FI88872B - Foerfarande foer framstaellning av sferoider, som aostadkommer laongvarig foerdroejd frigoering av en som kalciumkanalblockerare anvaend dihydropyridin - Google Patents

Description

Menetelmä steroidien valmistamiseksi, joilla saadaan kal siumkanavan salpaajan käytettävän dihydropyridiinin pitkä vaikutteinen hidastettu vapautuminen 1 88872 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään steroidien val mistamiseksi, joilla saadaan kalsiumkanavan salpaajana käytettävän dihydropyridiinin terapeuttisesti tehokkaan määrän pitkävaikutteinen hidastettu vapautuminen.

Kalsiumkanavan salpaajat ovat suhteellisen äsket-10 täin löydetty yhdisteluokka, jolla on laajaspektriset ominaisuudet, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa sydän- ja aivoverisuonten sairauksia. Kliinisiä sovellutuksia, joissa tällä yhdisteluokalla on havaittu olevan hyödyllisiä terapeuttisia ominaisuuksia, ovat klassisen rasitusrinta-15 kivun, verisuonten kouristuksista johtuvan rintakivun, angina pectoriksen, akuutin sydänlihaksen infarktin, sydämen rytmihäiriöiden, systeemisen arteriaalisen verenpainetaudin, pulmonaarisen arteriaalisen verenpainetaudin ja kardiomyopatioiden hoito.

20 Tunnetaan useita yhdistetyyppejä, joilla on käyttöä kalsiumkanavan salpaajina. Yhdisteitä, jotka edustavat joitakin näistä luokista, ovat nikardipiini, verapamiili, diltiatsaami, perheksiliini ja lidoflatsiini.

Tämän keksinnön kannalta kiinnostava kalsiumkanavan ; 25 salpaajien rakenteellinen luokka, jonka jäsen nikardipiini on, ovat 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappojoh-dannaiset, joilla on yleinen kaava: ta)-· v^Yp»2 ·; 35 h c/SNi/^ch1 9 H 3 2 88872 jossa X on vety tai yksi tai useampi substituenteista nitro, halogeeni, trifluorimetyyli ja vastaavat, ja R2 ja R2 kukin on eri tavoilla substituoitu alkyyli, aryyli tai aralkyyli tai toinen ryhmistä Rt ja R2 on vety.

5 Monet tämän yleisen kaavan piiriin kuuluvat yhdis teet ovat tunnettuja, ja niillä on osoitettu olevan kalsiumkanavaa salpaava vaikutus. On esimerkiksi tunnettua, että 4-(2'-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyri- diini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliestereillä on kallo siumkanavaa salpaava vaikutus (US-patentti 3 644 627). Muita tähän rakenteelliseen ja farmakologiseen luokkaan kuuluvia yhdisteitä on kuvattu US-patentissa 3 511 837 (4-pyrimidyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaiset)US-patentis-sa 3 691 177 (syanofenyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannai-15 set), saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 1 813 436 (N-al-kyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaiset), 1 963 185 (4-nit-ro ja muilla ryhmillä substituoidut fenyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaiset ) , 1 963 186 (rikkiä sisältävät 4-aryy-li-1,4-dihydropyridiinijohdannaiset), 2 005 116 (1,4-di-20 hydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon tyydyttämättömät alkyyliesterit), 2 003 146 (3-alkanoyyli-l,4-dihydropyri-diini-5-karboksyylihapon esterit), ja US-patentissa 3 511 837 (1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 2' - trif luorimetyylifenyyli )-25 3,5-pyridiinikarboksyylihapon dietyyliesterit). Muita 1,4- dihydropyridiiniyhdisteitä, joilla on kardiovaskulaarinen vaikutus, on kuvattu US-patenteissa 3 644 627 ja 3 485 847, saksalaisessa hakemusjulkaisussa 1 670 827 ja DE-kuulutusjulkaisussa 17 92 764.

30 Tässä keksinnössä erityisen kiinnostavat kalsiumka navan salpaajat ovat yhdisteet, joilla on seuraava kaava: 3 88872 (g^hri jT (1) CH> 10 jossa

Ri on -N02, -CF3, tai halogeeni; R2 on alkyyli tai -CH2CH2OCH3; 15 R6 on vety tai alkyyli; ja R3 on alkyyli, alkylenyylioksialkyyli, halogeenialkyyli, mahdollisesti substituoitu fenyylialkyyli, mahdollisesti substituoitu naftyylialkyyli, tai R.

20 -AN, jossa r5 A on alkyleeni; R4 on alkyyli, alkoksi tai mahdollisesti substituoitu fe-nyyli tai fenyylialkyyli; ja 25 R5 on vety tai alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Useilla tämän ryhmän yhdisteillä on tunnetusti voimakas kalsiumkanavan salpaava vaikutus. Näihin kuuluvat esimerkiksi 4-(2'-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihyd-30 ropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri, geneerinen nimi: nifedipiini (US-patentti 3 644 627), 4-(3'-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon di-n-propyylioksietyy lies teri, geneerinen nimi: niludipiini, 4-(3'-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-35 dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3-etyyliesteri, 5- 4 88872 metyyliesteri, geneerinen nimi: nitrendipiini, 4-(3'-nit-rofenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksyylihapon 3-metyyliesteri, 5-(2-metoksietyyliJesteri, geneerinen nimi: nimodipiini, 4-(2'-nitrofenyyli)-2,6-di-5 metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3-me tyyliesteri, 5-isobutyyliesteri, geneerinen nimi: nisoldi-piini, 4-(2',3'-dikloori)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyri- diini-3,5-dikarboksyylihapon 3-etyyliesteri, 5-metyylies-teri, geneerinen nimi: felodipiini, 4-(3'-nitrofenyyli)- 10 2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3-metyyliesteri, 5 — β—(N-bentsyyli-N-metyyliamino]etyyli- esteri, geneerinen nimi: nikardipiini, ja 2,6-dimetyyli- 3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli )-5-( 2-[4-(2,3-dihyd-roksipropoksi )fenyyli]etoksikarbonyyli )-l, 4-dihydropyri-15 diini (US-patentti 4 595 690).

1,4-dihydropyridiiniluokkaan kuuluvilla kalsium-kanavan salpaajilla on lukuisia farmakologisia ja farma-kokineettisiä ominaisuuksia, jotka tekevät ne sopiviksi annettaviksi tämän keksinnön mukaisilla pitkävaikutteisen 20 hidastetun vapautumisen menetelmillä. Ne ovat erittäin liukoisia lipideihin, mistä johtuen ne jakautuvat laajasti ruumiin kudoksiin vakionopeudella. Ne myös absorboituvat nopeasti oraalisen annostelun jälkeen huipun plasmapitoisuuksissa ollessa noin tunnin sisällä (TMX). Näiden yhdis-25 teiden eliminoitumisen puoliintumisaika on yleensä kah desta viiteen tuntiin, mistä johtuen tavanomaisia oraalisia annosmuotoja täytyy antaa kolme tai neljä kertaa päivässä. Lisäksi joillakin yhdisteistä, erityisesti nikardi-piinilla, on laaja ensimmäisen kertaluvun metabolia.

30 Tässä kuvatut farmaseuttiset valmisteet ja annos- muodot soveltuvat erityisen hyvin nikardipiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, kuten nikardi-piinihydrokloridin annosteluun. Nikardipiinin ja muiden läheisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-35 tävien suolojen valmistus ja käyttö on kuvattu US-paten- tissa 3 985 758, joka tässä esitetään viitteenä.

5 88872

Nykyään edullisin tapa annostella dihydropyridiiniä useimmissa terapeuttisissa sovellutuksissa kalsiumkanavan salpaajana on oraalinen annosmuoto. Nämä ovat tyypillisesti puristettuja tabletteja, kovia gelatiinikapseleita, 5 jotka on täytetty jauhemaisella seoksella, tai pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka on täytetty liuoksella, ja niitä annetaan yleensä kolme tai neljä kertaa päivässä.

Kuitenkin tavanomaisesti vapautuvat oraaliset an-nosmuodot sopivat huonosti dihydropyridiinillä suoritetta-10 vaan kalsiumkanavan salpaushoitoon. Vatsan happamassa pHrssa emäksisten dihydropyridiinien liukoisuus on suhteellisen korkea, ja tämä johtaa nopeaan hajoamiseen ja absorptioon. Koska pH ruuansulatuskanavaa eteenpäin mentäessä kasvaa, dihydropyridiinin liukoisuus, ja samalla 15 hajoamisnopeus, pienenee. Täten tavanomaisesti vapautuvat oraaliset annosmuodot vapauttavat kalsiumkanavan salpaajaa nopeammin happamalla vatsan alueella ja hitaammin vähemmän happamalla suoliston alueella. Tällaisten annosmuo-tojen vapautumisprofiilit riippuvat luonnostaan kalsium-20 kanavan salpaajan sijainnista ruuansulatusalueella.

Niinpä on tarvetta pitkävaikutteisesta annosmuo-dosta, jolla olisi sellaiset hidastetun vapautumisen ominaisuudet, että saataisiin terapeuttiset kalsiumkanavan salpaajan plasmapitoisuudet, kun annosmuotoa annostellaan 25 harvemmin, edullisesti kerran tai kahdesti päivässä. Lisäksi tuoden mukavuutta potilaalle tällainen hidastettu annosmuoto minimoisi ei-toivottavia vaihteluita lääkeaineen pitoisuudessa plasmassa.

