸塩および３゜９７５
に９の前もってゼラチン化された澱粉をホバートミキサ
ー中で２０分間混合した。次いで０．０２５に９のステ
アリン酸マグネシウムを加え、３分間混合した。次いで
この粉末は、実施例３記載のカプセル中の急速放出組成
物として用いられた。

Ｂ、同様にして、急速放出粉末組成物は、ニフェジピン
、ニルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジ
ピンおよびフエロジピンを含む他のジヒドロピリジンカ
ルノウムチヤンネル遮断薬から製造され得る。

実施例３ 急速放出ロード用１を含む長時間作用用量形態の製造 実施例１、Ａ項の乾燥および成形されたニカルジピンス
フェロイドおよび実施例２、Ａ項の急速放出ニカルジピ
ン粉末をそれぞれ５０重重塁−セントおよび５０重量パ
ーセントの相対比率を含む混合物によりゼラチン便カプ
セルを充填した。

実施例４ この実施例は、実施例２の記載にしたかい製造された急
速放出ニカルジピン組成物、実施例１に記載された方法
にしたがい製造された２種の長時間作用スフェロイド組
成物および長時間作用スフエロイドと急速放出粉末を組
合わせた２種の組成物の標準ＵＳＰ（米国薬局方）パド
ル試験における溶解速度を示す。

試験されるべき製剤の試料を含むｐＨ４，５のクエン酸
緩衝溶液１０１００Ｏにおいて標準ＵＳＰパドル溶解試
験を５０１１ＰＭの速度で行なった。

ニードラジットＬの量（スフエロイド成分の乾燥量Ｍ％
で表わした）を変えることにより２種の長時間作用スフ
ェロイド組成物を製造した。急速放出組成物および長時
間作用組成物を実施例３と同様に合わせることにより、
急速放出組成物中３０所のニカルジピン塩酸塩および長
時間作用スフェロイド中３０１のニカルジピン塩酸塩を
得た。

試験された各々の組成物および組合わせに関する溶解速
度結果を第１表に示す。この結果から、急速放出成分は
約３０分で完全に溶解されることがわかる６２種の長時
間作用組成物は他よりかなり緩慢で長い溶解プロフィー
ルを示す。

実施例５ この実施例においては、３種の用量形態、すなわちこの
発明にしたがい製造された慣用に急速放出カプセル１種
および他の長時間作用用量形態２種の投与後薬剤血漿濃
度を比較する。急速作用用量形態（用量形態Ａ）は、実
施例２の記載にしたがい製造された急速放出粉末であり
、各々３０麗９のニカルジピン塩酸塩を含有する単一用
量カプセルに入れられたしのであった。長時間作用用量
形態もまたカプセルであり、各々急速放出粉末組成物中
にニカルジピン塩酸塩３（Ｊｔｇおよび１４．４％（用
量形態Ｂの場合）または７．２％（用量形態Ｃの場合）
のニードラジットＬを含む長時間作用スフエロイド組成
物中にニカルジピン塩酸塩３０ｍｇを含むものであった
。試験は５名のヒトボランティアにおいて、２種の長時
間作用製剤を急速放出製剤と比較する３者バランスドク
ロスオーバーテストにより行なわれた。

間隔をおいて血漿試料を採取し、ガスクロマトグラフィ
ーによりニカルジピンについて試験した。

結果を用量投与後足められた時間に観察された血漿濃度
として第２表に示す。

第２表の製剤の薬物動力学的パラメーターの比較を第３
表に示す。第１図は、第２表に記載されたデータを図示
したものであり、用量形態Ａ、　ＢおよびＣの各につい
て得られた平均血漿ニカルジピンレベル対時間のプロフ
ィールを示す。

