JP2524990B2 - 長時間作用製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ この発明は、ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネ
ル遮断薬の長時間作用持続放出性医薬組成物および用量
形態に関するものである。
ル遮断薬の長時間作用持続放出性医薬組成物および用量
形態に関するものである。
カルシウムチャンネル遮断薬は、心臓血管および脳血
管障害の処置に有用な広いスペクトルの特性を有する比
較的最近発見された種類の化合物である。この種類の化
合物が有用な治療特性を示す臨床適応症として古典的発
作性アンギナ、血管痙れん性アンギナ、狭心症、急性心
筋梗塞、心臓不整脈、全身性動脈高血圧、肺動脈高血圧
および心筋症の処置がある。
管障害の処置に有用な広いスペクトルの特性を有する比
較的最近発見された種類の化合物である。この種類の化
合物が有用な治療特性を示す臨床適応症として古典的発
作性アンギナ、血管痙れん性アンギナ、狭心症、急性心
筋梗塞、心臓不整脈、全身性動脈高血圧、肺動脈高血圧
および心筋症の処置がある。
カルシウムチャンネル遮断用途性を示す化合物の構造
上の種類が幾つか知られている。これらの種類の幾つか
の代表的化合物には、ニカルジピン、ベラパミル、ジル
チアザム、ペルヘキシリンおよびリドフラジンがある。
上の種類が幾つか知られている。これらの種類の幾つか
の代表的化合物には、ニカルジピン、ベラパミル、ジル
チアザム、ペルヘキシリンおよびリドフラジンがある。
ニカルジピンがその一員である、この発明において興
味の対象である構造上の種類のカルシウムチャンネル遮
断薬は、一般式 （式中、Ｘは、水素または例えばニトロ、ハロ、トリフ
ルオロメチル等の１個またはそれ以上の置換基であり、
R1およびR2は、様々に置換された、アルキル、アリール
もしくはアラルキル基であるかまたはR1およびR2の一方
は水素である）で示される1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸誘導体である。
味の対象である構造上の種類のカルシウムチャンネル遮
断薬は、一般式 （式中、Ｘは、水素または例えばニトロ、ハロ、トリフ
ルオロメチル等の１個またはそれ以上の置換基であり、
R1およびR2は、様々に置換された、アルキル、アリール
もしくはアラルキル基であるかまたはR1およびR2の一方
は水素である）で示される1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸誘導体である。
この一般的種類に含まれる多くの化合物は公知のもの
であり、カルシウムチャンネル遮断活性を有することが
判明している。例えば４−（２′−ニトロフェニル）−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステルはカルシウムチャンネル遮断活
性を示すことが知られている（米国特許第3644627
号）。この構造的および薬理学的種類に含まれる他の化
合物には、米国特許第3511837号（４−ピリミジル−1,4
−ジヒドロピリジン誘導体）、米国特許第3691177号
（シアノフェニル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体）、
ドイツ国公開公報第1813436号（Ｎ−アルキル−1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体）、第1963185号（４−ニトロお
よび他の基により置換されたフェニル−1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体）、第1963186号（硫黄含有４−アリー
ル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体）、第2005116号（1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸不飽和アルキ
ルエステル類）、第2003146号（３−アルカノイル−1,4
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル類）およ
び米国特許第3511837号（1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（２′−トリフルオロメチルフェニル）−3,5
−ピリジンカルボン酸ジエチルエステル）に開示された
ものがある。心臓血管活性を有する他の1,4−ジヒドロ
ピリジン化合物は、米国特許第3644627号および第34858
47号、ドイツ国公開公報第1670827号および西ドイツ国
公告公報第1792764号に開示されている。
であり、カルシウムチャンネル遮断活性を有することが
判明している。例えば４−（２′−ニトロフェニル）−
2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステルはカルシウムチャンネル遮断活
性を示すことが知られている（米国特許第3644627
号）。この構造的および薬理学的種類に含まれる他の化
合物には、米国特許第3511837号（４−ピリミジル−1,4
−ジヒドロピリジン誘導体）、米国特許第3691177号
（シアノフェニル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体）、
ドイツ国公開公報第1813436号（Ｎ−アルキル−1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体）、第1963185号（４−ニトロお
よび他の基により置換されたフェニル−1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体）、第1963186号（硫黄含有４−アリー
ル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体）、第2005116号（1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸不飽和アルキ
ルエステル類）、第2003146号（３−アルカノイル−1,4
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル類）およ
び米国特許第3511837号（1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（２′−トリフルオロメチルフェニル）−3,5
−ピリジンカルボン酸ジエチルエステル）に開示された
ものがある。心臓血管活性を有する他の1,4−ジヒドロ
ピリジン化合物は、米国特許第3644627号および第34858
47号、ドイツ国公開公報第1670827号および西ドイツ国
公告公報第1792764号に開示されている。
この発明において特に興味深いカルシウムチャンネル
遮断薬は、式 ［式中、 R1は、−NO2、−CF3またはハロ、 R2は、アルキルまたは−CH2CH2OCH3、 R6は、水素またはアルキル、および R3は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロア
ルキル、所望により置換されていてもよいフェニルアル
キル、所望により置換されていてもよいナプチルアルキ
ルまたは （式中、Ａはアルキレン、R4はアルキル、アルコキシま
たは所望により置換されていてもよいフェニルもしくは
フェニルアルキル、およびR5は、水素またはアルキルで
ある）である］ で示される群から選ばれた化合物およびその医薬的に許
容される塩類である。
遮断薬は、式 ［式中、 R1は、−NO2、−CF3またはハロ、 R2は、アルキルまたは−CH2CH2OCH3、 R6は、水素またはアルキル、および R3は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロア
ルキル、所望により置換されていてもよいフェニルアル
キル、所望により置換されていてもよいナプチルアルキ
ルまたは （式中、Ａはアルキレン、R4はアルキル、アルコキシま
たは所望により置換されていてもよいフェニルもしくは
フェニルアルキル、およびR5は、水素またはアルキルで
ある）である］ で示される群から選ばれた化合物およびその医薬的に許
容される塩類である。
この群に含まれる幾つかの化合物は、高度のカルシウ
ムチャンネル遮断活性を有することが知られている。例
えばこれらには、４−（２′−ニトロフェニル）−2,6
−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸ジメチルエステル、一般名ニフェジピン（nifedipin
e）（米国特許第3644627号）、４−（３′−ニトロフェ
ニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジ−ｎ−プロピルオキシエチルエステ
ル、一般名ニルジピン（niludipine）、４−（３′−ニ
トロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸３−エチルエステル・５−メチ
ルエステル、一般名ニトレンジピン（nitrendipine）、
４−（３′−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３− メチルエ
ステル・５−（２−メトキシエチル）エステル、一般名
ニモジピン（nimodipine）、４−（２′−ニトロフェニ
ル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸３−メチルエステル・５−イソブチルエス
テル、一般名ニソルジピン（nisoldipine）、４−
（２′,3′−ジクロロ）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−エチルエステル・
５−メチルエステル、一般名フェロジピン（felodipin
e）、４−（３′−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−メチル
エステル・５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステル、一般名ニカルジピン（nicardipin
e）、および2,6−ジメチル−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（2,3−ジ
ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカルボニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン（米国特許第4595690号）
がある。
ムチャンネル遮断活性を有することが知られている。例
えばこれらには、４−（２′−ニトロフェニル）−2,6
−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸ジメチルエステル、一般名ニフェジピン（nifedipin
e）（米国特許第3644627号）、４−（３′−ニトロフェ
ニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジ−ｎ−プロピルオキシエチルエステ
ル、一般名ニルジピン（niludipine）、４−（３′−ニ
トロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸３−エチルエステル・５−メチ
ルエステル、一般名ニトレンジピン（nitrendipine）、
４−（３′−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３− メチルエ
ステル・５−（２−メトキシエチル）エステル、一般名
ニモジピン（nimodipine）、４−（２′−ニトロフェニ
ル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸３−メチルエステル・５−イソブチルエス
テル、一般名ニソルジピン（nisoldipine）、４−
（２′,3′−ジクロロ）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−エチルエステル・
５−メチルエステル、一般名フェロジピン（felodipin
e）、４−（３′−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−メチル
エステル・５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステル、一般名ニカルジピン（nicardipin
e）、および2,6−ジメチル−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（2,3−ジ
ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカルボニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン（米国特許第4595690号）
がある。
1,4−ジヒドロピリジン類のカルシウムチャンネル遮
断薬は、共通した幾つかの薬理学的および薬物動力学的
