NO174325B

NO174325B - Fremgangsmaate for fremstilling av sfaeroider som inneholder kalsiumblokker

Info

Publication number: NO174325B
Application number: NO870368A
Authority: NO
Inventors: Calum Brechin Macfarlane; Alistair Brereton Selkirk; Michael John Dey
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1987-01-29
Publication date: 1994-01-10
Also published as: IL81419A; NO870368L; FI88872B; DK47787D0; EP0231026A1; JPS62252732A; PH26366A; PT84213A; EP0231026B1; IL81419A0; FI88872C; DE3782439T2; PT84213B; KR870007121A; IT8767057A0; IE870229L; IT1206876B; HUT42950A; DK47787A; NO174325C

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i form av i det vesentlige kulerunde, ikke-belagte, ikke-skrukkede partikler, hvilket preparat gir opprettholdt avgivelse over lengre tid av en terapeutisk effektiv mengde av en dihydropyridinkalsiumblokker.

Kalsiumblokkere er en relativt nylig oppdaget klasse

av forbindelser som oppviser et bredt spektrum av egenskaper egnede for behandling av cardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser. Blant de kliniske anvendelser for hvilke denne klasse av forbindelser har vist visse egnede terapeutiske egenskaper, kan nevnes behandling av klassisk angina som skyldes anstrengelse, vasospastisk angina, angina pectoris,

akutt myocardial infarkt, arrhythmia cordis, systemisk arteriell hypertensio, arteriell hypertensio i lungene og car-diomyopathies.

Det er kjent flere strukturelle klasser av forbindelser som oppviser anvendelighet som kalsiumblokkere. Forbindelser som er representative for enkelte av disse klasser, er nicardipin, verapamil, diltiazam, perhexilin og lidoflazin.

En strukturell klasse av kalsiumblokkere som er av interesse i forbindelse med denne oppfinnelse, og som innbefatter nicardipin, er 1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylsyre-derivater med den generelle formel:

hvor X er hydrogen eller én eller flere substituenter såsom nitro, halogen, trifluormethyl o.l., og Rx og R2 er alkyl-,

aryl- eller aralkylgrupper som kan være substituert på forskjellige måter, eller én av Rx og R2 er hydrogen.

Mange forbindelser innenfor denne generelle klasse er kjent og har vist seg å oppvise kalsiumblokkeraktivitet. Det er f.eks. kjent at 4-(2'-nitrofenyl)-2, 6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyredimethylesteren oppviser kalsiumblokkeraktivitet (US patentskrift nr. 3 644 627). Andre forbindelser innenfor denne strukturelle og farmakologiske klasse innbefatter de forbindelser som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 511 837 (4-pyrimidyl-l,4-dihydropyridinderivater), US patentskrift nr. 3 691 177 (cyanofenyl-1,4-dihydropyridinderi-vater), DE-off.skrift nr. 1 813 436 (N-alkyl-1,4-dihydropyri-dinderivater ) , DE-off.skrift nr. 1 963 185 (4-nitro-substituerte og andre substituerte fenyl-1,4-dihydropyridinderiva-ter), DE-off.skrift nr. 1 963 186 (svovelholdige 4-aryl-l,4-dihydropyridinderivater), DE-off.skrift nr. 2 005 116 (umettede alkylestere av 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyl-syre), DE-off.skrift nr. 2 003 146 (3-alkanoyl-l,4-dihydropyridin-5-carboxylsyrestere) og US patentskrift nr. 3 511 837 (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-trifluormethylfenyl)-3,5-pyri-dindicarboxylsyrediethylester). Andre 1,4-dihydropyridin-forbindelser med cardiovaskulær aktivitet er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 644 627 og 3 485 847, DE-off.skrift nr.

1 670 827 og DE-utl.skrift nr. 17 92 764.

Kalsiumblokkere av 1,4-dihydropyridinklassen har til felles en rekke farmakologiske og farmakokinetiske egenskaper som gjør dem velegnede til å administreres for opprettholdt avgivelse av den aktive bestanddel over lengre tid, for enkel-hets skyld betegnet metoder for langtidsavgivelse i den etter-følgende tekst. De er forbindelser som i utstrakt grad er lipidoppløselige og derfor vil foreligge bredt og grundig fordelt i kroppsvevene når tilstanden er stasjonær. De blir også hurtig absorbert etter oral administrering og viser maksimale plasmainnhold i løpet av omtrent én time. (Tmaks). Halverings-tiden for eliminering av disse forbindelser er vanligvis av størrelsesorden 2-5 timer, slik at det er nødvendig å administrere standard orale doseringsformer tre eller fire ganger daglig. Dessuten undergår enkelte av forbindelsene, spesielt nicardipin, en vidtgående første gjennomgangs metabolisme.

For tiden er den foretrukne administreringsmåte for de fleste terapeutiske anvendelser av dihydropyridin-kalsiumblokkerne administrering ved hjelp av en oral doseringsform. Disse orale doseringsformer er i typiske tilfeller sammenpres-sede tabletter, harde gelatinkapsler fylt med en pulverblanding eller myke gelatinkapsler fylt med en oppløsning, og administreringen foretas tre eller fire ganger daglig.

Imidlertid er orale doseringsformer for konvensjonell avgivelse av den aktive bestanddel lite egnede for dihydropyridin-kalsiumblokkerterapi. Ved den sure pH-verdi som gjør seg gjeldende i magen, er oppløseligheten av de basiske dihyd-ropyridiner relativt stor, hvilket resulterer i hurtig oppløs-ning og absorpsjon. Etter hvert som pH-verdien øker langs mage- og tarmkanalen, avtar dihydropyridinoppløseligheten og følgelig oppløsningshastigheten. Som følge herav vil orale doseringsformer for konvensjonell avgivelse av den aktive bestanddel avgi kalsiumblokkeren hurtigere i den mer sure mage-region og mindre hurtig i den mindre sure tarmregion. Avgivel-sesprofilene for slike doseringsformer vil således være avhengige av hvor kalsiumblokkeren befinner seg i mage- og tarmkanalen.

Det er derfor behov for en langtidsvirkende doseringsform med evne til avgivelse av den aktive bestanddel over lengre tid, slik at det oppnås terapeutiske kalsiumblokker-plasmakonsentrasjoner når doseringsformen administreres mindre hyppig, fortrinnsvis én eller to ganger daglig. I tillegg til at en slik doseringsform med opprettholdt avgivelse vil være mer bekvem for pasienten, vil den medføre at uønskede fluktua-sjoner i legemidlets konsentrasjon i plasmaet vil reduseres til et minimum.