US-patentissa 4 343 789 kuvataan nikardipiinin 30 ja läheisten yhdisteiden valmisteita ja annosmuotoja, joilla saadaan jonkinlainen liukoisuuden säätely, ja täten lääkeaineen hidastettu vapautuminen. Kuten patentissa on kuvattu, muodostetaan jauhe, joka sisältää amorfista nikardipiiniä, polyetyleenioksidia ja muita lisäai-35 neita, ja tästä sitten voidaan muodostaa rakeita, tabletteja, pillereitä tai kapseleita tavanomaisilla tavoilla.

6 88872

Valmisteessa täytyy nikardipiinin tai sen suolan olla amorfisessa muodossa ja yhdistettynä polyetyleenioksidin kanssa hienopartikkelisena jauheena tai rakeina. Valmiste voi lisäksi sisältää pH-riippuvaista ainetta liukoisuuden 5 säätelyyn, kuten metakryylihapon ja metakryylihappoeste- rin kopolymeeriä. Vaikkakin esimerkit on pääasiassa kohdistettu tablettivalmisteisiin, on yksi kapseliannosmuo-to kuvattu, ja tämä sisältää pieniä päällystettyjä pillereitä, joista osa on päällystetty kalvolla, ja osa on 10 päällystetty Eudragit®-nimisellä aineella (metakryylihap- po/metakryylihappoesteri-kopolymeeri).

Kuitenkin lääkeaineen valmistus amorfisessa muodossa, polyoksietyleenin lisäys ja pillereiden tai rakeiden päällystys tarpeellisten liukoisuus- ja vapautumisominai-15 suuksien aikaansaamiseksi ovat aikaa vieviä ja kalliita valmistusmenetelmiä. Muitakin rakeisia ja erityisesti kalsiumkanavaa salpaavia valmisteita, jotka on valmistettu pH-riippuvaisen sitojan kanssa, tunnetaan. Kuitenkin näiden valmisteiden valmistuksessa on tarvittu orgaanisen 20 liuottimen käyttöä, ja tämä täytyy sitten poistaa vaikeilla ja pitkillä kuivausmenetelmillä. Näissä valmisteissa on lisäksi tarpeen käyttää hidastetusti vapaututuvaa tai en-teeristä päällystemateriaalia sopivan liukoisuuden säätelyn saavuttamiseksi. Niinpä tarvitaan farmaseuttista val-25 mistetta, jolla saadaan terapeuttisesti tehokas kalsiumkanavan salpaajana käytetyn dihydropyridiinin pitoisuus plasmassa annettaessa niinkin harvoin kuin kahdesti päivässä, jolla vältetään annoksen dumpausvaikutus, ja jolla saadaan helposti ja taloudellisesti valmistettavissa ole-30 via lääkeainetta sisältäviä partikkeleita, jotka ovat käytännöllisesti katsoen koostumukseltaan tasaisia ja säännöllisen muotoisia ja joiden muoto sopii koviin gelatiini-kapseleihin ja muihin oraalisiin ja parenteraalisiin an-nosmuotoihin.

35 Julkaisussa J. Pharm. Sei., voi. 57, 1986, voi. 1, s. 57-61 kuvatuista koostumuksista tälle keksinnölle lä- 7 88872 heleimmät ovat pH:sta riippuvaiset koostumukset A, B ja C. Nämä valmistetaan käyttäen orgaanisia liuottimia, ne ovat sylinterinmuotoisia ja, A:ta lukuunottamatta, niissä on viskositeettia lisäävä aine. Läheisintä tekniikan tasoa 5 edustaa koostumus A. Tätä koostumusta ei ole kuitenkaan lainkaan karakterisoitu em. julkaisussa. pH:sta riippuvaisissa koostumuksissa B ja C käytetään viskositeettia lisäävänä aineena etyyliselluloosaa diffuusiokerroksen muodostamiseksi. Koostumukset B ja C toimivat siis diffuusioit) mekanismilla, eivätkä ne siten edusta kovinkaan läheistä tekniikkaa.

Julkaisun mukaan formulaatin E plasmatasot olivat vähemmän vaihtelevia, plasmatason huippu oli pienempi ja vaikutusaika oli pitempi kuin sekä kaupallisesti saatavis-15 sa olevan hienojakoisen valmisteen että formulaatin B ollessa kyseessä. Edullisena pidetty formulaatti E on pH:sta riippumaton formulaatti, joten julkaisun oppien mukaan kukaan ei ryhtyisi valmistamaan pH:sta riippuvaisia koostumuksia tämän keksinnön mukaan.

20 Todettakoon lisäksi, että julkaisun mukaan formu- laattien valmistuksessa käytetään orgaanisia liuottimia -erityisesti etanoli/asetoni-seosta. Julkaisun mukaan pH-arvosta riippuvaiset partikkelit levitetään mikrokiteisel-le selluloosalle haihdutustekniikkaa käyttäen. Tällaisessa 25 menetelmässä ei voida käyttää vettä liuottimena. Julkaisun oppien mukaan ei siis voida valmistaa tässä kuvattuja koostumuksia, koska sen mukaan mikrokiteistä selluloosaa päällystetään formulaatilla ja vettä ei käytetä formulaatin liuottimena. Julkaisussa esitettyjä koostumuksia ei 30 niiden sisältämien orgaanisten liuotinjäämien takia voida antaa ihmiselle ilman terveysalan viranomaisten lupaa. Tämä on ilmeisesti osasyynä siihen, että kaikki kokeet on tehty kaneilla.

Tämän keksinnön mukaan orgaanisia liuottimia ei ;35 tarvita. Orgaanisten liuotinten, kuten asetonin, jäämiä on hyvin vaikeaa poistaa valmisteesta ja niillä voi olla hy- 8 88872 vinkin pitkäaikaista (mm. toksista) vaikutusta ihmisiin. Tästä syystä on tärkeää valmistaa sellaisia koostumuksia, jotka eivät sisällä orgaanisten liuotinten jäämiä, kun koostumusta halutaan antaa ihmisille.

5 Keksinnön mukaisesti saatava koostumus on siis pH- arvosta riippuvainen koostumus, jossa käytetään vettä ei-poimutettujen sferoidien muodostamiseksi. Koostumukset eivät sisällä viskositeettia lisääviä aineita. Partikkelien koko, tiheys (huokoisuus) ja poimullisuus on yksilö tyiskohtaisesti kuvattu. Kuvauksen mukaan partikkeleilla on tietty pinta-alasäteen suhde kehäsäteeseen ja ne ovat oleellisesti pallomaisia, päällystämättömiä ei-poimuisia partikkeleita.

Em. julkaisun mukaan pH-riippuvainene koostumus 15 viedään 35-mesh siivilän läpi muodostamaan sylinterin muotoon puristettua materiaalia. Materiaali poistetaan siivilästä spatulan avulla ja saadaan tietyn mesh-koon omaava granulafraktio. Granuloiden lopullista muotoa, kokoa, pintarakennetta tai tiheyttä ei julkaisussa kuvata.

20 Keksintö koskee siis menetelmää sferoidien valmis tamiseksi, joilla saadaan kalsiumkanavan salpaajana käytettävän dihydropyridiinin terapeuttisesti tehokkaan määrän pitkävaikutteinen hidastettu vapautuminen. Menetelmälle on tunnusomaista, että 25 a) muodostetaan oleellisesti vesipitoinen märkä massa, joka sisältää tehokkaan määrän kalsiumkanavan salpaajaa yhdessä pH-riippuvaisen sideaineen kanssa, joka on vähemmän liukoinen alhaisissa pH-arvoissa ja liukoisempi korkeammissa pH-arvoissa, jolloin sideaine käsittää vähin-30 tään 3 paino-% laskettuna massan kuivien komponenttien määrästä; b) märkä massa puristetaan suulakkeen läpi, jolloin muodostuu tangon muotoisia oleellisesti sylinterimäisiä kappaleita, joiden halkaisija on enintään 1,2 mm; 35 c) tangon muotoisista kappaleista muodostetaan sfe- roideja; ja 9 88872 d) sferoidit kuivataan steroidien muodostamiseksi, joiden pinta-alasäteen suhde kehäsäteeseen on välillä 0,85 - 1,0.

Keksinnön mukaisesti saadaan pitkävaikutteinen hi-5 dastetusti vapautuva farmaseuttinen valmiste, jolla voidaan antaa terapeuttisesti tehokas määrä dihydropyridiiniä kalsiumkanavan salpaajana ja joka sisältää oleellisesti pyöreitä, päällystämättömiä, ei-poimuisia partikkeleita, joiden halkaisijat ovat enintään 1,2 millimetriä ja jotka 10 taas koostuvat tehokkaasta määrästä kalsiumkanavan salpaajaa seoksena vähintään 3 painoprosentin kanssa pH-riippu-vaista sitojaa, joka on vähemmän liukoinen alhaisessa pH :ssa ja liukoisempi korkeammissa pH-arvoissa.

Edelleen voidaan formuloida pitkävaikutteinen hi-15 dastetusti vapautuva farmaseuttinen annosmuoto, kuten kapseli tai injektoitava suspensio, jolla voidaan antaa terapeuttisesti tehokas määrä dihydropyridiiniä kalsiumkanavan salpaajana ja joka koostuu oleellisesti inertistä farmaseuttisesta kantajasta, joka sisältää: 20 (a) yllä kuvattua pitkävaikutteista farmaseuttista valmistetta kalsiumkanavan salpaajan pitkävaikutteista annostelua varten; yhdessä (b) nopeasti vapautuvan farmaseuttisen valmisteen kanssa, jolloin saadaan annosteltua latausannos kalsiumka-25 navan salpaajaa, jossa pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen ja nopeasti vapautuvan farmaseuttisen valmisteen suhteelliset osuudet vaihtelevat välillä 50:50 - 100:0.