特性を共有しているため、この発明の長時間作用持続放
出方法による投与に非常に適している。それらは広範な
脂溶性の薬剤であるため、安定した状態で広く大量に体
内組織内に分布する。またそれらは経口投与後急速に吸
収され、約１時間以内にピーク血漿レベル（Tmax）を示
す。これらの化合物の排出による半減期は一般に、２〜
５時間の範囲内であるため、１日３〜４回標準経口用量
形態を投与する必要がある。さらに、幾つかの化合物、
特にニカルジピンは、大きな初回通過代謝をこうむる。
断薬は、共通した幾つかの薬理学的および薬物動力学的
特性を共有しているため、この発明の長時間作用持続放
出方法による投与に非常に適している。それらは広範な
脂溶性の薬剤であるため、安定した状態で広く大量に体
内組織内に分布する。またそれらは経口投与後急速に吸
収され、約１時間以内にピーク血漿レベル（Tmax）を示
す。これらの化合物の排出による半減期は一般に、２〜
５時間の範囲内であるため、１日３〜４回標準経口用量
形態を投与する必要がある。さらに、幾つかの化合物、
特にニカルジピンは、大きな初回通過代謝をこうむる。
この発明の医薬組成物およびその投与形態は特に、ニ
カルジピンおよびその医薬的に許容される塩、例えばニ
カルジピン塩酸塩の投与に非常に適している。ニカルジ
ピンおよび他の密接な関係にある化合物およびそれらの
医薬的に許容される塩の製法および用途は、米国特許第
3985758号に記載されており、これを引用して説明の一
部とする。
カルジピンおよびその医薬的に許容される塩、例えばニ
カルジピン塩酸塩の投与に非常に適している。ニカルジ
ピンおよび他の密接な関係にある化合物およびそれらの
医薬的に許容される塩の製法および用途は、米国特許第
3985758号に記載されており、これを引用して説明の一
部とする。
現在、ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断
薬のほとんどの治療適応症における投与の好ましい経路
は、経口投与用製剤によるものである。これらは一般に
圧縮成形された錠剤、粉末混合物で充填されたゼラチン
硬カプセル、または溶液を充填されたゼラチン硬カプセ
ルであり、好都合には１日３または４回投与される。
薬のほとんどの治療適応症における投与の好ましい経路
は、経口投与用製剤によるものである。これらは一般に
圧縮成形された錠剤、粉末混合物で充填されたゼラチン
硬カプセル、または溶液を充填されたゼラチン硬カプセ
ルであり、好都合には１日３または４回投与される。
しかしながら、慣用放出経口投与用製剤形態は、ジヒ
ドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬療法にはあ
まり適していない。胃における酸性pH値の場合、塩基性
をもつジヒドロピリジンの溶解度は比較的高いので、急
速に溶解され吸収される。pH値が胃腸管内で増加するに
したがい、ジヒドロピリジン溶解度が減少し、したがっ
て溶解速度も減少する。結果として、常用の放出経口用
量形態のカルシウムチャンネル遮断薬放出速度は、酸性
度の高い胃の領域では速くなり、酸性度の低い腸の領域
では遅くなる。このような用量形態の放出プロフィール
は、、本質的に胃腸管内のカルシウムチャンネル遮断薬
の位置により異なる。
ドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬療法にはあ
まり適していない。胃における酸性pH値の場合、塩基性
をもつジヒドロピリジンの溶解度は比較的高いので、急
速に溶解され吸収される。pH値が胃腸管内で増加するに
したがい、ジヒドロピリジン溶解度が減少し、したがっ
て溶解速度も減少する。結果として、常用の放出経口用
量形態のカルシウムチャンネル遮断薬放出速度は、酸性
度の高い胃の領域では速くなり、酸性度の低い腸の領域
では遅くなる。このような用量形態の放出プロフィール
は、、本質的に胃腸管内のカルシウムチャンネル遮断薬
の位置により異なる。
したがって、少ない回数、好ましくは１日１回または
２回用量形態を投与するとき、治療カルシウムチャンネ
ル遮断薬血漿濃度を提供することができる持続放出特性
を有する長時間作用の用量形態が必要とされる。患者の
便宜を図ることに加えて、このような持続放出用量形態
は薬剤血漿濃度の望ましくない変動を最少限にする。
２回用量形態を投与するとき、治療カルシウムチャンネ
ル遮断薬血漿濃度を提供することができる持続放出特性
を有する長時間作用の用量形態が必要とされる。患者の
便宜を図ることに加えて、このような持続放出用量形態
は薬剤血漿濃度の望ましくない変動を最少限にする。
米国特許第4343789号では、ニカルジピンおよび関連
化合物の製剤およびその投与形態がある程度の溶解制御
をもたらし、したがって薬剤の持続放出性をもたらもの
として記載されている。前記特許で記載されたところに
よると、無定形ニカルジピン、ポリエチレンオキシドお
よび他の賦形剤を含有する粉末を生成し、次いでこれを
常套手段により顆粒、錠剤、丸薬またはカプセルに成形
することができる。製剤化には、ニカルジピンまたはそ
の塩が無定形であること、微粒粉末または顆粒状態でポ
リエチレンオキシドと合わせることが必要である。さら
に製剤は、溶解制御を目的とするpH依存性剤、例えばメ
タクリル酸およびメタクリル酸エステルポリマーを含有
し得る。具体的開示は第一に錠剤についてなされている
が、フィルム被覆された部分およびユードラジット（Eu
dragit、商標）（メタクリル酸メタクリル酸エステルコ
ポリマー）で被覆された部分からなる小さな被覆された
丸剤を含む一カプセル投与形態が開示されている。
化合物の製剤およびその投与形態がある程度の溶解制御
をもたらし、したがって薬剤の持続放出性をもたらもの
として記載されている。前記特許で記載されたところに
よると、無定形ニカルジピン、ポリエチレンオキシドお
よび他の賦形剤を含有する粉末を生成し、次いでこれを
常套手段により顆粒、錠剤、丸薬またはカプセルに成形
することができる。製剤化には、ニカルジピンまたはそ
の塩が無定形であること、微粒粉末または顆粒状態でポ
リエチレンオキシドと合わせることが必要である。さら
に製剤は、溶解制御を目的とするpH依存性剤、例えばメ
タクリル酸およびメタクリル酸エステルポリマーを含有
し得る。具体的開示は第一に錠剤についてなされている
が、フィルム被覆された部分およびユードラジット（Eu
dragit、商標）（メタクリル酸メタクリル酸エステルコ
ポリマー）で被覆された部分からなる小さな被覆された
丸剤を含む一カプセル投与形態が開示されている。
しかしながら、必要な溶解および放出特性を得るため
の無定形薬剤の製造、ポリオキシエチレンの混入および
丸剤または顆粒の被覆は、時間がかかり不経済な製造方
法である。pH依存性結合剤を用いて製剤化された他の顆
粒および粒子状カルシウムチャンネル遮断組成物も知ら
れている。しかしながら、これらの組成物の製造には有
機溶媒の使用が必要であるため、続いて困難で時間のか
かる乾燥手順による除去をしなければならない。さらに
これらの組成物には、適当な溶解制御を達成するための
持続放出または腸溶被覆材料を適用する必要がある。し
たがって、１日２回程度の少ない回数で投与された場合
には治療有効ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮
断薬血漿レベルをもたらし、用量ダンピング現象を避
け、そしてゼラチン硬カプセルおよび他の経口および非
経口用量形態に混入するのに適した実質的に均一で一定
サイズおよび形の、容易で経済的に製造できる薬剤含有
粒子を提供する医薬組成物が必要となる。
の無定形薬剤の製造、ポリオキシエチレンの混入および
丸剤または顆粒の被覆は、時間がかかり不経済な製造方
法である。pH依存性結合剤を用いて製剤化された他の顆
粒および粒子状カルシウムチャンネル遮断組成物も知ら
れている。しかしながら、これらの組成物の製造には有
機溶媒の使用が必要であるため、続いて困難で時間のか
かる乾燥手順による除去をしなければならない。さらに
これらの組成物には、適当な溶解制御を達成するための
持続放出または腸溶被覆材料を適用する必要がある。し
たがって、１日２回程度の少ない回数で投与された場合
には治療有効ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮
断薬血漿レベルをもたらし、用量ダンピング現象を避
け、そしてゼラチン硬カプセルおよび他の経口および非
経口用量形態に混入するのに適した実質的に均一で一定
サイズおよび形の、容易で経済的に製造できる薬剤含有
粒子を提供する医薬組成物が必要となる。
［発明の要約］ この発明は、第一の態様において、有効量のカルシウ
ムチャンネル遮断薬をpHが低い値のとき溶解度が低下
し、pH度が高いとき溶解度が高くなるpH依存性結合剤少
なくとも約３重量パーセントと緊密に混合してなる直径
1.2ミリメートル以下の本質的に球類似形で非被覆のし
わの無い粒子を含む、治療上有効量のジヒドロピリジン
系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に適した長時間作
用持続放出性医薬組成物を提供する。
ムチャンネル遮断薬をpHが低い値のとき溶解度が低下
し、pH度が高いとき溶解度が高くなるpH依存性結合剤少
なくとも約３重量パーセントと緊密に混合してなる直径
1.2ミリメートル以下の本質的に球類似形で非被覆のし
わの無い粒子を含む、治療上有効量のジヒドロピリジン
系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に適した長時間作
用持続放出性医薬組成物を提供する。
第二の様態において、この発明は、治療有効量のジヒ
ドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬の長時間持
続放出性をもたらすスフェロイド（球類似形粒子）の製
造方法であって、本質的に、 （ａ）有効量のカルシウムチャンネル遮断薬およびpH値
が低いとき溶解度が低下し、pH値が高いとき溶解度が高
くなるpH依存性結合剤を混合してなる本質的に水性の湿
った塊（mass）を形成した（ただし、結合剤は塊の乾燥
成分の少なくとも３重量パーセントを構成する）、 （ｂ）湿った塊を押出し成形することにより1.2ミリメ
ートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円筒
型セグメントを形成し、 （ｃ）ロッド形セグメントを形成してスフェロイドと
し、そして （ｄ）スフェロイドを乾燥する ことからなる方法を提供する。
ドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬の長時間持
続放出性をもたらすスフェロイド（球類似形粒子）の製
造方法であって、本質的に、 （ａ）有効量のカルシウムチャンネル遮断薬およびpH値
が低いとき溶解度が低下し、pH値が高いとき溶解度が高
くなるpH依存性結合剤を混合してなる本質的に水性の湿
った塊（mass）を形成した（ただし、結合剤は塊の乾燥
成分の少なくとも３重量パーセントを構成する）、 （ｂ）湿った塊を押出し成形することにより1.2ミリメ
ートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円筒
型セグメントを形成し、 （ｃ）ロッド形セグメントを形成してスフェロイドと
し、そして （ｄ）スフェロイドを乾燥する ことからなる方法を提供する。
第２の態様において、この発明は、有効量のカルシウ
ムチャンネル遮断薬をpHが低い値とき溶解度が低下し、
pHが高いとき溶解度が高くなるpH依存性結合剤少なくと
も約３重量パーセントと緊密に混合してなる、直径1.2
ミリメートル以下の本質的に球形で非被覆のしわの無い
粒子を含む、治療有効量のジヒドロピリジン系カルシウ
ムチャンネル遮断薬の投与に適した長時間作用持続放出
性医薬組成物を提供する。
ムチャンネル遮断薬をpHが低い値とき溶解度が低下し、
pHが高いとき溶解度が高くなるpH依存性結合剤少なくと
も約３重量パーセントと緊密に混合してなる、直径1.2
ミリメートル以下の本質的に球形で非被覆のしわの無い
粒子を含む、治療有効量のジヒドロピリジン系カルシウ
ムチャンネル遮断薬の投与に適した長時間作用持続放出
性医薬組成物を提供する。
この発明の医薬組成物は、治療有効量のジヒドロピリ
ジン系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に用いるカプ
セルまたは注射可能けん濁液のような長時間作用持続放
出性医薬製剤の形態であってもよい。また、特に投与初
期の急速放出をも併せ望む場合、本質的に、不活性医薬
用担体中に、 （ａ）カルシウムチャンネル遮断薬の長期投与に適した
前述の長時間作用医薬組成物、および （ｂ）初回用量のカルシウムチャンネル遮断薬投与に適
した急速放出性医薬組成物 （ただし長時間作用放出性医薬組成物の相対比率は50:5
0〜100:0の範囲内である） の組み合わせを含んでなる製剤の形態としてもよい。こ
の発明の目的とするところは、心臓血管疾患の処置を必
要とする哺乳類に、カルシウムチャンネル遮断薬の治療
有効量を投与するための、長時間作用持続放出性医薬組
成物を提供することにある。
ジン系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に用いるカプ
