HU196709B

HU196709B - Process for producing long acting pharmaceutical composition

Info

Publication number: HU196709B
Application number: HU87274A
Authority: HU
Inventors: Calum B Macfarlane; Alastair B Selkirk; Michael J Dey
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1987-01-29
Publication date: 1989-01-30
Also published as: IL81419A; HUT42950A; NO174325B; EP0231026B1; DK175216B1; PH26366A; KR870007121A; JP2524990B2; IE61879B1; PT84213B; PT84213A; EP0231026A1; DK47787D0; GR3006148T3; NO174325C; IL81419A0; DE3782439D1; JPS62252732A; FI870380A; DE3782439T2

Description

A találmány tárgya eljárás nyújtott hatású gyógyászati készítmény előállítására. A készítmény hatóanyagként kalcium csatorna blokkoló (kalcium-antagonista) hatású dihidropiridin-származékokaf tartalmaz.

A kalcium csatorna blokkolók viszonylag újabban előállított vegyületek. amelyek sokféle, a kardíovaszkuláris és a cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésénél hasznosítható tulajdonsággal rendelkeznek. Az ismert vegyületek felhasználhatók például a klasszikus angina, az érgörcsös angina, az angina pektorisz, a heveny szívizominfarktuj, szívuritmiák, a szisztémás artériás hipertenzió, a tüdőartériás hiperlenzió és a szívizom-betegségek kezelésére.

Különféle kémiai szerkezetű vegyületekről tudjuk, hogy kalcium csatorna blokkolóként használhatók. Ilyen vegyületek például a következők: nikardipin, verapamil, diltiazam, perhcxilin és lidoflazin.

A találmány szempontjából fontos kalcium csatorna blokkolók - amelyek egyike a nikardipin - kémiailag 1 4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-származekok. s az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol X jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több szubsztituens, így nitrocsoport, halogénatom, trifluor-mctil-csoport, stb.. Rí és Rj jelentése különböző szubsztitucnscket hordozó alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. vagy R₂ és R₃ egyike hidrogénatom.

Az (0 általános képletű vegyületek körébe tartozó számos vegyületröl kimutatták, hogy kalcium csatorna blokkoló hatású. Ismeretes, például, hogy a 4-/2’-nitio-fenil/-3,6-dimctil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztcr kalcium csatorna blokkoló aktivitással rendelkezik (3 ö44 627sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A kémiai szerkezetük és a farmakológiai hatásuk alapján ebbe a körbe tartozó további vegyületek a következők: 4-p irimid il-1,4-dihidropiridiii-származckok, amelyeket a 3 511 837. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, ciano-fenil-l,4-dihidropiridin-származékok, amelyeket a 3 691 177 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyal, N-alki|-1.4-dihidropiridin-származékok, amelyeket az 1 813 436 sz. német .szövetség! köztársaságbeli közrebocsájtási irat ismertet, 4-nÍtro-fenil-l,4-dihidropiridinszármazékok. ahol a nitrocsoport helyett más szubsztituens is jelen lehet, e vegyületeket az 1 963 185. sz. német szövetségi köztársasági közrebocsájtási irat tárgyalja, kéntartalmú 4-ari1-l,4-diliidropiridin•származekok. amelyeket az 1 963 186. sz. német szövetségi köztársaságbcli közrebocsájtási irat ismertet. az I.4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav telítetlen alkilészlerei, amelyeket a 2 005 116. sz. német szövetségi köztársaságbcli közrebocsájtási irat ismertet. a 2 003 146. sz. német szövetségi köztársaságbcli közrebocsájlási iratból ismertet 3-aIkanoil-l,4-diludropírÍdin-5-karbonsav-észtcrek, valamint a 3 511 837. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertet l,4-dihidro-2,6-dhnetíl-4-/2’-trifluomctilTcnil/-3,5-piridin-díkarbonsav-dietilészter. _

További, kardíovaszkuláris hatással rendelkező 1.4-dihidrűpjridin-származékokat a 3 644 627 és 3 485 847. sz, amerikai egyesült államokbeli szabad dalmi leírás, az 1 670 827, sz, német szövetségi köz társaságbeli közrebocsájtási irat és az 1 792 764 sz. német szövetségi köztársaságbcli közzétételi irat ismertet.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kalcium csatorna blokkolók az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik, ahol a képletben

ΊΧ jelentése nitrocsoport, vagy halogénatom a 2’vagy 3’-hclyzetben,

R₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₃ adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -ANR₄R_s általános képletű diszubsztituj.lt alkil-amino-csoport, ahol

A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,

R₄ 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rj benzilcsoportot képvisel.

Ismeretes, hogy az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó több vegyület is igen jelentős kalcium csatorna blokkoló hatású. Például az alábbi vegyületeket említjük meg: 4-/2’-nitro-fenil/-2,6-diinetil-1 /bdihidro-piridin-d.S-dikarbonsav-dimetilészter,: generikus nevén nifedtpin (3 644 627 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). 4-/3,-nitrofenil/-2,6-dimetil-l ,4-di)iidropiridín-3,5-dikarbon< sav-/di-n-propiloxi-etil/-észter, generikus nevén niludipin, 4-/3^,-_nitro-feiiil/-2.6-dinietil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-/3-etíle'szter-J-meíilészter/, generikus nevén nitrendipin,

4-/3 -ni tro-fenil/-2,6 -dime til-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-(3-meÍiÍészter-5-/2-metox!-etil/-észter), generikus nevén niniodipin

4-/2’-nitro-fenil/-2.6-diinctil-l ,4-dihidropiridtn-3,5-<Iikarbonsav-/3-melilészter-5-izobutilészler, generikus nevén niszoldipín,

4-/2',3*-diklór/-2,6-dimctil-l ,4-dihidropÍrídin -3,5-dikarbonsav-/3-etilészter-5-metilészter/-generikus nevén felodipin, 4-/3’-nitro-fenil/-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-(3-mctilésztcr-5-béta-/N-bcnzil· -N-nictil-ainino/-etil-észter), generikus nevén nikardipin, és : .

6-dimctií-3-/metoxi-karbonil/-4-/3-nÍtro-fenÍÍ/-5-(2-/4-/2 3-dihid roxi-propix i/-fenil/-e toxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin (4 595 690. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A kalcium csatorna blokkoló hatású 1,4-dihidro-piridin-származékoknak több közös farmakológiai és farmakokínetikai tulajdonságuk is van, amelyek különösen alkalmassá teszik őket nyújtott hatású gyógyászati készítmények alakjában történő beadásra. Ezek a vegyületek zsírban oldódnak, ennek következtében jól elosztanak a testszűvetekben. A vegyületek perorális beadás után is gyorsan felszívódnak, és körülbelül egy óra elteltével jelenik nteg a maximális koncentráció a vérplazmában (Tm·™)·

A vegyületek kiürülésének a felezést ideje áltaTaoan 2-5 óra, ezért naponta 3-4 alkalommal kell beadni őket a szokásos orális készítményformák esetén. Emellett, némelyik vegyüktnél, különösen a nikardipinnél a metabolizmus jelentős mértékben az első ciklus szerint megy végbe.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen előnyösek a nikardipin és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói, például a nikardipin-hidroklorid beadásához. A nikardipin és a hasonló kémiai szerkezetű vegyületek, valamint gyógyászatitag elfogadható savaddiciós sóik előállítását és ¹ <.'

196 709 alkalmazását a 3 985 758. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja.

Jelenleg a kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropiridin-származékok legtöbb gyógyászati alkalmazásához orálisan beadható készítményeket használnak. Ezek általában sajtolt tabletták, porkeverékkel megtöltött kemény zselatin kapszulák vagy oldattal megkötött lágy zselatin kapszulák, amelyekkel a kezelés többnyire naponta három-négy alkalommal történik,

A kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropiridin-származékokkal történő gyógykezeléshez azonban kevéssé megfelelőek azok az orálisan beadható készítmény formák, amelyekből a hatóanyag a hagyományos módon szabadul fel. A gyomorban fennálló savas plI-értéken a bázikus dihidropiridin vegyületek oldhatósága viszonylag nagy, ami gyors oldódási és felszívódást eredményez. Ahogy a pH értéke a gyomor-bél traktus mentén növekszik, csökken a dihidropiridin vegyidet oldhatósága, és így az oldódási sebessége is. A következmény az, hogy az orálisan beadható hagyományos gyógyszerformából a kalcium csatorna blokkoló hatású vegyület gyorsabban szabadul fel a gyomor savasabb részében, és kevésbé gyorsan a kevésbé savas bélrészben. E készítményformáknál a hatóanyag felszabadulását leíró görbe inherens módon fiigg attól, hogy a kalcium csatorna blokkoló hol helyezkedik el a gyomor-bél traktusban,. .