第２表 ヒトにおけるニカルジピンｔ（ｃｆ２血漿レベル（ｎｇ
／酎）（５名の対象の平均） 投与後　　用量形態　　用量形態　　用量形態の時間　
　　Ａ（用量　　　Ｂ（用ｍ　　　　Ｃ（用量（時）　
　　３０所）　　　　６０ｇ）　　　　６０巧）０．６
７　　　　７９．９　　　　５９．３　　　　　？６．
５１．０　　　　６７．５　　　　６２．：（７９，６
２，０２３，７３５，８４０，２ ４，０７，７３９，０２７，４ ６，０３，４１５，９１５゜０ ８．０　　　　　２．０　　　　　　？、、１　　　　
　７．６１Ｇ、０　　　　　１．４　　　　　４．４　
　　　　４．９１２．０　　　　　　０．９　　　　　
　３．９　　　　　　４．８第３表 薬物動力学データの要約 用量形態　用量（ｊｌｇ）　　Ｃｍａｘ　　Ａ　Ｕ　Ｃ
合計Ａ　　　　　　３０　　　７９．９　　　　Ｈ１１
３６０６８，７１３１ Ｃ６０８１，１２４７ ３１の用ｍ形態の各々について、第３表は、最大ニカル
ジピン血漿濃度（ｃｍａｘＸ単位ｎｇ／ｙ（１）および
血漿濃度／時間曲線下の面積合計（ｎ９・時／ＲＱ）を
示す。第２および３表に記録されたデータは、長時間作
用組成物がカルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放
出したり慣用の急速放出製剤はど速く放出したりしない
ことを示す。長時間作用組成物は実質的に高いΔＵＣ合
計値を示した医、これは血漿レヘルを長く維持すること
を示すムのである。また２種の長時間作用組成物の場合
４時間後には３〜５倍高い血漿濃度を示した。

実施例６ ＩｔＩＩ’；ｌ！ｎｐ＋：ｒｌｌＩｌｌＦ！＋Ｉｒ；ず
１％ＭＩｌｌｌｌ：！ｈ：充分なニードラジットＬ３０
Ｄと共に実施例１に記載された方法にしたがい製造され
たニカルジピンスフェロイドをゼラチン便カプセルに充
填して１１重量％のニードラジットＬを含む最終組成物
を得た。各カプセルは長時間作用スフエロイド組成物の
みに６０貢ｇのニカルジピン塩酸塩を含んでいた。

実施例７ この実施例において、２種の用量形態、すなわち慣用の
急速放出カプセルおよびこの発明にしたがい製造された
長時間作用用量形態の投与後薬剤血漿濃度を比較した。

急速作用用量形態は実施例２の記載により製造された急
速放出粉末で、３０ｍｇのニカルジピン塩酸塩を含む単
一用量カプセルに入られたものであった。長時間作用用
量形態らまたカプセルで、実施例６に記載された長時間
作用スフエロイド組成物に６０Ｒ９のニカルジピン塩酸
塩を含むしのであった。

試鰺は５名のヒトボランティアにおいて２者バランスト
クロスオーバーテストで行なわれた。間隔をおいて血漿
試料を採取し、ガスクロマトグラフィーによりニカルジ
ピンについて試験した。結果を用量投与後の定められた
時間に観察された血漿レベルとして第４表に示す。

薬剤動力学的パラメーターの比較を第５表に示す。第２
図は、第４表に記載されたデータを図示したものであり
、急速作用および長時間作用用量形態で得られた平均血
漿ニカルジピン濃度レベル対時間のプロフィールを示す
。

第４表 ヒトにおけるニカルジピン塩酸塩血漿レベル（ｎ９／ｍ
１２）　（５名の対象の平均）投与後　　　急速作用　
　　長時間作用の時間　　　（用量　　　　（用量 （時）　　　　　３　ｏｚｇ）　　　　　　６０１ｙ）
０．３３　　　　２３．０　　　　　　　ｇ、００．６
６　　　　５５．０　　　　　　＋２．８１．０　　　
　　５１．５　　　　　２０．３１．５　　　　　　：
（２，１２７，５２２１，０２７，２ ３ｇ、７　　　　　　　　３７．８ ４　　　　　　　　　５．５　　　　　　　　５７．７
５　　　　　　　　３．８　　　　　　　４２Ｊ６　　
　　　　　　　２．６　　　　　　　２６．７７２、θ
　　　　　　　１９．２ ８　　　　　　　　　１．１　　　　　　　１Ｌ８１０
　　　　　　　　　ｂｇ　　　　　　　　　　７．７１
２　　　　　　　　　ｂｇ　　　　　　　　　　５．Ｏ
ｂｇは、Ｉｎ９／ｌｌ１２未満のレベルを示す。

第５表 薬物動力学的データの要約 用量形態　用ｍ　　Ｔｍａｘ　　Ｃｍａｘ　　合計ＡＵ
Ｃ（解）（時　ｎ９／ｊＩＱ（ｎｇ・時／ｉｏ、）急速
作用　　３０　　０．８　６ｇ、Ｉ　　　　ＬＱ５長時
間作用　６０　　３．６　６３．０　　　２７７両方の
用量形態について、第５表は、最大ニカルジピンの血漿
濃度が生じた投与後の時間（ＴｍａｘＸ時）、最大ニカ
ルジピン血漿濃度（ｃｍａｘＸｎｇ／ｆｆｉのおよび血
漿濃度／時間曲線下の合計面積（合計ＡＵＣ）（ｎ９・
時／酎）を示す。