I US patentskrift nr. 4 343 789 beskrives preparater og doseringsformer for nicardipin og beslektede forbindelser som gir en hvis kontroll med oppløsningen og følgelig avgivelse av legemidlet over tid. Som angitt i patentskriftet dannes det et pulver inneholdende amorft nicardipin, polyethylenoxyd og andre eksipienter som så kan formes til granuler, tabletter, piller eller kapsler på konvensjonell måte. Preparatet krever at nicardipinet eller saltet derav må foreligge i amorf form og at det kombineres med polyethylenoxyd i form at et findelt pulver eller granuler. Preparatet kan dessuten inneholde et pH-avhengig middel for kontroll med oppløsningen, såsom en copolymer av methacrylsyre og en methacrylsyreester. Selv om de mer spesifikke deler av beskrivelsen først og fremst er rettet på tablettpreparater, omtales en kapseldose-ringsform som inneholder små, overtrukkede piller som for en dels vedkommende er filmovertrukkede og for en dels vedkommende er overtrukket med Eudragit; (methacrylsyre/methacryl-syreestercopolymer).

Imidlertid er fremstillingen av legemiddelforbindelsen i amorf form, innlemmelsen av polyoxyethylenet og over-trekkingen av piller eller granuler for å oppnå de nødvendige oppløsnings- og avgivelsesegenskaper tidkrevende og kostbare fremstillingsprosesser. Også andre granulære og partikkel-formige kalsiumblokkerpreparater som inneholder et pH-avhengig bindemiddel, er kjent. Imidlertid har fremstillingen av disse preparater krevet bruk av et organisk oppløsningsmiddel, som deretter må fjernes ved besværlige og tidkrevende tørkeproses-ser. Disse preparater har dessuten krevet anvendelse av et materiale som gir opprettholdt avgivelse eller et tarmbeleg-ningsmateriale, for å oppnå en adekvat regulering av oppløs-ningen. Det foreligger derfor et behov for et farmasøytisk preparat som gir terapeutisk effektive plasmakonsentrasjoner av en dihydropyridin-kalsiumblokker, når denne administreres så lite hyppig som to ganger daglig, som medfører at man unn-går fenomenet med fall i dosen, og som gir bekvemt og økonomisk fremstillbare legemiddelforbindelseholdige partikler av hovedsakelig ensartet og regelmessig størrelse og form egnet for innlemmelse i harde gelatinkapsler eller andre doseringsformer for oral og parenteral administrering.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det nå en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i form av i det vesentlige kulerunde, ikke-belagte, ikke-skrukkede partikler, hvilket preparat gir opprettholdt avgivelse over lengre tid av en terapeutisk effektiv mengde av en dihydropyridin-kalsiumblokker valgt fra gruppen representert ved formelen:

hvor: Rx er -N02, -CF3 eller halogen,

R2 er alkyl eller -CH2CH2OCH3,

R6 er hydrogen eller alkyl, og

R3 er alkyl, alkylenyloxyalkyl, halogenalkyl, eventuelt substituert fenylalkyl, eventuelt substituert nafthylalkyl eller

A er alkylen,

R4 er alkyl, alkoxy eller eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl, og

R5 er hydrogen eller alkyl,

og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse forbindelser. Fremgangsmåten er karakteristisk ved at man:

(a) danner en vandig, fuktig masse inneholdende en effektiv mengde av kalsiumblokkeren i blanding med et pH-avhengig bindemiddel i en mengde av fra 3 til 95 vekt% av massens tørr-stoffinnhold, hvilket bindemiddel er mindre oppløselig ved lavere pH og mer oppløselig ved høyere pH og utgjøres av ett enkelt materiale eller av en blanding av materialer valgt fra den ene eller den andre av gruppene: (1) fthalsyrederivater av vinylpolymerer og -copolymerer, hydroxyalkylcelluloser, alkylcellulo-ser, celluloseacetater, hydroxyalkylcelluloseacetater, celluloseethere, alkylcelluloseacetater og de partielle estere derav, og (2) polymerer og copolymerer av lavere-alkylacryl-syrer og lavere-alkyl-acrylater og de partielle estere derav, (b) ekstruderer den våte masse til stavformede, i det vesentlige sylindriske segmenter med diametere i området opp til 1,2 mm, (c) former de stavformede segmenter til sfæroider på en roterende skive eller panne, og

(d) tørker sfæroidene.

Flere forbindelser med den ovenstående formel (1) er kjent for å oppvise en høy grad av kalsiumblokkeraktivitet. Disse innbefatter f.eks. 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyredimethylester, med trivialnavn nifedipin (US patentskrift nr. 3 644 627,, 4-(3'nitrofe-nyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-di-n-propyloxyethylester, med trivialnavn niludipin, 4-(3'-nitro-fenyl) -2, 6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-ethylester-5-methylester, med trivialnavn nitrendipin, 4-(3'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyl-syre-3-methylester-5-(2-methoxyethyl)-ester, med trivialnavn nimodipin, 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-isobutylester, med trivialnavn nisoldipin, 4-(2',3'-diklor)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-ethylester-5-methylester, med trivialnavn felodipin, 4-(3'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-B-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester, med trivialnavn nicardipin og 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2[4-(2,3-dihyd-roxy-propoxy)-fenyl]-ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin (US patentskrift nr. 4 595 690).

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig velegnet for fremstilling av et preparat for administrering av nicardipin og dettes farmasøytisk aksepterbare salter, såsom nicar-dipinhydroklorid. Fremstillingen og bruken av nicardipin og andre nær beslektede forbindelser og.deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter er beskrevet i US patentskrift nr. 3 985 758.

Slik de her benyttes, har de følgende betegnelser de nedenfor angitte betydninger, med mindre annet er angitt: Betegnelsen "alkyl" refererer seg til rettkjedede eller forgrenede hydrocarbonkjeder med fra 1 til 4 carbonato-mer. Eksempler på alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.

Med betegnelsen "alkoxy" menes en gruppe med formelen

-OR, hvor R er alkyl som ovenfor definert.

Med betegnelsen "alkylenyl" menes en rettkjedet eller forgrenet, toverdig, brodannende alkylgruppe.

Med betegnelsen "alkylenyloxyalkyl" menes en gruppe med formelen -RaOR, hvor Ra er alkylenyl og R er alkyl som ovenfor definert.

Betegnelsen "halogen" refererer seg til klor, brom, jod og fluor. Klor er en foretrukken halogensubstituent på fenylringen i 1,4-dihydropyridin-kalsiumblokkerforbindelsene som er av interesse i forbindelse med oppfinnelsen.

Nitro er den foretrukne substituent på fenylringen i 1,4-dihydropyridin-kalsiumblokkerforbindelsene som er av interesse i forbindelse med oppfinnelsen.

Med betegnelsene "fenylalkyl" og "nafthylalkyl" menes radikaler med strukturen:

hvor R er alkyl som ovenfor definert.

