JPS62294626A - 制御された持続性放出医薬配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１立且旦 １、Ｌ吐立皇１ 本発明は、単位投与量形の活性治療剤および担体基材を
含有する制御された持続性放出医薬配合物の製造方法に
関する。さらに詳、シフは、本発明は、消費された場合
に単位投与量の各々が実質的に同等かつ均一の生物学的
利用率特性を有する、活性治療剤および担体基材を含有
する制御された持続性医薬配合物の単位投与量のバッチ
、すなわち錠剤、ロゼンジ、坐剤などの製造方法に関す
る。

また、本発明は、本発明の方法によって製造された優れ
た単位剤形に関する。

本発明は、種々の活性治療剤および少なくとも１種のセ
ルロースエーテルからなる担体基材を含有する制御され
た持続性放出医薬配合物に広く関する。代表的に本発明
の方法および組成物において用いられるセルロースエー
テルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび同
様の類似体のようなヒドロキシアルキルセルロースまた
はヒドロキシアルキルアルキルセルロース材料である。

持続性製品は、医薬分野において広く市販され、しかも
、今や種々の活性医薬剤の投与において重要な因子であ
る。このような持続性または徐放性製品の利点は、今や
十分に理解され、しかもこれらの製品に基づいて非常に
実質的な工業が発達した。徐放性製品は、長期間にわた
って、均一かつ連続放出に対して種々の薬物を投与でき
、それによって患者に有利と考えられるどのような時間
も活性成分の特別の血中濃度が達成される。このような
投与によって、活性成分の頻繁な投与を要する必要性が
除かれ、しかも患者による医薬製品の時宜のしかも繰返
し消費の確保に固有の問題が回避される。種々の活性治
療剤の安定な血中濃度を得、それによって種々の生理学
的状態を制御できる。また、投与は、薬物の多重消化に
よって生じた血中濃度の山谷を介して活性成分の頻繁な
投与によって生じる有害なあるいは副作用を減少するか
あるいは多分除去する。

■、先行技術の説明 セルロース誘導体、さらに詳しくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースのようなセルロースエーテルの、持続
性または徐放性医薬配合物における担体としての使用は
既知である。セルロースエーテルの種゛々の商業的形態
は、市販され、しかも中でもこれらとしてはメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒトＯ
キシプロピルセルロースおよび誘導体である。これらの
セルロースエーテルは各々分子量および粘度の範囲内お
よび種々の商品名の下に入手できる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、本発明の徐放
性組成物に特に好ましいセル０−スエーテルであり、し
かもメトセル（ＮＥＴＨＯＣＥＬ）の商標の下にダウ・
ケミカル・カンパニーから入手できる。数種のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース製品は、種々のメトキシル
およびヒドロキシプロピル含量および種々の分子量を有
する。代表的には、メトキシル含量は、１６．５重量％
〜３０重量％の範囲であり、しかもヒト０キシプロピル
含冊は４重Ｍ％〜３２重量％の範囲にある。２０℃にお
ける２％水溶液の粘度をベースとして計算された、数種
のグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘
度は５　ｃｐｓ−１００，０００ｃｐｓの範囲にある。

典型的には、一層高粘度グレードの材料は一層徐々に溶
解し、しかも一層低粘度を有する同等の材料よりも一層
少量で使用できる。

先行技術を１９６０年代までさかのぼる。

ｃｈｒｔｓｔｔａｎｓｅｎらは米国特許第３．０６５，
１４３号明細書において、徐放性錠剤におけるヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの使用を開示した。

Ｌｏｗｅｙらは、米国特許第３．８７０．７９０号明細
書において活性治療成分を、またエチルセルロースと任
意に混合できるあらかじめ湿潤されたヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースと混合する方法を開示した。得られ
た混合物の徐放性は担体材料の含水率によって制御でき
、この担体材料は、担体材料を次いで高温および高湿度
条件に供する湿潤プロセスに入れられる。

ｔｏｗｅｙは、米国特許第４．２５９．３１４号明ＩＭ
書におイテ、粘度５０ＣＤＳ　〜４．０ＯＯＣＤ３　ヲ
有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物か
らなる徐放性製品を開示した。これらの混合物は、特に
水分１％未満に乾燥された場合に吸湿性活性剤と共に有
利に使用された。

５ｃｈｏｒらを初め他の研究者は、米国特許第４゜３８
９．３９３号明細書において、担体基材がある規定され
た粘度、メトキシル含量、ヒドロキシプロピル含量およ
び数平均分子量を有するヒト０キシプロピルメチルセル
ロースのある好ましい形から選ばれる徐放性組成物を開
示した。

先行技術による錠剤の製造法においては、まず担体基材
を製造する。セルロース成分の混合物を使用でき、しか
も望ましいと考えら机る場合、担体基材混合物は、増湿
または他のプロセス工程によって処理できる。次いで活
性成分を担体基材に加え、基材と十分に混合して、均一
な混合物を形成する。活性成分と担体の混合物を錠剤機
のホッパーに除く。このような機械は、業界において既
知であり、かつあらかじめ設定された可変サイズのパン
チを有し得、しかも錠剤の圧縮を制御するように調節で
きる。例えば５／３２〜３／４３インチのパンチおよび
ダイを使用でき、しかも錠剤機は、Ｉ 圧縮圧力６Ｋｇ／α　〜１４Ｋｓ／ａＲ２に変化するよ
うに調節できる。これらの変数および制御は、先行技術
において十分理解され、しかも徐放性は錠剤の大きさお
よび錠剤を供する圧縮の双方の関数であることが認めら
れる。従って、１／４〜１５グレ一ン錠剤は、先行技術
の方法によって製造できる。