Ezért szükség van olyan nyújtott hatású készítményförmára, amely kevésbé gyakori, előnyösen napi egy- vagy kétszeri beadás esetén is biztosítja a vérplazmában a gyógyhatáshoz, elengedhetetlen koncentrációt a kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyagból. Azon túlmenőért, hogy a beteg számára kényelmesebb, ez a nyújtott hatású gyógyászati készítményfonna minimális mértékűre csökkenti a hatóanyag. koncentrációjának nem-kívánt ingadozását a vérplazmában.

Λ 4 343 789. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan készítményformákat ismertet a nikardipinre és más, hasonló kémiai szerkezetű vegyületre vonatkozólag, amelyek biztosítanak bizonyos mértékű oldódásszabályozást, és így a hatóanyag nyújtott hatását eredményezik. Az anteríoritás szerint porkeveréket készítenek amorf nikardipinből, polictilénoxidból és más vívőanyagokból, és a keveréket a szokásos módszerekkel granulátummá, tablettává, pilulává vagy kapszulává alakíthatják. A készítmény előállításának előfeltétele, hogy a nikardipin vagy a savaddíciós sója amorf alakban legyen jelen és finom részecskékből álló porként vagy granulátumként. legyen összekeverve a polietilénoxiddal. Az ismert készítmény az oldódás szabályozására egy, a pH-értcktől függő szert is tartalmazhat, például fnelakrilsav cs metakrilsav-észter kopolimerjet. Jóllehet a leírásban elsősorban á tablettaformát emelik ki. egy olyan kapszulaformát is ismertetnek, amely kis, bevonattal ellátott pilulákat tartalmaz, amelyek egy része film bevonasd, a tnási^ része pedig Eudragittal van bevonva (az Eudragit)^Knictakrilsav/metakrilsav-észtcr kopolimer).

A halóanyag amorf formájának előállítása, a polioxietilén bevitele a készítménybe, valamint a pilulák vagy granulátumok bevonása a kívánt kioldódást és halóanyag-leadási jellemzők elérésére mind idő10 igényes és költséges gyártási művelet.

Másmilyen, granulátumból álló, kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények is ismertek, amelyekben a pHértéktöl függő kötőanyag van jelen. Ezeknek a készítményeknek az előállításához azonban szerves oldószer alkalmazására van szükség, amelyet azután hosszadalmas és nehézkes szárító műveletekkel kell eltávolítani. A hatóanyag megfelelő kioldódásának szabályozására ezekre az ismert készítményekre pótlólag visznek Tel nyújtott hatású vagy enteroszolvcns bevonó anyagot.

Ezért léntiáli az igény egy olyan gyógyászati készítmény iránt, amely terápiás szempontból hatékony koncentrációban biztosítja a vérplazmában a kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropiridin-száriuazékot, még akkor is, ha a beadása legfeljebb naponta két alkalommal történik, kiküszöböli a „dózisdömping” jelenséget, továbbá egyszerűen és gazdaságosan gyártható, gyakorlatilag egyforma és szabályos alakú ésmeretű, hatóanyagot is tartalmazó részecskéket biztosít, amelyek beépíthetők kemény zselatin kapszulákba vagy egyéb, orálisan vagy parcnterálisan beadható készítniényforntákba.

A találmány értelmében gömbalakú részecskékből álló gyógyászati készítményt állítunk elő, amely biztosítja valamely kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropiridin-sznrma/.ék terápiásán hatékony mennyiségének nyújtó Kun történő felszabadulását. ?\ találmány szerin ti eljárás lényegében a következő lépésekből áll:

a) gyakorlatilag vizes nedves masszát készítünk valamely kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyag hatékony mennyiségéből és egy pll-értéktöl függő kötőanyagból, amely kisebb pll-értékcn kevésbé oldódik. nagyobb pll-értéken pedig jobban oldódik, ahol a kötőanyag a massza száraz alkotórészeinek legalább 3 tömeg';-át képezi,

b) a nedves masszát rúdalakú, lényegében hengeres szegmensekké extrudáljuk, amelyek átmérő- . jc legfeljebb 1.2 mm,

c) a rúdalakú szegmenseket gömbökké formáljuk, és .

d) a gömbalakú részecskéket megszárítjuk.

Λ találmány szerint előállított, nyújtott hatású gyógyászati készítmény gyakorlatilag gömbalakú, bevonat nélküli, egyenletes felületű részecskékből áll, amelyek átmérője legfeljebb 1,2 mm, és gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazzák a kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyagot, alaposan összekeverve legalább 3 tömcg% mennyiségű, a pHérléktűl függő kötőanyaggal, amely kevésbé oldható kisebb pH-értéken, és jobban oldható nagyobb píí-értéken.

A találmány szferint előállított nyújtott hatású gyógyászati készítmény egy előnyös kiviteli alakja, például kapszula vagy befecskendezhető szuszpenzió, egy közömbös gyógyászati vívőanyagból áll, amelyben jelen van a fentebb leírt, nyújtott hatású készítmény, amely biztosítja a kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyag elnyújtott adagolását, továbbá jelen van benne egy gyors hatóanyag-lcadasú gyógyászati készítmény egymáshoz viszonyított aránya 50:50 és 100 :0 közötti.

A találmány szerint előállított, nyújtott hatású gyógyászati készítménnyel kardiovaszkulárisbctcgség·:

,7.7-.-./2

196 709 ben szenvedő emlősöket kezelhetünk, ahol a kezelést igénylő emlősnek a készítmény gyógyászati lag hatékony mennyiségét adjuk be.

Az 1. ábrán az 5. példában leírt vizsgálat eredményeit mutatjuk be grafikusan. Az ábrán a nikardipin-bidroklorid vérplazmában mért koncentrációjának változását láthatjuk az idő függvényében, egy hagyományos, gyorsan ható gyógyszerforma („A gyógyszerfonna) és a lalálmány szerint előállított két nyújtott hatású készítményforma („B„ és „C gyógyszerforma) beadása esetén.

Λ 2. ábra a 7. példában ismertetett vizsgálat eredményeinek grafikus ábrázolása. Az ábrán a vérplazmában mért nikardipin-hidroklorid-konccntráció látható az idő függvényében, egy szokásos, gyorsan ható gyógyszerforma és egy találmány szerint előállított, nyújtott hatású gyógyszerforma beadása után.

A 3. ábrán a 9. példában leírt vizsgálat eredményeit ábrázoltuk grafikusan. Az ábrán a nikardipínhidroklorid vérplazmában mért koncentrációját ábrázoltuk az idő függvényében, egy hagyományos, gyorsan ható gyógyszerforma („A” gyógyszerforma) és két, a találmány szerint előállított, nyújtott hatású készítményforma („B” és „C” gyógyszerforma) headásaután.

A leírásban használt kifejezéseken a következőket értjük, hacsak másképpen nem adjuk meg:

Az „alkilcsoport” 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szcnliidrogénláncra vonatkozik. Az alkilcsoport például metil-, etil-, η-propíl-, izopropil-, n-butil\ izobutil-. szek.-butil-, vagy tercier-buíil-csoport.

Az .alkoxicsoport” egy -OR általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése a fenti meghatározás szerinti alkilcsoport.

Az „alkiléncsoport” egyenes vagy elágazó láncú, kétértékű alkil áthidaló csoportra vonatkozik.

A „halogénatom” klór-, bróm·, jód- vagy fluoratom, A klóratom az előnyös szubsztitucns a találmány szempontjából fontos 1,4-dihidropiridin-származekok rendcsoportján.

A nitrocsoport szintén előnyös szubsztitucns a találmány szempontjából fontos, kalcium csatorna blokkoló hatású 1,4-diludropiridin-származékok rendcsoportján.

Az „adott esetben” kifejezés azt jelenti, hogy az utána leírt esemény vagy körülmény fennáll vagy néni áll fenn, és a leírás magába foglal olyan eseteket, amikor az említett esemény vagy körülmény előfordul. továbbá olyan eseteket, amikor az illető esemény vagy körülmény nem fordul elő. Például az „adott esetben vivőanyagok” kifejezés arra mutat, hogy az ezzel jellemzett gyógyászati készítmény tartalmaz vagy nem tartalmaz vívőanyagokat a kifejezetten felsoroltakon kívül, és az. czz.el jellemzett gyógyászati készítmény magába foglal olyan eseteket, amikor adott cselben vívőanyagok jelen vannak, és olyan cseleket, amikor nincsenek jelen.