セルまたは注射可能けん濁液のような長時間作用持続放
出性医薬製剤の形態であってもよい。また、特に投与初
期の急速放出をも併せ望む場合、本質的に、不活性医薬
用担体中に、 （ａ）カルシウムチャンネル遮断薬の長期投与に適した
前述の長時間作用医薬組成物、および （ｂ）初回用量のカルシウムチャンネル遮断薬投与に適
した急速放出性医薬組成物 （ただし長時間作用放出性医薬組成物の相対比率は50:5
0〜100:0の範囲内である） の組み合わせを含んでなる製剤の形態としてもよい。こ
の発明の目的とするところは、心臓血管疾患の処置を必
要とする哺乳類に、カルシウムチャンネル遮断薬の治療
有効量を投与するための、長時間作用持続放出性医薬組
成物を提供することにある。
［図面の簡単な記載］ 第１図は、実施例５に記載の試験結果を図示したもの
であり、慣用の急速作用製剤の用量形態（用量形態Ａ）
およびこの発明による２種の長時間作用製剤の用量形態
（用量形態ＢおよびＣ）の投与後に得られたニカルジピ
ン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。
であり、慣用の急速作用製剤の用量形態（用量形態Ａ）
およびこの発明による２種の長時間作用製剤の用量形態
（用量形態ＢおよびＣ）の投与後に得られたニカルジピ
ン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。
第２図は、実施例７に記載された試験の結果を図示し
たものであり、慣用の急速作用製剤の用量形態およびこ
の発明により製造された長時間作用製剤の用量形態の投
与後に得られたニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度プロ
フィールを示す。
たものであり、慣用の急速作用製剤の用量形態およびこ
の発明により製造された長時間作用製剤の用量形態の投
与後に得られたニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度プロ
フィールを示す。
第３図は、実施例９に記載された試験の結果を図示し
たものであり、慣用の急速作用製剤の用量形態（用量形
態Ａ）およびこの発明により製造された２種の長時間作
用製剤の用量形態（用量形態ＢおよびＣ）の投与後に得
られたニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィール
を示す。
たものであり、慣用の急速作用製剤の用量形態（用量形
態Ａ）およびこの発明により製造された２種の長時間作
用製剤の用量形態（用量形態ＢおよびＣ）の投与後に得
られたニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィール
を示す。
［発明の詳細な説明］ （定義） この明細書で用いられている下記の語は、特記しない
限り次に記載された意味を有するものとする。
限り次に記載された意味を有するものとする。
「アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状炭化水素鎖を包含する。アルキル基の例
には、メリル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル
がある。
鎖または分枝状炭化水素鎖を包含する。アルキル基の例
には、メリル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル
がある。
「アルコキシ」の語は、式−OR（ただし、Ｒは前記の
アルキルである）で示される部分を意味する。
アルキルである）で示される部分を意味する。
「アルキレニル」の語は、直鎖または分枝鎖状二価ア
ルキル架橋基を意味する。
ルキル架橋基を意味する。
「アルキレニルオキシアルキル」の語は、式−RaOR
（式中、Raは前記アキルレニルおよびＲは前記アルキル
である）で示される部分を意味する。
（式中、Raは前記アキルレニルおよびＲは前記アルキル
である）で示される部分を意味する。
「ハロ」の語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフル
オロを包含する。クロロは、この発明において興味の対
象である1,4−ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネ
ル遮断化合物のフェニル環における好ましいハロ置換基
である。
オロを包含する。クロロは、この発明において興味の対
象である1,4−ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネ
ル遮断化合物のフェニル環における好ましいハロ置換基
である。
ニトロは、この発明において興味の対象である1,4−
ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断化合物のフ
ェニル環における好ましい置換基である。
ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断化合物のフ
ェニル環における好ましい置換基である。
「アリール」の語は、実質的に特性が芳香族性である
同素環および複素環部分を包含する。アリール基の例に
は、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピロリル、ビ
リジル、チエニル等がある。
同素環および複素環部分を包含する。アリール基の例に
は、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピロリル、ビ
リジル、チエニル等がある。
「アラルキル」の語は、アルキルアリール部分を意味
する。
する。
「フェニルアルキル」および「ナプチルアルキル」の
語は、それぞれ （式中、Ｒは前記のアルキルである） で示される構造の基を包含する。
語は、それぞれ （式中、Ｒは前記のアルキルである） で示される構造の基を包含する。
「所望による」および「所望により」の語は、続いて
記載された事象または状況が起こってもよいし、または
起こらなくてもよいということ、およびその記載が前記
事象または状況の起こる場合および起こらない場合を包
含することを意味する。例えば、「所望により置換され
ていてもよいフェニル」は、フェニル部分が置換されて
いてもよいしまたは置換されていなくてもよいというこ
と、およびその記載には置換および非置換フェニルの両
方が含まれることを意味する。「所望による医薬用賦形
剤」の語句は、そのように記載された組成物または用量
形態が、存在するものとして具体的に述べられたもの以
外の医薬用賦形剤を含んでいてもよいし、また含んでい
なくてもよいということ、並びにそのように記載された
製剤または用量形態が所望による賦形剤の存在する場合
および存在しない場合を包含するということを示す。
記載された事象または状況が起こってもよいし、または
起こらなくてもよいということ、およびその記載が前記
事象または状況の起こる場合および起こらない場合を包
含することを意味する。例えば、「所望により置換され
ていてもよいフェニル」は、フェニル部分が置換されて
いてもよいしまたは置換されていなくてもよいというこ
と、およびその記載には置換および非置換フェニルの両
方が含まれることを意味する。「所望による医薬用賦形
剤」の語句は、そのように記載された組成物または用量
形態が、存在するものとして具体的に述べられたもの以
外の医薬用賦形剤を含んでいてもよいし、また含んでい
なくてもよいということ、並びにそのように記載された
製剤または用量形態が所望による賦形剤の存在する場合
および存在しない場合を包含するということを示す。
「所望により置換されていてもよい」フェニルおよび
ナフチル部分は、１個または２個のアルキル、アルコキ
シまたはモノもしくはジヒドロキシアルコキシ（例、2,
3−ジヒドロキシプロポキシ）基（これらの語はこの明
細書中で定義されている）により置換され得る。
ナフチル部分は、１個または２個のアルキル、アルコキ
シまたはモノもしくはジヒドロキシアルコキシ（例、2,
3−ジヒドロキシプロポキシ）基（これらの語はこの明
細書中で定義されている）により置換され得る。
「医薬的に許容される酸付加塩」の語は、望ましい薬
理活性を有し、生物学上またはその他の点で許容される
対象化合物の塩類を包含する。これらの塩類は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸などのような無機酸
または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸により生成される。
理活性を有し、生物学上またはその他の点で許容される
対象化合物の塩類を包含する。これらの塩類は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸などのような無機酸
または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸により生成される。
「ニカルジピン」は、化合物2,6−ジメチル−４−
（３′−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルま
たはその医薬的に許容されるいずれかの塩のことであ
る。またその化合物は、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンカルボ
ン酸メチル・２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］
エチルエステルまたは3,5−ピリジンジカルボン酸、1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−、メチル・２−［メチル（フェニルメチル）アミ
ノ］エチルエステル、一塩酸塩または（２）２−（ベン
ジルメチルアミノ）エチル・メチル・1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−3,5−ピ
リジンカルボン酸一塩酸塩とも命名され得る。前記の
塩、ニカルジピン塩酸塩は、この発明の好ましいカルシ
ウムチャンネル遮断薬である。
（３′−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルま
たはその医薬的に許容されるいずれかの塩のことであ
る。またその化合物は、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンカルボ
ン酸メチル・２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］
エチルエステルまたは3,5−ピリジンジカルボン酸、1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−、メチル・２−［メチル（フェニルメチル）アミ
ノ］エチルエステル、一塩酸塩または（２）２−（ベン
ジルメチルアミノ）エチル・メチル・1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−3,5−ピ
リジンカルボン酸一塩酸塩とも命名され得る。前記の
塩、ニカルジピン塩酸塩は、この発明の好ましいカルシ
ウムチャンネル遮断薬である。
「処置する」および「処置」の語は、哺乳類、特にヒ
トにおける疾患の処置を意味し、 （ｉ）疾患にかかりやすい状態にあるがまだ病気にかか
っているとは診断されていない対象が発病するのを防ぐ
こと、 （ii）疾患を阻止すること、すなわち疾患の進行を抑え
ること、または、 （iii）疾患を軽減すること、すなわち疾患の緩解をま
ねくこと を包含する。
トにおける疾患の処置を意味し、 （ｉ）疾患にかかりやすい状態にあるがまだ病気にかか
っているとは診断されていない対象が発病するのを防ぐ
こと、 （ii）疾患を阻止すること、すなわち疾患の進行を抑え
ること、または、 （iii）疾患を軽減すること、すなわち疾患の緩解をま
ねくこと を包含する。
「急速放出」および「慣用放出」の語は、カルシウム
チャンネル遮断組成物が胃または胃腸管上部で実質的に
完全に溶解および吸収される場合に用いられる。
チャンネル遮断組成物が胃または胃腸管上部で実質的に
完全に溶解および吸収される場合に用いられる。
「長時間作用」および「持続放出」の語は、カルシウ
ムチャンネル遮断組成物が胃および胃腸管で少なくとも
２時間にわたってゆっくりと連続的に溶解および吸収さ
れる場合に用いられる。好ましい長時間作用組成物は、
１日２回の投与に適した血漿濃度プロフィールを呈す
る。
ムチャンネル遮断組成物が胃および胃腸管で少なくとも
２時間にわたってゆっくりと連続的に溶解および吸収さ
れる場合に用いられる。好ましい長時間作用組成物は、
１日２回の投与に適した血漿濃度プロフィールを呈す
る。
この発明の医薬組成物を用いることにより、カルシウ
ムチャンネル遮断活性を有するいずれかの1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体の長時間持続放出性投与を行なうこと
ができる。この発明の好ましいジヒドロピリジンカルシ
ウムチャンネル遮断薬は、式 ［式中、 R1は、−NO2、−CF3またはハロ、 R2は、アルキルまたは−CH2CH2OCH3、 R6は、水素またはアルキル、および R3は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロア
ルキル、所望により置換されていてもよいフェニルアル
キル、所望により置換されていてもよいナプチルアルキ
ルまたは （式中、Ａはアルキレン、R4はアルキル、アルコキシま
たは所望により置換されていてもよいフェニルもしくは
フェニルアルキル、およびR5は、水素またはアルキルで
ある）である］ により表わされる群およびその医薬的に許容される塩類
から選ばれる。
ムチャンネル遮断活性を有するいずれかの1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体の長時間持続放出性投与を行なうこと
ができる。この発明の好ましいジヒドロピリジンカルシ
ウムチャンネル遮断薬は、式 ［式中、 R1は、−NO2、−CF3またはハロ、 R2は、アルキルまたは−CH2CH2OCH3、 R6は、水素またはアルキル、および R3は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロア
ルキル、所望により置換されていてもよいフェニルアル
キル、所望により置換されていてもよいナプチルアルキ
ルまたは （式中、Ａはアルキレン、R4はアルキル、アルコキシま
たは所望により置換されていてもよいフェニルもしくは
フェニルアルキル、およびR5は、水素またはアルキルで
ある）である］ により表わされる群およびその医薬的に許容される塩類
から選ばれる。
この発明の長時間作用持続放出医薬組成物はスフェロ
イドであり、本質的には実質的になめらかでしわの無い
表面を有する球類似形粒子である。最も外部の表面寸法
ではほぼ球形といえるが、実際は大きくしわの寄った表
面を有し、面積（area）半径と円周（circumference）
半径の比が0.6〜0.8の範囲であるゆるい粒子の集合体で
ある在来の顆粒とは対称的に、この発明のスフェロイド
の場合面積半径と円周半径の比は0.85〜1.0の範囲、好
ましくは0.9〜1.0の範囲である。前記の面積半径は次の
公式により与えられる。
イドであり、本質的には実質的になめらかでしわの無い
表面を有する球類似形粒子である。最も外部の表面寸法
ではほぼ球形といえるが、実際は大きくしわの寄った表
面を有し、面積（area）半径と円周（circumference）
半径の比が0.6〜0.8の範囲であるゆるい粒子の集合体で
ある在来の顆粒とは対称的に、この発明のスフェロイド
の場合面積半径と円周半径の比は0.85〜1.0の範囲、好
ましくは0.9〜1.0の範囲である。前記の面積半径は次の
公式により与えられる。
「投影面積をπ（パイ）で割ったものの平方根」また
は円周半径は次の公式により与えられる。
は円周半径は次の公式により与えられる。
「投影円周を２πで割る」 へこみまたは突出を含む投影面積および投影円周は、問
題の粒子の投影像から決定される。前記の「しわの無
い」は、実質的にしわ、クレーターおよび他の表面の凹
凸の無い外部表面に用いられる。「スフェロイド」およ
び「球類似形粒子」の語は、この明細書では互換的に用
いられる。
題の粒子の投影像から決定される。前記の「しわの無
い」は、実質的にしわ、クレーターおよび他の表面の凹
凸の無い外部表面に用いられる。「スフェロイド」およ
び「球類似形粒子」の語は、この明細書では互換的に用
いられる。
さらに在来の顆粒とは異なり、この発明のスフェロイ
ドは比較的密度が高い。在来の顆粒は内部空隙率（void
volume）約30〜50％の範囲の可変的で顕著な多孔率を
有するが［例えば、チャルマーズおよびエルワーシー
（1976年）、「ジャーナル・オブ・ファーマシー・アン
ド・ファーマコロジー」（J.Pharm.Phamacol.）、28
巻、239〜243頁参照］この発明のスフェロイドは、実質
的に内部空隙率約20％未満、好ましくは内部空隙率15％
またはそれ以下の範囲の低い間隙率を有する。スフェロ
イドの表面がなめらかで間隙率が低いと、従来どおり製
造された顆粒の場合よりも実質的に優れた溶解制御を達
成することができる。
ドは比較的密度が高い。在来の顆粒は内部空隙率（void
volume）約30〜50％の範囲の可変的で顕著な多孔率を
有するが［例えば、チャルマーズおよびエルワーシー
（1976年）、「ジャーナル・オブ・ファーマシー・アン
ド・ファーマコロジー」（J.Pharm.Phamacol.）、28
巻、239〜243頁参照］この発明のスフェロイドは、実質
的に内部空隙率約20％未満、好ましくは内部空隙率15％
またはそれ以下の範囲の低い間隙率を有する。スフェロ
イドの表面がなめらかで間隙率が低いと、従来どおり製
造された顆粒の場合よりも実質的に優れた溶解制御を達
成することができる。
この発明の長時間作用持続放出医薬組成物は、カルシ
ウムチャンネル遮断薬、pH依存性接合剤および所望によ
る医薬用賦形剤があればこれも含有する本質的に水性の
湿った塊から製造される。「本質的に水性の湿った塊」
の語は、本質的に水性の結合溶液により押出し成形に適
した粘稠度まで湿らされた粉末の塊を意味する。粉末の
マスは、活性成分（複数も可）および望ましい所望によ
る医薬用賦形剤例えば希釈剤があればこれを乾燥混合す
ることにより製造される。「本質的に水性の」の語は、
水が結合溶液における主たる液体であり、前記溶液が25
％以下の他の水混和性溶媒を含み得るのが好ましくは含
まない場合に用いられる。
ウムチャンネル遮断薬、pH依存性接合剤および所望によ
る医薬用賦形剤があればこれも含有する本質的に水性の
湿った塊から製造される。「本質的に水性の湿った塊」
の語は、本質的に水性の結合溶液により押出し成形に適
した粘稠度まで湿らされた粉末の塊を意味する。粉末の
マスは、活性成分（複数も可）および望ましい所望によ
る医薬用賦形剤例えば希釈剤があればこれを乾燥混合す
ることにより製造される。「本質的に水性の」の語は、
水が結合溶液における主たる液体であり、前記溶液が25
％以下の他の水混和性溶媒を含み得るのが好ましくは含
まない場合に用いられる。
この発明の好ましい様態の場合、乾燥粉末塊を湿らす
のに用いられる水性結合溶液にpH依存性接合剤を溶解ま
たは分散させる。しかしながら、活性成分、pH依存性接
合剤および他の賦形剤の選択により異なるが、場合によ
り水または他の本質的に水性の結合溶液で湿らす前にpH
依存性接合剤の一部または全部を乾燥粉末塊に含ませる
方が好ましいこともある得る。pH依存性接合剤が乾燥粉
末塊または水性結合溶液またはそれらの両方のいずれに
含まれていようと、湿った塊を生成および押出し成形す
るために行なう成分の混合は、活性成分と結合剤および
混入され得る他の賦形剤があればこれも緊密および実質
的に均一な混合状態とするのに充分なものでなくてはな
らない。
のに用いられる水性結合溶液にpH依存性接合剤を溶解ま
たは分散させる。しかしながら、活性成分、pH依存性接
合剤および他の賦形剤の選択により異なるが、場合によ
り水または他の本質的に水性の結合溶液で湿らす前にpH
依存性接合剤の一部または全部を乾燥粉末塊に含ませる
方が好ましいこともある得る。pH依存性接合剤が乾燥粉
末塊または水性結合溶液またはそれらの両方のいずれに
含まれていようと、湿った塊を生成および押出し成形す
るために行なう成分の混合は、活性成分と結合剤および
混入され得る他の賦形剤があればこれも緊密および実質
的に均一な混合状態とするのに充分なものでなくてはな
らない。
他の所望による医薬的に許容される賦形剤が、湿った
塊のカルシウムチャンネル遮断薬およびpH依存性接合剤
に加えられ緊密に混合され得る。これらには、希釈剤、
例えば乳糖、マンニトール、乾燥澱粉、微晶質セルロー
スなど、別の結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、砂糖、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロースなど、滑
沢剤、例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム、
着色剤、香味剤が含まれ得る。
塊のカルシウムチャンネル遮断薬およびpH依存性接合剤
に加えられ緊密に混合され得る。これらには、希釈剤、
例えば乳糖、マンニトール、乾燥澱粉、微晶質セルロー
スなど、別の結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、砂糖、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロースなど、滑
沢剤、例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム、
着色剤、香味剤が含まれ得る。
次いで湿った塊を押出し成形することにより1.2ミリ
メートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円
筒形セグメントが形成される。明細書中で用いられてい
る「押出し成形」の語は、生成物が実質的にオリフィス
の横断面を保有するように、湿った塊を広い直径の容器
から小さな直径のオリフィスを通して押出すことにより
特異な横断面を有する凝集性ロッド形の実質的円筒形材
料が形成される方法を意味する。次いで、これらのロッ
ド形セグメントは下記のように球類似形に成形され得る
ため、それらは実質的に円筒形で比較的均一な成形段階
は材料の密度をさらに高くする（間隙率を低くする
が）、球類似形段階中にさらに密度は高められ得る。
メートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円
筒形セグメントが形成される。明細書中で用いられてい
る「押出し成形」の語は、生成物が実質的にオリフィス
の横断面を保有するように、湿った塊を広い直径の容器
から小さな直径のオリフィスを通して押出すことにより
特異な横断面を有する凝集性ロッド形の実質的円筒形材
料が形成される方法を意味する。次いで、これらのロッ
ド形セグメントは下記のように球類似形に成形され得る
ため、それらは実質的に円筒形で比較的均一な成形段階
は材料の密度をさらに高くする（間隙率を低くする
が）、球類似形段階中にさらに密度は高められ得る。
製剤業界では広範は種類のこのような押出し成形方法
が知られ、用いられている。一般に、これらの方法は、
材料を流動させ、出る時点でダイの形を保持させるのに
充分な大きさの一定圧力の発生を必要とするものであ
る。また湿った塊の湿り気、流動性および粘稠特性の程
度も押出し成形された材料の品質および均一性に影響を
及ばす。この発明で用いるのに適した、よく知られてい
る標準タイプの押出し成形装置には、スクリュー押出し
成形機、シリンダー押出し成形機、ギア押出し成形機、
ラム押出し成形機がある。
が知られ、用いられている。一般に、これらの方法は、
材料を流動させ、出る時点でダイの形を保持させるのに
充分な大きさの一定圧力の発生を必要とするものであ
る。また湿った塊の湿り気、流動性および粘稠特性の程
度も押出し成形された材料の品質および均一性に影響を
及ばす。この発明で用いるのに適した、よく知られてい
る標準タイプの押出し成形装置には、スクリュー押出し
成形機、シリンダー押出し成形機、ギア押出し成形機、
ラム押出し成形機がある。
次いで押出し成形されたロッド形セグメントを成形し
た球類似形粒子とし、これらの粒子を乾燥すると、多様
な経口および非経口用量形態に適用され得る長時間作用
持続放出スフェロイドとなる。前述したように、望まし
い長期にわたる溶解および放出プロフィールを達成する
ためには、スフェロイドの外部表面は実質的に滑らかで
しわが無く本質的な球類似形でなくてはならない。円筒
形押出し成形物から望ましい特性を有するスフェロイド
を形成することができるスフェロイド化装置は市販され
ている。例えば、マルメライザー（Marumerizer、商
標）「ジラッグ・コスメティック・インダストリー」
（Drug Cosmet.Ind.）106巻、38〜41頁］を用いて適当
な表面の滑らかさおよび一定のサイズおよび形を有する
球類似形粒子を得ることができる。マルメライザーにお
いて、押出し成形物のロッド形セグメントは回転ディス
クまたは皿上で遠心分離力および摩擦力により成形され
てスフェロイドとなる。このスフェロイド化方法により
球類似形粒子のサイズを一定にする機会が得られる。
た球類似形粒子とし、これらの粒子を乾燥すると、多様
な経口および非経口用量形態に適用され得る長時間作用
持続放出スフェロイドとなる。前述したように、望まし
い長期にわたる溶解および放出プロフィールを達成する
ためには、スフェロイドの外部表面は実質的に滑らかで
しわが無く本質的な球類似形でなくてはならない。円筒
形押出し成形物から望ましい特性を有するスフェロイド
を形成することができるスフェロイド化装置は市販され
ている。例えば、マルメライザー（Marumerizer、商
標）「ジラッグ・コスメティック・インダストリー」
（Drug Cosmet.Ind.）106巻、38〜41頁］を用いて適当
な表面の滑らかさおよび一定のサイズおよび形を有する
球類似形粒子を得ることができる。マルメライザーにお
いて、押出し成形物のロッド形セグメントは回転ディス
クまたは皿上で遠心分離力および摩擦力により成形され
てスフェロイドとなる。このスフェロイド化方法により
球類似形粒子のサイズを一定にする機会が得られる。
スフェロイドは約1.2mm以下の様々なサイズに変えら
れ得、スフェロイドのサイズを調節することによりスフ