制御された持続性医薬錠剤、ロゼンジなどの投与におい
て、錠剤からの活性剤の放出速度は、与えられた製造バ
ッチにおいて製造された錠剤および異なった製造バッチ
において色々な時に製造された錠剤の間で不変かつ均一
であることは著しく重要である。また治療剤の投与の安
全性の見地およびその信頼性の双方から、製造された錠
剤の生物学的利用率特性は実質的に均一かつ同等である
ことが重要である。このような信頼性が欠如すると、患
者に対する危険は重大である。なぜならば、活性成分は
推測されるよりも一層高速または低速において放出でき
るからである。例えば、ニトログリセリンを、経口錠剤
またはバッカル錠を介してアンギナ患者に投与する場合
、放出のこのような変動は生命をおびやかすものであろ
う。多分同−の錠剤間の同等でない放出速度の問題は、
これらの錠剤が「１日１個」のものであり、しかも患者
が毎日これらの錠剤からの均一かつ同等の放出に頼る場
合は、特に一層悪化される。

技術が直面する問題は、各錠剤が活性成分を均一かつ同
等に放出する多重持続性錠剤の製造の問題である。錠剤
毎におよびバッチ毎に活性成分の適切な生物学的利用率
を得るためには、各錠剤内に活性成分の同量を配合する
のみでなく、活性成分は、−錠からの放出が他の錠剤よ
りも迅速でないように同じようにセルロース系担体基材
と十分に混合しかつ結合される必要がある。

１１立見１ 本発明の主目的は、錠剤、Ｏゼンジ、坐薬または他の形
であれ、単位投与量形が均一かつ同等の生物学的利用率
特性を確実に有する、単位投与量形の活性治療剤および
担体基材を含有するＩＩＩＩＯされた持続性医薬配合物
の製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、単位投与量の投与が患者に一層安
全かつ一層信頼性のある制御された持続性医薬配合物の
多数の単位投与量の製造方法を提供することである。

本発明のこれ以上の目的は、生物学的利用率の一層大き
い均一性の利点を有する持続性医薬配合物の単位投与量
形の製造方法を提供することである。

本発明のこれらの目的および他の目的は、少なくとも１
種のセルロースエーテルを含む担体基材を活性治療剤と
十分に混合して、実質的に均一な医薬配合物を形成し、
その後、混合を中止し、このように形成された混合物を
治療剤がセルロースエーテルに結合されるようにするに
十分な時間放置させ（本明ＩＩＩにおいて調質とよばれ
る工程）かつこのように調質された医薬配合物が何形さ
れしかも適当な単位投与形に圧縮される方法において達
成される。

本発明の目的は、ヒドロキシプロピルメチルセル０−ス
、ヒドロキシプロピルセルロ−スボキシメチルセルロー
スおよびエチルセルロースまたは誘導体からなる群から
選ばれた１種またはそれ以上のセルロースエーテルから
本質的になる固体担体基材の一定量を顆粒または扮末形
の治療的に活性の医薬剤と混合し、薬剤および基材が均
一になるまで混合物を機械的に撹拌し、撹拌工程を中止
し、次いで均一な混合物を治療剤の顆粒が担体基材の粒
子に対して物理的および（または）物理的−化学的密着
によって結合するようになるに十分な時間、代表的には
２時ｍ〜２４時間またはそれ以上そのままにし、かつこ
のように調質された混合物を、ロゼツタ、経頬錠剤、経
口錠または坐薬のような固体単位投与量形に何形および
圧縮する場合に達成される。

本発明の方法によって製造された単位投与量形は、均一
かつ同等な時間放出特性の特徴がある、すなわち活性成
分は混合された担体材料および治療剤の与えられたバッ
チから形成された多数の錠剤の各々によって同等の速度
で放出される。ＩＩ賀されない先行技術の組成物と著し
く異なって、本発明によって、錠剤時間放出特性は一層
均一であり、しかも時間放出特性のバッチ間変動は同様
に実質的に減少する。

活性成分の均一かつ同等の時間放出を得るために、ある
いは換言すれば、担体材料および活性成分のバッチから
製造された各単位用量の均一かつ同等の生物学的利用率
を得るためには、（１）各単位剤形の基材単位当たり活
性成分の同量が存在し、しかも活性成分は基材と十分に
混合される必要があり、しかも（２）十分に混合された
活性成分および担体基材は混合の不存在下に調質が起こ
るに十分な時間、すなわち活性成分が、物理的密着また
は化学物理的密着の方法によって担体材料に結合できる
に十分な時間そのままに存在する必要がある。