"Eventuelt substituerte" fenyl- og nafthylgrupper kan være substituert med én eller to alkylgrupper, alkoxygrupper eller mono- eller dihydroxyalkoxygrupper (såsom 2,3-dihydroxy-propoxy-grupper), slik disse betegnelser her er definert.

Uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter" refererer seg til salter av de angjeldende forbindelser som oppviser den ønskede farmakologiske aktivitet, og som hverken er betenkelige i biologisk henseende eller er uønskede på annen måte. Disse salter dannes med uor-ganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sal-petersyre eller fosforsyre o.l., eller med organiske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, malon-syre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, cit-ronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.

"Nicardipin" betegner forbindelsen 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-6-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester eller et hvilket som helst av dens i farmasøytisk henseende aksepterbare salter. Denne forbindelse kan også betegnes 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre-methyl-2-[methyl-(fenylmethyl)-amino]-ethylester eller 3,4-

pyridindicarboxylsyre, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofe-nyl)-, methyl-2-[methyl-(fenylmethyl)-amino[-ethylesteren, monohydrokloridet eller (2)-2-(benzylmethylamino)-ethylmethyl-1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrofenyl)-3,5-pyridindicar-boxylat-monohydroklorid. Saltet, nicardipin-hydroklorid, er den foretrukne kalsiumblokker for anvendelse i forbindelse med oppfinnelsen.

Betegnelsen "behandling" refererer seg til en hvilken som helst behandling av en sykdom hos et menneske eller et pattedyr og går ut på å: (i) hindre sykdommen i å bryte ut hos en pasient som kan være predisponert for sykdommen, men som ikke er vist ved diagnose å ha sykdommen, (ii) hemme sykdommen, dvs. stoppe dens utvikling, eller (iii) lindre sykdommen, dvs. drive sykdommen tilbake.

Betegnelsene "hurtig avgivelse" og "konvensjonell avgivelse" refererer seg til kalsiumblokkerpreparater som blir i det vesentlige fullstendig oppløst og absorbert i magen eller den øvre mage- og tarmkanal.

Betegnelsene "langtidsvirkende" og "med vedvarende avgivelse over lang tid" o.l. refererer seg til kalsiumblokkerpreparater som blir langsomt og kontinuerlig oppløst og absorbert i magen og mage- og tarmkanalen over et tidsrom på minst to timer. Foretrukne langtidsvirkende preparater og doseringsformer oppviser plasmakonsentrasjonsprofiler som egner seg for administrering av doseringsformen to ganger daglig.

De langtidsvirkende farmasøytiske preparater med vedvarende avgivelse av den aktive bestanddel over lang tid som fremstilles etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er i det vesentlige kulerunde partikler (sfæroider) med en i det vesentlige glatt, ikke-skrukket overflate. I motsetning til konvensjonelle granuler, som kan være omtrent kulerunde hva angår deres ytre overflatedimensjoner, men som faktisk er løse partikkelaggregater med sterkt skrukket overflate og med forhold mellom arealradien og omkretsradien i området fra 0,6 til 0,8, har sfæroidene i de nye preparater forhold mellom arealradien og omkretsradien i området fra 0,85 til 1,0, fortrinnsvis i området fra 0,9 til 1,0. Slik betegnelsen "arealradius" her benyttes, svarer den til kvadratroten av det projiserte areal dividert med ti, mens betegnelsen "omkretsradius" svarer til den projiserte omkrets dividert med 2rt.

Det projiserte areal og den projiserte omkrets innbefattende innbuktninger eller utstikkende partier bestemmes ut fra et projisert bilde av de angjeldende partikler. Slik det benyttes her, refererer uttrykket "ikke-skrukket" seg til en utvendig overflate som praktisk talt mangler skrukker, kra-tere og andre overflateuregelmessigheter. Uttrykkene "sfæroider" og "kulerunde partikler" brukes her om hverandre. I motsetning til konvensjonelle granuler er videre sfæroidene i de ye preparater relativt tette. Mens konvensjonelle granuler oppviser variable og betydelige grader av porøsitet i området på fra ca. 30 til 50% innvendig hulvolum (se f.eks. Chalmers A.A. og Elworthy P.H. (1976) J. Pharm. Pharmacol., 28, 239-243), har sfæroidene i de nye preparater vesentlig lavere porøsitet på mindre enn 20% indre hulvolum, fortrinnsvis 15% innvendig hulvolum eller mindre. Den glatte overflate og den lave porøsitet av sfæroidene gir en vesentlig bedre regulering av oppløsningen enn hva som kan oppnås med konvensjonelt fremstilte granuler.

De nye langtidsvirkende preparater med vedvarende avgivelse av den aktive bestanddel fremstilles som nevnt fra en i det vesentlige vandig, fuktig masse som inneholder kalsiumblokkeren, et pH-avhengig bindemiddel og eventuelle farmasøy-tiske eksipienter. Uttrykket "i det vesentlige vandig, fuktig masse" refererer seg til en pulvermasse som er blitt fuktet med en i det vesentlige vandig bindende oppløsning til en kon-sistens som egner seg for ekstrudering. Pulvermassen fremstilles ved tørrblanding av den eller de aktive bestanddeler med eventuelle ønskede farmasøytiske eksipienter, såsom et utsped-ningsmiddel. Med uttrykket "i det vesentlige vandig" menes at vann er den væske som forekommer i overveiende mengde i den bindende oppløsning, hvilken kan inneholde - men fortrinnsvis ikke inneholder - inntil 25% andre med vann blandbare oppløs-ningsmidler.

I de foretrukne utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir det pH-avhengige bindemiddel oppløst eller dispergert i den vandige, bindende oppløsning som benyttes til å fukte den tørre pulvermasse. Imidlertid kan det i enkelte tilfeller - avhengig av valget av aktiv bestanddel, pH-avhengig bindemiddel og andre eksipienter, være å foretrekke å inn-lemme en del av eller hele mengden av det pH-avhengige bindemiddel i den tørre pulvermasse før det foretas fukting med vann eller annen i det vesentlige vandig, bindende oppløsning. Enten det pH-avhengige bindemiddel innlemmes i den tørre pulvermasse eller i den vandige, fuktige oppløsning eller i begge, må den blanding av bestanddeler som finner sted for å danne og ekstrudere den fuktige masse, være tilstrekkelig til å bringe den aktive bestanddel i intim og i det vesentlige ensartet blanding med bindemidlet og eventuelle andre eksipienter som kan være innlemmet.

I tillegg til, og intimt blandet med kalsiumblokkeren og det pH-avhengige bindemiddel i den fuktige masse, kan det valgfritt benyttes andre i farmasøytisk henseende aksepterbare eksipienter. Disse kan innbefatte utspedningsmidler, såsom lactose, mannitol, tørr stivelse, mikrokrystallinsk cellulose o.l., ytterligere bindemidler, såsom stivelse, gelatin, suk-kere, carboxymethylcellulose, methylcellulose o.l., smøremid-ler, såsom talkum og magnesiumstearat, fargestoffer og smaks-stoffer.