Valmisteilla voidaan hoitaa sydän- ja verisuonisai-30 rauksia nisäkkäällä.

Kuvio 1 on graafinen esitys esimerkissä 5 kuvatun testin tuloksista, ja se kuvaa nikardipiinihydrokloridin vertailevia plasman konsentraation profiileja, jotka on saatu annettaessa tavanomaista nopeasti vapautuvaa annos-.35 muotoa (Annosmuoto A) ja kahta pitkävaikutteista annosmuo- ίο 8 8 8 7 2 toa, jotka on valmistettu esillä olevan keksinnön mukaisesti (Annosmuodot B ja C).

Kuvio 2 on graafinen esitys esimerkissä 7 kuvatun testin tuloksista, ja se kuvaa nikardipiinihydrokloridin 5 vertailevia plasman konsentraation profiileja, jotka on saatu annettaessa tavanomaista nopeasti vaikuttavaa annos-muotoa ja pitkävaikutteista annosmuotoa, joka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 3 on graafinen esitys esimerkissä 9 kuvatun 10 testin tuloksista, ja se kuvaa nikardipiinihydrokloridin vertailevia plasman konsentraation profiileja, jotka on saatu annettaessa tavanomaista nopeasti vaikuttavaa annos-muotoa (Annosmuoto A) ja kahta pitkävaikutteista annosmuotoa, jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti (An-15 nosmuodot B ja C).

Tässä esityksessä seuraavilla termeillä on alla kuvatut merkitykset, ellei toisin ole esitetty:

Termi "alkyyli" viittaa suoraketjuiseen tai haarautuneeseen hiilivetyketjuun, jossa on 1-4 hiiliatomia. Esi-20 merkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyy-li, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, s-butyyli ja t-bu-tyyli.

Termi "alkoksi" tarkoittaa kaavan -OR mukaista ryhmää, jossa R on yllä määritelty alkyyli.

25 Termi "alkylenyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta ketjumaista bivalenttista alkyylisiltaa.

Termi "alkylenyylioksialkyyli" tarkittaa kaavan -Ra0R mukaista ryhmää, jossa Ra on alkylenyyli ja R on yllä määritelty alkyyli.

30 Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, jodia ja fluoria. Kloori on edullisin halogeenisubstituentti tämän keksinnön mukaisesti kalsiumkanavan salpaavana aineena käytettävän 1,4-dihydropyridiinin fenyylirenkaassa.

Nitro on edullisin substituentti tämän keksinnön 35 mukaisesti kalsiumkanavan salpaavana aineena käytettävän 1,4-dihydropyridiinin fenyylirenkaassa.

U 88872

Termi "aryyli" viittaa homosykliseen ja heterosyk-liseen ryhmään, joka on oleellisesti aromaattinen luonteeltaan. Esimerkkejä aryyliryhmistä ovat fenyyli, naf-tyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, pyridyyli, tienyyli ja 5 vastaavat.

Termi "aralkyyli" viittaa alkyyliaryyliryhmiin. Termeillä "fenyylialkyyli" ja "naftyylialkyyli" tarkoitetaan radikaaleja, joilla on vastaavasti rakenne: 10 15 joissa R on yllä määritelty alkyyli.

Termeillä "mahdollinen" ja "mahdollisesti" tarkoitetaan, että niiden jäljessä kuvattava tapahtuma tai olosuhde voi tapahtua tai voi olla tapahtumatta, ja kuvaus sisältää tapaukset, joissa sanottu tapahtuma tai olosuhde 20 tapahtuu, ja tapaukset, joissa se ei tapahdu. Esimerkiksi "mahdollisesti substituoitu fenyyli" tarkoittaa, että fenyyli voi olla substituoitu tai substituoimaton ja että kuvaus sisältää sekä substituoidun että substituoimattoman fenyylin. Fraasi "mahdolliset farmaseuttiset lisäaineet" 25 tarkoittaa, että kuvattu valmiste tai annosmuoto voi sisältää tai olla sisältämättä muita farmaseuttisia lisäaineita kuin niitä, joiden on erityisesti kuvattu olevan läsnä, ja että näin kuvattu valmiste tai annosmuoto sisältää ne, joissa mahdollisia lisäaineita on mukana ja ne, ‘ 30 joissa niitä ei ole.

"Mahdollisesti substituoidut" fenyyli- ja naftyyli-ryhmät voivat olla substituoituja yhdellä tai kahdella al-kyylillä, alkoksilla tai mono- tai dihydroksialkoksilla (kuten 2,3-dihydroksipropoksilla), kuten nämä termit on 35 tässä määritelty.

12 «SS72

Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat" viittaa kyseessä olevan yhdisteen suoloihin, joilla on haluttu farmakologinen vaikutus ja jotka eivät ole biologisesti eivätkä muutenkaan ei-toivottavia. Nämä suo-5 lat on muodostettu epäorgaanisten happojen kuten kloorive-tyhapon, bromivetynapon, rikkihapon, typpihapon tai fosfo-rihapon ja vastaavien kanssa; tai orgaanisten happojen kuten etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, palorypä-lehapon, malonihapon, sukkiinihapon, maliinihapon, maleii-10 nihapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoe-hapon, kanelihapon, mantelihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon ja vastaavien kanssa.

"Nikardipiinilla" tarkoitetaan yhdistettä 2,6-dime-15 tyyli-4-(3’-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar- boksyylihappo-3-metyyliesteri-5-p-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyyliesteri, tai mitä tahansa sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Tälle yhdisteelle voidaan myös käyttää nimeä 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-20 3,5-pyridiinidikarboksyylihappo-metyyli-2-[metyyli(fenyy- limetyyli)amino]etyyliesteri tai 3,5-pyridiinikarboksyyli-hapon 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-, metyyli -2- [metyyli ( fenyylimetyyli)amino]etyyliesteri, mono-hydrokloridi, tai (2)2-(bentsyylimetyyliamino Jetyylimetyy-25 li-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-3,5-pyri- diinikarboksylaatin monohydrokloridi. Suola, nikardipiini-hydrokloridi, on edullisin tämän keksinnön mukainen kalsiumkanavan salpaaja.

Termillä "hoito" tarkoitetaan mitä tahansa sairau-30 den hoitoa nisäkkäällä, erityisesti ihmisellä, ja siihen kuuluu: (i) sairauden puhkeamisen ennaltaehkäiseminen ihmisellä, joka voi olla altistunut sairaudelle mutta jolla ei sitä vielä ole diagnostisoitu; 35 (ii) sairauden estäminen esim. pysäyttämällä sen kehitys; tai 13 88872 (iii) sairauden lievittäminen esim. aiheuttamalla sairauden paranemista.

Termit "nopea vapautuminen" ja "tavanomainen vapautuminen" viittaavat kalsiumkanavan salpaajavalmisteeseen, 5 joka käytännöllisesti katsoen täydellisesti liukenee ja absorboituu vatsassa tai ylemmällä ruuansulatuskanavan alueella.

Termit "pitkävaikutteinen" ja "hidastettu vapautuminen" viittaavat kalsiumkanavan salpaajavalmisteisiin, 10 jotka hitaasti ja tasaisesti liukenevat ja absorboituvat vatsassa ja ruuansulatuskanavassa ainakin kahden tunnin ajan. Edullisilla pitkävaikutteisilla valmisteilla ja an-nosmuodoilla on plasman konsentraation profiilit, jotka sopivat kahdesti päivässä annosteltaviin annosmuotoihin. 15 Tässä kuvattuja farmaseuttisia valmisteita, annos- muotoja ja menetelmiä voidaan käyttää valmistettaessa pitkävaikutteista hidastetusti vapautuvaa valmistetta mistä tahansa 1,4-dihydropyridiinijohdannaisesta, jolla on kalsiumkanavan salpaava vaikutus. Tämän keksinnön mukaisesti 20 edullisia kalsiumkanavaa salpaavia 1,4-dihydropyridiinejä ovat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet: 0 »AM», ,1, H3C/ E, CH3 30 jossa R: on -N02, -CF3 tai halogeeni; R2 on alkyyli tai -CH2CH2OCH3; 35 R6 on vety tai alkyyli; R3 on alkyyli, alkylenyylioksialkyyli, halogeenialkyyli, 14 88 8 72 mahdollisesti substituoitu fenyylialkyyli, mahdollisesti substituoitu naftyylialkyyli tai -AN^^ , jossa 5 R5 A on alkyleeni; R4 on alkyyli, alkoksi tai mahdollisesti substituoitu fe-nyyli tai fenyylialkyyli; ja 10 Rs on vety tai alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaisesti saatavat pitkävaikutteiset hidastetusti vapautuvat farmaseuttiset valmisteet ovat sferoideja, jotka ovat oleellisesti pallomaisia partikke-15 leita, joilla on tasainen, ei poimuinen pinta. Vastakohtana tavanomaisille rakeille, jotka voivat olla suurin piirtein pallomaisia uloimmilta pinnan dimensioiltaan, mutta ovat tosiasiassa irtonaisia partikkelimaisia aggregaatteja, joilla on erittäin poimuinen pinta ja pinta-ala-20 säteen suhde kehäsateeseen välillä 0,6 - 0,8, tämän keksinnön mukaisilla steroideilla pinta-alasäteen suhde kehä-säteeseen on välillä 0,85 - 1,0, edullisesti välillä 0,9 - 1,0. Tässä käytettynä pinta-alasäde lasketaan seuraavan kaavan mukaan: 25 ______- \/( pro j i soitu alue/π), ja kehäsäde seuraavan kaavan mukaan: 30 projisoitu kehä/2n.