ェロイド溶解および薬剤放出の速度を制御することがで
きる。小さいスフェロイドほど表面と容積の比が高いた
め、大きなスフェロイドよりも溶解速度が速くなる。ス
フェロイドの好ましいサイズは、約0.5mm〜1.2mm、最も
好ましくは約0.7mm〜1.0mmである。またスフェロイドの
サイズ分布は可能な限り狭い方が好ましい。狭いサイズ
分布範囲内のスフェロイドは、大きく異なるサイズの粒
子の場合よりも平らで一定の血漿濃度プロフィールをも
たらす。この発明の好ましい具体例の場合、少なくとも
70重量パーセントのスフェロイドが、互いに２の平方根
の因数以上の差異がない上限および下限の範囲内の直径
を有する。
れ得、スフェロイドのサイズを調節することによりスフ
ェロイド溶解および薬剤放出の速度を制御することがで
きる。小さいスフェロイドほど表面と容積の比が高いた
め、大きなスフェロイドよりも溶解速度が速くなる。ス
フェロイドの好ましいサイズは、約0.5mm〜1.2mm、最も
好ましくは約0.7mm〜1.0mmである。またスフェロイドの
サイズ分布は可能な限り狭い方が好ましい。狭いサイズ
分布範囲内のスフェロイドは、大きく異なるサイズの粒
子の場合よりも平らで一定の血漿濃度プロフィールをも
たらす。この発明の好ましい具体例の場合、少なくとも
70重量パーセントのスフェロイドが、互いに２の平方根
の因数以上の差異がない上限および下限の範囲内の直径
を有する。
ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬の持続
放出性をもたらすためには、この発明で用いるのに適し
た結合剤材料は、薬剤含有スフェロイドが胃内および胃
腸管に沿ってゆっくりと連続的に移動しながら溶解する
ようにそれらの溶解プロフィールを制御しなければなら
ない。結合剤の溶解制御能力は長時間作用製剤において
特に重要である。１日１回または２回投与するのに充分
な薬剤を含有する持続放出製剤があまりにも速く溶解
し、短期間で薬剤全部を胃および管腸の上部に送り出し
てしまうと、都合の悪い副作用が起こり得る。
放出性をもたらすためには、この発明で用いるのに適し
た結合剤材料は、薬剤含有スフェロイドが胃内および胃
腸管に沿ってゆっくりと連続的に移動しながら溶解する
ようにそれらの溶解プロフィールを制御しなければなら
ない。結合剤の溶解制御能力は長時間作用製剤において
特に重要である。１日１回または２回投与するのに充分
な薬剤を含有する持続放出製剤があまりにも速く溶解
し、短期間で薬剤全部を胃および管腸の上部に送り出し
てしまうと、都合の悪い副作用が起こり得る。
したがって、この発明で用いるのに適した結合剤は、
胃の強酸性環境（pHは一般に約4.5より小さい）に滞留
しているスフェロイドが急速に溶解するのを阻み、腸管
（pHは一般に5.5より大きい）におけるスフェロイドの
溶解時間を長くする物質である。経口摂取について医薬
的に許容されるものであり、カルシウムチャンネル遮断
スフェロイドの溶解を前述のように制御し得る物質なら
すべてこの発明で用いられ得る。一般にこれらの物質
は、実質的に約4.5未満のpHでは不溶性であり、5.5を越
えるpHでは可溶性である。「腸溶性」結合剤および被覆
剤として製薬業界で知られている多くの物質は望ましい
特性を有する。これらには、多数のフタル酸誘導体、例
えばビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導
体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロー
ス、酢酸セルロース、ヒドロキシアルキルセルロースア
セテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースア
セテートおよびこれらの部分エステル並びに低級アルキ
ルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマ
ーおよびコポリマーおよびそれらの部分エステルが含ま
れる。
胃の強酸性環境（pHは一般に約4.5より小さい）に滞留
しているスフェロイドが急速に溶解するのを阻み、腸管
（pHは一般に5.5より大きい）におけるスフェロイドの
溶解時間を長くする物質である。経口摂取について医薬
的に許容されるものであり、カルシウムチャンネル遮断
スフェロイドの溶解を前述のように制御し得る物質なら
すべてこの発明で用いられ得る。一般にこれらの物質
は、実質的に約4.5未満のpHでは不溶性であり、5.5を越
えるpHでは可溶性である。「腸溶性」結合剤および被覆
剤として製薬業界で知られている多くの物質は望ましい
特性を有する。これらには、多数のフタル酸誘導体、例
えばビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導
体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロー
ス、酢酸セルロース、ヒドロキシアルキルセルロースア
セテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースア
セテートおよびこれらの部分エステル並びに低級アルキ
ルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマ
ーおよびコポリマーおよびそれらの部分エステルが含ま
れる。
用いられ得る具体的pH依存性結合剤材料の例として
は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セ
ルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレー
ト、ポリビニルピロリドンフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸と
メタクリルまたはアクリル酸エステルのコポリマーがあ
る。この発明で用いる場合に特に好ましい結合剤は、市
販されているメタクリル酸とメタクリルまたはアクリル
酸エステルのコポリマー、例えばユードラジット（Eudr
agit、商標）ポリマー類、特にユードラジットＬシリー
ズ、例えばユードラジットL30DおよびユードラジットL1
00/55であり、ローム・アンド・ハース・カンパニーに
より販売されている。ユードラジットL30Dは、水中30％
ユードラジットＬ粉末からなる分散液であり、この発明
に用いる場合に好ましいpH依存性結合剤である。ただ
し、pHとは無関係な速度で溶解する例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースメチルセルロースおよびポリビ
ニルピロリドンのような粘度増強剤は必要とされる溶解
制御の働きはしない。
は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セ
ルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレー
ト、ポリビニルピロリドンフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸と
メタクリルまたはアクリル酸エステルのコポリマーがあ
る。この発明で用いる場合に特に好ましい結合剤は、市
販されているメタクリル酸とメタクリルまたはアクリル
酸エステルのコポリマー、例えばユードラジット（Eudr
agit、商標）ポリマー類、特にユードラジットＬシリー
ズ、例えばユードラジットL30DおよびユードラジットL1
00/55であり、ローム・アンド・ハース・カンパニーに
より販売されている。ユードラジットL30Dは、水中30％
ユードラジットＬ粉末からなる分散液であり、この発明
に用いる場合に好ましいpH依存性結合剤である。ただ
し、pHとは無関係な速度で溶解する例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースメチルセルロースおよびポリビ
ニルピロリドンのような粘度増強剤は必要とされる溶解
制御の働きはしない。
スフェロイドは、カルシウムチャンネル遮断薬をわず
か１重量パーセントまたはそれ以下から約95重量パーセ
ント未満までのいかなる比率でも含有し得る。pH依存性
結合剤は、わずか３重量パーセントから約95重量パーセ
ントまでの比率で存在し得る。存在する活性成分の比率
はその効力により大きく異なるが、pH依存性結合剤の比
率は特定の活性成分に必要とされる放出速度制御の程度
により異なる。一般的に、pH依存性結合剤は各球類似形
粒子の約５〜50重量パーセント、好ましくは約５〜20重
量パーセントを構成する。ニカルジピン塩酸塩の投与に
おける好ましいスフェロイド組成物は、約10〜20重量パ
ーセントのニカルジピンおよび約５〜20重量パーセント
のpH依存性結合剤を含有し、残りは重要ではない充填
剤、結合剤および他の所望による賦形剤である。
か１重量パーセントまたはそれ以下から約95重量パーセ
ント未満までのいかなる比率でも含有し得る。pH依存性
結合剤は、わずか３重量パーセントから約95重量パーセ
ントまでの比率で存在し得る。存在する活性成分の比率
はその効力により大きく異なるが、pH依存性結合剤の比
率は特定の活性成分に必要とされる放出速度制御の程度
により異なる。一般的に、pH依存性結合剤は各球類似形
粒子の約５〜50重量パーセント、好ましくは約５〜20重
量パーセントを構成する。ニカルジピン塩酸塩の投与に
おける好ましいスフェロイド組成物は、約10〜20重量パ
ーセントのニカルジピンおよび約５〜20重量パーセント
のpH依存性結合剤を含有し、残りは重要ではない充填
剤、結合剤および他の所望による賦形剤である。
スフェロイドき被覆されていないし、また中心となる
種または核を含有していないため、湿った塊、押出し成
形物またはスフェロイドの製造中に手違いがあった場合
でも、誤って成形された材料を容易に再加工および修正
をすることができる。
種または核を含有していないため、湿った塊、押出し成
形物またはスフェロイドの製造中に手違いがあった場合
でも、誤って成形された材料を容易に再加工および修正
をすることができる。
（用途および投与） 混入される特定のカルシウムチャンネル遮断薬により
異なるが、この発明の医薬組成物およびその投与形態
は、心臓血管および脳血管障害の１種またはそれ以上の
症状をともなう広範な種類の疾患状態の処置に用いられ
得る。この発明において興味の対象であるカルシウムチ
ャンネル遮断薬は一般的に、抗狭心症および抗高血圧症
特性を含む広いスペクトルの心臓血管および脳血管活性
を有する。またニカルジピンは抗虚血特性をも有する。
したがってこの発明の組成物は、カルシウムイオンエン
トリー遮断に感受性がある疾患における心臓血管および
脳血管障害の処置において有効に使用され得る。
異なるが、この発明の医薬組成物およびその投与形態
は、心臓血管および脳血管障害の１種またはそれ以上の
症状をともなう広範な種類の疾患状態の処置に用いられ
得る。この発明において興味の対象であるカルシウムチ
ャンネル遮断薬は一般的に、抗狭心症および抗高血圧症
特性を含む広いスペクトルの心臓血管および脳血管活性
を有する。またニカルジピンは抗虚血特性をも有する。
したがってこの発明の組成物は、カルシウムイオンエン
トリー遮断に感受性がある疾患における心臓血管および
脳血管障害の処置において有効に使用され得る。
これらの組成物の好ましい投与方法は経口経路である
が、ただし患者が独力で薬剤を摂取できない場合は例外
である。このような場合には組成物を非経口投与するこ
とが必要であるかまたは望ましい。この発明の好ましい
経口投与用製剤は、カプセル、好ましくはゼラチン硬カ
プセルであり、これらは所望の服用期間に適した量を長
時間作用スフェロイドを含有する。経口投与に適した他
の製剤形態には、食物または飲み物と共に摂取するため
の散剤または球形粒剤がある。
が、ただし患者が独力で薬剤を摂取できない場合は例外
である。このような場合には組成物を非経口投与するこ
とが必要であるかまたは望ましい。この発明の好ましい
経口投与用製剤は、カプセル、好ましくはゼラチン硬カ
プセルであり、これらは所望の服用期間に適した量を長
時間作用スフェロイドを含有する。経口投与に適した他
の製剤形態には、食物または飲み物と共に摂取するため
の散剤または球形粒剤がある。
この発明の球類似形粒子はpH4〜７の生理学的環境に
おいてこれまでより長い放出プロフィールを呈するた
め、これらの粒子はまた皮下または筋肉注射用の非経口
的けん濁液または徐放性デポー製剤に製剤化され得る。
非経口用量形態は、スフェロイドおよび所望による医薬
用アジュバントを担体、例えば水、食塩水溶液、水性デ
キストロース、グリセリンなどにけん濁することにより
製造され得る。またこの製剤形態は、少量であるが有効
量の非毒性補助物質、例えば湿潤および乳化剤、pH緩衝
剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノール酢酸ナトリウム、トリエタノール
アミンオレエートなどを含有し得る。このような製剤形
態の実際の製造方法は公知であるかまたは当業界の熟練
者に明らかなものである。例えば「レミントンズ・ファ
ーマシューティカル・サイエンシーズ」（Reminngton′
ｓ Pharmaceutical Sciences）、マック・パブリッシ
ング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第15