Den fuktige masse blir så ekstrudert til stavformede, i det vesentlige sylindriske segmenter med diametere i området opp til 1,2 mm. Slik det her benyttes, refererer uttrykket "ekstrudering" seg til en fremgangsmåte ved hvilken et sammen-hengende, stavformet, i det vesentlige sylindrisk materiale med et gitt tverrsnitt dannes ved at den fuktige masse tvin-ges, fra en beholder med stor diameter, gjennom en åpning med liten diameter, slik at produktet i det vesentlige bibeholder åpningens tverrsnitt. Disse stavformede segmenter kan så formes til kuler, som nedenfor beskrevet, og det er derfor viktig at de er i det vesentlige sylindriske og har relativt ensartet tverrsnitt. Ekstruderingstrinnet må også gi øket densitet (lav porøsitet) til materialet, som kan fortettes ytterligere under kulefremstillingstrinnet.

Det finnes et stort utvalg av slike ekstruderings-metoder som er kjent i den farmasøytiske industri. Vanligvis er disse metoder basert på at det frembringes et kontinuerlig virkende trykk av tilstrekkelig størrelse til å bringe materialet til å strømme og til å bibeholde dysens form etter at det har passert denne. Graden av fuktighet, strømning og kohe-sjonsegenskaper i den fuktige masse vil også innvirke på kva-liteten og ensartetheten av det ekstruderte materiale. Vel-kjente, standard typer av ekstruderingsutstyr som egner seg for anvendelse i forbindelse med oppfinnelsen, innbefatter skrueekstrudere, sylindriske ekstrudere, tannhjulsekstrudere, stempelekstrudere og ekstrudere av typen med roterende hode med radial sikt.

De ekstruderte stavformede segmenter formes deretter til kuleformede partikler, som, i tørr tilstand, er langtidsvirkende sfæroider som gir vedvarende avgivelse av den aktive bestanddel over lang tid, og som egner seg for anvendelse i en rekke forskjellige doseringsformer for oral og parenteral administrering. Som ovenfor anført må den utvendige overflate av sfæroidene, for å gi de ønskede profiler med oppløsning og avgivelse over lang tid, være i det vesentlige glatte, ikke-skrukkede og i det vesentlige kuleformede. Kulefremstillings-utstyr som er i stand til å danne sfæroider med de ønskede egenskaper ut fra et sylindrisk ekstrudat, er å få i handelen. Eksempelvis kan en maskin av merket Marumerizer;, (Conine J.W. og Hadley H.R., (1970) Drug Cosmet. Ind., 106, 38-41) benyttes for å danne kuleformede partikler med egnet overflateglatthet og egnet regelmessighet med hensyn til størrelse og form. I Marumerizer;-maskinen formes de stavformede segmenter av ekstrudatet til sfæroider ved hjelp av sentrifugal- og friksjons-krefter på en roterende skive eller panne. Denne kulefremstil-lingsmetode gir mulighet for å regulere størrelsen av de kuleformede partikler.

Sfæroidene kan varieres i størrelse opp til 1,2 mm, og størrelsen av sfæroidene kan innstilles for å regulere has-tigheten med hvilken sfæroidene oppløses og legemiddelforbindelsen avgis. Mindre sfæroider har høyere forhold mellom overflate og volum og følgelig større oppløsningshastighet enn større sfæroider. Den foretrukne størrelse for sfæroidene er en størrelse på mellom 0,5 mm og 1,2 mm, idet den mest foretrukne størrelse er størrelsen mellom 0,7 mm og 1,0 mm. Det foretrekkes også at størrelsesfordelingen for sfæroidene er så snever som mulig. Sfæroider innenfor et snevert størrelsforde-lingsområde gir en plasmakonsentrasjonsprofil som er flatere og mer konstant enn den som oppnås med partikler med sterkt varierende størrelser. I de foretrukne utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil minst 70 vekt% av sfæroidene ha diametere som faller mellom øvre og nedre grenser som ikke avviker fra hverandre med mer enn en faktor som er kvadratroten av 2.

For å gi vedvarende avgivelse over tid av dihydropyridin-kalsiumblokkeren må bindematerialene som egner seg for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kunne regulere oppløsningsprofilen for de legemiddelforbindelseholdige sfæroider, slik at de oppløses langsomt og kontinuerlig under deres ferd gjennom magen og gjennom mage- og tarmkanalen. Bin-demidlets evne til å regulere oppløsningen er særlig viktig i en langtidsvirkende doseringsform. En doseringsform som gir vedvarende avgivelse, og som inneholder en tilstrekkelig mengde legemiddelforbindelse for administrering én eller to ganger pr. dag, kan avstedkomme uheldige bivirkninger, dersom den oppløses for hurtig og slipper hele mengden av legemiddelforbindelse ut i magen og den øvre mage- og tarmkanal i løpet av kort tid. Følgelig er bindemidler som egner seg for anvendelse i de nye preparater, materialer som hindrer hurtig opp-løsning av sfæroidene under deres opphold i det meget sure miljø i magen (hvor pH-verdien vanligvis er lavere enn ca. 4,5), og som forlenger oppløsningen av sfæroidene i tarmkanalen (hvor pH-verdien vanligvis er høyere enn ca. 5,5). Et hvilket som helst materiale som er akseptabelt i farmasøytisk henseende for oralt inntak, og som kan bibringe kalsiumblok-kersfæroidene en slik regulering av oppløsningen, kan benyttes. Vanligvis er disse materialer i det vesentlige uoppløse-lige ved en pH på mindre enn ca. 4,5, mens de er oppløselige ved pH høyere enn 5,5. Mange materialer som i farmasien er kjent som "tarm"-bindemidler og "tarm"-belegningsmidler, har de ønskede egenskaper. Disse innbefatter et stort antall fthaisyrederivater, såsom fthalsyrederivatene av vinylpolymerer og -copolymerer, hydroxyalkylcelluloser, alkylcellulo-ser, celluloseacetater, hydroxyalkylcelluloseacetater, celluloseethere, alkylcelluloseacetater og de partielle estere derav, samt polymerer og copolymerer av lavere-alkyl-acryl-syrer og lavere-alkyl-acrylater og de partielle estere derav.