A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” kifejezés a vegyületek olyan sóira vonatkozik, amelyek rendelkeznek a kívánt farmakológiai hatással, és amelyek sem biológiaisem másmilyen szempontból nem kedvezőtlenek, Ezek a sók szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kcnsawal, salétromsavval, foszforsavval stb. vagy szerves savakkal, így ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, piruvinsawal, malonsavval, borostyánkösawal, alniasav5 val, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, fahéjsavval, mandulasavval, metán-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal stb. képzett savaddíciós sók,

A „nikardipin ’ kifejezésen a 2,6-dimetil-4-(3‘4Q -nitro-fenil/· 1 4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-(3-metilészter-5-bcta-/N-benzil-N-nietíl-ainino/-e lílészter)-t vagy bármelyik gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját értjük. Ennek a vegyidéinek az elnevezése még a következő lehet:

l,4-diliidro-2,6-diinetil-4-/3-nitro-fenil/-3,5-piridin-di•J5 karbonsav-(mctil-2-/metil-fenil-metil-amino/-etiI)-észter vagy 1,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-/tn-nifro-fcnil/-3,5-piridin-dikarbonsav-(/2/2-/benzÍl-metÍl-ainirio/-etil-inetíD-észter-monohidroklorid. A találmány szerinti előnyös kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyag a só, a nikardipin-hidroklorid.

A „kezelés” kifejezés valamely emlős, különösen ember betegségének kezelésére vonatkozik, és az alábbiakat tartalmazza:

i) annak megakadályozására, hogy a betegség előforduljon egy olyan egyednél, amely hajlamos leket a betegségre, azonban még nem kapta azt meg, ii) a betegség gátlása, azaz a kifejlődésének megállítása, vagy iii) a betegség megszüntetésé azaz a betegség visszafejlődésének kiváltása.

A „gyors hatóanyag-leadás”, „hagyományos hatóanyag-leadás” és „hagyományos hatóanyag-felszabadulás” kifejezés olyan kalcium csatorna blokkoló készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyaga gyakorlatilag teljesen feloldódik és felszívódik a gyomorban vagy a gyomor-bél-trak tus felső részében.

A „nyújtott hatású” vagy „késleltetett felszaba35 dulású” kifejezés olyan kalcium csatorna blokkoló készítményekre vonatkozik, amelyek lassan és folya-7 matosan oldódnak és szívódnak fel a gyomorban és a gyomor-bél traktusban legalább két órás időszak alatt. Az előnyös nyújtott hatású készítmények olyan hatóanyag-koncentrációt biztosítanak a vérplazmában, hogy elegendő a készítmény napi két alkalommal történő beadása.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények és gyógyszerformák biztosítják a kalcium csatorna blokkoló hatással rendelkező 1,4-dihidro._ piridin-származékok nyújtott hatását a beadás után. ⁴⁰ A találmány szerint kalcium csatorna blokkoló hatású előnyös dihídropiridin-származékként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

A találmány szerinti nyújtott hatású és késlelgQ tetett hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készít> mények gömbök, amelyek lényegében gömbalakú, gyakorlatilag sima, egyenletes felületű részecskék. Míg a hagyományos granulátumok lehetnek ugyan gömbalakúak a legkülső felületük méreteit tekintve, ténylegesen azonban laza szcmcseaggregátumok, amelyek felülete rendkívül egyenetlen, s a terület sugarának és a kerület sugarának hányadosa 0,6-,8 közötti, addig a találmány szerinti gömbalakú részecskéknél a terület sugarának és a kerület sugarának hányadosa 0,85—1,0, előnyösen 0,9-1,0.

A leírásban a terület sugarán a részecske leképzésé60 vei kapott terület és pi hányadosának négyzetgyö4 két, a kerület sugarán a részecske leképzésével kapott kerület és pi kétszeresének hányadosát értjüké

A leképezett területet és a leképezett kerületet beleértve a bemélyedéseket és a kinyúló részeket is a szó bán forgó részecskék kivetített képéből határozzuk meg. A leírásban az egyenletes felületűkifejezés olyan külső felületre vonatkozik, amelyből gyakorlatilag hiányzanak a bemélyedések, kiemelkedések és más felületi szabálytalanságok. A „gömbök” és a „gömbalakú részecskék” kifejezéseket a leírásban azonos értelemben használjuk.

A szokásos granulátomhoz képest további eltérés az, hogy a találmány szerinti gömbök viszonylag sűrűk. Amíg a szokásos granulátumok változó és jelentős mértékben porózusak, és ez 30-50%- körüli belső pórustérfogatot jelent (lásd például Chalniers A. A. és Eiworthy P. H., í. Pharm. Pharmaeol., 28. 239-243 /1976/), addig a találmány szerinti gömbök porozitása lényegesen kisebb mértékű, kevesebb mint körülbelül'20% belső pórustérfogat, előnyösen 15% belső pórustérfogat vagy még ez alatt van. A találmány szerinti gömbök sima felülete és csekély porozitása lényegesen jobb oldhatóságszabályozást biztosít, mint amely a szokásos módon előállított granulátumokkal elérhető.

A találmány szerinti nyújtott hatású és késleltetett hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítményeket egy gyakorlatilag vizes, nedves masszából állítjuk elő. amely tartalmazza a kalcium csatorna blokkoló hatóanyagot, a pH-értéktől függő kötő- . anyagot és a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokat.

A „gyakorlatilag vizes, nedves massza” kifejezés olyan porszerű anyagra vonatkozik, amelyet megnedvesítettünk egy gyakorlatilag vizes kötőoldattal és ilymódon értük cl azt a konzisztenciát, amely alkalmassá teszi extrudálásra. A porszerű anyagot úgy álHtjuk elő, hogy száraz állapotban összekeverjük a hatőanyagot/anyagokat és a kívánt vívőanyagokat, például a higítószert..

A „gyakorlatilag vizes” kifejezés azt jelenti, hogy a kötőoldatban a folyadék túlnyomórészt vízből áll, tartafmazhat azonban legfeljebb 25% mennyiségben egyéb, vízzel elegyedő oldószereket is. Előnyösen ilyan oldószerek nincsenek jelen.

Előnyösen a pH-értéktől függő kötőanyag a száraz porszerű anyag nedvesítésére használt vizes kötőoldatban oldva vagy diszpcrgálva van jelen. A ténylegesen használt hatóanyagtól, pH-értéktől függő kötőanyagtól és a többi vívöanyagtól függően egyes esetekben előnyös, ha a pH-értcktől függő kötőanyag egy része vagy a teljes mennyisége már jelen van a száraz porszerű anyagban a vízzel vagy az egyéb, gyakorlatilag vizes kötőoldattal történő nedvesítés előtt. Akár a száraz porszerű anyaghoz, akár a vizes nedvesítő oldathoz adjuk a pH-értéktől függő kötőanyagot, vagy akár mindkettőhöz hozzáadjuk, a nedves massza kialakításához olyan mértékben kell az alkotórészeket összekevernünk, hogy a hatóanyag gyakorlatilag egyenletes eloszlásban legyen jelen, alaposan összekeverve a kötőanyaggal és az esetleges jelenlevő vivőanyagokkal.

A nedves masszában a kalcium csatorna blokkoló hatóanyagon és a ρΗ-érléktől függő kötőanyagon kívül más, gyógyászatiig elfogadható vívőanyag is jelen lehel, az előbbi komponensekkel jól összekeverve. Ilyen vívőanyagok például a következő lehetnek: hígítószerek, mint laktóz, mannlt, vízmentes keményítő, mikrokristályos cellulóz stb., további kötőanyagok, mint keményítő, zselatin, cukrok, karboxi-metil-ceHulóz, metil-cellulóz stb., kenőanyagok, mint talkum vagy magnéziumsztearát, színezőanyagok és ízesítő anyagok,

A nedves masszát ezután extrudálással rúd alakú, gyakorlatilag hengeres szegmensekké alakítjuk, amelyek átmérője legfeljebb 1,2 mm. A leírásban „extrudálás”-on egy olyan eljárást értünk, amellyel kohéziós, rúd alakú, lényegében hengeres, specifikus keresztmetszetű anyagot alakítunk ki olymódon hogy a nedves masszát egy nagy átmérőjű tartályból egy kis átmérőjű nyíláson keresztül nyomjuk ki úgy, hogy a termék gyakorlatilag megtartja a nyílás keresztmetszetét. Ezeket a rúd alakú szegmenseket ezután gömbökké formálhatjuk az alábbiakban leírt módon, ezért fontos, hogy gyakorlatilag hengeresek és viszonylag egyenletes keresztmetszetnek legyenek. Az extrudálás tovább növeli az anyag sűrűségét (csekély mértékű porozitásút), s a sűrűség tovább fokozható a gömbök kialakításakor.