版（1975年）参照。
おいてこれまでより長い放出プロフィールを呈するた
め、これらの粒子はまた皮下または筋肉注射用の非経口
的けん濁液または徐放性デポー製剤に製剤化され得る。
非経口用量形態は、スフェロイドおよび所望による医薬
用アジュバントを担体、例えば水、食塩水溶液、水性デ
キストロース、グリセリンなどにけん濁することにより
製造され得る。またこの製剤形態は、少量であるが有効
量の非毒性補助物質、例えば湿潤および乳化剤、pH緩衝
剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノール酢酸ナトリウム、トリエタノール
アミンオレエートなどを含有し得る。このような製剤形
態の実際の製造方法は公知であるかまたは当業界の熟練
者に明らかなものである。例えば「レミントンズ・ファ
ーマシューティカル・サイエンシーズ」（Reminngton′
ｓ Pharmaceutical Sciences）、マック・パブリッシ
ング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第15
版（1975年）参照。
カルシウムチャンネル遮断薬の目的とする治療適用に
より異なるが、初回投与では、急速放出カルシウムチャ
ンネル遮断組成物（すなわち、胃および上部（胃）腸管
において実質的に完全に溶解および吸収される組成物）
を長時間作用持続放出組成物と共に投与することが望ま
しい。この発明の長時間作用スフェロイドは、例えばゼ
ラチン硬カプセルのような医薬製剤に容易に製剤化され
得るが、この製剤はまた初回用量のカルシウムチャンネ
ル遮断薬の投与を目的とする急速放出組成物を含有し得
る。急速放出ロード用量が望まれる場合、長時間作用医
薬組成物および急速放出医薬組成物の相対比率は好まし
くは50:50〜100:0の範囲、最も好ましくは60:40〜80:20
の範囲であるべきである。急速放出組成物は単にスフェ
ロイド生成に用いられた乾燥粉末塊の追加量であり得、
また所望による医薬賦形剤を含有し得る。別法として、
前記組成物は顆粒比もしくは球類似形の粒子または、不
活性非持続放出性医薬用担体材料中に薬剤を含有する他
の物質形態であり得る。
より異なるが、初回投与では、急速放出カルシウムチャ
ンネル遮断組成物（すなわち、胃および上部（胃）腸管
において実質的に完全に溶解および吸収される組成物）
を長時間作用持続放出組成物と共に投与することが望ま
しい。この発明の長時間作用スフェロイドは、例えばゼ
ラチン硬カプセルのような医薬製剤に容易に製剤化され
得るが、この製剤はまた初回用量のカルシウムチャンネ
ル遮断薬の投与を目的とする急速放出組成物を含有し得
る。急速放出ロード用量が望まれる場合、長時間作用医
薬組成物および急速放出医薬組成物の相対比率は好まし
くは50:50〜100:0の範囲、最も好ましくは60:40〜80:20
の範囲であるべきである。急速放出組成物は単にスフェ
ロイド生成に用いられた乾燥粉末塊の追加量であり得、
また所望による医薬賦形剤を含有し得る。別法として、
前記組成物は顆粒比もしくは球類似形の粒子または、不
活性非持続放出性医薬用担体材料中に薬剤を含有する他
の物質形態であり得る。
長時間作用カプセル製剤の場合、本質的球類似形粒子
間の空間を急速放出カルシウムチャンネル遮断粉末組成
物で満たし得る。次に、長時間作用カプセル製剤は、急
速放出および長時間作用組成物を合わせた放出特性を有
するものである。この製剤形態の総放出速度プロフィー
ルは、最終的製剤の急速放出部分および長時間作用部分
の比率を変えることにより制御され得る。
間の空間を急速放出カルシウムチャンネル遮断粉末組成
物で満たし得る。次に、長時間作用カプセル製剤は、急
速放出および長時間作用組成物を合わせた放出特性を有
するものである。この製剤形態の総放出速度プロフィー
ルは、最終的製剤の急速放出部分および長時間作用部分
の比率を変えることにより制御され得る。
カプセルが摂取されると、カプセルの内容物が胃に存
在する間急速放出部分が初回用量を提供する。カプセル
内容物が腸に移動する間、長時間作用スフェロイドは溶
解し続け、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４
〜８時間にわたってカルシウムチャンネル遮断薬の放出
を行なう。血漿濃度は急速に治療レベルに近づき、さら
に長い時間治療レベルにとどまる。
在する間急速放出部分が初回用量を提供する。カプセル
内容物が腸に移動する間、長時間作用スフェロイドは溶
解し続け、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４
〜８時間にわたってカルシウムチャンネル遮断薬の放出
を行なう。血漿濃度は急速に治療レベルに近づき、さら
に長い時間治療レベルにとどまる。
製造を容易で経済的にすることに加えて、この発明の
組成物およびその投与形態は幾つかの治療上の利益を提
供する。スフェロイドは長時間作用特性を有するため、
この発明の医薬組成物およびその投与形態は、１日２回
投与に適した治療カルシウムチャンネル遮断薬血漿濃度
プロフィールを目的として製造され得る。薬剤血漿濃度
対時間を測定すると、この発明の長時間組成物は、慣用
の急速放出製剤の場合の少なくとも約２倍の期間治療血
漿濃度を維持する。急速放出組成物を長時間作用組成物
と合わせるこの発明の実施態様はまた１日２回投与に適
した薬剤血漿プロフィールを大きく向上させたものとす
る。
組成物およびその投与形態は幾つかの治療上の利益を提
供する。スフェロイドは長時間作用特性を有するため、
この発明の医薬組成物およびその投与形態は、１日２回
投与に適した治療カルシウムチャンネル遮断薬血漿濃度
プロフィールを目的として製造され得る。薬剤血漿濃度
対時間を測定すると、この発明の長時間組成物は、慣用
の急速放出製剤の場合の少なくとも約２倍の期間治療血
漿濃度を維持する。急速放出組成物を長時間作用組成物
と合わせるこの発明の実施態様はまた１日２回投与に適
した薬剤血漿プロフィールを大きく向上させたものとす
る。
［実施例］ 以下、実施例により、特許請求の範囲を含む本明細書
に記載された発明の例を示す。これらは特許請求の範囲
を制限するものとして考えてはならない。
に記載された発明の例を示す。これらは特許請求の範囲
を制限するものとして考えてはならない。
実施例１ 長時間作用スフェロイドの製造 A.1.0kgのニカルジピン塩酸塩、1.2kgのラクトース一水
和物、1.0gのアビセル（Avicel、商標）pH102および1.0
kgのトウモロコシ澱粉をホバート（Hobart、商標）ミキ
サー中で20分間ブレンド（混合）した。2.4kgのユード
ラジット（Eudragit、商標）L30D（メタクリル酸および
アクリル酸エチルエステルのブランドコポリマー、水中
ユードラジットＬの30％分散液）および1.4kgの蒸留水
からなる混合物を乾燥混合物に加え、湿った塊をホバー
トミキサーで５分間混合した。次いで湿った塊をスクリ
ーンサイズ1mmのエランコ（Elanco、商標）押出し成形
機により押出し成形して、直径約1mmの、実質的に円筒
型のロッド形セグメントを得た。ロッド形セグメント
を、１分間に約800回回転する皿を備えたGBカレーバ（C
aleva、商標）モデル15スフェロナイザー中に５分間置
いた。次に、球類似形化された粒子を50℃のオーブンで
乾燥した。（スフェロナイザー中に置いておく時間は、
粒子のバッチにより変化するものであり、３〜10分間の
範囲で変わる） B.同様に長時間作用持続放出ステロイドは、ニフェジピ
ン、ニルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモ
ジピンおよびフェロジピンを含む他のジヒドロピリジン
系カルシウムチャンネル遮断薬から製造され得る。
和物、1.0gのアビセル（Avicel、商標）pH102および1.0
kgのトウモロコシ澱粉をホバート（Hobart、商標）ミキ
サー中で20分間ブレンド（混合）した。2.4kgのユード
ラジット（Eudragit、商標）L30D（メタクリル酸および
アクリル酸エチルエステルのブランドコポリマー、水中
ユードラジットＬの30％分散液）および1.4kgの蒸留水
からなる混合物を乾燥混合物に加え、湿った塊をホバー
トミキサーで５分間混合した。次いで湿った塊をスクリ
ーンサイズ1mmのエランコ（Elanco、商標）押出し成形
機により押出し成形して、直径約1mmの、実質的に円筒
型のロッド形セグメントを得た。ロッド形セグメント
を、１分間に約800回回転する皿を備えたGBカレーバ（C
aleva、商標）モデル15スフェロナイザー中に５分間置
いた。次に、球類似形化された粒子を50℃のオーブンで
乾燥した。（スフェロナイザー中に置いておく時間は、
粒子のバッチにより変化するものであり、３〜10分間の
範囲で変わる） B.同様に長時間作用持続放出ステロイドは、ニフェジピ
ン、ニルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモ
ジピンおよびフェロジピンを含む他のジヒドロピリジン
系カルシウムチャンネル遮断薬から製造され得る。
実施例２ 急速放出粉末の製造 A.1.0kgのニカルジピン塩酸塩および3.975kgの前もって
ゼラチン化された澱粉をホバートミキサー中で20分間混
合した。次いで0.025kgのステアリン酸マグネシウムを
加え、３分間混合した。次いでこの粉末は、実施例３記
載のカプセル中の急速放出組成物として用いられた。
ゼラチン化された澱粉をホバートミキサー中で20分間混
合した。次いで0.025kgのステアリン酸マグネシウムを
加え、３分間混合した。次いでこの粉末は、実施例３記
載のカプセル中の急速放出組成物として用いられた。
B.同様にして、急速放出粉末組成物は、ニフェジピン、
ニルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジピ
ンおよびフェロジピンを含む他のジヒドロピリジンカル
シウムチャンネル遮断薬から製造され得る。
ニルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジピ
ンおよびフェロジピンを含む他のジヒドロピリジンカル
シウムチャンネル遮断薬から製造され得る。
実施例３ 急速放出ロード用量を含む長時間作用用量形態の製造 実施例１、Ａ項の乾燥および成形されたニカルジピン
スフェロイドおよび実施例２、Ａ項の急速放出ニカルジ
ピン粉末をそれぞれ50重量パーセントおよび50重量パー
セントの相対比率を含む混合物によりゼラチン硬カプセ
ルを充填した。
スフェロイドおよび実施例２、Ａ項の急速放出ニカルジ
ピン粉末をそれぞれ50重量パーセントおよび50重量パー
セントの相対比率を含む混合物によりゼラチン硬カプセ
ルを充填した。
実施例４ この実施例は、実施例２の記載にしたがい製造された
急速放出ニカルジピン組成物、実施例１に記載された方
法にしたがい製造された２種の長時間作用スフェロイド
組成物および長時間作用スフェロイドと急速放出粉末を
組合わせた２種の組成物の標準USP（米国薬局方）パド
ル試験における溶解速度を示す。
急速放出ニカルジピン組成物、実施例１に記載された方
法にしたがい製造された２種の長時間作用スフェロイド
組成物および長時間作用スフェロイドと急速放出粉末を
組合わせた２種の組成物の標準USP（米国薬局方）パド
ル試験における溶解速度を示す。
試験されるべき製剤の試料を含むpH4.5のクエン酸緩
衝溶液1000mlにおいて標準USPパドル溶解試験を50RPMの
速度で行なった。ユードラジットＬの量（スフェロイド
成分の乾燥重量％で表わした）を変えることにより２種
の長時間作用スフェロイド組成物を製造した。急速放出
組成物および長時間作用組成物を実施例３と同様に合わ
せることにより、急速放出組成物中30mgのニカルジピン
塩酸塩および長時間作用スフェロイド中30mgのニカルジ
ピン塩酸塩を得た。
衝溶液1000mlにおいて標準USPパドル溶解試験を50RPMの
速度で行なった。ユードラジットＬの量（スフェロイド
成分の乾燥重量％で表わした）を変えることにより２種
の長時間作用スフェロイド組成物を製造した。急速放出
組成物および長時間作用組成物を実施例３と同様に合わ
せることにより、急速放出組成物中30mgのニカルジピン
塩酸塩および長時間作用スフェロイド中30mgのニカルジ
ピン塩酸塩を得た。
試験された各々の組成物および組合わせに関する溶解
速度結果を第１表に示す。この結果から、急速放出成分
は約30分で完全に溶解されることがわかる。２種の長時
間作用組成物は他よりかなり緩慢で長い溶解プロフィー
ルを示す。
速度結果を第１表に示す。この結果から、急速放出成分
は約30分で完全に溶解されることがわかる。２種の長時
間作用組成物は他よりかなり緩慢で長い溶解プロフィー
ルを示す。
実施例５ この実施例においては、３種の投与形態、すなわち慣
用の急速放出カプセル１種およびこの発明にしたがい製
造された他の長時間作用製剤２種の投与後薬剤血漿濃度
を比較する。急速作用製剤（用量形態Ａ）は、実施例２
の記載にしたがい製造された急速放出粉末であり、各々
30mgのニカルジピン塩酸塩を含有する単一用量カプセル
に入れられたものであった。長時間作用製剤もまたカプ
セルであり、各々急速放出粉末組成物中にニカルジピン
塩酸塩30mgおよび14.4％（用量形態Ｂの場合）または7.