基剤が１種のセルロースエーテルまたはセルロースエー
テルの混合物あるいは異なった粘度特性を有する１種ま
たはそれ以上のセルロースエーテルの混合物を含むもの
であろうと、この基材と特別の活性成分との混合物は基
材と活性成分の混合直後に打錠されてはならない。先行
技術に従って、製造された単位投与形の時間放出特性の
錠剤間またはバッチ間に十分な再現性がない。このこと
から向じ担体／活性成分の異なったバッチからＩＩ造さ
れた錠剤の毎時放出時間の非常に著しい差を生じ、しか
も基材および活性成分の与えられたバッチからの錠剤間
の活性成分の毎時放出時間に実質的な差が生じる。この
ことは医薬投与の見地からは明らかに不満足であり、し
かも著しい医療上の問題が生じる。

担体／活性成分混合物がＳＲ質できないと、基材からの
活性成分の分離が生じる。なぜならば混合物は先行技術
における混合後の何形および圧縮工程の間に取り扱われ
るからであると考えられる。

この点に関して、制御された放出錠剤の製造は通常の経
口医薬錠剤の製造と適切に比較できないことが認められ
る。後者の場合には、重要な要因は、活性成分を出来る
だけ迅速に放出することであり、これに対して均一かつ
同等な放出特性を、制御された作用配合物をもって追求
している。

活性成分の顆粒とセルロースエーテルの顆粒間の結合の
正確な性質は精密に特徴づけることはできない。しかし
ながら、メチルセルロースおよび他のセルロースエーテ
ルは、接着剤に有用であり、これらのメチルセルロース
および他のセルロースエーテルは事実上熱可塑性であり
、熱ゲル化性を有し、しかも自己接着用錠剤に結合でき
ることは業界において理解されている。従って、何ら特
別の理論を採用することなしに、本発明にとって、活性
成分および担体材料が、どのような物理的または物理化
学的プロセス制御によっても重合体状基材および活性材
料を接着できるに十分な時間量されない状態にあること
は重要であると考えられる。また、起こる結合反応は平
衡反応であり、かつ従って本発明の利点は結合作用が平
衡に近づくに十分な調質時間後に得られるとも考えられ
る。

顆粒状活性成分と担体基材の粒子間の結合の効力は、粒
子自体の寸法およびその構造によって影響を受けるとも
考えられる。従って、錠−鍵相互作用を生成するように
活性成分および基材の粒度のｌ１ＩＩｌｌまたはその各
々の粒子構造の制御はｍ質プロセスに実質的に有利であ
り、かつ望まれる平衡に達するに必要な時間量を減少で
きる。

混合物を調質する時間の長さを変えることによって、担
体基材および活性治療剤を含有する配合物の時間放出特
性を制御することはある程度まで可能であろう。すなわ
ち、初期の大放出が、できるだけ早く治療′ｍ度に達す
る必要のある場合、調質工程の長さを短縮するのが望ま
しいであろう。

対照的に、長時間にわたって定常的かつ一定の放出速度
が望ましい場合、ｌｉｔ質工程を長くし、しかも活性成
分の担体基材への結合を増進させることも有用であろう
。

持続性薬剤投与においては、ある血中濃度まで活性成分
の比較的迅速な放出を有し、しかも一定なまたは微減少
血中濃度の何れかを保つことが望ましいことがある。こ
れらの目的は、本発明をもって達成され、これに対し、
先行技術においては下記の比較例において示されるよう
に、本発明の方法を用いない場合に活性成分の生物学的
利用率において広範囲の変動が起こるであろう。

本発明の方法は、圧縮錠剤において投与形均−性を制御
するために米国薬局方に教示された技術を十分越えてい
ることは当業者において認められる。米国薬局法−ＮＦ
、第２増補は、錠剤に対して重量変動および含量の均一
性試験が記載されている。圧縮錠剤（被覆または未被覆
）には、規定された試験には、多重用量単位の重陽変動
または含量均一性試験および与えられたバッチ中の多重
錠が、活性成分の含量において十分に均一であるか否か
を決定するためにこれらの結果の統計的分析が必要であ
る。下記の試験は、米国薬局方−ＮＦ、セカンド・サブ
ルメント、フィジカル・テスツ／ユニホーミテイ・オプ
・ドーセージ・ユニッツ（Ｓｅｃｏｎｄ　Ｓｕｐｐｌｅ
ｍｅｎｔ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｔｅ５ｔｓ／Ｕｎｉｆｏ
ｒｍｉｔｙ　ｏｒ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｕｎｉｔｓ＞　、第
９０５頁から引用される。

非経口用圧縮錠（被覆または未被覆）、単一単位容器中
の懸濁剤、単一単位容器内の固体（無菌固体を含む）お
よび無菌固体、 個々のモノグラフに特記しない限り、１１且−性の重侵
変肋法から求めた１０投与量単位の各々の活性成分の憬
が錠剤クレームの８５．０％〜１１５．０％の範囲内に
存在し、しかも担６が６．０％未満または等しい場合は
、投与量均一性の必要条件は満たされる。

１単位がラベルクレームの８５．０％〜１１５．０％の
範囲外にあり、しかも１単位もラベルクレームの７５．
０％〜１２５．０％の範囲外にない場合、あるいは相対
標準偏差が６．０％より大であるかあるいは両者の状態
が一般的である場合は、さらに２０個の単位を試験せよ
。３０単位の１単位より多くないものがラベルクレーム
の８５．０％〜１１５．０％の範囲外であり、かつ１単
位もラベルクレームの７５．０％〜１２５．０％の範囲
外になく、しかも３０用量単位の　　　　　！が７．８
％を越えない場合は、必要条件が満たされる。