A gyógyszeriparban sokféle extrudálási módszer ismert és áll rendelkezésre, Általában ezek a módszerek azon alapulnak, hogy olyan mértékű folytonos nyomást gyakorolunk az anyagra, hogy az folyni kezdjen, és a kilépéskor megőrizze a szerszám alakját. A nedves massza nedvességének mértéke, valamint a folyási és kohéziós tulajdonságai szintén befolyásolják az extrudált anyag minőségét és egyenletességét. A találmány szerinti eljáráshoz jól felhasználható, hagyományos típusú extrudáló berendezések a következők:

csigás extrudálógépek, hengeres extrudálógépek, fogaskerekes extrudálógépek, dugattyús extrudálógépek és sugáriányú szitával ellátott, forgófejes extrudálógépek stb,

Az extrudált, rúd alakú szegmenseket ezután gömbalalú részecskékké formáljuk, amelyek száraz állapotban nyújtott hatású, késleltetett hatóanyag-felszabadulású gömbök, és felhasználhatók sokféle, orálisan vagy párén lerálisan beadható gyógyászati készítmény előállításához.

Amint azt fentebb kifejtettük, a kívánt nyújtott oldódás és hatóanyag-felszabadulás biztosítására a gömbök külső felülete gyakorlatilag sima, egyenletes, s a részecskék gömbalakúak. A kereskedelemből beszerezhető olyan göinbképzö berendezés, amely képes arra, hogy a hengeres extrudált darabokból a kívánt tulajdonságokkal rendelkező gömböket alakítson ki. Például a Marumizer' készülék (Conine

J. W. és Hadley H. R., DrugCosmet, Ind., 106, 3841 /1970/) felhasználható megfelelően sima felületű, szabályos méretű és alakú gömbrészecskék készítéséhez. A Marumizer készülékben az extrudálással nyert rúd alakú szegmensek centrifugális és súrlódási erők hatására formálódnak gömbökké forgó korongon vagy tálcán. Ez a gömbformálási módszer lehetőséget nyújt a görnbatakú részecskék méretének szabályozására.

A gömbök mérete különféle lehet, legfeljebb azonban körülbelül 1,2 mm, és a méretet úgy állíthatjuk be, hogy ezzel is szabályozzuk az oldódás és hatóanyag-felszabadulás sebességét. A kisebb méretű gömböknél nagyobb a felület és a térfogat hányadosa,

196 709 és ennek következtében gyorsabb az oldódás, mint a nagyobb méretű gömbök esetén. A gömbök előnyös mérete körülbelül 0,5-1,2 mm, különösen előnyös 0 7-1.0 inni.

Az is előnyös, ha a gömbök méreteloszlása szűk tartományban, helyezkedik el. Ilyen részecskék esetén ugyanis a hatóanyag vérplazma'bán mért koncentrációját az idő függvényében ábrázoló görbe laposabb és állandóbb, mint olyan részecskék esetén, amelyek mérete jelentős mértékben eltérő.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosííási módja szerint a gömböknek legalább 70 tömcg%-n olyan mérettartományban helyezkedik el, ahol az átmérő felső és aslö határértékének hányadosa nem nagyobb négyzetgyök kettőnél.

A kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropiridiii-származék késleltetett felszabadulásának biztosítására a találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott kötőanyagoknak olymódon kell szabályozniuk a hatóanyagot tartalmazó. gömbök oldódási görbéjét, hogy á gömbök lassan és folyamatosan oldódjanak, amikor áthaladnak a gyomron és a gyomor-bcltraktuson. A kötőanyag oldódásszabályozó képessége különösen fontos nyújtott hatású gyógyszerforma esetén, Egy késleltetett hatóanyag-lelszabadulású gyógyszerforma, amely elegendő hatóanyagot tartalmaz naponta egy vagy két alkalommal történő beadáshoz, kedvezőtlen mellékhatásokat okozhat, ha túl ságosan gyorsan oldódik és a hatóanyag teljes menyhylségct leadja rövid idő alatt a gyomorban és a gyomor-bél traktus felső részében.

Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljáráshoz alkalmas kötőanyagok olyan anyagok, amelyek megakadályozzák a gömbök gyors oldódását, amb· kór azok a gyomorban levő nagyon savas környezetben tartózkodnak (ahol a pH-érték általában körülbelül 4,5 alatti), és elnyújtják a gömbök oldódását a béltraktusban (ahol a pH értéke általában 5,5 feletti). Minden olyan anyag, amely gyógyászatilag elfogadhatóorális beadáshoz cs ilyen módon szabályozza a kalcium csatorna blokkoló hatású gömbök oldódását, felliasználha tó kötőanyagként a találmány szerinti eljáráshoz.

Általában , ezek az anyagok gyakorlatilag oldhatatlanok mintegy 4.5-nél kisebb pll-értéken, és oldhatók 5.5-nél nagyobb pl I-értéken. Számos, a gyógyszertechnológiában „enterószoivens” kötő- és bevonóanyagkent ismert anyag rendelkezik a kívánt tulajdonságokkal. Ilyenek például a következők: nagy számú ftálsav-származék, így vinil-polimerek és -kopolimerek. hidroxi-alkil-ccllulózok, alkil-cellulózok. ccflulúz-acctátok, hídfoxi-alkil-ccllulóz-acctátok, cellulöz.-cterek, alkil-ccIJulóz-acétátök ftálsavas szár-. mazékai és ezek részleges észterei, kisszénatomszámú alkil-akrilsavak és akrilsav-/kísszénatomszámú alkil)-észicrck polimerjei és kopoliinerjei, valamint ezek részleges észterei,

A felhasználható, pH-értéktőI függő kötőanyagok, közül a következőket említjük meg: hidroxi-propilccjlulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, polí/vinil-cctát/-fialát, poli/vinil-pirrolidonl-ftalát, hidroxi-propil-metíl-ccllulóz-ftalát, valamint metakrilsav és metakrilsav-vagy akrilsav-észterck kopolimerjci.

A találmány szerinti eljáráshoz különösen előnyös kötőanyagok a metakrilsav és egy metakrilsav- vagy akrilsav-észter kopolimerjci, amelyek a kcreskedclem10 bői beszerezhetők, például az Eudragit^R polimerek, különösen az Eudragit Ljsorozat, mint az EudragitR L30D és az Eudragit¹' L100/55.Tgyártó Rohm .and Ha^ Company). Az Eudragit' L3OD 30% Eudragit L port tartalmazó vizes diszperzió, és ez a célszerű, pH-értéktől függő kötőanyag a találmány szerinti eljáráshoz. Megjegyzendő, hogy az olyan viszkozitásnövelő szerek, mint a hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz és pon(vinil-pirrolidon), amelyek oldódási sebessége független a pH-tól, nem biztosítják a kívánt oldódásszabályozást,

A gömbök általában 1 tömeg% és mintegy 95 törncg% közötti mennyiségben tartalmazzák a kalcium csatorna blokkoló hatású vegyületet, ez utóbbi mennyisége azonban l töincg% alatti is lehet. A pH-érléktől függő kötőanyag 3 tömcg% és mintegy 95 tömeg??· közötti mennyiségben lehet jelen. Amíg a jelenlevő hatóanyag tényleges, mennyisége főképpen annak hatékonyságától függ;’ a pH-értéktöl függő kötőanyag mennyisége attól függ, hogy milyen mértékben szabályozza az illető hatóanyag felszabadulását. Általában a pll-értéktől függő kötőanyag 5-50 tömeg %-át, előnyösen 5-20 íömcg%-át képezi; az egyes gömbalakú részecskéknek.