第４および５表に記録されたデータは、長時間作用組成
物がカルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出した
り、慣用の急速放出製剤はど速（放出したりしないこと
を示す。実質的に高い’ｒｍａＸおよび合計ＡＵＣ値か
長時間作用組成物により示されたが、これは血漿レベル
を長く維持することを示すものである。用爪投与の４時
間またはそれ以上後の試験時点で５〜１０倍高い血漿濃
度が長時間作用組成物により示された。

実施例８ 急速放出負荷用量を含む長時間作用用量形態の製造 ゼラチン硬カプセルに、１１％ニードラジットＬを含有
する実施例１に記載された方法にしたがい製造されたニ
カルジピンスフェロイドおよび実施例２記載の急速放出
ニカルジピン粉末をそれぞれ７５重量パーセントおよび
２５重量パーセントの相対比率で組み合わＵ゛たらのを
充填した。カブを含有し、急速放出および長時間作用組
成物を第６表に示す量で振り分けた乙のであった。

第６表 用量　　合計二カ　ニカルジピン用！！　（ｏ）形態　
　ルジビン　急速放出　長時間作用用ｆｌ　（ｍｇ）　
　粉末内　　スフェロイド内Ａ　　　　　４５　　　　
Ｌｌ、２５　　　３３．７５ｒ３　　　　６０　　　１
５．４５　　　４５．００実施例９ この実施例において、３種の用量形態、すなわちこの発
明にしたがい製造された慣用の急速放出カプセル１種お
よび他の長時間作用用量形態２種により得られた投与後
薬剤血漿濃度プロフィールを比較する。

急速作用用量形態（用量形態Ａ）は、実施例２の記載に
したがい製造された急速放出粉末であり、各々３０茂９
のニカルジピン塩酸塩を含有する単一用量カプセルに入
れられたしのであった。長時間作用用量形＠（用量形態
ＢおよびＣ）らまた各々急ジピン塩酸塩組成物をそれぞ
れ２５重量パーセントおよび７５重量パーセントの相対
比率で含ｔｉするカプセルであった。

２種の異なるニカルジピン塩酸塩用量が長時間作用用量
形態において測定された。用量形＠Ｉ〕は合計４５次９
のニカルジピン塩酸塩を含有し、用Ｍ形態Ｃは合計ＧＯ
ｔｎｇのニカルジピン塩酸塩を含有していた（各々相対
里で実施例８に記載）。

試験は、６名のヒトボランティアにおいて２種の長時間
作用用量形態を急速放出用量形態と比較する。王者バラ
ンスドクロスオーバー試験により行なわれた。間隔をお
いて血漿試料を採取し、ガスクロマトグラフィーにより
ニカルジピンについて試験した。用量投与後の定められ
た時間に観察された血漿レベルとして第７表に結果を示
す。

薬物動力学的パラメーターの比較を第８表に示す。第３
図は、第７表に示されたデータを図示した乙のであり、
用ｍ形態Ａ−１お上びＣの各々について得られた平均血
漿ニカルジピン濃度対時間のプロフィールを示す。

第７表 ヒトにおけるニカルジピン塩酸塩血漿レベル（ｎ９／酎
）（６名の対象の平均） 投与後　　　用量　　　用量　　　用量の時間　　　形
態　　　形態　　　形態（時）Ａ　　　　　ＲＣ Ｏ，３３１４，９５，２１１，７ ０，６７５０，７１０，１２２，１ １４８，７２１，６２６，６ １，５３３，９２Ｌ、ｌ　　　　：（Ｏ，Ｑ２　　　　
　２０．８　　　２２．０　　　３ｇ、８３　　　　　
１０．５　　　１９．０　　　４５．４４　　　　　　
７．０　　　２１．５　　　４３．１５　　　　　　５
．６　　　１４．５　　　　ａ３．９６　　　　　　４
．２　　　１５．１　　　１Ｌ２７　　　　　　３．７
　　　８．７　　　１２．２Ｂ　　　　　　　３．４　
　　６．７　　　１０．６１０　　　　　　１．７　　
　４．８　　　６．１１２　　　　　　１．８　　　５
．０　　　５．１第８表 薬物動力学的データの要約 用量形態　用量Ｔｍａｘ　　Ｃｍａｘ　　合計（肩ｇ）
　　　　　　　　　　　Ａ　Ｕ　ＣＡ　　　　３０　　
　Ｇ、８４　　５４．６　　１１７Ｂ　　　　　４５　
　２．１　　３０．２　　１４５Ｃ６０３，７５８，７
２５４ ３種の用ｍ形態の各々について、第８表は、最大ニカル
ジピン血漿濃度が生じた投与後の時間（Ｔｍａｘ）　（
時）、最大ニカルジピン血漿濃度（ｃｍａｘ）（ｎｇ／
ＲＱ）および血漿濃度／時間曲線下の合計面積（合計Ａ
　Ｕ　ｃＸｎｇ一時／ｄ）を示す。