重量変動または含堡均−性の何れをベースとする前記試
験は、意図された時間放出配合物のバッチからの単位剤
形の適切な信頼性試験には結局適していない。これは、
重量変動および含量均一性に関して満足な統計的性能を
もっても、このような錠剤からの活性成分の時間放出特
性は著しく異なるからである。なぜならば活性成分は、
本発明による担体材料に結合されてないからである。

本発明は、任意の特別のセル０−スエーテルの使用に限
定されず、しかも当業者は、単一セルロースエーテルま
たはエーテルの混合物が、数種の市販セルロースエーテ
ルの種々の粘度グレードとして使用できることを！！！
！ＩＩするだろう。広くは、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒトＯキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよ
び他の同様の化合物または誘導体のようなヒドロキシア
ルキルセルロースおよび（または）ヒドロキシアルキル
アルキルセルロースを使用するのが好ましい。

これらの中で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よびヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、前者は
メトセル（Ｈｅｔｈｏｃｅｌ　）の商品名の下にダウ・
ケミカル中カンパニーから種々の粘度グレード３　ｃｐ
ｓ−１００，０００ＣＩ）Ｓで入手でき、しかも後者は
その商品名クルセル（に１ｕｃｅｌ）の下にバーキュリ
ーズ・インコーホレーテッドから入手できる。メトセル
Ｅ５０　（５０ＣＩ）Ｓ　）　、メトセルＥ４Ｍ　（４
，０ＯＯＣＤＳ　）およびメトセルに１５Ｍ　＜１５．
０ＯＯＣＤＳ　）を用いて、有利な担体基材を製造でき
る。

担体基材と組み合せた活性成分は、全身的または局所的
に作用する任意の形のものであり得る。

全身的に作用するものは、代表的には経口投与され、目
的は活性成分の信頼できかつ一定量を血流中に送出すこ
とである。局所的に作用する活性成分のこの型はバッカ
ル経頬錠剤または膣あるいはＭ賜坐剤に使用できる。

本発明の方法により、担体塁材仁組み合せることのでき
る活性治療剤の中には鎮静剤、ビタミン、抗炎症剤、血
管拡張剤、刺激剤、弛緩剤、抑制剤および多くの他の型
の治療剤がある。

本発明の方法において使用できる活性成分の中には、例
えばイソソルビドジニトレートまたはイソソルピドモノ
ニトレート（狭心症の治療に使用される）、チオフィリ
ン（喘息の治療に使用される）、ニトログリセリン、イ
ブプロフェン、およびアセトアミノフェンがある。

本発明の医薬組成物のＩＩ造において、活性成分および
担体基材の望まれる比を混合容器に導入する。最終単位
剤形に含まれる他成分、例えば充てん剤、乾燥剤、滑沢
剤、着色剤、デンプンおよび当業界において既知の他の
材料を混合容器に導入できる。その後、基材混合物を代
表的には２０分〜４０分、通常３０分〜４０分撹拌およ
び混合して活性成分と基材混合物の均一性を得る。混合
装置は、例えばディ・ミキサー（Ｄａｙ　ｍ１ｘｅｒ　
）またはポニー・ミキサー（Ｐｏ口ｙ　ｍ１ｘｅｒ）で
あり得る。

本発明によって重要な調質工程は、混合が起こったもの
と同じまたは異なった容器において通常行われる。均一
に混合された材料は、実質的に乱されずに２時間〜７２
時間、好ましくは４時間〜４８時間放置でき、この間活
性成分はプラスチック担体基材に結合する。

均一混合物を、結合を起こさせるに十分な時間調質した
後にこの均一混合物を、業界に既知のように何形および
圧縮工程に移す。このような工程に用いる装置は、例え
ばストークス（５ｔｏｋｅｓ　）あるいはコルトン（Ｃ
ｏｌｔｏｎ）回転機または錠剤圧縮機であり得る。何形
および圧縮工程において用いる代表的圧縮は、６７ＧＦ
　／　ａｓ　２〜１２　Ｋ９／１ｙａ２、好ましくは８
Ｋｇ／ｃ１１２〜１２Ｋｇ／ｃｍ２の範囲内で変わる。

この最終工程において製造される単位剤形としては、経
口あるいはバッカル錠、０ゼンジ、トローチ、坐剤およ
び他の形があり得る。

本発明は、下記の例および図面にさらに説明される。

例 本発明の方法および先行技術の方法によって一連の徐放
錠を製造し、次いでその夫々の徐放性能を試験した。

例１〜例４ 監１」ｕ１友迭 下記に挙げる基材成分をディ粉末ミキサーまたはポニー
ミキサーにおいて約２０分混合した。活性成分を基材混
合物に加え、次いで滑沢剤を加えて混合物を再び約３０
分混合した。最後に、完全混合物を室温において、２４
時間より短かくない時間、結合のために調質した。錠剤
を刻みをつけたカプセル形の錠剤に圧縮した。パンチサ
イズ１９ＩｔＲ×８．５ａＩであり、しかも硬さハ９Ｋ
ｇ／Ｃ！Ｒ２であった。各場合において、錠剤の力価は
１２０ηであった。