A nikardipin-hídroklorid beadására szolgáló egy előnyös gömbalakú készítmény körülbelül 10-20 tömeg% nikardipint cs mintegy 5-20 tömeg % pHértéktől függő kötőanyagot tartalmaz. Λ fennmaradó részt nem-elengedhcteílcn töltőanyagok, kötőanyagok és más, adott esetben jelenlevő vívőanyagok képezik. '

Tekintettel arra. hogy a gömbalakú tészecskék nincsenek bevonattal ellátva és nem tartalmaznak^:központi magot, ha lába történt a nedves massza előállításánál vagy az extrudált tennék vagy a gömbök készítésénél, akkor a nem megfelelő előállított anyagot könnyen átdolgozhatjuk és ismét előállíthatjuk

A felhasznált kalcium csatorna blokkoló hatású hatóanyagtól függően a találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket és gyógyszerformákat sokféle kóros állapot kezelésére használhatjuk fel, így? a kardíovaszkuláris és cerebrovaszkúlárís elváltozások égy vagy több formájának kezelésére;

A találmány szempontjából szóba jövő kalcium csatorna blokkoló hatóanyagok széles spektrumú kardíovaszkuláris és cerebrovaszkúlárís hatással rendelkeznek, ideértve az antiangínás és vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat, A nikardipin emellé tt an tiishaemiás tulajdonságokkal· is rendelkezik. Ezért a találmány szerinti készítményeket kedvező eredménnyel használhatjuk fel a kardíovaszkuláris és cerebrovaszkúlárís rendellenességek kezelésére olyan betegeknél, akik érzékenyek a kalciumion belépésének blokkolására.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan adjuk be, kivéve azokat az eseteket, amikor a beteg magától nem tudja lenyelni a gyógyszert. Ilyenkor kívánatos vágy szükséges lehet a készítmény parenterális úton történő beadása.

Előnyös, orálisan beadható gyógyszerformák a kapszulák, célszerűen a kemény zselatin kapszulák, amelyek a kívánt kezelési időszak figyelembevételével megfelelő mennyiségben tartalmazzák a nyújtott hatású gömböket. További, orálisan beadható gyógyszerformák a porok vagy gömbalakú részecskék, étellel vagy itallal együtt történő lenyeléshez.

. 2

196 709

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti gömbalakú részecskékből hosszú idő alatt szabadul fel a hatóanyag 4-7 pH-értékű fiziológiás környezetben, a részecskékből páran tcrálisan beadható szuszpenziókat vagy lassú hatóanyag-lcadású készítményeket is előállíthatunk szubkután vagy intramuszkuláris befecskendezéshez. A párén terálisan beadható gyógyszerforrnákat úgy állíthaíjuk elő, hogy a gömböket, adott esetben gyógyászati segédanyagokkal együtt vívnanyagban, például vízben, vizes nátriumklorid-oldatokban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben stb. szuszpendáljuk, A gyógyszerforma kisebb, de hatékony mennyiségekben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő és emulgeáló szereket. pll-beálliló pufferanyagokat stb., így nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanol-amin-oleátol stb. Az ilyen gyógyászati készítmények előállítására alkalmazható módszerek a szakember számára ismertek vagy kézenfekvőéi:, lásd például a következő kézikönyvet: Remington’ s Pliannaccutícal Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15, kiadás, 1975.

Attól függően, hogy milyen gyógyászati célra kívánjuk alkalmazni a kalcium csatorna blokkoló hatóanyagot, célszerű lehet egy indító dózis beadása a nyújtott hatású készítménnyel együtt. Az indító dózis gyors liatóanyag-felsz.abadulású kalcium csatorna blokkoló készítményből áll, azaz egy olyan készítményből, amely gyakorlatilag teljesen oldódik és felszívódik a gyomorban és a felső gyomor-bél traktusban. A találmány szerinti nyújtott hatású gömbökből könnyen készíthetünk olyan gyógyszerfor· mát, például kemény zselatin kapszulát, amely gy őrshatóanyag-felszabadulású készítményt is tartalmaz a kalcium csatorna blokkoló hatóanyag indító dózisának bevitelére.

Ha a gyors hatóanyag-felszabadulást biztosító indító dózisra van szükség, a nyújtott hatású gyógyászati készítmény és a gyors hatóanyag-felszabadukísú gyógyászati készítmény közötti arány előnyösen 50 : 50 és 100 : 0 közötti, különösen előnyösen 60 : 40 és 80 : 20 közötti. A gyors hatóanyag-felsz.abadulású készítmény egyszerűen a gömbök kialakításához használt, vízmentes, porszertí anyag további mennyisége lehet, és adott esetben a gyógyszerkészitésnél szokásos vívőanyagokat tartalmaz. Porszerű anyag helyett granulált is lehet vagy gömbszerű részecskékből is állhat, avagy bármilyen megjelenésű lehet, feltéve, hogy közömbös, késleltetett felszabadulást nem biztosító gyógyászati vívőanyagban tartalmazza a hatóanyagot,

Λ nyújtott hatású kapszulában a gyakorlatilag gömbalakú részecskék közötti üres teret gyors hatóanyag-felszabadulású, kalcium csatorna blokkoló hatású, porszerű készítménnyel tölthetjük ki. A nyújtott hatású kapszula ilyen módon egyesítheti a gyors hatóanyag-felszabadulúsú és a nyújtott hatású készítmények tulajdonságait. A hatóanyagnak a egész készítményből történő felszabadulási sebességét a gyors hatóanyag-felszabadulású készítményhányad és a nyújtott hatású készítményhányad közötti részaránnyal szabályozhatjuk.

Amikor a kapszulát a beteg lenyeli, a gyors hatóanyag-fclszabadulású hányad indító dózist biztosít, amikor a kapszula tartalma a gyomorban helyezkedik el. Ahogy a kapszula tartalma a bélbe kerül, a nyújtott hatású gömbök folyamatosan oldódnak, és biztosítják a kalcium csatorna blokkoló hatóanyag felszabadulását legalább 2 órán ál, előnyösen legalább 4-8 órán át. A vérplazmában mérhető koncentráció gyorsan megközelíti a terápiás szintet, és hoszszabb ideig ezen az értéken marad.

Azon túlmenően hogy a találmány szerinti eljárás ^υ egyszerűen és gazdaságosan kivitelezhető, a találmány szerinti gyógyászati készítmények terápiás szempontból több előnyt is biztosítanak. A gömbök hosszú időn át kifejtett hatása következtében a találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy ala•J5 kíihatjuk ki, hogy a napi kétszeri beadáshoz alkalmas, terápiás kalcium csatorna blokkoló hatóanyagkoncentrációt biztosítsanak a vérplazmában. Amikor az idő függvényében mérjük a hatóanyag koncentrációját a vérplazmában, a találmány szerinti nyújtott hatású készítmények legalább kétszer olyan hosszú ideig biztosítják a terápiás koncentrációt a vérplazmában, mint a hagyományos, gyors hatóanyag-fclszabádulású készítmény. Azok a találmány szerinti megoldások, amelyek egy gyors hatóanyag-felszabadulású készítményt és egy nyújtott hatású készítményt egyesítenek, szintén jelentősen meg25 növelt ideig biztosítják a vérszintet, cs ennek következtében elegendő a napi két alkalommal történő beadásuk.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük az oltalmi kör korlátozása nél1. példa

Nyújtott hatású gömbök előállítása

Λ. 1,0 kg nikardipiii-hidroldoridot, 1,2 kg laktózmonohídrátot, 1.0 kg Avicel^K PH 102-t és 1,0 kg ku35 koricakeményítőt 20 percig kevertünk Hobart^K kcverőbereudezésben. A vízmentes keverékhez 2,4 kg Eudragit (L3OD / metakrilsav cs akrilsav-ctilészter kopolimcrje: Eudragit' L 30%-os vizes diszperziója/ és 1.4 kg desztillált víz elegyét adjjik, majd a nedves masszát 5 percig kevertük Hobart^K keverő40 berendezésben. A nedves masszát ezután 1 mm-es szitalyukmérctű Eíanco- extrudálógépen és ilymódon gyakorlatilag hengeres rúd alakú, körülbelül 1 mm átmérőjű szegmenseket kaptunk. Λ rúd alakú szegmenseket GB Caleva ^K Model 15 gömbkialakító készülékbe helyeztük, amelynek a lapja 5 percig forgott mintegy 800/pcrc fordulatszámmal. A gömbalakú részecskéket 180 percig szárítottuk 50¾ hőmérsékletű szárítószekrényben. (A tartózkodási idő a gömbkialakító készülékben általában 3-10 perc).

cq b: Hasonló módon állíthatunk elő nyújtott hatású, késleltetett hatóanyag-felszabadulású gömböket más kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropÍridin-származékból, például nifedipinből, niludipinböl, nitrendipinből, nizoldipinből, nimodipinből vagy felodípin bői.