Eksempler på spesifikke pH-avhengige bindematerialer som kan benyttes, innbefatter hydroxypropylcellulosefthalat, celluloseacetatfthalat, polyvinylacetatfthalat, polyvinylpyr-rolidonfthalat, hydroxypropylmethylcellulosefthalat og copolymerer av methacrylsyre og methacrylsyre- eller acrylsyre-estere. Særlig foretrukne bindemidler for anvendelse i henhold til oppfinnelsen er de kommersielt tilgjengelige copolymerer av methacrylsyre og en methacrylsyre- eller acrylsyreester, f.eks. Eudragit;-polymerene, spesielt Eudragit; L-serien, såsom Eudragit; L30D og Eudragit; L100/55, som selges av Rohm og Haas Company. Eudragit; L30D er en dispersjon av 30% Eudragit; L-pulver i vann og er det foretrukne pH-avhengig bindemiddel for bruk i forbindelse med oppfinnelsen. Det er å merke at viskositetsforbedrende midler, såsom hydroxypropylmethyl-cellulose, methylcellulose og polyvinylpyrrolidon, som opp-løses med en hastighet som er uavhengig av pH-verdien, ikke gir den nødvendige regulering av oppløsningen.

Sfæroidene kan inneholde kalsiumblokkeren i hvilke som helst mengder fra en mengde som er så liten som 1 vekt% til 95 vekt%. Det pH-avhengige bindemiddel kan være tilstede i en mengde av fra 3 vekt% til 95 vekt%. Skjønt mengden av den tilstedeværende aktive bestanddel vil avhenge i stor grad av dennes styrke, vil mengden av pH-avhengig bindemiddel avhenge av den grad av regulering av avgivelseshastigheten som er nød-vendig for den gitte aktive bestanddel. Vanligvis vil det pH-avhengige bindemiddel utgjøre fra 5 til 50 vekt%, fortrinnsvis fra 5 til 20 vekt%, av hver kulepartikkel. Et foretrukket kulepartikkelpreparat for administrering av nicardipin-hydroklorid vil inneholde 10-20 vekt% nicardipin og 5-20 vekt% pH-avhengig bindemiddel, idet resten utgjøres av ikke-essensielle fyllstoffer, bindemidler og andre valgfrie eksipienter.

Fordi sfæroidene ikke er belagt, og ikke inneholder sentrale kim eller kjerner, kan feilformet materiale - dersom en feil er blitt gjort under fremstillingen av den fuktige masse, ekstrudatet, eller sfæroidene - lett opparbeides og formes på ny.

Anvendelse og administrering

Avhengig av den gitte kalsiumblokker som er innlemmet, kan de nye farmasøytiske preparater anvendes for behandling av et bredt utvalg av sykdomstilstander som involverer én eller flere former for cardiovaskulær og cerebrovaskulær for-styrrelse. Kalsiumblokkerne som er av interesse i forbindelse med oppfinnelsen, oppviser vanligvis et bredt spektrum av cardiovaskulære og cerebrovaskulære aktiviteter, inklusive anti-anginale og anti-hypertensive egenskaper. Nicardipin oppviser også anti-ischemiske egenskaper. De nye preparater kan derfor med fordel benyttes for behandling av cardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser hos pasienter som er påvirkelige for blokkering av kalsiumionetilgangen.

Den foretrukne metode for administrering av disse preparater er den orale metode, unntatt i de tilfeller hvor

pasienten er ute av stand til selv å innta legemidler. I slike tilfeller kan det være nødvendig eller ønskelig å administrere preparatet parenteralt. De foretrukne orale doseringsformer er kapsler, fortrinnsvis harde gelatinkapsler, som inneholder de langtidsvirkende sfæroider i mengder som er egnede for den ønskede doseringsperiode. Andre doseringsformer for oral administrering innbefatter pulvere eller masser bestående av kuleformige partikler for inntak sammen med mat eller drikke. Fordi de kuleformige partikler oppviser en profil med avgivelse over lengre tid i fysiologisk miljø med pH 4-7, kan de også blandes ut til parenterale suspensjoner eller depot-preparater for avgivelse av den aktive bestanddel over lengre tid, for subkutan eller intramuskulær injeksjon. De parenterale doseringsformer kan fremstilles ved at sfæroidene og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer oppslemmes i en bærer, såsom f.eks. vann, en saltoppløsning, vandig dextrose, glyce-rol o.l. Doseringsformen kan også inneholde mindre men effektive mengder av ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fuktemidler og emulgeringsmidler, pH-buffrende midler o.l., såsom f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanolamin, natriumacetat, triethanolaminoleat o.l. Praktiske metoder for fremstilling av slike doseringsformer vil være kjent for fagfolk på området, eller de vil kunne finnes beskrevet f.eks. i Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eas-

ton, Pennsylvania, 15. utgave, 1975.

Avhengig av den tilsiktede terapeutiske anvendelse av kalsiumblokkeren, kan det være ønskelig å administrere en oppfyllingsdose av et hurtigavgivende kalsiumblokkerpreparat (dvs. et preparat som praktisk talt fullstendig oppløses og absorberes i magen og den øvre mage- og tarmkanal) sammen med et langtidsvirkende preparat for avgivelse over lengre tid. De langtidsvirkende sfæroider kan lett opparbeides til en far masøytisk doseringsform, såsom en hard gelatinkapsel, som også inneholder et hurtig avgivende preparat for administrering av en oppfyllingsdose av kalsiumblokkeren. Når en hurtig avgivende oppfyllingsdose ønskes, bør de relative mengdeforhold mellom det langtidsvirkende farmasøytiske preparat og det hurtigavgivende farmasøytiske preparat fortrinnsvis være i området fra 50:50 til 100:0, mest foretrukket i området fra 60:40 til 80:20. Det hurtigavgivende preparat kan simpelthet utgjø-res av ytterligere mengder av den tørre pulverblanding som ble benyttet for fremstilling av sfæroidene, og det kan eventuelt inneholde farmasøytiske eksipienter. Alternativt kan det være et granulert materiale eller et materiale bestående av kuleformige partikler, eller det kan ha en hvilken som helst annen fysikalsk form som innlemmer legemiddelforbindelsen i et inert, farmasøytisk bærermateriale for ikke-vedvarende avgivelse av legemiddelforbindelsen.

I en langtidsvirkende doseringsform bestående av en kapsel, kan hulrommene mellom de sfæroidale partikler fylles opp jned et hurtigavgivende kalsiumblokker-pulverpreparat. Den langtidsvirkende doseringsform bestående av en kapsel vil da kombinere avgivelsesegenskapene til henholdsvis det hurtig avgivende preparat og det langtidsvirkende preparat. Den totale profil for avgivelseshastigheten for doseringsformen kan regu-leres ved at man varierer mengdeforholdet mellom den hurtigavgivende del og den langtidsvirkende del av det ferdige preparat.