Projisoitu alue ja projisoitu kehä uurteineen tai projektioineen on määritetty kyseessä olevan kappaleen projisoidusta kuvasta. Tässä käytettynä "ei poimuinen" 35 viittaa uloimpaan pintaan, josta käytännöllisesti katsoen puuttuvat uurteet, kraaterit ja muut pinnan epäsäännölli- 15 88872 syydet. Termejä "sferoidit" ja "pallomaiset partikkelit" käytetään tässä vaihtovuoroisesti.

Edelleen päinvastoin kuin tavanomaiset rakeet, tämän keksinnön mukaiset sferoidit ovat suhteellisen tihei-5 tä. Kun tavanomaisilla rakeilla on vaihteleva ja merkittävä huokoisuusaste, välillä noin 30-50 % sisäistä tyhjää tilaa (katso esimerkiksi Chalmers A.A. ja Elworthy P.H, (1976) J. Pharm. Pharmacol., 28, 239-243), tämän keksinnön mukaisilla steroideilla on oleellisesti alhaisempi 10 huokoisuus, pienempi kuin noin 20 % sisäistä tyhjää tilaa, edullisesti 15 % sisäistä tyhjää tilaa tai vähemmän. Steroidien tasaisen pinnan ja alhaisen huokoisuuden ansiosta saadaan oleellisesti parempi liukoisuuden säätely kuin voidaan saavuttaa tavanomaisesti valmistetuilla rakeilla. 15 Tämän keksinnön mukaisesti saatu pitkävaikutteinen hidastetusti vapautuva farmaseuttinen valmiste valmistetaan oleellisesti vesipitoisesta märästä massasta, joka sisältää kalsiumkanavan salpaajaa, pH-riippuvaista sideainetta ja mitä tahansa mahdollista farmaseuttista lisäai-20 netta. Termi "oleellisesti vesipitoinen märkä massa" viittaa jauhemaiseen massaan, joka on kostutettu oleellisesti vesipitoisella sitojaliuoksella puristamiseen soveltuvaan sakeuteen. Jauhemainen massa on valmistettu kuivasekoitta-malla aktiivinen aine (aineet) ja mitkä tahansa mahdolli-25 set farmaseuttiset lisäaineet kuten laimennin. Termi "oleellisesti vesipitoinen" tarkoittaa, että vesi on pääasiallisin liuotin sitojaliuoksessa, joka voi sisältää, mutta edullisesti ei sisällä, enintään 25 % muuta veteen sekoittuvaa liuotinta.

30 Tämän keksinnön edullisessa sovellutusmuodossa pH- riippuvainen sideaine on liuotettu tai dispergoitu vesipitoiseen sitojailuokseen, jota käytetään kostuttamaan kuiva jauhemainen massa. Kuitenkin riippuen aktiivisen aineen, pH-riippuvaisen sideaineen ja muiden lisäaineiden valin-··. 35 nasta, voi joissakin tapauksissa olla edullista sisällyttää osa pH-riippuvaisesta sideaineesta tai se kokonaan ie 88872 kuivaan jauhemaiseen massaan ennen kostutusta vedellä tai muulla oleellisesti vesipitoisella sitojaliuoksella. Riippumatta siitä, sekoitetaanko pH-riippuvainen sideaine kuivaan jauhemaiseen massaan tai vesipitoiseen kostutusliuok-5 seen, tai molempiin, komponenttien sekoituksen märän massan muotoilemiseksi ja puristamiseksi täytyy olla riittävä, jotta aktiivinen aine saadaan perinpohjaisesti tasaiseksi seokseksi sideaineen ja muiden mahdollisten lisäaineiden kanssa.

10 Kalsiumkanavan salpaajan ja pH-riippuvaisen sideai neen lisäksi ja niihin hyvin sekoitettuna voi märässä massassa olla myös muita valinnaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Nämä voivat olla laimentimia, kuten laktoosi, mannitoli, kuiva tärkkelys, mikrokiteinen sellu-15 loosa ja vastaavat, muita sideaineita, kuten tärkkelys, gelatiini, sokerit, karboksimetyyliselluloosa, metyylisel-luloosa ja vastaavat, liukastimia, kuten talkki ja magne-siumstearaatti, väriaineita ja makuaineita.

Märkä massa suulakepuristetaan sitten suuttimen 20 läpi, jolloin saadaan tankomaisia, oleellisesti sylinteri-mäisiä kappaleita, joiden halkaisijat ovat korkeintaan 1,2 millimetriä. Tässä käytettynä termillä "suulakepuristus" tarkoitetaan prosessia, jossa muodostetaan koossa pysyvää, tankomaista, oleellisesti sylinterimäistä materiaalia, 25 jolla on tietty läpileikkaus, pakottamalla märkä massa säiliöstä, jolla on suuri halkaisija, läpi suuttimen, jolla on pieni halkaisija, niin että tuote oleellisesti säilyttää suuttimen läpileikkauksen. Näistä tankomaisista kappaleista voidaan sitten muodostaa palloja, kuten alla 30 on kuvattu, ja tästä syystä on tärkeää, että ne ovat oleellisesti sylinterimäisiä ja suhteellisen tasaisia läpileikkaukseltaan. Puristusvaiheessa voidaan myös aineeseen saada lisää tiheyttä (alhainen huokoisuus), ja tiivistymistä tapahtuu edelleen pallonmuodostusvaiheessa.

35 Lukuisia erilaisia farmaseuttisessa teollisuudessa käytettävissä olevia suulakepuristusmenetelmiä tunnetaan.

17 R 8 8 72

Yleensä nämä menetelmät perustuvat siihen, että kehitetään riittävän suuri jatkuva paine, jolla materiaali saadaan virtaamaan ja säilyttämään suulakkeen muoto ulos tullessaan. Märän massan kosteustaso, virtaus- ja koossapysy-5 misominaisuudet myös vaikuttavat puristetun materiaalin laatuun ja tasalaatuisuuteen. Tunnettuja tavanomaisia suu-lakepuristuslaitteita, jotka sopivat käytettäväksi tässä keksinnössä, ovat ruuvipuristimet, sylinteripuristimet, hammaspyöräpuristimet, puristusmäntäpuristimet ja säteet-10 täisesti pyörivät seulatyyppiset kuumennettavat suulakepuristimet .

Puristetuista tankomaisista kappaleista muotoillaan sitten pallomaisia partikkeleita, jotka kuivattuina ovat pitkävaikutteisia hidastetusti vapautuvia steroideja, jot-15 ka sopivat käytettäviksi erilaisissa oraalisissa ja pa-renteraalisissa annosmuodoissa. Kuten yllä esitettiin, jotta saataisiin halutut hitaan liukenemisen ja vapautumisen profiilit, sferoidien ulkopinnan täytyy olla oleellisesti tasainen, ei poimuinen ja oleellisesti pallomainen. 20 Pallonmuodostuslaitteita, jotka pystyvät tuottamaan halutut ominaisuudet omaavia steroideja sylinterimäisestä puristeesta, on kaupallisesti saatavissa. Esimerkiksi Maru-merizer® -konetta (Conine J.W. ja Hadley H.R., (1970) Drug Cosmet. Ind., 106, 38 - 41) voidaan käyttää valmistettaes-25 sa pallomaisia kappaleita, joilla on sopiva pinnan tasai-suus ja säännöllinen koko ja muoto. Marumerizerw -laitteessa puristeen tankomaisista kappaleista muotoillaan sferoideja sentrifugaalisten ja kitkavoimien avulla pyörivällä levyllä tai pannulla. Tällöin pallonmuodostusmene-30 telmällä on etuna se, että pallomaisten kappaleiden kokoa voidaan säädellä.

Sferoidien koko voi olla jopa 1,2 mm, ja sferoidien kokoa voidaan säätää steroidin liukenemisen ja lääkeaineen vapautumisen säätelemiseksi. Pienillä steroideilla on suu-35 remmat pinta/tilavuus-suhteet, ja täten suuremmat liukoi-suusnopeudet kuin suuremmilla steroideilla. Edullinen koko ie 9 8 8 72 sferoideilla on noin 0,5 mm - 1,2 mm, edullisin noin 0,7 - 1,0 mm. On myös edullista, että sferoidien kokojakautuma on niin kapea kuin mahdollista; sferoideilla, joiden koon jakautumisalue on kapea, saadaan tasaisempi plasman kon-5 sentraation profiili kuin kappaleilla, joiden koko vaihte-lee suuresti. Tämän keksinnön edullisessa suoritusmuodossa ainakin 70 paino-%:lla sferoideista on halkaisija, joka on ylemmän ja alemman rajan välillä, eivätkä ne eroa toisistaan enempää kuin kahden neliöjuuren kertoimen verran.