匙１ｊＪ戸λ厳遇 例１〜例４において製造された錠剤からの活性成分の放
出は、各々の場合において６名の志願者について行った
血中濃度試験によって測定した。

示された時間間隔における活性成分の血中濃度の平均値
を第１図〜第４図に示す。

Ｒ（米国薬局方ｘＸ１第９５９頁）によって６個の時間
間隔において単一錠剤により放出される薬剤の％を分析
する生体内分析によっても測定することができる。この
試験においては、１個の錠剤を１）Ｈｌ、２の緩衝剤（
酵素のないシミュレートした胃液、米国薬局方ＸＸ１第
１１０５頁）５００ｄを含有する容器に入れ、次いで試
験の間３７℃において１２５ＲＰＨ回転下に保持した。

第１時間、第４時間および第８時間において、溶液の吸
光度は、ｐｔｌｌ、２に対して約２７８ｎｍにおいて測
定する。

下記の錠剤を製造した。

例　　１　： 活性成分　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　１００ｇヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース ＨＰＭＣＥ−５０（ダウ）１０９ ＨＰＭＣＥ−４Ｍ（ダウ）　　　　　５０９ヒドロキシ
プロピルセルロース ＨＰＣ（バーキュリーズ）１０ｇ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　１ｇサイロイ
ド（Ｓｙｌｏｉｄ）　　　　　　　　　　　２ｇ例　　
２　： 活性成分　Ｘ　　　　　　　　　　　　　１２０ｇＨＰ
ＭＣＥ−５０３０ｇ ＨＰＭＣＥ−４Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　３０
９ＨＰ　Ｃ１０び ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　１ｇサイロイ
ド　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ皿−≦Ｌ± 活性成分　Ｘ　　　　　　　　　　　　　１２０ｇＨＰ
ＭＣＥ−５０４ｏｇ ＨＰＭＣＥ−４Ｍ　　　　　　　　　　　２０９８　Ｐ
　０　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　１ｇサイロイド　　
　　　　　　　　　　　　２り例　　４　： 活性成分　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　１２０ｇＨ
ＰＭＣＥ−５０１０ｇ ＨＰＭＣＥ−４Ｍ　　　　　　　　　　　５０ｇＨＰ　
０　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇステアリン
酸　　　　　　　　　　　　　１ｔＪサイロイド　　　
　　　　　　　　　　　２ｇ較　１−Ａ〜比較例４−Ａ 例１〜例４に記載と同じ混合物を用いて、先行技術の方
法により錠剤を製造した。例１−Ａ〜例４−Ａの錠剤を
、前記の基材成分をディ粉末ミキサーまたはポニーミキ
サーにおいて約２０分混合し、活性成分を基材ミックス
に加え、次いで滑沢剤を加えながらこの混合物を約３０
分再び混合することによって製造した。次いで、混合物
を、本発明により、放置することなくまたは結合するよ
うになることなく直ちに打錠した。例１〜例４における
ようにパンチサイズ１９ａｗ＋Ｘ８．５ｇおよび硬さ９
　ｔｃＩ　／　ａｓ　２を用いて刻みをつけたカプセル
形錠剤に圧縮した。活性成分の放出を例１〜例４に記載
のように測定した。

の　　ど　行技　の錠斉の 第１図は例１の錠剤、参照数字１０および例１−Ａの錠
剤、参照数字１２からそれぞれ放出された活性成分の量
の曲線を示す。結合されなかったバッチから製造された
比較錠、錠剤１−Ａが約３時間において活性成分の激減
を示すことが明らかである。さらに、１２ｖ１間後に利
用できる活性成分の量は、少なくとも２４時間結合され
た本発明によって製造された錠剤におけるよりも実質的
に少ない。さらに本発明によって１ｊ造された錠剤から
放出された活性成分は、約２時間においてその最高活性
成分濃度に達した後、実質的に同一の放出特性を有した
。

第２図は、例２の錠剤、１４および例２−Ａの錠剤、１
６からそれぞれ放出された活性成分の社の曲線を示す。

第２図に示す活性成分の放出は、結合された錠剤の利点
を実質的に確認する。先行技術（例２−Ａ）によって製
造された錠剤からは、約３時間において活性成分濃度の
非常な激減がある。

第３図は、例３の錠剤、１８および例３−Ａの錠剤、２
ｏからそれぞれ放出される活性成分のｍの曲線を示す。

この結果は、本発明によって製造された錠剤の利点を再
び確認する。比較錠剤３−Ａからの活性成分濃度の低下
は３時間で非常に鋭い。

第４図は、例４の錠剤、２２および例４−Ａの錠剤２４
からそれぞれ放出された活性成分の量の曲線を示す。本
発明の錠剤の利点は確認され、約３時間において未結合
錠剤（４−Ａ）からの活性成分濃度の非常な激減がある
。

匠１ 錠剤製造方法 下記に挙げる基材成分を、ディ粉末ミキサーまたはポニ
ーミキサーにおいて約２０分混合する。

基材混合物に活性成分を加え、次いで混合物を、滑沢剤
を加えて約３０分、再び混合する。最後に、完全混合物
を室温において２４時間より短かくない時間、結合のた
めに調質する。錠剤を、刻みをつけたカプセル形錠剤に
圧縮した。パンチサイズは１９．１ａａＸ９．１ｓであ
り、しかも硬さは９Ｋｌ　／　ＣＩ＋　２であった。各
々の場合に、錠剤の力価は８５１１＋９であった。