2％（用量形態Ｃの場合）のユードラジットＬを含む長
時間作用スフェロイド組成物中にニカルジピン塩酸塩30
mgを含むものであった。試験は５名のヒトボランティア
において、２種の長時間作用製剤を急速放出製剤と比較
する３者バランストクロスオーバーテストにより行なわ
れた。
用の急速放出カプセル１種およびこの発明にしたがい製
造された他の長時間作用製剤２種の投与後薬剤血漿濃度
を比較する。急速作用製剤（用量形態Ａ）は、実施例２
の記載にしたがい製造された急速放出粉末であり、各々
30mgのニカルジピン塩酸塩を含有する単一用量カプセル
に入れられたものであった。長時間作用製剤もまたカプ
セルであり、各々急速放出粉末組成物中にニカルジピン
塩酸塩30mgおよび14.4％（用量形態Ｂの場合）または7.
2％（用量形態Ｃの場合）のユードラジットＬを含む長
時間作用スフェロイド組成物中にニカルジピン塩酸塩30
mgを含むものであった。試験は５名のヒトボランティア
において、２種の長時間作用製剤を急速放出製剤と比較
する３者バランストクロスオーバーテストにより行なわ
れた。
間隔をおいて血漿試料を採取し、ガスクロマトグラフ
ィーによりニカルジピンについて試験した。結果を用量
投与後定められた時間に観察された血漿濃度として第２
表に示す。
ィーによりニカルジピンについて試験した。結果を用量
投与後定められた時間に観察された血漿濃度として第２
表に示す。
第２表の製剤の薬物動力学的パラメーターの比較を第
３表に示す。第１図は、第２表に記載されたデータを図
示したものであり、用量形態Ａ、ＢおよびＣの各につい
て得られた平均血漿ニカルジピンレベル対時間のプロフ
ィールを示す。
３表に示す。第１図は、第２表に記載されたデータを図
示したものであり、用量形態Ａ、ＢおよびＣの各につい
て得られた平均血漿ニカルジピンレベル対時間のプロフ
ィールを示す。
３種の用量形態の各々について、第３表は、最大ニカ
ルジピン血漿濃度（Cmax）（単位ng/ml）および血漿濃
度／時間曲線下の面積合計（ng・時/ml）を示す。第２
および３表に記録されたデータは、長時間作用組成物が
カルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出したり慣
用の急速放出製剤ほど速く放出したりしないことを示
す。長時間作用組成物は実質的に高いAUC合計値を示し
たが、これは血漿レベルを長く維持することを示すもの
である。また２種の長時間作用組成物の場合４時間後に
は３〜５倍高い血漿濃度を示した。
ルジピン血漿濃度（Cmax）（単位ng/ml）および血漿濃
度／時間曲線下の面積合計（ng・時/ml）を示す。第２
および３表に記録されたデータは、長時間作用組成物が
カルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出したり慣
用の急速放出製剤ほど速く放出したりしないことを示
す。長時間作用組成物は実質的に高いAUC合計値を示し
たが、これは血漿レベルを長く維持することを示すもの
である。また２種の長時間作用組成物の場合４時間後に
は３〜５倍高い血漿濃度を示した。
実施例６ 長時間作用製剤の製造 充分なユードラジットL30Dと共に実施例１に記載され
た方法にしたがい製造されたニカルジピンスフェロイド
をゼラチン硬カプセルに充填して11重量％のユードラジ
ットＬを含む最終組成物を得た。各カプセルは長時間作
用スフェロイド組成物のみに60mgのニカルジピン塩酸塩
を含んでいた。
た方法にしたがい製造されたニカルジピンスフェロイド
をゼラチン硬カプセルに充填して11重量％のユードラジ
ットＬを含む最終組成物を得た。各カプセルは長時間作
用スフェロイド組成物のみに60mgのニカルジピン塩酸塩
を含んでいた。
実施例７ この実施例において、２種の製剤、すなわち慣用の急
速放出カプセルおよびこの発明にしたがい製造された長
時間作用製剤の投与後薬剤血漿濃度を比較した。
速放出カプセルおよびこの発明にしたがい製造された長
時間作用製剤の投与後薬剤血漿濃度を比較した。
急速作用製剤は実施例２の記載により製造された急速
放出粉末で、30mgのニカルジピン塩酸塩を含む単一用量
カプセルに入られたものであった。長時間作用製剤もま
たカプセルで、実施例６に記載された長時間作用スフェ
ロイド組成物に60mgのニカルジピン塩酸塩を含むもので
あった。
放出粉末で、30mgのニカルジピン塩酸塩を含む単一用量
カプセルに入られたものであった。長時間作用製剤もま
たカプセルで、実施例６に記載された長時間作用スフェ
ロイド組成物に60mgのニカルジピン塩酸塩を含むもので
あった。
試験は５名のヒトボランティアにおいて２者バランス
トクロスオーバーテストで行なわれた。間隔をおいて血
漿試料を採取し、ガスクロマトグラフィーによりニカル
ジピンについて試験した。結果を製剤投与後の定められ
た時間に観察された血漿レベルとして第４表に示す。
トクロスオーバーテストで行なわれた。間隔をおいて血
漿試料を採取し、ガスクロマトグラフィーによりニカル
ジピンについて試験した。結果を製剤投与後の定められ
た時間に観察された血漿レベルとして第４表に示す。
薬剤動力学的パラメーターの比較を第５表に示す。第
２図は、第４表に記載されたデータを図示したものであ
り、急速作用および長時間作用製剤で得られた平均血漿
ニカルジピン濃度レベル対時間のプロフィールを示す。
２図は、第４表に記載されたデータを図示したものであ
り、急速作用および長時間作用製剤で得られた平均血漿
ニカルジピン濃度レベル対時間のプロフィールを示す。
両方の製剤について、第５表は、最大ニカルジピンの
血漿濃度が生じた投与後の時間（Tmax）（時）、最大ニ
カルジピン血漿濃度（Cmax）（ng/ml）および血漿濃度
／時間曲線下の合計面積（合計AUC）（ng・時/ml）を示
す。
血漿濃度が生じた投与後の時間（Tmax）（時）、最大ニ
カルジピン血漿濃度（Cmax）（ng/ml）および血漿濃度
／時間曲線下の合計面積（合計AUC）（ng・時/ml）を示
す。
第４および５表に記録されたデータは、長時間作用組
成物がカルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出し
たり３慣用の急速放出製剤ほど速く放出したりしないこ
とを示す。実質的に高いTmaxおよび合計AUC値が長時間
作用組成物により示されたが、これは血漿レベルを長く
維持することを示すものである。製剤投与の４時間また
はそれ以上後の試験時点で５〜10倍高い血漿濃度が長時
間作用組成物により示された。
成物がカルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出し
たり３慣用の急速放出製剤ほど速く放出したりしないこ
とを示す。実質的に高いTmaxおよび合計AUC値が長時間
作用組成物により示されたが、これは血漿レベルを長く
維持することを示すものである。製剤投与の４時間また
はそれ以上後の試験時点で５〜10倍高い血漿濃度が長時
間作用組成物により示された。
実施例８ 急速放出負荷用量を含む長時間作用製剤の製造 ゼラチン硬カプセルに、11％ユードラジットＬを含有
する実施例１に記載された方法にしたがい製造されたニ
カルジピンスフェロイドおよび実施例２記載の急速放出
ニカルジピン粉末をそれぞれ75重量パーセントおよび25
重量パーセントの相対比率で組み合わせたものを充填し
た。カプセルは45mgまたは60mgのニカルジピン塩酸塩を
含有し、急速放出および長時間作用組成物を第６表に示
す量で振り分けたものであった。
する実施例１に記載された方法にしたがい製造されたニ
カルジピンスフェロイドおよび実施例２記載の急速放出
ニカルジピン粉末をそれぞれ75重量パーセントおよび25
重量パーセントの相対比率で組み合わせたものを充填し
た。カプセルは45mgまたは60mgのニカルジピン塩酸塩を
含有し、急速放出および長時間作用組成物を第６表に示
す量で振り分けたものであった。
実施例９ この実施例において、３種の製剤、すなわち慣用の急
速放出カプセル１種およびこの発明にしたがい製造され
た他の長時間作用用量形態２種により得られた投与後薬
剤血漿濃度プロフィールを比較する。
速放出カプセル１種およびこの発明にしたがい製造され
た他の長時間作用用量形態２種により得られた投与後薬
剤血漿濃度プロフィールを比較する。
急速作用製剤（用量形態Ａ）は、実施例２の記載にし
たがい製造された急速放出粉末であり、各々30mgのニカ
ルジピン塩酸塩を含有する単一用量カプセルに入れられ
たものであった。長時間作用製剤（用量形態Ｂおよび
Ｃ）もまた各々急速放出粉末および長時間作用スフェロ
イドニカルジピン塩酸塩組成物をそれぞれ25重量パーセ
ントおよび75重量パーセントの相対比率で含有するカプ
セルであった。
たがい製造された急速放出粉末であり、各々30mgのニカ
ルジピン塩酸塩を含有する単一用量カプセルに入れられ
たものであった。長時間作用製剤（用量形態Ｂおよび
Ｃ）もまた各々急速放出粉末および長時間作用スフェロ
イドニカルジピン塩酸塩組成物をそれぞれ25重量パーセ
ントおよび75重量パーセントの相対比率で含有するカプ
セルであった。
２種の異なるニカルジピン塩酸塩用量が長時間作用製
剤において測定された。用量形態Ｂは合計45mgのニカル
ジピン塩酸塩を含有し、用量形態Ｃは合計60mgのニカル
ジピン塩酸塩を含有していた（各々相対量で実施例８に
記載）。
剤において測定された。用量形態Ｂは合計45mgのニカル
ジピン塩酸塩を含有し、用量形態Ｃは合計60mgのニカル
ジピン塩酸塩を含有していた（各々相対量で実施例８に
記載）。
試験は、６名のヒトボランティアにおいて２種の長時
間作用製剤を急速放出製剤と比較する。三者バランスク
ロスオーバー試験により行なわれた。間隔をおいて血漿
試料を採取し、ガスクロマトグラフィーによりニカルジ
ピンについて試験した。製剤投与後の定められた時間に
観察された血漿レベルとして第７表に結果示す。
間作用製剤を急速放出製剤と比較する。三者バランスク
ロスオーバー試験により行なわれた。間隔をおいて血漿
試料を採取し、ガスクロマトグラフィーによりニカルジ
ピンについて試験した。製剤投与後の定められた時間に
観察された血漿レベルとして第７表に結果示す。
薬物動力学的パラメーターの比較を第８表に示す。第
３図は、第７表に記載されたデータを図示したものであ
り、用量形態Ａ−ＢおよびＣの各々にて得られた平均血
漿ニカルジピン濃度対時間のプロフィールを示す。
３図は、第７表に記載されたデータを図示したものであ
り、用量形態Ａ−ＢおよびＣの各々にて得られた平均血
漿ニカルジピン濃度対時間のプロフィールを示す。
３種の用量形態の各々について、第８表は、最大ニカ
ルジピンの血漿濃度が生じた投与後の時間（Tmax）
（時）、最大ニカルジピン血漿濃度（Cmax）（ng/ml）
および血漿濃度／時間曲線下の合計面積（合計AUC）（n
g・時/ml）を示す。
ルジピンの血漿濃度が生じた投与後の時間（Tmax）
（時）、最大ニカルジピン血漿濃度（Cmax）（ng/ml）
および血漿濃度／時間曲線下の合計面積（合計AUC）（n
g・時/ml）を示す。
第７および８表に報告されたデータは、長時間作用組
成物がカルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出し
たり、慣用の急速放出製剤ほど急速に放出したりしない
ことを示す。長時間作用製剤の方が実質的に高いTmaxを
示し、合計AUC値も増加を示したが、これはこれまでよ
り長く血漿レベルが維持されたことを示す。
成物がカルシウムチャンネル遮断薬用量を大量に放出し
たり、慣用の急速放出製剤ほど急速に放出したりしない
ことを示す。長時間作用製剤の方が実質的に高いTmaxを
示し、合計AUC値も増加を示したが、これはこれまでよ
り長く血漿レベルが維持されたことを示す。
45mgニカルジピン塩酸塩（含有）長時間作用製剤の方
が慣用の急速放出製剤よりも用量投与４時間後には２〜
５倍高い血漿レベルを示した。60mgニカルジピン塩酸塩
長時間作用製剤は、用量投与後４時間後に３〜６倍高い