⁵⁵ 2. példa

Gyors hatóanyag-felszabadulású por előállítása A. 1.0 kg nikardipin-hidrokloridot 20 perc alatt összekevertünk 3.975 kg clőgélesítelt keményítővel Hobart^X keverőberendezésben. Ezután 0,025 kg magnéziumsztearátot adtunk a keverékhez, és 3 per7

eig kevertük. A kapott porszerü anyagot gyors hatóanyag-feiszabadulású készítményként használtuk fel a 3példában ismertetett kapszulákban.

B. Hasonló módon állíthatunk elő gyors hatóanyagfelszabadulású, porszerü készítményeket más kalcium csatorna blokkoló hatású dihidropiridin-származékból; így nifedipinböl, niludipinbő], nitrendipinböl, nizold ipín bői, nimodipinből és felodipinböl.

3. példa

Gyors hatóanyag-lélszabadulású indító dózist is tartalmazó, nyújtott hatású gyógyászati készítmény előállítása

Kemény zselatin kapszulákat megtöltöttünk egy olyan keverékkel, amely 50 tömeg%, az LA. példa szerint előállított, szárított és meghatározott méretű, nikardipin gömböket, továbbá 50 tömegé mennyiségű, a 2.A. példa szerint előállított, gyors hatóanyagfclszabadulású nikardipin port tartalmazott.

4. példa

Ebben a példában az oldódási sebességet vizsgáltuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti hagyományos vizsgálattal. A vizsgálatba az alábbi készítményeket vontuk be: a 2. példa megadott módon előállított, gyors hatóanyag-fclszabadulású

1, táblázat

Az oldódott nikardipin mennyisége, százalékban

Idő, perc	Gyors halóanyagfelszabadulású por (30 mg)	Nyújtott hatású gömbök, 14,4% Eudragit L-lel (30 mg)	Nyújtott hatású gömbök 14,4% _:Eudragit L-lel (30 mg) és gyors hatóanyag-fclsza- badulású por (30 mg)	Nyújtott hatású gömbök 7,2% Eudragit C-lel (30 mg)	Nyújtott hatású gömbök 7,2% Eudragit L-lel (30 mg) és gyors hatóanyag-felsza badnlásúpor (30 mg)
5. .	23
10	/ 82 - .
15	/// 89 ·/	9 '	46	16	48
30 ?	.99	/ 17,	54	' 24	. 57 '
45	/ 99	'21 . .·	57	29	' ' 60 / / .
60 ' /	99 7	23	59	32 \	61 ,···'
90		• 27 .	61	/ 38	64
120 .		30	63	43	66
180		33	66	48	69
240		: '36.·/·.	67	⁵¹ ? .	' 70

A kapott eredmények azt mutatják, hogy a gyors hatóanyag felszabadulásü komponens körülbelül 30 perc alatt oldatba megy, A két nyújtott hatású készítménynél az oldódás lényegesen lassúbb és elnyújtottabb, . · .

5, példa

Ebben a példában a hatóanyagnak a beadás után a vérplazmában inért koncentrációját hasonlítjuk össze nikardipip készítmény, az 3, példában leírt módon előállított, két nyújtott hatású, gömbalakú készít5 mény, és két olyan készítmény, amely egyesítette a nyújtott hatású gömböket a gyors hatóanyag-fel’szabatlulású porral.

Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti hagyományos oldódási vizsgálatot 50 forduld lat/perc mellett végeztük 1000 ml térfogatú, pH ^υ 4.5 értékű citrát puffé Toldatban, amely a vizsgálandó készítmények mintáit tartalmazta. A két, nyújtott hatású gomboktól álló készítményt eltérő mennyiségű Eudragit^ L felhasználásával állítottuk elő (a kötőanyag mennyiségét a gömbalakú jg részecskék alkotórészeinek száraz tömegére vonatkoztatva százalékban fejeztük ki). A gyors batóanyagfelszabadulású készítményt és a nyújtott hatású készítményt a 3. példában megadott módon kombináltuk, úgy, hogy 30 mg nikardipin-hidroklorid volt jelen a gyors halóanyag-felszabadulású készítrnény20 ben, és ugyancsak 30 mg níkardipin-fclszabadulású készítményben, és ugyancsak 30 mg nikardipin-hidrokloríú a nyújtóit hatású gömbökben.

Az egyes készítményekre és a kombinációra kapott oldódási sebesség ériékeket az I. táblázatban tüntetjük fel.

három gyógyszerforma esetén: az egyik egy hagyományos, gyors halóanyag-felszabadulású kapszula, a másik kettő pedig a találmány szerint előállított, nyújtott hatású gyógyszerforma. A gyorsan ható gyógyszerforma („A” gyógyszerforma) gyors ható-. anyag-fclszabadulású por volt, amelyet a 2. példában ismertetett módon állítottunk elő és egyetlen dózist tartalmazó kapszulákba töltöttük. Egy-egy kapszuláθθ bán 30 mg nikardipin-hidroklorid volt jelen, A nyúj8 tott hatású gyúgyszerformák szintén kapszulák voltak, minden egyes kapszula 30 mg nikardipin-hidro· kloridot tartalmazott a gyors hatóanyag-felszabadulású por készítményben és 30 mg nikardipin-hidrokloridot a nyújtott hatású gömbökből álló készítményben. vagy 14,4 % Eudragit¹' L-lel.együtt („B” gyógyszetforma) vagy 7,2 % Eüdragit¹' L-lcl együtt („C’, gyógyszerforma).

A vizsgálatot öt önkéntes jelentkezőn végeztük, és a két nyújtott hatású készítményt hasonlítottuk össze a gyors halóanyag-felszabadnlású készítménynyél.

Vérplazmákat vettünk meghatározott időközökben, és gázkromatográfiás vizsgálattal mértük a nikardipin mennyiségéi. A kapott eredményeket a 2, táblázat tartalmazza, ahol a beadás után adott idő elteltével a vérplazmában mért koneentráeiöértékeket adjuk meg.

' 2. táblázat

A nikardipin-hidroklorid vérplazmában mért koncentrációja, ng/ml embereknél (öt személynél mért érték átlaga)

Idő (óra) amely eltelt a beadás után	„A” gyógyszerforma (30 mg-os dózis)	„B gyógyszer! orma (60 mg-os dózis)	,.C“ gyógy- S7.erforina (60 mg-os dózis)
0.67	793	59,3	76,5
1,0·:	67.5	62.3	79,6
. 2.0.	23,7 <	35,8	40,2
4.0	7.7 .	39,0	27.4
6,0	3.4	15,9	15,0
8,0	2.0	7.Γ	7,6
10.0	1,4	4,4	4,9
12.0	0.9	3,9	4,8 .

Λ 2, táblázatban szereplő készítmények farma· kokinetikai paramétereit a 3. táblázatban hasonlítjuk össze. Az 1. ábrán grafikusan ábrázoltuk a 2. táblázat adatait, és így megkaptuk a vérplazma átlagos nikardipin-koncentrációjának alakulását az idő függvényében az „A”, „ü” és „C” gyógyszerforma esetén.

E három gyógyszerforma mindegyikénél a 3. táblázat a vérplazmában mért maximális nikardipin-koncentrációt mutatja (C ng/ml egységekben, valamint a koncentráció — idő görbe alatti teljes terület nagyságát (teljes UAC) ng.hr/ml dimenzióban.

3, táblázat

A farmakokinetikai adatok összefoglalása

Gyógy-_:szerlörma	dózis, mg	f ^vmax	Teljes AUC
λ	30	79,9	131
B	60	68,7	250
C	60	81,1	247.

A 2. és 3. táblázat adatai azt mutatják, hogy a nyújtott hatású készítmények nem tompítják a kalcium csatorna blokkoló hatóanyag dózisát, és nem is szabadul fel olyan gyorsan a hatóanyag, mint a gyors hatóanyag-felszabadulású készítményből. A nyújtott hatású készítményeknél lényegesen nagyobb koncentráció - idő görbe alatti tcrülclértékekel (teljes AUC) kaptunk, jelezve, hogy hosszabb ideig fennmarad a koncentráció a vérplazmában. A két vizsgált nyújtott hatású készítmény 4 óra elteltével 3-5-ször nagyobb vérplazma-koncentrációt biztosított, mint a hagyományos, gyors hatóanyag-felszabadulású készítmény.