Ｗ塁１」しＬ１里 例５において製造された錠剤からの活性成分の放出は、
各々の場合に６名の志願者について行つた血中濃度試験
によって測定した。示した時間間隔における活性成分の
血中濃度の平均値を第５図に示す。静脈血液試料を、ド
ージング直前およびドージング後０．２５時間、０．５
時間、０．７５時間、１．００時間、１．５時間、２．
０時間、２．５時間、３．０時間、４．０時間、６．０
時間、９．０時間、１２．０時間、２４．０時間、３６
．０時間および４８．０時間において各被検者から得た
。全６名の被検者について、また、ドージング直前およ
びドージング復１．０時間、２．０時間、４．０時間、
６．０時間および９．０時間において動脈血圧をも測定
した。

活性成分の時間についての活性成分の放出を生体内分析
によっても測定できる。この分析は、溶解試験「かい」
装置（米国薬局方ｘｘ１第９５９頁）によって、固定し
た時間間隔において単一錠剤によって放出された薬剤の
％を測定する。１個の錠剤をｔｌＨｌ、２緩衝剤（酵素
のないシミュレートした胃液、米国薬局方、ｘｘ１第１
１０５頁）５００ｄを含有する容器に入れ、次いで試験
の間３７℃において１２５ＲＰＨ回転下に保った。第１
時間、第４時間および第８時間において、試料を抜取り
、次いで硫酸ヒドラジン、スルファニルアミドおよびＮ
−（１−ナフチル）−エチレンジアミン塩酸塩をもって
処理し、しかも溶液の吸光度を約５４０ｎｅにおいて測
定する。

下記の混合物を製造し： 活性成分Ｙ　　　　　　　　　　　　　　８０ｇＨＰＭ
ＣＥ−５０２０ｇ ＨＰＭＣＥ−４Ｍ　　　　　　　　　　４０ｇＨＰＭＧ
　　Ｋ−１５１０９ ８Ｐ　Ｃ１０ｇ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　１ｇサイロイ
ド　　　　　　　　　　　　　　１ｇ次いで上記のよう
に打錠した。

ｔ１且ｉ二込 例５に挙げる基材成分をディ粉末ミキサーまたはポニー
ミキサーにおいて約２０分混合した。活性成分を基材混
合物に加え、次いで混合物を、滑沢剤を加えて約３０分
再び混合した。次いで混合物を圧縮９　Ｋｌ　／　ｒｘ
　２に設定されたストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）　８２　
　ローター・マシン（Ｒｏｔａｒｙｍａｃｈｉｎｅ）ま
たはマネステイーＶシン（Ｈａｎｃｓｔｙｎ＋ａｃｈｉ
ｎｅ　）において直ちに打錠した。錠剤を刻みをつけた
カプセル形錠剤に圧縮した。パンチサイズは１９．１ｓ
Ｘ９．７ｍであり、しかも硬さは９句／α２であった。

各々の場合において、錠剤の力価は８５ａ９であった。

活性成分の放出は例５に記載のように測定した。

発明の錠剤と先行技術の錠剤の比較 第５図は、本発明によって製造された例５の錠剤２６の
２組および先行技術の方法（例５−Ａ）２８によって製
造された錠剤の１組からの活性成分の放出の曲線を示す
。未結合錠剤（例５−Ａ）は、はぼ直ちに最高活性成分
濃度に達し、次いで放出は第３時間において激減を受け
る。比較例５−Ａの錠剤からの活性成分濃度は、試験の
後期の時間において、本発明の方法によって製造された
錠剤の何れかからよりも実質的に低かった。

例　　６ 錠剤製造方法 下記に挙げる基材成分を、ディ粉末ミキサーまたはポニ
ーミキサーにおいて約２０分混合した。

活性成分を基材混合物に加え、次いで混合物を、滑沢剤
を加えて約３０分再び混合した。最後に、完全混合物を
室温において２４時間より短くない時間、結合のために
調質させた。次いで混合物を、圧縮９Ｋｇ／ｃｌ１２に
設定されたストークスＢ２０−タリー・マシンまたはマ
ネステイ・マシンにおいて打錠した。錠剤を、刻みをつ
けたカプセル型錠剤に圧縮した。パンチサイズは１９．
１＃１ＩｌｌＸ９．７ｍであり、しかも硬さは９　Ｋｇ
　／　ａｎ　２であった。各々の場合において、錠剤の
力価は１０４ＩｐＪであった。