Når kapselen inntas, gir den hurtig avgivende del en oppfyllingsdose, mens kapselens innhold befinner seg i magen. Etter hvert som kapselens innhold beveger seg over i tarmen, fortsetter de langtidsvirkende sfæroider å oppløses, og de avgir kalsiumblokker i minst to timer, fortrinnsvis i minst fire-åtte timer. Konsentrasjonen i blodplasmaet når hurtig opp i terapeutisk konsentrasjon og holder seg på terapeutisk konsentrasjon i lengre tid.

I tillegg til en bekvem og økonomisk fremstilling byr de nye preparater på flere terapeutiske fordeler. Takket være de langtidsvirkende egenskaper av sfæroidene kan de farmasøy-tiske preparater utformes slik at de gir terapeutiske konsen-trasjonsprofiler for kalsiumblokkeren i plasma som egner seg for administrering to ganger pr. dag. Målinger av konsentrasjonen av legemiddelforbindelsen i plasma som funksjon av tiden viser at de langtidsvirkende preparater gir terapeutiske plasmakonsentrasjoner i et tidsrom som er minst dobbelt så langt som det som oppnås med et konvensjonelt hurtigavgivende preparat. Utførelsesformer av de nye preparater som kombinerer et hurtigavgivende preparat med et langtidsvirkende preparat, oppviser likeledes sterkt forbedrede profiler for konsentrasjonen av legemiddelforbindelsen i plasma, som egner seg for administrering to ganger pr. dag.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Det vises i eksemplene til de vedføyede figurer 1-3, idet: Fig. 1 er et diagram som viser resultatene av den test som er beskrevet i eksempel 5, og som i sammenlignings-øyemed viser plasmakonsentrasjonsprofiler for nicardipin-hydroklorid oppnådd etter administrering av en konvensjonell, hurtigvirkende doseringsform (Doseringsform A) og to langtidsvirkende doseringsformer fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse (Doseringsformer B og C). Fig. 2 er et diagram som viser resultatene av den test som er beskrevet i eksempel 7, og viser i sammenlignings-øyemed plasmakonsentrasjonsprofilene for nicardipin-hydroklorid oppnådd etter administrering av en konvensjonell, hurtigvirkende doseringsform og en langtidsvirkende doseringsform fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Fig. 3 er et diagram som viser resultatene av den test som er beskrevet i eksempel 9, og viser i sammenlignings-øyemed plasmakonsentrasjonsprofilene for nicardipin-hydroklorid oppnådd etter administrering av en konvensjonell, hurtigvirkende doseringsform (Doseringsform A) og to langtidsvirkende doseringsformer fremstilt i henhold til oppfinnelsen (Doseringsformer B og C).

Eksempel 1

Fremstilling av langtidsvirkende sfæroider

A. 1,0 kg nicardipin-hydroklorid, 1,2 kg lactose-mono-hydrat, 1,0 kg Avicel; og 1,0 maisstivelse ble blandet i 20 minutter i en Hobart;-blander. En blanding av 2,4 kg Eudragit; L30D (varemerke for en copolymer av methacrylsyre og acrylsyreethylester, bestående av en 30%-ig dispersjon av Eudragit; L i vann) og 1,4 kg destillert vann ble satt til den tørre blanding, og den fuktige masse ble blandet i fem minutter i en Hobart;-blander. Den våte masse ble så ekstrudert gjennom en Elanco; ekstruder med en siktstørrelse på 1 mm, hvorved man fikk praktisk talt sylindriske, stavformede segmenter med diameter ca. 1 mm. De stavformede segmenter ble plassert i fem minutter i en Caleva; Model 15 kulefremstil-lingsmaskin som var utstyrt med en plate som roterte med ca. 800 omdreininger pr. minutt. De fremstilte kuleformige partikler ble så tørket i en ovn ved 50°C i 180 minutter (opp-holdstiden i kulefremstillingsmaskinen varierer for en gitt porsjon partikler og varierer mellom tre og ti minutter.

B. På tilsvarende måte kan langtidsvirkende sfæroider med avgivelse av den aktive bestanddel over lengre tid fremstilles ut fra andre dihydropyridin-kalsiumblokkere, deriblant nifedipin, niludipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin og felodipin.

Eksempel 2

Fremstilling av et hurtigavgivende pulver

A. 1,0 kg nicardipin-hydroklorid og 3,975 kg forhånds-gelatinert stivelse ble blandet i 20 minutter i en Hobart;-blander. 0,025 kg magnesiumstearat ble så tilsatt og innblan-det i tre minutter. Dette pulver ble så benyttet som et hurtigavgivende preparat i kapslene beskrevet i eksempel 3.

B. På tilsvarende måte kan hurtigavgivende pulverprepa-rater fremstilles ut fra andre dihydropyridin-kalsiumblokkere, innbefattende nifedipin, niludipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin og felodipin.

Eksempel 3

Fremstilling av en langtidsvirkende doseringsform inneholdende en hurtigavgivende oppfyllingsdose

Harde gelatinkapsler ble fylt med en blanding av de tørkede og størrelsesavpassede nicardipinsfæroider fra eksempel l.A. og det hurtigavgivende nicardipinpulver fra eksempel 2.A., i et mengdeforhold svarende til 50 vekt% av hver.

Eksempel 4

Dette eksempel viser oppløsningshastighetene ved en standard USP bladrørertest utført for et hurtigavgivende ni-cardipinpreparat fremstilt som beskrevet i eksempel 2, to langtidsvirkende sfæroidpreparater fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1 og to preparater som kombinerer langtidsvirkende sfæroider med hurtigavgivende pulver.

En standard USP oppløsningstest med bladrører ble ut-ført ved 50 rpm i 1000 ml citratbufferoppløsning av pH 4,5, inneholdende prøver av preparatene som skulle testes. De to langtidsvirkende sfæroidpreparater ble fremstilt ved variering av mengdene av Eudragit; L (uttrykt i prosent av tørrvekten av sfæroidbestanddelene). Det hurtigavgivende preparat og det langtidsvirkende preparat ble kombinert som i eksempel 3, slik at man fikk 30 mg nicardipin-hydroklorid i det hurtigavgivende preparat og 30 mg nicardipin-hydroklorid i de langtidsvirkende sfæroider.

Resultatene med hensyn til oppløsningshastighet for hvert av preparatene og for kombinasjonen er gitt i tabell 1. Resultatene viser at den hurtigavgivende bestanddel oppløses fullstendig i løpet av ca. 30 minutter. De to langtidsvirkende preparater oppviser meget langsommere oppløsningsprofiler.