10 Jotta saataisiin kalsiumkanavan salpaajana toimiva dihydropyridiini vapautumaan hidastetusti, tässä keksinnössä käytettävien sideainemateriaalien täytyy säädellä lääkeainetta sisältävien sferoidien liukoisuutta, niin että ne liukenevat hitaasti ja jatkuvasti kulkiessaan läpi 15 vatsan ja ruuansulatuskanavan. Sideaineen liukoisuuden säätelykapasiteetti on erityisen tärkeä pitkävaikutteisissa annosmuodoissa; hidastetusti vapautuvat annosmuodot, jotka sisältävät riittävästi lääkeainetta annettavaksi kerran tai kahdesti päivässä, voivat aiheuttaa harmillisia 20 sivuvaikutuksia, jos ne liukenevat liian nopeasti ja vapauttavat kaiken lääkeaineen vatsassa ja ruuansulatuskanavan yläosassa lyhyen ajanjakson kuluessa.

Niinpä sideaineet, jotka sopivat käytettäviksi tässä keksinnössä, ovat aineita, jotka estävät sferoidien 25 nopean liukenemisen niiden ollessa vatsan erittäin happamassa ympäristössä (jossa pH on yleensä alle 4,5) ja pitkittävät sferoidien liukenemista suoliston alueella (jossa pH on yleensä yli 5,5). Mitä tahansa materiaalia, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävää oraalisesti annettavaksi ja 30 joka voi parantaa kalsiumkanavan salpaajaa sisältävien sferoidien liukenemisen säätelyä, voidaan käyttää tässä keksinnössä. Yleensä nämä aineet ovat oleellisesti liukenemattomia pH:ssa alle 4,5 ja liukoisia pHrssa yli 5,5. Monilla aineilla, jotka farmasiassa tunnetaan "enteerisi-35 nä" sideaineina ja päällystysaineina, on halutut ominaisuudet. Näihin kuuluu laaja joukko ftaalihappojohdannai- 19 B 8 8 72 siä, kuten ftaalihapon vinyylipolymeerit ja kopolymeerit, hydroksialkyyliselluloosat, alkyyliselluloosat, selluloo-sa-asetaatit, hydroksialkyyliselluloosa-asetaatit, sellu-loosaeetterit, alkyyliselluloosa-asetaatit ja niiden osit-5 täiset esterit; ja alempialkyyliakryylihappojen ja alempi- alkyyliakrylaattien polymeerit ja kopolymeerit, ja niiden osittaiset esterit.

Esimerkkejä erityisistä pH-riippuvaisista sideaineista, joita voidaan käyttää, ovat hydroksipropyylisellu-10 loosaftalaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, polyvinyy- liasetaattiftalaatti, polyvinyylipyrrolidoniftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti ja metakryyli-hapon ja metakryyli- tai akryylihapon estereiden kopolymeerit. Erityisen edullisia sideaineita käytettäväksi täs-15 sä keksinnössä ovat kaupallisesti saatavissa olevat metak-ryylihapon ja metakryyli- tai akryylihappoesterin kopolymeerit, esimerkiksi Eudragit® -polymeerit, erityisesti Eudragit® L-sarja, kuten Eudragit® L30D ja Eudragit® (S) L100/55, joita myy Rohm and Haas Company. Eudragit L30D 20 on 30 % Eudragit® L-jauheen dispersio vedessä, ja edullisin pH-riippuvainen sideaine käytettäväksi tässä keksinnössä. On huomattava, että viskositeettiä muuttavat aineet, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa, metyylisel-luloosa ja polyvinyylipyrrolidoni, jotka liukenevat pHista 25 riippumattomalla nopeudella, eivät saa aikaan haluttua liukoisuuden säätelyä.

Sferoidit voivat sisältää kalsiumkanavan salpaajaa missä tahansa suhteessa aina yhdestä painoprosentista tai vähemmän enintään noin 95 painoprosenttiin. pH-riippuvais-30 ta sideainetta voi olla missä suhteessa tahansa aina 3 painoprosentista noin 95 painoprosenttiin. Koska aktiivisen aineen osuus riippuu suuresti tämän tehosta, pH-riip-puvaisen sideaineen osuus riippuu vapautumisen nopeuden säätelyn asteesta, joka tarvitaan kullekin aktiiviselle 35 aineelle. Yleensä pH-riippuvaista sideainetta on noin 5- 20 «3 872 50 paino-%, edullisesti noin 5-20 paino-% kussakin pallomaisessa partikkelissa. Edullinen pallomainen valmiste nikardipiinihydrokloridin annostelemiseksi sisältää noin 10-20 paino-% nikardipiinia ja noin 5-20 paino-% pH-riip-5 puvaista sideainetta, lopun ollessa ei-oleellisia täyteaineita, sideaineita ja muita mahdollisia lisäaineita.

Koska steroidit eivät ole päällystettyjä eivätkä sisällä keskussiemeniä tai ytimiä, voidaan virhe, joka on tehty märän massan, puristeen tai steroidien valmistukses-10 sa, helposti korjata käsittelemällä virheellisesti muodostettu materiaali uudelleen.

Riippuen käytetystä kalsiumkanavan salpaajasta keksinnön mukaisesti saatavia farmaseuttisia valmisteita ja annosmuotoja voidaan käyttää hoidettaessa monenlaisia sai-15 raustiloja, joihin liittyy yhden tai useamman laatuista sydän- tai aivoverisuonten häiriötä. Keksinnön suhteen kiinnostavilla kalsiumkanavan salpaajilla on laajaspektri-set sydän-verisuoni- ja aivoverisuonivaikutukset, joihin kuuluvat anti-anginaaliset ja antihypertensiiviset ominai-20 suudet. Nikardipiinillä on myös anti-iskeemisiä ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti saatavia valmisteita voidaan täten menestyksekkäästi käyttää hoidettaessa sydän- ja aivoverisuonten sairauksia potilailla, jotka ovat alttiita kalsiumionien läpäisyn salpaukselle.

25 Edullinen menetelmä näiden valmisteiden annostele miseksi on oraalinen, paitsi tapauksissa, joissa potilas on kykenemätön itse nauttimaan lääkettä. Tällaisissa tapauksissa voi olla tarpeellista tai toivottavaa antaa valmistetta parenteraalisesti. Edullisimpia oraalisia annos-30 muotoja ovat kapselit, edullisesti kovat gelatiinikapse- lit, jotka sisältävät pitkävaikutteisia steroideja määrinä, jotka sopivat halutulle annosjaksolle. Muita annos-muotoja oraalista annostelua varten ovat jauheet tai pallomaiset partikkelit, jotka sekoitetaan ruokaan tai juo-35 maan.

2i «8872

Koska keksinnön mukaisilla pallomaisilla kappaleilla on hidastettu vapautumisprofiili fysiologisella alueella pH:ssa 4-7, niistä voidaan myös valmistaa parenteraali-sia suspensioita tai hitaasti vapautuvia depot-valmisteita 5 annettavaksi ihonalaisella tai lihaksensisäisellä injektiolla. Parenteraalisia annosmuotoja voidaan valmistaa suspendoimalla steroidit ja mahdolliset farmaseuttiset apuaineet kantajaan, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuoksiin, vesipitoiseen dekstraaniin, glyseroliin tai vastaa-10 vaan. Annosmuoto voi myös sisältää pienempiä, mutta tehokkaita määriä myrkyttömiä apuaineita kuten kostutus- ja emulgointlaineita, pH-puskuria ja vastaavia, esimerkiksi natriumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, trietanoli-amiininatriumasetaattia, trietanoliamiinioleaattia ja vas-15 taavia. Menetelmät tällaisten annosmuotojen valmistamiseksi ovat tunnettuja tai ilmeisiä alan ammattimiehelle; katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. painos, 1975.

20 Riippuen kalsiumkanavan salpaajan aiotusta tera peuttisesta käytöstä, voi olla toivottavaa antaa alkuannos nopeasti vapautuvaa kalsiumkanavan salpaajavalmistetta (eli valmistetta, joka oleellisesti kokonaan liukenee ja absorboituu vatsassa ja ylemmällä ruuansulatuskanavan 25 alueella) yhdessä pitkävaikutteisen hitaasti vapautuvan valmisteen kanssa. Tämän keksinnön mukaisista pitkävaikutteisista steroideista voidaan helposti valmistaa farmaseuttinen annosmuoto, kuten kova gelatiinikapseli, joka sisältää myös nopeasti vapautuvaa valmistetta annettavaksi 30 kalsiumkanavan salpaajan alkuannoksena. Milloin halutaan nopeasti vapautuva alkuannos, pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen ja nopeasti vapautuvan farmaseuttisen valmisteen suhde on edullisesti välillä 50:50 - 100:0, edullisimmin välillä 60:40 - 80:20. Nopeasti vapautuva - - 35 valmiste voi olla yksinkertaisesti lisämäärä kuivassa jau- 22 «8872 hemassassa, josta valmistetaan steroidit, ja voi sisältää mahdollisia farmaseuttisia lisäaineita. Vaihtoehtoisesti se voi olla granuloitu tai pallomainen aine, tai mikä tahansa muu fysikaalinen muoto, jossa lääkeaine on inertis-5 sä ei-hidastetussa farmaseuttisessa kantaja-aineessa.

Pitkävaikutteisessa kapseliannosmuodossa tyhjä tila oleellisesti pyöreiden partikkeleiden välissä voidaan täyttää nopeasti vapautuvalla kalsiumkanavan salpaajan jauhevalmisteella. Pitkävaikutteisella kapseliannosmuo-10 dolla on sitten nopeasti vapautuvan ja pitkävaikutteisen valmisteen yhdistetyt vapautumisominaisuudet. Kokonaisva-pautumisen nopeuden profiilia annosmuodolla voidaan säädellä vaihtelemalla nopeasti vapautuvan osan ja pitkävaikutteisen osan suhdetta lopullisessa valmisteessa.