第７および８表に報告されたデータは、長時間作用組成
物がカルンウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出した
り、慣用の急速放出製剤はど急速に放出したりしないこ
とを示す。長時間作用製剤の方が実質的に高いＴｍａｘ
を示し、合計ＡＵＣ値ら増加を示したが、これはこれま
でより長く血漿レベルが維持されたことを示す。

量形態の方が慣用の急速放出用量形態よりも用量投与４
時間後には２〜５倍高い血漿レベルを示した。６０Ｂニ
力ルジピン塩酸塩長時間作用製剤は、用量投与後４時間
後に３〜６倍高い血漿レベルを示した。

両方の長時間作用製剤は同様に全体的な血漿濃度／時間
プロフィールの向上および延長をもたらしたが、これは
これまでより長い試験時間において高い血漿レベルを保
ち、１”ｍａｙ、値が長くなったことから明らかである
。得られた血漿レベルおよび合計ＡＵＣ値は、４５ｚｇ
長時間作用用量形態より６６０！１ｇ長時間作用用量形
態の方が大きかった。

実施例１０ 粒子表面特性の決定 長時間作用スフェロイドおよび慣用の顆粒の表面Ωしわ
の程度を次のように測定および比較した。

充分なニードラジットＬ３０Ｄを用い実施例１の記載と
同様に長時間作用ニカルジピン塩酸塩スフエロイドを製
造してｌ　Ｉ　＝”５ニードラジツトＬをドを１分間ス
フエロナイザー中で回転さけ（球形化し）、また幾つか
のスフエロイドについては３分間回転させた。ニカルジ
ピン塩酸塩を含有する従来法の顆粒を次のようにして製
造した。ｔ、Ｏｋｇのニカルジピン塩酸塩、１．４５に
９の乳糖、１ｋｇのアビセル（Ａｖｉｃｅｌ、商標）ｐ
ｌＩ　Ｉ　Ｏ２およびＩｋｇのトウモロコシ澱粉をホバ
ートミキサー中で２０分間混合した。１．８３３に１？
のニードラジットＬ　３０　Ｄおよび０．５ｋｇの蒸留
水からなる混合物を乾燥混合物に加えた。次いで湿った
塊をスクリーンサイズ１ｍｍの振動造粒機によりふるい
分けた。

次いで顆粒を５０℃のオーブンで乾燥すると、約２％の
ニードラジットＬを含有する乾燥顆粒が得られた。

スフエロイドおよび顆粒の試料を観察し、そのアウトラ
インを倍率×５０の顕微鏡下で紙上にトレースした。各
スフェロイドまたは顆粒の「円周」（周囲の距離）をマ
ツプメジャーペン（ジャカー、サイム・アンド・マロツ
ク社、ニシンバラ、スコツトランド）で測定した。円周
内の面積は、トレースされた円周の形を６１色深く切り
抜き、カーノ・マイクロバランス（ｃａｈｎ　　Ｍｉｃ
ｒｏｂａｌａｎｃｅ、商標）を用いて切り抜きを正確に
坪徹し、そして既知面積４Ｊ“ンプルを基準にして実際
の面積を計算ずろことにより算定された。

しわのパラメーター（しわの程度）は、下記の半径推算
法により面積半径および円周半径の関数として算定され
た。

すなわちＲＡ／ＲＣの比は、形（完全球形の場合！。

０）および表面のしわの尺度および関数である。

スフェロイドおよび顆粒において計算された平均値を下
記に示す。

試料　　　　　［ＩＡ／Ｒｃ比 顆粒　　　　　　　０．７１７１＋／−０，０８３スフ
エロイド（１分のｓｐｈう　０．９２１９＋／−０，０
４１ス７エロイド（３分の５ｐｈ）　　　０．９９７９
＋／−０，０３１＊球形化を行なった時間