Eksempel 5

I dette eksempel sammenlignes konsentrasjonene av legemiddelforbindelse i plasmaet etter administreringen for tre doseringsformer, den ene en konvensjonell, hurtigavgivende kapsel og de to øvrige langtidsvirkende doseringsformer fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Den hurtigvirkende doseringsform (Doseringsform A) var et hurtigavgivende pulver fremstilt som beskrevet i eksempel 2 og var anbragt i enkeltdosekapsler, som hver inneholdt 30 mg nicardipin-hydroklorid. De langtidsvirkende doseringsformer var likeledes kapsler, som hver inneholdt 30 mg nicardipin-hydroklorid i det hurtigavgivende pulverpreparat og 30 mg nicardipin-hydroklorid i de langtidsvirkende sfæroidpreparater, som inneholdt enten 14,4%

(Doseringsform B) eller 7,2% Eudragit; L (Doseringsform C). Testen ble foretatt på fem frivillige som en tre-veis utjev-nende krysstest, hvor de to langtidsvirkende preparater ble sammenlignet med det hurtigavgivende preparat. Plasmaprøver ble tatt ut med visse mellomrom og testet ved gasskromatografering med hensyn til innholdet av nicardipin. Resultatene er oppført i tabell 2 som plasmakonsentrasjoner iakttatt på gitt tidspunkter etter administreringen. De farmakokinetiske parametere for preparatene oppført i tabell 2 er sammenlignet med hverandre i tabell 3. Fig. 1 angir grafisk dataene oppført i tabell 2 og viser profilene for den midlere nicardipinkonsentrasjon i plasma avsatt mot tiden, oppnådd med hver av Doseringsformer A, B og C.

For hver av disse tre doseringsformer viser tabell 3 den maksimale nicardipinkonsentrasjon i plasma (C^ks) i ng/ml og det totale areal under kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tiden (totalt AUK) i ng.h/ml. Dataene som er oppført i tabell 2 og 3, viser at de langtidsvirkende preparater ikke tømmer ut kalsiumblokkerdosen og heller ikke avgir den like raskt som det konvensjonelle hurtigavgivende preparat. Vesentlig høyere verdier for totalt AUK ble oppnådd med de langtidsvirkende preparater, hvilket indikerer vedvarende opprettholdelse av plasmakonsentrasjoner. Fra tre til fem ganger høyere plasmakonsentrasjoner ble også oppnådd etter fire timer med de to langtidsvirkende preparater.

Eksempel 6

Fremstilling av en langtidsvirkende doseringsform

Harde gelatinkapsler ble fylt med nicardipinsfæroider som var fremstilt etter metoden beskrevet i eksempel 1 med en tilstrekkelig mengde Eudragit<®> L30D til å gi et ferdig preparat som inneholdt 11 vekt% Eudragit<®> L. Hver kapsel inneholdt 60 mg nicardipin-hydroklorid, som kun var tilstede i det langtidsvirkende sfæroidpreparat.

Eksempel 7

I dette eksempel ble det foretatt sammenligning av konsentrasjonene av legemiddelforbindelsen i plasma etter administrering for to doseringsformer, nemlig en konvensjonell, hurtigavgivende kapsel og en langtidsvirkende doseringsform fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Den hurtigvirkende doseringsform var et hurtigavgivende pulver fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og det var anbragt i en enkeltdosekapsel som inneholdt 30 mg nicardipin-hydroklorid. Den langtidsvirkende doseringsform besto likeledes av en kapsel, og denne inneholdt 60 mg nicardipin-hydroklorid i de langtidsvirkende sfæroidpreparater som er beskrevet i eksempel 6.

Testingen ble utført på fem frivillige ved en to-veis utjevnet krysstest. Plasmaprøver ble tatt ut med visse mellomrom og testet ved gasskromatografering for å bestemme innholdet av nicardipin. Resultatene er oppført i tabell 4

som plasmakonsentrasjoner iakttatt på et gitt tidspunkt etter administreringen.

En sammenligning av de farmakokinetiske parametere er gitt i tabell 5. Fig. 2 viser grafisk dataene som er oppført i tabell 4, og viser profilene for den midlere konsentrasjon av nicardipin i plasmaet avsatt mot tiden, oppnådd med den hurtigvirkende doseringsform og med den langtidsvirkende doseringsform.

For begge doseringsformer viser tabell 5 den tid i timer etter administreringen da den maksimale konsentrasjon av nicardipin i plasmaet (Tmaks) ble oppnådd, den maksimale konsentrasjon av nicardipin i plasmaet (Cmaks) i ng/ml og det totale areal under kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tiden (totalt AUK) i ng.h/ml.

Dataene som er oppført i tabeller 4 og 5, viser at det langtidsvirkende preparat ikke tømmer ut kalsiumblokkerdosen og heller ikke avgir den like raskt som det konvensjonelle, hurtigavgivende preparat. Det ble oppnådd vesentlig høyere Im^g og vesentlig høyere verdier for totalt AUK for det langtidsvirkende preparat, hvilket indikerer den forlengede opprettholdelse av plasmakonsentrasjoner. Det ble oppnådd fra fem til ti ganger høyere plasmakonsentrasjoner for det langtidsvirkende preparat ved prøvetagningstidspunkter fire timer og mer etter doseringen.

Eksempel 8

Harde gelatinkapsler ble fremstilt med en kombina-sjon av nicardipinsfæroider fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, inneholdende 11% Eudragit® L, og det hurtigavgivende nicardipinpulver ifølge eksempel 2, i mengder av henholdsvis 75 vekt% og 25 vekt%. Kapslene inneholdt 45

mg eller 60 mg nicardipin-hydroklorid, fordelt i det hurtigavgivende preparat og det langtidsvirkende preparat i de mengder som er oppført i tabell 6.

Eksempel 9

I dette eksempel ble det foretatt sammenligning av profilene for konsentrasjonen av legemiddelforbindelse i plasma etter administrering, som ble oppnådd med tre doseringsformer, den ene en konvensjonell, hurtigavgivende kapsel og de to øvrige langtidsvirkende doseringsformer fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Den hurtigvirkende doseringsform (Doseringsform A) var et hurtigavgivende pulver fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og den var anbragt i enkeltdosekapsler som hver inneholdt 30 mg nicardipin-hydroklorid. De langtidsvirkende doseringsformer (Doseringsformer B og C) besto likeledes av kapsler, som hver inneholdt hurtigavgivende pulver og langtidsvirkende sfæroide nicardipin-hydroklorid-preparater i mengder av henholdsvis 25 vekt% og 75 vekt%.

To forskjellige doser av nicardipin-hydroklorid

ble undersøkt i de langtidsvirkende doseringsformer. Doseringsform B inneholdt totalt 45 mg nicardipin-hydroklorid, mens Doseringsform C inneholdt totalt 60 mg nicardipin-hydroklorid. I hver doseringsform var de relative mengder som angitt i eksempel 8.

Testen ble utført på seks frivillige ved en tre-veis utjevnet krysstest, hvor de to langtidsvirkende doseringsformer ble sammenlignet med den hurtigavgivende doseringsform. Plasmaprøver ble tatt ut med visse mellomrom og testet ved gasskromatografering på innholdet av nicardipin. Resultatene er oppført i tabell 7 som plasmakonsentrasjoner som ble iakttatt på et gitt tidspunkt etter administreringen.