15 Kun kapseli nautitaan, nopeasti vapautuvasta osas ta saadaan alkuannos, kun kapselin sisältö liikkuu vatsassa. Kun kapselin sisältö siirtyy suolistoon, pitkävaikutteiset sferoidit alkavat liueta vapauttaen kalsiumkanavan salpaajaa ainakin kahden tunnin ajan, edullisesti ai-20 nakin 4-8 tunnin ajan. Veren plasman pitoisuudet saavuttavat terapeuttisen tason nopeasti ja säilyvät terapeuttisella tasolla pitemmän aikaa.

Helpon ja taloudellisen valmistuksen lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavilla valmisteilla ja an-25 nosmuodoilla on useita terapeuttisia etuja. Johtuen steroidien pitkävaikutteisista ominaisuuksista, farmaseuttiset valmisteet ja annosmuodot voidaan suunnitella siten, että saadaan terapeuttiset kalsiumkanavan salpaajan pitoisuudet plasmassa annettaessa kahdesti päivässä. Mitattaes-30 sa lääkeaineen pitoisuutta plasmassa ajan funktiona, keksinnön mukaisesti saatavilla pitkävaikutteisilla valmisteilla plasman pitoisuudet säilyivät terapeuttisella tasolla ajan, joka oli ainakin kaksi kertaa niin suuri kuin tavanomaisilla nopeasti vapautuvilla valmisteilla saavu-35 tettava. Suoritusmuodolla, jossa on sekä nopeasti vaikut- 23 88872 tavaa valmistetta että pitkävaikutteista valmistetta, on myös suuresti kohonnut lääkeaineen plasmaprofiili, joka sopii annosteluun kahdesti päivässä.

Esimerkit 5 Seuraavat esimerkit valaisevat selityksessä ja pa tenttivaatimuksissa kuvattua keksintöä. Niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan patenttivaatimusten piiriä.

Esimerkki 1

Pitkävaikutteisten sferoidien valmistus 10 A. 1,0 kg nikardipiinihyrokloridia, 1,2 kg laktoo- simonohydraattia, 1,0 kg Avicel® ph 102:a ja 1,0 kg mais-sitärkkelystä sekoitettiin 20 minuuttia Hobart® -sekoitti-messa. Seos, joka sisälsi 2,4 kg Eudragit L30D:a (metak-ryylihapon ja akryylihapon etyyliesterin kopolymeeri, 30 % 15 dispersio Eudragit® L:a vedessä) ja 1,4 kg tislattua vettä, lisättiin kuivaan seokseen, ja märkää massaa sekoitettiin 5 minuuttia Hobart® -sekoittimessa. Sitten märkä massa puristettiin Elanco® -suulakepuristimen läpi, jonka seulakoko oli 1 mm, jolloin saatiin oleellisesti sylinte-20 rimäisiä tangon muotoisia kappaleita, joiden halkaisija oli noin 1 mm. Tangon malliset kappaleet laitettiin vii-deksi minuutiksi GB Calevaw Model 15 -pallonmuodostuslait-teeseen, jossa oli noin 800 kierrosta minuutissa pyörivä levy. Pyöreiksi muotoiltuja kappaleita kuivattiin sitten 25 uunissa 50°C:ssa 180 minuuttia. (Viipymisaika pallonmuodos-tuslaitteessa vaihtelee kullakin partikkelierällä, ja on 3-10 minuuttia).

B. Samalla tavalla voidaan valmistaa pitkävaikutteisia hidastetusti vapautuvia sferoideja muista dihydro-30 pyridiinityyppisistä kalsiumkanavan salpaajista, joihin kuuluu nifedipiini, niludipiini, nitrendipiini, nisoldi-piini, nimodipiini ja felodipiini.

24 88 872

Esimerkki 2

Nopeasti vapautuvan jauheen valmistus A. 1,0 kg nikardipiinihydrokloridia ja 3,975 kg esigeeliytettyä tärkkelystä sekoitettiin 20 minuuttia 5 Hobart -sekoittimessa. Sitten lisättiin 0,025 kg magne-siumstearaattia ja sekoitettiin 3 minuuttia. Sitten tämä jauhe käytettiin nopeasti vapautuvana valmisteena esimerkissä 3 kuvatuissa kapseleissa.

B. Samalla tavalla nopeasti vapautuvia jauheval-10 misteita voidaan valmistaa muista dihydropyridiinityyppi- sistä kalsiumkanavan salpaajista, joihin kuuluvat nifedi-piini, niludipiini, nitrendipiini, nisoldipiini, nimodi-piini ja felodipiini.

Esimerkki 3 15 Nopeasti vapautuvan alkuannoksen sisältävän pitkä vaikutteisen annosmuodon valmistus

Kovat gelatiinikapselit täytettiin seoksella, joka sisälsi kuivattuja ja tasakokoisia nikardipiinisferoideja esimerkistä 1 A ja nopeasti vapautuvaa nikardipiinijauhet-20 ta esimerkistä 2 A, kummankin aineosan suhteellisen osuuden ollessa 50 paino-%.

Esimerkki 4 Tämä esimerkki osoittaa liukenemisnopeudet standardoidulla UPS-sekoitintestillä nopeasti vapautuvalle nikar-25 dipiinivalmisteelle, joka on valmistettu esimerkissä 2, kahdelle pitkävaikutteiselle sferoidivalmisteelle, jotka on valmistettu esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, ja kahdelle valmisteelle, joissa on yhdistetty pitkävaikutteisia sferoideja ja nopeasti vapautuvaa jauhetta.

25 88872

Taulukko 1

Liuenneen nikardipiinin määrä (prosentteina) 5 Pitkävai- kuittei-

Pitkävai- set sfe- kuitteiset roidit, sferoidit, joissa on 10 joissa on 7,2 % 14,4 * Eudragit®

Pitkävai- Eudragit® Pi«<ävai- L:a kutteiset L:a kutteiset (30 mg) sferoidit, (30 mg) sferoidit, ja no- 15 joissa on ja nopeas- joissa on peasti

Nopeasti 14,4 % ti vapau- 7,2 % vapautu- vapautu- Eudragit® tuvaa jau- Eudragit® vaa jau-

Aika va jauhe L:a hetta L:a hetta (min.) (30 mg) (30 mg) (30 mg) (30 mg) (30 mg) 20 - 5 23 10 82 15 89 9 46 16 48 30 99 17 54 24 57 25 45 99 21 57 29 60 60 99 23 59 32 61 90 27 61 38 64 120 30 63 43 66 180 33 66 48 69 30 240 36 67 51 70

Standardoitu USP-sekoitus/liuotus-testi suoritet tiin nopeudella 50 rpm 1000 ml:ssa sitraattipuskuriliuos- 35 ta, jonka pH oli 4,5 ja joka sisälsi näytteet testattavis- ta valmisteista. Kaksi pitkävaikutteista sferoidivalmis-

(A

26 ’«872 tetta oli valmistettu vaihtelemalla Eudragitw L:n määrää (ilmaistuna prosentteina sferoidikomponentin kuivapainosta). Nopeasti vapautuva valmiste ja pitkävaikutteinen val-5 miste yhdistettiin kuten esimerkissä 3, jolloin saatiin 30 mg nikardipiinihydrokloridia nopeasti vapautuvassa valmisteessa ja 30 mg nikardipiinihydrokloridia pitkävaikutteisissa sferoideissa.

Liukenemisnopeudet kullekin testatulle valmisteelle 10 ja yhdistelmälle on esitetty taulukossa 1. Tulokset osoittavat, että nopeasti vapautuva komponentti liukenee täydellisesti noin 30 minuutissa. Kahdella pitkävaikutteisella valmisteella on paljon hitaammat ja pitemmät liukoi-suusprofiilit.

15 Esimerkki 5 Tässä esimerkissä verrattiin annostelun jälkeistä lääkeaineen pitoisuutta plasmassa kolmella annosmuodolla, yhdellä tavanomaisella nopeasti vapautuvalla kapselilla ja kahdella pitkävaikutteisella tämän keksinnön mukaisesti 20 valmistetulla annosmuodolla. Nopeasti vaikuttava annosmuo-to (Annosmuoto A) oli esimerkissä 2 kuvatulla tavalla valmistettu nopeasti vapautuva jauhe, joka oli pakattu kapse-leihin yksikköannoksiksi, kunkin sisältäessä 30 mg nikardipiinihydrokloridia. Pitkävaikutteiset annosmuodot olivat 25 myös kapseleita, kunkin sisältäessä 30 mg nikardipiinihydrokloridia pitkävaikutteisina pallomaisina valmisteina, joissa on joko 14,4 % (Annosmuoto B) tai 7,2 % (Annosmuoto C) Eudragit L:a. Testi suoritettiin viidellä vapaaehtoisella ihmisellä kolmiteisenä balansoituna ristikkäistesti-30 nä vertaamalla kahta pitkävaikutteista valmistetta nopeasti vapautuvaan valmisteeseen.

Plasmanäytteet otettiin ja testattiin kaasukromatografialla nikardipiinin määrittämiseksi tasaisin välein. Tulokset on esitetty taulukossa 2 plasmapitoisuuksina, 35 jotka on saatu annettuna aikana annostelun jälkeen.