6. példa

Nyújtott hatású gyógyszerfonna előállítása

Kemény zselatin kapszulákba az 1. példában megadott módszerrel előállított, nikardipin-tartalmú gömböket töltöttünk. A gömbök elészítéséncl annyi Eudragit ' L30D kötőanyagoi használtuk Fel, hogy a végső készítményben az Eudragit' L mennyisége 11 lünieg% lett. Minden egyes kapszula 60 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmazott, egyedül a nyújtott hatású gömbök alakjában.

7. példa

Ebben a példában a hatóanyag vérplazmában mért, beadás utáni koncentrációját hasonlítjuk össze két dózislörma esetén: az egyik egy hagyományos, gyors hatóanyag-felszabadulású kapszula, a másik a találmány szerint előállított, nyújtott hatású gyógyszerforma.

A gyorsan ható gyógyszerforma a 2. példában megadott módon előállított, gyors hatóanyag-felszabadulású porszerií anyag volt, amelyet egyetlen dózist! kapszulába helyeztünk. Egy kapszula 30 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmazott. A nyújtott hatású gyógyszerforma szinten kapszula volt, amely 60 mg lúkardipín-bidrokloridol tartalmazott, a 6. példa szerint előállított, nyújtott hatású gömbökből, álló készítmény alakjában.

A vizsgálatot öt önkéntes személyen végeztük. Meghatározott időközökben vérplazma mintákat vettünk, és gázkromatográfiás úton meghatároztuk d níkardipin-koncen(rációt. A kapott eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel, megadva az egyes időpontokhoz tartozó koncentrációértékcket.

A farmakinetikal paraméterek egybevetését az

5. táblázatban mutatjuk be.

A 2. ábrán grafikusan ábrázoljuk a 4. táblázatban látható adatokat. Ezáltal a nikardipin vérplazmában mért átlagos koncentrációjának lefutását kapjuk az idő függvényében a gyorsan haló illetve a nyújtott hatású gyógyszerformánál.

4. táblázat

A nikardipin-hidroklorid koncentrációja a vérplazmában, ng/ml (öt személynél végzett mérés átlaga)

A beadás után eltelt idő, óra	Gyorsan ható készítmény(30 g-os dózis)	Nyújtott hatású készítmény (60 mg-os dózis)
0,33	23,0	8,0
0,66	' 55,0	12,8
1.0	51,5	20,3
1,5	32,1	27,5
2	21,0	27,2
3	8,7	37,8
4	5,5	57,7
5. '	3,8	42,3
6	2,6	26,7
7	2,0	19,2

196 709

1,1 ΥΙΟ bg ' _ ; bg bg = a koncentráció kisebb, mint 1 ng/ml

5. táblázat

14,8

7,7

5,0

A farmakokinetikai adutok összefoglalása dózis, mg

W

T.

formája 2. példa szerint előállított, gyors hatóanyag· -felszabadulású por volt, egyetlen dózist tartalmazó kapszulákba töltve. Minden egyes kapszula 30 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmazott. A nyújtott hatású gyógyszerformák („B” és „C gyógyszerformák) szintén kapszulák voltak, Egy-egy kapszula 25 tömeg% gyors hatóanyag-fclszabadulású porszerű nikardipin-hidroklorid készítményt és 75 törne#® nyújtott hatású, gömbalakú nikardipin-iudroklorid készítményt tartalmazott.

Két különböző nikardipin-hidroklorid dózist értékeltünk ki a nyújtott hatású gyógyszerformákkal. A „B” gyógyszerforma összesen 45 mg nikardipin•liidrokloridot, a „C gyógyszerforma pedig összesen 60 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmazott, a 8. példában megadott relatív mennyiségekben.

A vizsgálatot (iát önkéntes személyen végeztük, összehasonlítva a két nyújtott hatású gyógyszerformát a gyors hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformával. Meghatározott időközökben vérplazma mintákat vettünk, és gázkromatográfiás úton meghatároztuk a nikardipin-konccntrációt. A kapott eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel, megadva az egyes időpontokhoz tartozó koncentrációértékeket.

7, táblázat

A nikardipin-hidroklorid koncentrációja a vérplazmában, ng/ml (hat személynél végzett ^Cnnx ^Teljesngjmi ng.hr/ml

Gyógyszerforma___

Gyorsan haló 30 ö,8 68,1 Γ0Ϊ

Nyújtott hatású 60 3,6 63,0 277 Az 5, táblázatból mindkét gyógyszerformára vonatkozólag látható, hogy mennyi idő elteltével (T_|1UX) jelentkezett maximális mkardipin-konccntráció a vérplazmában, mekkora volt a maximális nikardipin-konccntráció (C_maxt, a vérplazmában, és mekkora volt a koncentráció - idő görbe alatti teljes terület (teljes AUC).

A 4. cs 5; táblázatban bemutatott adatok jelzik, hogy a nyújtott hatású készítmény nem tompítja a kalcium csatorna blokkoló hatóanyag dózisát, és e készítményből nem szabadul fel olyan gyorsan á hatóanyag, mint a hagyományos, gyors hatóanyagfclszabadulású készítményből, A nyújtott hatású készítménynél lényegesen nagyobb Τ„„_χ és teljes AUC érték adódott, jelezve, hogy a hatóanyag koncentrációja hosszú időn át fennmarad a vérben. A beadást követően 4 óra vagy ennél hosszabb idő elteltével á nyújtott hatású készítmény 5-10-szeres hatóanyag-koncentrációt biztosított a vérplazmában a gyors hatóanyag-fclszabadulású készítményhez képest. ..

8. példa

Gyors hatóanyag-fclszabadulású indító dózist tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerforma előállítása

Kemény zselatin kapszulákba az 1. példa szerinti módszerrel előállított, azonban 11% Eudragit' L-et tartalmazó nikardipin gömbök 75 tömeg% mennyiségé nak és á 2. példa szerint előállított gyors hatóanyag-fclszabadulású nikardipin por 25 tömcg% mennyiségének a kombinációját töltöttük. A kapszulák 45 mg vagy 60 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmaztak, ahol a hatóanyag a 6. táblázatban megadott módon oszlott meg a gyors hatóanyag-fclszabadulású és a nyújtott hatású készítmény között.

6. táblázat

Gyógy- Teljes dózis A nikardipin dózis, mg szerlör- nikardipin- gyors ható- nyújtott Irama bői mg anyag-fel- tású gömbök szabaduhisú alakjában por alakjában max ura

11,25

15.45

33,75

45,00

9. példa

Ebben a példában a hatóanyagnak a vérplazmában a beadást követően mért koncentrációit hasonlítjuk össze három gyógyszerforma cselén: az egyik egy hagyományos, gyors hatóanyag-fclszabadulású kapszula, a másik kettő a találmány szerint előállított, nyújtott hatású gyógyszerforma.

A gyorsan ható gyógyszerforma („A gyógyszer55

A hedás	»A” „B „C”
után	gyógyszerforma
eltelt idő,
óra

0,33	14,9	5.2	11.7
0.67	50,7	10,1	22.1
1	48,7	21.6	26,6
1,5	33,9	21,1	30.0
2	20,8	22,0	38,8
· 3	10,5	19,0	45,4
4	7.0	21,5	43,1
5	5,6	14,5	33,9
6	4,2	15,1 _	18,2
7	3,7	3.7	12,2
8	3,4	6,7	10,6
ilO	1,7	4,8	6,1
12	1.8	5,0	5,1

A farmakoniketikai paraméterek egybevetését a 8. táblázat foglalja magába. A 3. ábrán grafikusan mutatjuk be a 7. táblázat adatait: az ábrán tehát a vérplazma átlagos nikardipin-konccntrációja látható az idő függvényében, az „A”, „B és „C” gyógyszerformára vonatkozólag,

A három gyógyszerforma mindegyikére megadjuk a 8. táblázatban azt a beadástól számított, órákban mért időt, amikor maximális lett a vérplazmában a nikardlpin-koncentráció (T_max), feltüntetjük továbbá a vérplazma maximális nikardipin- koncentrációját (C_n ) ng/ml dimenzióban, valamint a koncentrácioiuo gröbe alatti teljes területét (Teljes AUC) ng.hr/ml dimezióban

196 709

8, táblázat

A farmakokinetikai adatok összefoglalása

Gyógyszer- forma	dózis, mg	T max óra	c ^vmax.’ ng/nű	Teljes iig.hr/ml
-	—iür~	' 0,84“	54,6	117
B	45	2,0	30,2	145
C	60	3,7	58,7	254

Λ 7. cs 8. láblázat adatai azt mutatják, hogy a nyújtott hatású készítmények nem tompítják a kalcium csatorna blokkoló hatóanyag dózisát, és nem is szabadul fel a hatóanyag belőlük olyan gyorsan, mint a hagyományos, gyors hatóanyag-fclszabadulású j 5 készítményből. Lényegesen nagyobb T^,n és megnő veit teljes AUC értékeket adtak a nyújtóit hatású készítmények, jelezve, hogy hosszú ideig tartják fent a terápiás szintet a vérplazmában,

A 45 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerforma a beadástól számi- 20 tolt 4 óra múlva 2-5-ször akkora hatóanyag-koncentrációt biztosított a vérplazmában, mint a hagyományos, gyors batóanyag-Felszttbadidású gyógyszerforma. A 60 mg nikardipin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerforma pedig a beadástól __ számított 4 óra elteltével 3-6-szor akkora hatóanyagkoncentrációt mutatott a vérplazmában, mint a hagyományos gyógyszerforma.