En sammenligning av de farmakokinetiske parametere er gitt i tabell 8. Fig. 3 viser grafisk dataene oppført i tabell 7 og viser profilene for den midlere nicardipinkonsentrasjon i plasma avsatt mot tiden, oppnådd for hver av Doseringsformene A, B og C. av nicardipin i plasma (Tmaks) inntraff, den maksimale nicardipinkonsentrasjon i plasma (Cmaks) i ng/ml og det totale areal under kurven for plasmakonsentrasjon avsatt mot tiden (totalt AUK) i ng.h/ml.

Dataene som er oppført i tabeller 7 og 8, viser at de langtidsvirkende preparater ikke tømmer ut kalsiumblokkerdosen og heller ikke avgir den like hurtig som det konvensjonelle, hurtigavgivende preparat. Det ble oppnådd vesentlig høyere Tmaks og vesentlig høyere verdier for totalt AUK for de langtidsvirkende preparater, hvilket indikerer vedvarende opprettholdelse av plasmakonsentrasjonene.

Den langtidsvirkende doseringsform med 45 mg nicardipin-hydroklorid oppviste fra to til fem ganger høyere plasmakonsentrasjoner fire timer etter administreringen enn den konvensjonelle hurtigavgivende doseringsform. Fra tre til seks ganger plasmakonsentrasjoner fire timer etter doseringen ble oppvist av det langtidsvirkende preparat inneholdende 60 mg nicardipin-hydroklorid.

Begge langtidsvirkende preparater oppviste forbedrede og forlengede profiler for den totale plasmakonsentrasjon avsatt mot tiden, hvilket ga seg til kjenne ved forlengede verdier for Tmaks og forhøyede plasmakonsentras joner for lengre prøvetagningstider. Plasmakonsentrasjonene og verdiene for totalt AUK som ble oppnådd, var høyere for den langtidsvirkende doseringsform inneholdende 60 mg enn for den langtidsvirkende doseringsform inneholdende 45 mg.

Eksempel 10

Bestemmelse av partikkeloverflateegenskapene

Graden av skrukkethet av overflatene av langtidsvirkende sfæroider og for konvensjonelle granuler ble bestemt og sammenligning foretatt som følger.

Langtidsvirkende sfæroider inneholdende nicardipin-hydroklorid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, idet det ble benyttet en tilstrekkelig mengde Eudragit; L30D til å gi et sluttprodukt inneholdende 11% Eudragit; L. En del av sfæroidene ble snurret rundt i kulefremstillingsmaskinen i ett minutt og en del ble snurret rundt i tre minutter. Konvensjonelle granuler inneholdende nicardipin-hydroklorid ble fremstilt på følgende måte: 1,0 kg nicardipin-hydroklorid, 1,45 kg lactose, 1 kg Avicel; PH 102 og 1 kg maisstivelse ble blandet sammen i 20 minutter i en Hobart;-blander. En blanding av 1,833 kg Eudragit; L30D og 0,5 kg destillert vann ble satt til den tørre blanding. Den fuktige masse ble så siktet gjennom en oscillerende granulator med en maskestørrelse på 1 mm. Granulene ble så tørret i en ovn ved 50°C, hvorved man fikk tørre granuler inneholdende ca. 11% Eudragit; L.

Prøver av sfæroidene og av granulene ble studert under et mikroskop ved 50 gangers forstørrelse, og deres omkrets ble tegnet ned på papir. "Omkretsen", eller avstanden rundt hver sfæroids eller granuls periferi, ble bestemt under anvendelse av en kartmålingspenn (Jakar, Sime og Malloch Ltd., Edinburgh, Scotland). Arealet innenfor omkretsen ble bestemt ved at man klippet etter omkretsstreken og nøyaktig veiet det utklippede stykke på en mikrovekt av fabrikat Cahn Micro-balance<®> og beregnet arealet i forhold til en prøve med kjent areal. Skrukkethetsparameteren (graden av skrukkethet) ble bestemt som en funksjon av arealradiusen og omkretsradiusen ut fra de følgende formler for beregning av radiene:

Forholdet Ra/Rc blir således et mål på og en funksjon av formen (1,0 for perfekt kule) og for overflateruheten. De midlere verdier som bestemmes for sfæroidene og granulene, er angitt nedenfor.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat i form av i det vesentlige kulerunde, ikke-belagte, ikke-skrukkede partikler, hvilket preparat gir opprettholdt avgivelse over lengre tid av en terapeutisk effektiv mengde av en dihydropyridin-kalsiumblokker valgt fra gruppen representert ved formelen: hvor: Rx er -N02, -CF3 eller halogen, R2 er alkyl eller -CH2CH2OCH3, R6 er hydrogen eller alkyl, og R3 er alkyl, alkylenyloxyalkyl, halogenalkyl, eventuelt substituert fenylalkyl, eventuelt substituert nafthylalkyl eller A er alkylen, R4 er alkyl, alkoxy eller eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl, og R5 er hydrogen eller alkyl, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man: (a) danner en vandig, fuktig masse inneholdende en effektiv mengde av kalsiumblokkeren i blanding med et pH-avhengig bindemiddel i en mengde av fra 3 til 95 vekt% av massens tørr-stoffinnhold, hvilket bindemiddel er mindre oppløselig ved lavere pH og mer oppløselig ved høyere pH og utgjøres av ett enkelt materiale eller av en blanding av materialer valgt fra den ene eller den andre av gruppene: (1) fthaisyrederivater av vinylpolymerer og -copolymerer, hydroxyalkylcelluloser, alkylcellulo-ser, celluloseacetater, hydroxyalkylcelluloseacetater, celluloseethere, alkylcelluloseacetater og de partielle estere derav, og (2) polymerer og copolymerer av lavere-alkyl-acrylsyrer og lavere-alkyl-acrylater og de partielle estere derav, (b) ekstruderer den våte masse til stavformede, i det vesentlige sylindriske segmenter med diametere i området opp til 1,2 mm, (c) former de stavformede segmenter til sfæroider på en roterende skive eller panne, og (d) tørker sfæroidene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som pH-avhengig bindemiddel anvendes en copolymer av methacrylsyre og en methacrylsyre- eller acrylsyreester.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som dihydropyridin-kalsiumblokker anvendes nicardipin eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det anvendes et bindemiddel som er i det vesentlige uoppløselig ved pH lavere enn 4,5 og er oppløselig ved pH høyere enn 5,5.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at kalsiumblokkeren anvendes i en mengde som gir fra 5 til 50 vekt% kalsiumblokker i det ferdige preparat.