27 88872

Taulukon 2 valmisteiden farmakokineettisten parametrien vertailu on esitetty taulukossa 3. Kuvio 1 kuvaa graafisesti taulukossa 2 esitettyjä arvoja ja kuvaa plasman nikardipiinipitoisuuksien keskiarvon profiilit ajan 5 funktiona kullekin annosmuodoista A, B ja C.

Taulukko 2

Nikardipiini«HClin plasmapitoisuudet ihmisillä (ng/ml) 10 (Viiden henkilön keskiarvo)

Aika Annos- Annos- Annos- (tuntia) muoto muoto muoto

annoste- A B C

15 lun jäi- (30 mg (60 mg (60 mg keen annos) annos) annos) 0,67 79,9 59,3 76,5 1.0 67,5 62,3 79,6 20 2,0 23,7 35,8 40,2 4.0 7,7 39,0 27,4 6.0 3,4 15,9 15,0 8.0 2,0 7,1 7,6 10,0 1,4 4,4 4,9 25 12,0 0,9 3,9 4,8

Taulukko 3

Kootut farmakokineettiset tiedot 30

Annos- Annos Cmax Kokona!s-

muoto (mg) AUC

A 30 79,9 131 35 B 60 68,7 250 C 60 81,1 247 28 «8872

Taulukko 3 esittää kullekin kolmelle annosmuodolle plasman nikardipiinin maksimikonsentraation (CB„), ng/ml, ja kokonaispinta-alan käyrän plasman konsentraatio/aika (Kokonais-AUC), ng«h/ml. Taulukoissa 2 ja 3 esitetyt tie-5 dot osoittavat, että pitkävaikutteiset valmisteet eivät anna kalsiumkanavan salpaajavalmistetta kerralla eivätkä vapauta sitä yhtä nopeasti kuin tavanomainen nopeasti vapautuva valmiste. Pitkävaikutteisille valmisteille saatiin oleellisesti korkeammat kokonais-AUC-arvot, mikä osoittaa 10 plasmapitoisuuksien säilymistä pidempään. Näille kahdelle pitkävaikutteiselle valmisteelle saatiin myös kolme tai neljä kertaa suuremmat plasman pitoisuudet neljän tunnin kuluttua.

Esimerkki 6 15 Pitkävaikutteisen annosmuodon valmistus

Kovat gelatiinikapselit täytettiin nikardipiinisfe-roideilla, jotka oli valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä käyttäen riittävästi Eudragit® L30D:a, jotta lopullinen valmiste sisälsi 11 paino-% Eudragitw L:a. Ku-20 kin kapseli sisälsi 60 mg nikardipiinihydrokloridia pelkästään pitkävaikutteisena sferoidivalmisteena.

Esimerkki 7 Tässä esimerkissä verrattiin annostelun jälkeisiä lääkeaineen konsentraatioita plasmassa kahdella annosmuo-25 dolla, toinen tavanomainen nopeasti vapautuva kapseli ja toinen pitkävaikutteinen annosmuoto, joka oli valmistettu tämän keksinnön mukaisesti.

Nopeasti vapautuva annosmuoto oli nopeasti vapautuva jauhe, joka oli valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla 30 tavalla ja sijoitettu yksikköannoksen sisältävään kapseliin, jossa oli 30 mg nikardipiinihydrokloridia. Pitkävaikutteinen annosmuoto oli myös kapseli, sisältäen 60 mg nikardipiinihydrokloridia pitkävaikutteisessa sferoidi-valmisteessa, joka on kuvattu esimerkissä 6.

35 Testaus suoritettiin viidellä vapaaehtoisella ihmi sellä kaksiteisenä balansoituna ristikkäistutkimuksena.

29 88872

Plasmanäytteet otettiin ja testattiin kaasukromatografialla nikardipiinin määrittämiseksi tasaisin välein. Tulokset on esitetty taulukossa 4 havaittuina plasman pitoisuuksina annettuna aikana annostelun jälkeen.

5 Farmakokineettisten parametrien vertailu on esitet ty taulukossa 5. Kuvio 2 kuvaa graafisesti taulukossa 4 esitettyjä tietoja ja esittää plasman nikardipiinipitoi-suuksien keskiarvon profiilit ajan funktiona nopeasti vaikuttavalle ja pitkävaikutteisille annosmuodoille.

10

Taulukko 4

Nikardipiinihydrokloridin plasmapitoisuudet ihmisillä (ng/ml) (viiden henkilön keskiarvo) 15

Aika (tuntia) Nopeasti Pitkävaikut- annostelun vaikuttava teinen 20 jälkeen (30 mg annos) (60 mg annos) 0,33 23,0 8,0 0,66 55,0 12,8 1,0 51,5 20,3 25 1,5 32,1 27,5 2 21,0 27,2 3 8,7 37,8 4 5,5 57,7 5 3,8 42,3 30 6 2,6 26,7 7 2,0 19,2 8 1,1 14,8 10 bg 7,7 12 bg 5,0 35 _ bg tarkoittaa että pitoisuudet olivat alle 1 ng/ml äo »3872

Taulukko 5

Kootut farmakokineettiset tiedot 5 Annos- Annos Tm„ C Kokonais-AUC

ax max muoto (mg) (tuntia) (ng/ml) (ng·h/ml)

Nopeavai- kuitteinen 30 0,8 68,1 105 10 Pitkävaikutteinen 60 3,6 63,0 277

Taulukko 5 esittää molemmille annosmuodoille ajan 15 annostelun jälkeen, jolloin plasman nikardipiinipitoisuus on suurimmillaan (TBax), tunteina, plasman nikardipiinipi-toisuuden maksimin (CBax), ng/ml, ja kokonaispinta-alan plasmakonsentraatio/aika-käyrän alla (kokonais-AUC), ng*h/ml.

20 Taulukoissa 4 ja 5 esitetyt tiedot osoittavat, että pitkävaikutteinen valmiste ei anna kalsiumkanavan salpaa-javalmistetta kerralla, eikä vapauta sitä yhtä nopeasti kuin tavanomainen nopeasti vapautuva valmiste. Pitkävaikutteiselle valmisteelle saatiin oleellisesti korkeammat 25 TBax- ja kokonais-AUC-arvot, mikä osoittaa plasmapitoisuuk sien säilymistä pitempään. Pitkävaikutteiselle valmisteelle saatiin myös 5-10 kertaa suuremmat plasman pitoisuudet, kun näytteet otettiin 4 tuntia ja enemmän annostelun jälkeen.

30 Esimerkki 8

Pitkävaikutteisen annosmuodon, joka sisältää nopeasti vapautuvan alkuannoksen, valmistus

Kovat gelatiinikapselit täytettiin yhdistelmällä, joka koostui nikardipiinisferoideista, jotka oli valmis- 35 tettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä ja jotka sisäl- (S) sivät 11 % Eudragit L:a, ja esimerkin 2 mukaisesta no- 31 88872 peasti vapautuvasta jauheesta, osuuksien ollessa vastaavasti 75 paino-% ja 25 paino-%. Kapselit sisälsivät 45 mg tai 60 mg nikardipiinihydrokloridia jakautuneena nopeasti vapautuvan ja pitkävaikutteisen valmisteen välillä taulu-5 kossa 6 esitettyinä määrinä.

Taulukko 6

Nikardipiini- annos 10 (mg)

Kokonais- Nopeasti Pitkävaikutteiset

Annos- nikardipiini- vapautuva sferoidit muoto annos j auhe 15 A 45 11,25 33,75 B 60 15,45 45,00

Esimerkki 9 20 Tässä esimerkissä verrattiin annostelun jälkeisiä lääkeaineen pitoisuuksia plasmassa kolmella annosmuodolla, joista yksi oli tavanomainen nopeasti vapautuva kapseli ja kaksi muuta pitkävaikutteisia annosmuotoja, jotka oli valmistettu tämän keksinnön mukaisesti.

25 Nopeasti vapautuva annosmuoto (Annosmuoto A) oli esimerkissä 2 kuvatulla tavalla valmistettu nopeasti vapautuva jauhe, joka oli yksikköannoksina kapseleissa, joista kukin sisälsi 30 mg nikardipiinihydrokloridia. Pitkävaikutteiset annosmuodot (Annosmuodot B ja C) laitettiin 30 myös kapseleihin, joissa kussakin oli nopeasti vapautuvaa jauhetta ja pitkävaikutteista nikardipiinihydrokloria sisältävää sferoidivalmistetta suhteellisten osuuksien ollessa 25 paino-% ja vastaavasti 75 paino-%.

Kahta eri nikardipiinihydrokloridiannosta arvioi-• ' 35 tiin pitkävaikutteisissa annosmuodoissa. Annosmuoto B sisälsi 45 mg nikardipiinihydrokloridia ja annosmuoto C

32 88872 60 mg nikardipiinihydrokloridia suhteellisten määrien ollessa esimerkissä 8 esitettyjen mukaisia.

Testaus suoritettiin kuudella vapaaehtoisella ihmisellä kolmiteisenä balansoituna ristikkäistutkimuksena 5 vertaamalla kahta pitkävaikutteista annosmuotoa nopeasti vapautuvaan annosmuotoon. Plasmanäytteet otettiin ja testattiin kaasukromatografialla nikardipiinin määrittämiseksi tasaisin välein. Tulokset on esitetty taulukossa 7 havaittuina plasman pitoisuuksina annettuina aikoina annos- 10 telun jälkeen.