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例５に記載の試験結果を図示ししたもの
であり、慣用の急速作用用量形態（用量形態Ａ）および
この発明による２種の長時間作用用量形態（用量形態Ｂ
およびＣ）の投与後に得られたニカルジピン塩酸塩の比
較血漿濃度プロフィールを示す。 第２図は、実施例７に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用用量形態およびこの発明に
より製造された長時間作用用量形態の投与後に得られた
ニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す
。 第３図は、実施例９に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用用量形態（用量形態Ａ）お
よびごの発明により製造された２種の長時間作用用量形
態（用量形態ＢおよびＣ）の投与後に得られたニカルジ
ピン塩酸塩の比較血漿濃度プ〔１フイールを示す。 ＩＧ　１ 時間（時） ＦＩＧ、　２ 時＋１１１（１〜） 平均＋Ｉｕ　５１２ニ力ルジピンレベル時間（時） 平均血漿二カルノビンレベル

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療有効量のジヒドロピリジン系カルシウムチャ
   ンネル遮断薬の長時間作用持続放出性をもたらすスフェ
   ロイドの製造方法であって、本質的に、 （ａ）有効量のカルシウムチャンネル遮断薬およびｐＨ
   が低いとき溶解度が低下し、ｐＨが高いとき溶解度が高
   くなるｐＨ依存性結合剤を混合してなる本質的に水性の
   湿った塊を形成し（ただし、結合剤は塊の乾燥成分の少
   なくとら３重量パーセントを構成する）、 （ｂ）湿った塊を押出し成形することにより１．２ミリ
   メートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円
   筒形セグメントを形成し、 （ｃ）ロッド形セグメントを成形してスフェロイドとし
   、そして （ｄ）スフェロイドを乾燥する ことからなる方法。
2. （２）スフェロイドが回転ディスクまたはパン上で形成
   される、特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）ｐＨ依存性結合剤が、 （ａ）ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導
   体、ヒドロキシアルキルセルロース類、アルキルセルロ
   ース類、酢酸セルロース類、ヒドロキシアルキルセルロ
   ースアセテート類、セルロースエーテル類、アルキルセ
   ルロースアセテート類およびそれらの部分エステル、お
   よび （ｂ）低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアク
   リレートのポリマーおよびコポリマーおよびそれらの部
   分エステル からなる群（ａ）または（ｂ）の１つから選ばれた材料
   単独またはそれらの材料の混合物である、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
4. （４）ｐＨ依存性結合剤がメタクリル酸とメタクリルま
   たはアクリル酸エステルのコポリマーである、特許請求
   の範囲第３項記載の方法。
5. （５）ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬
   が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（￥１￥） ［式中、 Ｒ＿１は、−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３またはハロ、Ｒ＿２
   は、アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、Ｒ
   ＿８は、水素またはアルキル、および Ｒ＿３は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハ
   ロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル
   アルキル、所望により置換されていてもよいナブチルア
   ルキル、または▲数式、化学式、表等があります▼、（
   式中、Ａは、アルキレン、Ｒ＿４は、アルキル、アルコ
   キシまたは所望により置換されていてもよいフェニルも
   しくはフェニルアルキル、およびＲ＿５は、水素または
   アルキルである）である］ で表わされる群およびその医薬的に許容される塩類から
   選ばれた化合物である、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。
6. （６）ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬
   がニカルジピンまたはその医薬的に許容される塩である
   、特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. （７）結合剤がメタクリル酸およびメタクリルまたはア
   クリル酸エステルのコポリマーである、特許請求の範囲
   第６項記載の方法。
8. （８）有効量のカルシウムチャンネル遮断薬を低ｐＨ値
   で溶解度が低く、高ｐＨ値で溶解度が高くなるｐＨ依存
   性結合剤少なくとも約３重量パーセントと緊密に混合し
   てなる、直径１．２ミリメートル以下の本質的に球形で
   非被覆のしわの無い粒子を含む、治療有効量のジヒドロ
   ピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に適した
   長時間作用持続放出性医薬組成物。