Mimikét nyújtott hatású készítménynél a koncentráció - idő görbe megnövelt és eínyúltabb volt, amint azt az is tanúsítja, hogy nagyobb volt T βθ értéke, és hosszabb mintavételi idők esetén is nagyobb volt a hatóanyag-koncén tráeió a vérplazmában. A koncentrációértékek és a teljes AUC értékei nagyobbak voltak az 60 mg hatóanyagot tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszcrformánál, mint a 45 mg hatóanyag-tartalmú, nyújtott hatású gyógyszcrformánál. 35

Sime cs Malloch Ltd., Edinburgh, Skócia) határoztuk meg.

A kerület által körülhatárolt területet olymódon határoztuk meg, hogy óvatosan kivágtuk az illető területet a berajzolt kerület mentén, Chan-féle mikromérleg segítségével pontosan lemértük a kivágott részt, és a kapott tömegértéket ismert felületű minta tömgéhez viszonyítottuk.

Az egyenetlenségi paramétert (az egyenetlenség mértékét) a terület sugarával és a kerület sugarával jellemeztük, ahol a terület sugara (R^) a terület és π hányadosának négyzetgyöke.

a kerület sugara (Kp) a kerület és rr kétszeresének a hányadosa (a kerület értéke osztva π értékének kétszeresével).·

Az R^/Κρ hányados tehát az alak és a felületi egyenetlenség inértéke és függvénye, Tökéletes gömb esetén a hányados értéke 1,0. A lentiek szerint előállítóit gömbökre és granulátumra megbatározott átlagértékek az alábbiak:

Minta R^/Rp hányados

Granulátum 0,717 +0,083

Gömbök(l perces gömbképzés) 0,9219- 0,041 Gömbök (3 perces goiiibképzés ) 0,9979·*· 0,037

SZABADA LM IIG L· ΝΥΡΟΝΊΌΚ

10. példa

A részecskék felületi jellemzőinek meghatározása Λ nyújtott hatású gömbök és a hagyományos granulátumok felületi egyenetlenségeinek mértékét a következőképpen határoztuk meg és hasonlítottuk össze.

Nyújtott hatású nikardipin-hidroklorid gömböket készítettünk az 1. példában megadott módon, annyi Eudragit' L3QD felhasználásával, hogy a végtermék 11% Eudragit''· L-t tartalmazzon. A gömbök egy részét 1 percig, egy másik részét 3 percig forgattuk a gömbkialakító készülékben.

Nikardipin-hidroklorid-tartahnú, hagyományos granulátumot a következőképpen készítettünk: 1,0 kg nikardipin-hidrokloridot, 1,45 kg laktózt, 1 kg Avíee|K PH 102-t és 1 kg kukoricakeményílőt Hobart^K keverőberendezésben 20 perc alatt összekevertünk. A száraz keverékhez 1,833 kg Eudragit*' L30D és 0,5 kg desztillált víz elegyet adtuk, majd a nedves masszái 1 mm szitalyukniéretű oszcilláló granulá toron vezettük át. A szemcséket 50°C hőmérsékletű szárítószekrényben szárítottuk. A kapott száraz granulátum mintegy 11% Eudragit L-t tartalmazott.

A gömbökből és a granulátumból vett mintákat 50-szcres nagyítású mikroszkóp alatt szemléltük, és a körvonalukat papírra rajzoltuk. A „kerületet”, azaz az egyes gömbök vagy granulátumok széle körül mért távolságot lérképmérő toll segítségével (Jakar,

Claims

I. Eljárás valamely (1) általános kcpletű vegyületet - ebben a képletben

X jelentése nitrocsoport vagy halogénatom a 2’-. vagy 3’-helyzetben,

R₂ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport,

Rj adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport vagy -ANR₄R$ általános képletű diszubsztituált alkil-amino-csoport, ahol

A 14 szénatomos alkiléncsoportot,

R4 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₅ bcnzilesoportot képvisel vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben huzamos időn át elnyújtottál! felszabadító, lényegileg gömbalakú részecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy

1) valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és egy pH-crtéktöl függő oldbatőságú, 4,5 pH-nál kevésbé, 5,5 pll-nál jobban oldódó kötőanyagot és vizet tartalmazó nedves masszát képzőnk, amelyben a pH-értéktől függő oldhatósági egyetlen anyagból vagy több komponens keverékéből álló kötőanyag la) vinil-polimerck vagy kopolimerek, hidroxialkil-cellulózok, alkil-ccllulózok, cellulóz-acetátok, hidroxialkil-ccllulóz-acctátok, cellulóz-éterek, alkil-cellulóz-acetáfok és részleges észtereik ftálsavszármazékaiból és/vagy lb) rövidszénláncú alkil-akrilsavak, rövidszénláncú alkil-akriiá tok és részleges észtereik polimerjciből és kopolimerjeiből áll, és amelyekben a kötőanyag a nedves massza szárazanyag-tartalmának legalább 3 tömcg%-át képezi,
2) a nedves masszát rúdalakú, lényegében hengeres,

196 709 legfeljebb 1,2 nini átmérőjű szegmensekké extrudáljuk.
3) nidalakú szegmenseket lényegileg gömbalakúvá 5 alakítjuk; és
4) a gömbölyű részecskéket szokásos módon inegszáritjuk, (Elsőbbség: 1986. 01.30.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em e z v e, hogy a lényegileg gömbalakú részecskéket forgó tálcán vagy üstben alakítjuk ki. (Elsőbbség:

1986. 01.30.)

3; Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em e z v e, hogy a pH-értéktől függő oldhatóságú kötőanyag melakrílsav és valamely metakrilsav-észter vagy akrilsav-észter kopolimerje. (Elsőbbség: 1986.01.30.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e. hogy (I) általános kcpletű vegyületként 2,6-dimetil-4-{3’-ni(ro-feiiil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-di< karbonsav-3-metilészter-5-béta-/N-benzil-N-nietíl-amino/-etil-észiert vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.01.30.)

5: A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 επί ez v e, hogy pll-értéktől függő oldhatóságú kötőanyagként metakrilsav és valamely metakrilsav-észter vagy akrilsav-észter kopolímerjét alkalmazzuk. (Elsőbbség; 1986.01.30.)

6. Eljárás az (!) általános képletű vegyületeket ahol R|, R₂ és K₃ jelentése egyezik az 1. igénypontbán megadottal ~ hatóanyagként tartalmazó, a hatóanyagot időben elnyújtottál! felszabadító, és adott esetben kalcium-csatorna blokkoló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, liogy az 1. igénypont szerint előállított és a hatóanyagot clnyúj(ottan felszabadító gömbalakú részecskéket és adott esetben gyógyszerészeti célra alkalmas vívőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag felhasználásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1986.01.30.)

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jeli em e z v e, hogy vívöanyagként kemény zselatin kapszulát alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986. 01.30.)

8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R,, R₂,.és R₃ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - hatóanyagként tartalmazó, a hatóanyagot időben elnyújtottan felszabadító és emellett további (I) általános képletű, gyorsan felszabaduló indító hatóanyag-adagot is tartalmazó, kal20 cium-csatoma blokkoló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított és a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító gömbalakú részecskék mellett a készítményhez szabad (I) általános képletű hatóanyagot is adunk, az időben elnyújtott hatást

25 biztosító gömbalakú részecskék és a gyors hatóanyag-felszabadulású hatóanyag-rész közötti 50 : 50 - 100 : 0 tömegarányban. (Elsőbbség; 1986.12.10.)