Farmakokineettisten parametrien vertailu on esitetty taulukossa 8. Kuvio 3 kuvaa graafisesti taulukossa 7 esitettyjä tietoja ja esittää plasman nikardipiinipitoi-suuksien keskiarvon profiilit ajan funktiona kullekin an-15 nosmuodoista A, B ja C.

33 88872

Taulukko 7

Nikardipiinihydrokloridin plasmapitoisuudet ihmisillä (ng/ml) (kuuden henkilön keskiarvo) 5 _

Aika (tuntia)

annostelun Annosmuoto Annosmuoto Annosmuoto jälkeen ABC

10 _ 0,33 14,9 5,2 11,7 0,67 50,7 10,1 22,1 1 48,7 21,6 26,6 1,5 33,9 21,1 30,0 15 2 20,8 22,0 38,8 3 10,5 19,0 45,4 4 7,0 21,5 43,1 5 5,6 14,5 33,9 6 4,2 15,1 18,2 20 7 3,7 8,7 12,2 8 3,4 6,7 10,6 10 1,7 4,8 6,1 12 1,8 5,0 5,1 1 ; 25

Taulukko 8

Kootut farmakokineettiset tiedot 30 Annos- Annos Tnax C„ax Kokonais- muoto_(mg)_AUC_ A 30 0,84 54,6 117 B 45 2,0 30,2 145 C 60 3,7 58,7 254 ' ' 35 ___ 34 88872

Taulukossa 8 on esitetty kullekin kolmelle annos-muodolle aika annostelun jälkeen, jolloin nikardipiinin pitoisuus plasmassa on suurimmillaan (Tmax), tunteina, nikardipiinin maksimikonsentraatio plasmassa (Cmax), ng/ml, ja 5 kokonaispinta-ala plasmakonsentraatio/aika-käyrän alla (kokona!s-AUC), ng1h/ml.

Taulukoissa 7 ja 8 kuvatut tiedot osoittavat, että pitkävaikutteiset valmisteet eivät anna kalsiumkanavan salpaajavalmistetta kerralla, eivätkä vapauta sitä niin 10 nopeasti kuin tavanomainen nopeasti vapautuva valmiste.

Pitkävaikutteisille valmisteille saatiin oleellisesti korkeammat Tmax-arvot ja kasvaneet kokonais-AUC-arvot, mikä osoittaa plasmapitoisuuksien säilymistä pidempään.

Pitkävaikutteisella annosmuodolla, joka sisälsi 15 45 mg nikardipiinihydrokloridia, oli 2-5 kertaa suuremmat pitoisuudet plasmassa neljä tuntia annostelun jälkeen kuin tavanomaisella nopeasti vapautuvalla valmisteella. Pitkävaikutteisella valmisteella, joka sisälsi 60 mg nikardipiinihydrokloridia, oli 3-6 kertaa suuremmat pitoisuudet 20 plasmassa neljä tuntia annostelun jälkeen.

Molemmilla pitkävaikutteisilla valmisteilla oli samanlaiset kaiken kaikkiaan paremmat plasmapitoisuus/ai-ka-prof iilit, jota todistavat suuremmat TBax-arvot kohonneiden plasmapitoisuuksien kanssa pitemmillä näytteenotto-25 ajoilla. Saadut plasmapitoisuudet ja kokonais-AUC-arvot olivat suuremmat 60 mg:n pitkävaikuitteiselle annosmuodol-le kuin 45 mg:n pitkävaikutteiselle annosmuodolle.

Esimerkki 10

Partikkeleiden pintaominaisuuksien määritys 30 Pitkävaikutteisten sferoidien ja tavanomaisten ra keiden pinnan poimuisuusaste määritettiin ja niitä vertailtiin seuraavasti.

Pitkävaikutteiset nikardipiinihydrokloridia sisältävät sferoidit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla ta-35 valla käyttäen riittävää määrää Eudragit® L30D:a, niin että lopullinen tuote sisälsi 11 % Eudragit® L:a. Joitakin 35 «8872 sferoideista pyöritettiin pallonmuodostuslaitteessa minuutin ajan ja joitakin kolme minuuttia. Tavanomaiset valmisteet, jotka sisälsivät nikardipiinihydrokloridia, valmistettiin seuraavasti: 1,0 kg nikardipiinihydrokloridia, 5 1,45 kg laktoosia, 1 kg Avicel® ph 102:a ja 1 kg maissi- tärkkelystä sekoitettiin 20 minuuttia Hobart® -sekoitti-messa. Tähän kuivaan seokseen lisättiin seos, joka sisälsi 1,833 kg Eudragit® L30D:a ja 0,5 kg tislattua vettä. Sitten märkä massa seulottiin värähtelevän granulaattorin 10 läpi seulakoon ollessa 1 mm. Sitten rakeet kuivattiin uunissa 50°C:ssa, jolloin saadut kuivat rakeet sisälsivät noin 11 % Eudragit® L:a.

Sferoidi- ja raenäytteitä tarkasteltiin ja niiden ulkomitat hahmoteltiin paperille mikroskoopin alla suuren-15 noksella x50. "Kehä" tai etäisyys kunkin sferoidin tai rakeen ympäri määritettiin karttapiirustuskynällä (Jakar, Sime ja Malloch Ltd., Edinburgh, Skotlanti). Kehän sisään jäävä pinta-ala määritettiin leikkaamalla piirretty kehämäinen muoto, punnitsemalla tarkasti leikattu osa käyttäen 20 Cahn Microbalance:a, ja laskemalla todellinen pinta-ala vertailuna käytetyn pinta-alaltaan tunnetun näytteen avulla.

Poimuisuusparametri (poimuisuusaste) määritettiin pinta-alasäteen ja kehäsäteen funktiona seuraavista säteen 25 arvioinneista: pinta-alasäde = RA = pinta-ala n 30 kehäsäde = Rc = kehä 2n

Suhde Ra/Rc on täten muodon mitta ja funktio (1,0 täydelliselle pallolle) samoin kuin pinnan karheuden funk-35 tio. Steroideille ja rakeille mitatut keskiarvot on esi tetty alla.

36 88 872 Näyte RA/Rc-suhde

Rakeet 0,7171 +/- 0,083

Steroidit (1 min. sph*) 0,9219 + /- 0,041 5 Steroidit (3 min, sph)_0,9979 + /- 0,037 * sferonisointiaika

Claims (6)

37 B 8 8 7 2

1. Menetelmä steroidien valmistamiseksi, joilla saadaan kalsiumkanavan salpaajana käytettävän dihydropy- 5 ridiinin terapeuttisesti tehokkaan määrän pitkävaikutteinen hidastettu vapautuminen, tunnettu siitä, että a) muodostetaan oleellisesti vesipitoinen märkä massa, joka sisältää tehokkaan määrän kalsiumkanavan salpaajaa yhdessä pH-riippuvaisen sideaineen kanssa, joka on 10 vähemmän liukoinen alhaisissa pH-arvoissa ja liukoisempi korkeammissa pH-arvoissa, jolloin sideaine käsittää vähintään 3 paino-% laskettuna massan kuivien komponenttien määrästä; b) märkä massa puristetaan suulakkeen läpi, jolloin 15 muodostuu tangon muotoisia oleellisesti sylinterimäisiä kappaleita, joiden halkaisija on enintään 1,2 mm; c) tangon muotoisista kappaleista muodostetaan sfe-roideja; ja d) sferoidit kuivataan sferoidien muodostamiseksi, 20 joiden pinta-alasäteen suhde kehäsäteeseen on välillä 0,85 - 1,0.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sferoidit muodostetaan pyörivällä levyllä tai pannulla. • 25

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että pH-riippuvainen sideaine on yksittäinen materiaali, tai materiaalien seos, jotka on valittu ryhmistä a ja b, jotka käsittävät: a) vinyylipolymeerien ja -kopolymeerien, hydroksi- 30 alkyyliselluloosien, alkyyliselluloosien, selluloosa-ase- taattien, hydroksialkyyliselluloosa-asetaattien, selluloo-saeetterien, alkyyliselluloosa-asetaattien ja näiden osittaisten esterien ftaalihappojohdannaiset; ja b) alempien alkyyliakryylihappojen ja alempien al- 35 kyyliakrylaattien ja niiden osittaisten esterien polymee rit ja kopolymeerit. 38 88872

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH-riippuvainen sideaine on metak-ryylihapon ja metakryyli- tai akryylihappoesterin kopoly-meeri.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kalsiumkanavan salpaajana käytetään dihydropyridiiniä, jolla on kaava io fQj—Ri 0 0 ί jf 3 H3C^ CH

15. R6 3 jossa Rx on -N02, -CF3 tai halogeeni; R2 on alkyyli tai -CH2CH2OCH3;

20 R6 on vety tai alkyyli; ja R3 on alkyyli, alkylenyylioksialkyyli, halogeenialkyyli, substituoimaton tai substituoitu fenyylialkyyli, substi-tuoimaton tai substituoitu naftyylialkyyli, tai /R*

25 -AN^ , jossa r5 A on alkyleeni; R4 on alkyyli, alkoksi tai substituoimaton tai substituoitu fenyyli tai substituoimaton tai substituoitu fenyyli-30 alkyyli; ja R5 on vety tai alkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalsiumkanavan salpaava dihydropy-35 ridiini on nikardipiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyt tävä suola. 40 88872