9. （９）球形粒子が約１５％またはそれ未満の内部空隙率
   を有する、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
10. （１０）少なくとも７０重量パーセントの球形粒子が、
    互いに２の平方根の係数以上の差異がない上限および下
    限の範囲内の直径を有する、特許請求の範囲第８項記載
    の医薬組成物。
11. （１１）結合剤が約４．５未満のｐＨでは実質的に不溶
    性であり約５．５を越えるｐＨでは可溶性である、特許
    請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
12. （１２）１日２回の医薬組成物投与に適した治療血漿濃
    度をもたらす、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物
    。
13. （１３）球形粒子が、 ５〜５０重量パーセントのカルシウムチャンネル遮断薬
    および ３〜９５重量パーセントの結合剤 を含む、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
14. （１４）カルシウムチャンネル遮断薬が、式▲数式、化
    学式、表等があります▼（￥１￥） ［式中、 Ｒ＿１は、−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３またはハロ、Ｒ＿２
    は、アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、Ｒ
    ＿８は、水素またはアルキル、および Ｒ＿３は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハ
    ロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル
    アルキル、所望により置換されていてもよいナフチル低
    級アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼（
    式中、Ａはアルキレン、Ｒ＿４はアルキル、アルコキシ
    または所望により置換されていてもよいフェニルもしく
    はフェニルアルキル、およびＲ＿５は、水素またはアル
    キルである）である］ で示される群およびそれらの医薬的に許容される塩類か
    ら選ばれた化合物である、特許請求の範囲第８項記載の
    医薬組成物。
15. （１５）ｐＨ依存性結合剤が、 （ａ）ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導
    体、ヒドロキシアルキルセルロース類、アルキルセルロ
    ース類、酢酸セルロース類、ヒドロキシアルキルセルロ
    ースアセテート類、セルロースエーテル類、アルキルセ
    ルロースアセテート類およびそれらの部分エステル、お
    よび （ｂ）低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアク
    リレートのポリマーおよびコポリマーおよびそれらの部
    分エステル からなる群（ａ）または（ｂ）から選ばれた材料単独ま
    たはそれらの材料の混合物である、特許請求の範囲第１
    ４項記載の医薬組成物。
16. （１６）約１５％またはそれ未満の内部空隙率を有し、
    ５〜５０重量パーセントのカルシウムチャンネル遮断薬
    および３〜９５重量パーセントの結合剤からなる球形粒
    子を含み、少なくとも７０重量パーセントの球形粒子が
    互いに２の平方根の係数より大きくは差異がない上限お
    よび下限の範囲内の直径を有し、結合剤が約４．５未満
    のｐＨ値では可溶性でなく約５．５を越えるｐＨ値では
    可溶性である、特許請求の範囲第１４項記載の医薬組成
    物。
17. （１７）１日２回の医薬組成物投与に適した治療血漿濃
    度をもたらす、特許請求の範囲第１６項記載の医薬組成
    物。
18. （１８）カルシウムチャンネル遮断薬がニカルジピンま
    たはその医薬的に許容される塩である、特許請求の範囲
    第１７項記載の医薬組成物。
19. （１９）結合剤がメタクリル酸およびメタクリルまたは
    アクリル酸エステルのコポリマーである、特許請求の範
    囲第１８項記載の医薬組成物。
20. （２０）治療有効量のジヒドロピリジン系カルシウムチ
    ャンネル遮断薬の投与に適した用量形態であって、本質
    的に、不活性医薬用担体中に、 （ａ）カルシウムチャンネル遮断薬の長期投与に適した
    特許請求の範囲第８項記載の長時間作用医薬組成物、お
    よび （ｂ）初回（ｌｏａｄｉｎｇ）量のカルシウムチャンネ
    ル遮断薬投与に適した急速放出性医薬組成物 （ただし長時間作用医薬組成物および急速放出性医薬組
    成物の相対比率は５０：５０〜１００：０の範囲内であ
    る） の組合わせを含んでなる長時間作用持続放出性医薬用量
    形態。
21. （２１）不活性医薬用担体がゼラチン硬カプセルである
    、特許請求の範囲第２０項記載の医薬用量形態。
22. （２２）カルシウムチャンネル遮断薬がニカルジピンま
    たはその医薬的に許容される塩である、特許請求の範囲
    第２０項記載の医薬用量形態。
23. （２３）ｐＨ依存性結合剤がメタクリル酸とメタクリル
    またはアクリル酸エチルエステルのコポリマーである、
    特許請求の範囲第２０項記載の医薬用量形態。
24. （２４）哺乳類における心臓血管疾患の処置方法であっ
    て、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物の治療有効
    量を処置を必要とする哺乳類に投与することからなる方
    法。