下記の配合物を製造した： 活性成分Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　１０１００
９ＨＰ　　Ｅ−５０２０９ ＨＰＭＣＥ−４Ｍ　　　　　　　　　　　４０ｇＨＰＭ
ＣＫ−１５１０ｇ ＨＰ　Ｃ１０９ ステアリンｉ！　　　　　　　　　　　　　　　１ｇサ
イロイド　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ活性成分
の放出 例６において製造された錠剤からの活性成分の放出を、
各々の場合に、６名の志願者について行った血中濃度試
験によって測定した。示された時間間隔における活性成
分の血中濃度の平均値を第６図に示す。静脈血液試料は
、ドージング直前およびドージング後０．２５時間、０
．５時間、０．７５時間、１．００時間、１．５時間、
２．０時間、２．５時間、３．０時間、４．０時間、６
．０時間、９．０時間、１２．０時間、２４．０時間、
３６．０時間および４８．０時間において各被検者から
得られた。全６名の被検者において、ドージング直前お
よびドージング後１．０時間、２．０時間、４．０時間
、６．０時間および９．０時間にまた動脈面圧も測定し
た。

活性成分の時間についての放出も、また、生体内分析に
よって測定することができる。この分析は、溶解試験「
かい」装Ｎ（米国薬局方ｘｘ、第９５９頁）によって固
定された時間間隔において単一錠剤によって放出された
薬剤の％を求める。１個の錠剤を、ｐＨ１，２緩衝剤（
酵素のないシミュレートした胃液、米国薬局方ｘｘ、第
１１０５頁）５００−を含有する容器に入れ、次いで試
験の間に３７℃において１２５　ＰＩｔＨ回転下に保た
れた。

第１時間、第４時間および第８時間において、試料を抜
取り、次いで硫酸ヒドラジン、スルファニルアミドおよ
びＮ−（１−ナフチル）−エチレンジアミン塩酸塩をも
って処理し、次に溶液の吸光度を約５４０ｎｍにおいて
測定する。

Ｌ艷五旦二り 隙」艮ｌ五韮 例６に挙げた基材成分をディ粉末ミキサーまたはポニー
ミキサーにおいて約２０分混合する。活性成分を基材混
合物に加え、次いで混合物を滑沢剤を加えて約３０分再
び混合した。次いで混合物を、圧縮９　Ｋ９　／　ａｓ
　２に設定されたストークス８２０−タリー・マシンま
たはマネステイ・マシンにおいて直ちに打錠する。錠剤
を刻みをつけたカプセル形錠剤に圧縮した。パンチサイ
ズは１９．１調×９．７調であり、しかも快さは９７Ｆ
ｇ／ｃｍ”であった。各々の場合において、錠剤の力価
は１０４＃＋９であった。活性成分の放出を、例６にお
いて測定した。

第６図は、本発明によって製造された例６の錠剤３０の
２組および先行技術の市販錠剤３２からの活性成分の放
出を示す。第６図は、本発明によって製造された両錠剤
が１２時間にわたって同様に作用したことを示す。

例　　７ 別の日に、生成物Ｚの対照（比較）バッチを、例６と同
じ処方をもって製造し、次いで完成錠剤を結果の比較の
ために例６と同様に再び試験した。

第７図の参照数字３４は、２個の結合された錠剤からの
活性成分の放出が、例６に記載のさきに製造された錠剤
からの活性成分の放出と実質的に同じであることを示し
ている。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は本発明の実施例である例１〜４にお
いて製造された錠剤からの活性成分の放出を示された時
間間隔における平均血中濃度で示したグラフである。 第５図は本発明の実施例である例５の錠剤２６２組及び
例５−Ａ（先行技術）で製造された錠剤２８からの活性
成分の放出を示すグラフである。 第６図は本発明の実施例である例６の錠剤３０の２組お
よび先行技術の錠剤３２からの活性成分の放出を示すグ
ラフである。 第７図は本発明の実施例である例７からの錠剤３４２組
における活性成分の放出を示すグラフである。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）少なくとも１種のセルロースエーテルを含
   む担体基材を治療剤と十分に混合して、実質的に均一な
   医薬配合物を形成し、 （ｂ）混合工程を中止し、次いで工程（ａ）において形
   成された混合物を前記治療剤が前記セルロースエーテル
   に結合するようになるように十分な時間放置し、そして （ｃ）前記医薬配合物を適当な単位投与量形に圧縮する
   ことを特徴とする、単位投与量形で活性治療剤および担
   体基材を含有する制御された持続性放出医薬配合物の製
   造方法。
2. （２）担体が１種またはそれ以上のヒドロキシアルキル
   セルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロー
   スを含む、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）担体がセルロースエーテル、ヒドロキシプロピル
   メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
   ルボキシメチルセルロースおよびエチルセルロースまた
   は誘導体の１種またはそれ以上を含む、特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。
4. （４）工程（ａ）において形成された混合物を、単位投
   与量形への圧縮前に少なくとも２時間放置させる、特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。
5. （５）（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
   ドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロ
   ースおよびエチルセルロースまたは誘導体からなる群か
   ら選ばれた１種またはそれ以上のセルロースエーテルか
   ら本質的になる固体、粒状担体基材の一定量を、顆粒ま
   たは粉末形の治療活性医薬剤の一定量に加え、 （ｂ）基材および活性治療剤を機械的に混合して均一混
   合物を形成し、 （ｃ）混合を中止し、そして工程（ａ）において形成さ
   れた混合物を、活性治療剤の前記顆粒が担体基材の粒子
   に結合されるようになるに十分な時間放置し、そして （ｄ）工程（ｂ）および（ｃ）において形成された混合
   物の１部をロゼンジ、経頬錠剤、経口錠または坐薬形の
   固体単位投与量に圧縮することを特徴とする、前記単位
   投与量の各々が、消費された場合に前記活性治療剤を実
   質的に均一かつ同等の様式で時間にわたつて放出する、
   活性治療剤および担体基材を含有する、多数の単位投与
   量の制御された持続性放出医薬配合物の製造方法。
6. （６）工程（ａ）において形成された混合物を、単位投
   与量形への圧縮前に少なくとも２時間放出させる、特許
   請求の範囲第５項の方法。
7. （７）工程（ａ）において形成された混合物を、単位投
   与量形への圧縮前に４時間〜２４時間放置させる、特許
   請求の範囲第５項に記載の方法。
8. （８）担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースまた
   は誘導体である、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
9. （９）担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒ
   ドロキシプロピルセルロースまたは誘導体との混合物で
   ある、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
10. （１０）（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
    ロースおよびエチルセルロースまたは誘導体からなる群
    から選ばれた１種またはそれ以上のセルロースエーテル
    から本質的になる固体、粒状担体基材の一定量を顆粒ま
    たは粉末形の治療活性医薬剤の一定量に加え、 （ｂ）基材と活性治療剤を機械的に混合して、均一混合
    物を形成し、 （ｃ）混合を中止し、そして工程（ａ）において形成さ
    れた混合物を治療剤の前記顆粒が担体基材の粒子に結合
    されるようになるに十分な時間放置し、そして （ｄ）工程（ｂ）および（ｃ）において形成された混合
    物の１部を、ロゼンジ、経頬錠剤、経口錠または坐薬の
    形の固体単位投与量に圧縮することを特徴とする、各単
    位剤形からの前記治療剤の生物学的利用率が実質的に均
    一かつ同等である、活性治療剤および担体基材を含有す
    る多数の単位投与量の制御された持続性放出医薬配合物
    の製造方法。
11. （１１）（ａ）少なくとも１種のセルロースエーテルを
    含む担体基材を治療剤と十分に混合して、実質的に均一
    な医薬配合物を形成し、 （ｂ）混合工程を中止し、次いで工程（ａ）において形
    成された混合物を前記治療剤が前記セルロースエーテル
    に結合するようになるに十分な時間放置させ、次いで （ｃ）前記医薬配合物を適当な単位投与量形に圧縮する
    ことによつて製造された、活性治療剤および担体基材を
    含有する、制御された持続性放出医薬配合物の改良され
    た単位投与形。
12. （１２）担体が１種またはそれ以上のヒドロキシアルキ
    ルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロ
    ースまたはその誘導体を含む、特許請求の範囲第１１項
    に記載の投与形。
13. （１３）セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
    キシメチルセルロースおよびエチルセルロースまたはそ
    の誘導体の１種またはそれ以上を含む、特許請求の範囲
    第１１項に記載の投与形。
14. （１４）工程（ａ）において形成された混合物を単位投
    与形への圧縮前に少なくとも２時間放置させる、特許請
    求の範囲第１１項に記載の単位投与形。
15. （１５）活性治療剤が、イソソルビドモノニトレートで
    ある、特許請求の範囲第１１項に記載の制御された持続
    性放出医薬配合物の改良された単位投与形。
16. （１６）活性治療剤が、イソソルビドジニトレートであ
    る、特許請求の範囲第１１項に記載の制御された持続性
    放出医薬配合物の改良された単位投与形。
17. （１７）活性治療剤がチオフィリンである、特許請求の
    範囲第１１項に記載の制御された持続性放出医薬配合物
    の改良された単位投与形。
18. （１８）活性治療剤がニトログリセリンである、特許請
    求の範囲第１１項に記載の制御された持続性放出医薬配
    合物の改良された単位投与形。
19. （１９）活性治療剤がイブプロフェンである、特許請求
    の範囲第１１項に記載の制御された持続性放出医薬配合
    物の改良された単位剤形。
20. （２０）活性治療剤がアセトアミノフェンである、特許
    請求の範囲第１１項に記載の制御された持続性放出医薬
    配合物の改良された単位投与形。
21. （２１）（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
    ロースおよびエチルセルロースまたは誘導体からなる群
    から選ばれた１種またはそれ以上のセルロースエーテル
    から本質的になる固体、粒状担体基材の一定量を顆粒状
    の治療活性医薬剤の一定量に加え、 （ｂ）基材及び治療剤を機械的に混合して、均一な混合
    物を形成し、 （ｃ）混合を中止し、そして工程（ａ）において形成さ
    れた混合物を、治療剤の前記顆粒が担体基材の粒子に結
    合するようになるのに十分な時間放置させ、そして （ｄ）工程（ｂ）および（ｃ）において形成された混合
    物の部分を、ロゼンジ、経頬錠剤、経口錠または坐薬の
    形の固体単位投与量に圧縮することを特徴とする方法に
    よつて製造され、活性治療剤および担体基材を含有する
    各投与量が、消費された場合に実質的に均一かつ同等の
    生物学的利用率を有する、多数の単位投与量の、制御さ
    れた持続放出医薬配合物。
22. （２２）工程（ｂ）において形成された混合物を、単位
    投与量形への圧縮前に少なくとも２時間放置させる、特
    許請求の範囲第２１項に記載の多数の単位投与量の制御
    された持続性放出医薬配合物。