血漿レベルを示した。
が慣用の急速放出製剤よりも用量投与４時間後には２〜
５倍高い血漿レベルを示した。60mgニカルジピン塩酸塩
長時間作用製剤は、用量投与後４時間後に３〜６倍高い
血漿レベルを示した。
両方の長時間作用製剤は同様に全体的な血漿濃度／時
間プロフィールの向上および延長をもたらしたが、これ
はこれまでより長い試験時間において高い血漿レベルを
保ち、Tmax値が長くなったことから明らかである。得ら
れた血漿レベルおよび合計AUC値は、45mg長時間作用製
剤よりも60mg長時間作用製剤の方が大きかった。
間プロフィールの向上および延長をもたらしたが、これ
はこれまでより長い試験時間において高い血漿レベルを
保ち、Tmax値が長くなったことから明らかである。得ら
れた血漿レベルおよび合計AUC値は、45mg長時間作用製
剤よりも60mg長時間作用製剤の方が大きかった。
実施例10 粒子表面特性の決定 長時間作用スフェロイドおよび慣用の顆粒の表面のし
わの程度を次のように測定および比較した。
わの程度を次のように測定および比較した。
充分なユードラジットL30Dを用い実施例１の記載と同
様に長時間作用ニカルジピン塩酸塩スフェロイドを製造
して11％ユードラジットＬを含有する最終生成物を得
た。幾つかのスフェロイドを１分間スフェロナイザー中
で回転させ（球形化し）、また、幾つかのスフェロイド
については３分間回転させた。ニカルジピン塩酸塩を含
有する従来法の顆粒を次のようにして製造した。1.0kg
のニカルジピン塩酸塩、1.45kgの乳糖、1kgのアビセル
（Avicel、商標）pH102および1kgのトウモロコシ澱粉を
ホバートミキサー中で20分間混合した。1.833kgのユー
ドラジットL30Dおよび0.5kgの蒸留水からなる混合物を
乾燥混合物に加えた。次いで湿った塊をスクリーンサイ
ズ1mmの振動造粒機によりふるい分けた。次いで顆粒を5
0℃のオーブンで乾燥すると、約11％のユードラジット
Ｌを含有する乾燥顆粒が得られた。
様に長時間作用ニカルジピン塩酸塩スフェロイドを製造
して11％ユードラジットＬを含有する最終生成物を得
た。幾つかのスフェロイドを１分間スフェロナイザー中
で回転させ（球形化し）、また、幾つかのスフェロイド
については３分間回転させた。ニカルジピン塩酸塩を含
有する従来法の顆粒を次のようにして製造した。1.0kg
のニカルジピン塩酸塩、1.45kgの乳糖、1kgのアビセル
（Avicel、商標）pH102および1kgのトウモロコシ澱粉を
ホバートミキサー中で20分間混合した。1.833kgのユー
ドラジットL30Dおよび0.5kgの蒸留水からなる混合物を
乾燥混合物に加えた。次いで湿った塊をスクリーンサイ
ズ1mmの振動造粒機によりふるい分けた。次いで顆粒を5
0℃のオーブンで乾燥すると、約11％のユードラジット
Ｌを含有する乾燥顆粒が得られた。
スフェロイドおよび顆粒の試料を観察し、そのアウト
ラインを倍率×50の顕微鏡下で紙上にトレースした。各
スフェロイドまたは顆粒の「円周」（周囲の距離）をマ
ップメジャーペン（ジャカー、サイム・アンド・マロッ
ク社、エジンバラ、スコットランド）で測定した。円周
内の面積は、トレースされた円周の形を注意深く切り抜
き、カーン・マイクロバランス（Cahn Microbalance、
商標）を用いて切り抜きを正確に秤量し、そして既知面
積サンプルを基準にして実際の面積を計算することによ
り算定された。
ラインを倍率×50の顕微鏡下で紙上にトレースした。各
スフェロイドまたは顆粒の「円周」（周囲の距離）をマ
ップメジャーペン（ジャカー、サイム・アンド・マロッ
ク社、エジンバラ、スコットランド）で測定した。円周
内の面積は、トレースされた円周の形を注意深く切り抜
き、カーン・マイクロバランス（Cahn Microbalance、
商標）を用いて切り抜きを正確に秤量し、そして既知面
積サンプルを基準にして実際の面積を計算することによ
り算定された。
しわのパラメーター（しわの程度）は、下記の半径推
算法により面積半径および円周半径の関数として算定さ
れた。
算法により面積半径および円周半径の関数として算定さ
れた。
すなわち、ＲA/RCの比は、形（完全球形の場合1.0）
および表面のしわの尺度および関数である。スフェロイ
ドおよび顆粒において計算された平均値を下記に示す。 試料 ＲA/RC比 顆粒 0.7171＋／−0.083 スフェロイド（１分のsph＊） 0.9219＋／−0.041 スフェロイド（３分のsph） 0.9979＋／−0.037 ＊球形化を行なった時間
および表面のしわの尺度および関数である。スフェロイ
ドおよび顆粒において計算された平均値を下記に示す。 試料 ＲA/RC比 顆粒 0.7171＋／−0.083 スフェロイド（１分のsph＊） 0.9219＋／−0.041 スフェロイド（３分のsph） 0.9979＋／−0.037 ＊球形化を行なった時間
第１図は、実施例５に記載の試験結果を図示したもので
あり、慣用の急速作用製剤（用量形態Ａ）およびこの発
明による２種の長時間作用製剤（用量形態ＢおよびＣ）
の投与後に得られたニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度
プロフィールを示す。 第２図は、実施例７に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用製剤およびこの発明により
製造された長時間作用製剤の投与後に得られたニカルジ
ピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。 第３図は、実施例９に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用製剤（用量形態Ａ）および
この発明により製造された２種の長時間作用製剤（用量
形態ＢおよびＣ）の投与後に得られたニカルジピン塩酸
塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。
あり、慣用の急速作用製剤（用量形態Ａ）およびこの発
明による２種の長時間作用製剤（用量形態ＢおよびＣ）
の投与後に得られたニカルジピン塩酸塩の比較血漿濃度
プロフィールを示す。 第２図は、実施例７に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用製剤およびこの発明により
製造された長時間作用製剤の投与後に得られたニカルジ
ピン塩酸塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。 第３図は、実施例９に記載された試験の結果を図示した
ものであり、慣用の急速作用製剤（用量形態Ａ）および
この発明により製造された２種の長時間作用製剤（用量
形態ＢおよびＣ）の投与後に得られたニカルジピン塩酸
塩の比較血漿濃度プロフィールを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラステア・ブレアトン・セルカーク イギリス国スコットランド、エディンバ ラ、クラモンド・グレブ・ガーデンズ 14番 (72)発明者 マイケル・ジョン・デイ イギリス国ウエスト・ロシアン・スコッ トランド、イースト・カルダー、オーミ ストン・ドライブ 17番
Claims (24)
- 【請求項１】治療有効量のジヒドロピリジン系カルシウ
ムチャンネル遮断薬の長時間作用持続放出性をもたらす
スフェロイドの製造方法であって、本質的に、 （ａ）有効量のカルシウムチャンネル遮断薬およびpHが
低いとき溶解度が低下し、pHが高いとき溶解度が高くな
るpH依存性結合剤を混合してなる本質的に水性の湿った
塊を形成し（ただし、結合剤は塊の乾燥成分の少なくと
も３重量パーセントを構成する）、 （ｂ）湿った塊を押出し成型することにより1.2ミリメ
ートル以下の範囲の直径を有するロッド形の実質的円筒
形セグメントを形成し、 （ｃ）ロッド形セグメントを成型してスフェロイドと
し、そして （ｄ）スフェロイドを乾燥する ことからなる方法。 - 【請求項２】スフェロイドが回転ディスクまたはパン上
で成型される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】pH依存性結合剤が、 （ａ）ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導
体、ヒドロキシアルキルセルロース類、アルキルセルロ
ース類、酢酸セルロース類、ヒドロキシアルキルセルロ
ースアセテート類、セルロースエーテル類、アルキルセ
ルロースアセテート類およびそれらの部分エステル、お
よび （ｂ）低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアク
リレートのポリマーおよびコポリマーおよびそれらの部
分エステル からなる群から選ばれる単一材料または（ａ）または
（ｂ）の１つから選ばれる複数材料の混合物である、特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】pH依存性結合剤がメタクリル酸とメタクリ
ルまたはアクリル酸エステルのコポリマーである、特許
請求の範囲第３項記載の方法。 - 【請求項５】ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル
遮断薬が、式 ［式中、 R1は、−NO2、−CF3またはハロゲン、 R2は、アルキルまたは−CH2CH2OCH3、 R6は、水素またはアルキル、および R3は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロア
ルキル、所望により置換されていてもよいフェニルアル
キル、所望により置換されていてもよいナフチルアルキ
ル、または （式中、Ａは、アルキレン、R4は、アルキル、アルコキ
シまたは所望により置換されていてもよいフェニルもし
くはフェニルアルキル、およびR5は、水素またはアルキ
ルである）である］ で表わされる群から選ばれる化合物およびそれらの医薬
的に許容される塩である、特許請求の範囲第１項記載の
方法。 - 【請求項６】ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル
遮断薬がニカルジピンまたはその医薬的に許容される塩
である、特許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】結合剤がメタクリル酸およびメタクリルま
たはアクリル酸エステルのコポリマーである、特許請求
の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】有効量のカルシウムチャンネル遮断薬を低
pH値で溶解度が低く、高pH値で溶解度が高くなるpH依存
性接合剤少なくとも約３重量パーセントと緊密に混合し
てなる、直径1.2ミリメートル以下の本質的に球類似形
で非被覆のしわの無い粒子を含んでなる、治療有効量の
ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬の投与
に適した長時間作用持続放出性医薬組成物。 - 【請求項９】球類似形粒子が約15％またはそれ未満の内
部空隙率を有する、特許請求の範囲第８項記載の医薬組
成物。 - 【請求項１０】少なくとも70重量パーセントの球類似形
粒子が、互いに２の平方根の係数以上の差異がない上限
および下限の範囲内の直径を有する、特許請求の範囲第
８項記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】結合剤が約4.5未満のpHでは実質的に不
溶性であり約5.5を越えるpHでは可溶性である、特許請
求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】１日２回の投与に適合する、血漿中の医
薬濃度をもたらす、特許請求の範囲第８項記載の医薬組
成物。 - 【請求項１３】球類似形粒子が、 ５〜50重量パーセントのカルシウムチャンネル遮断薬お
よび ３〜95重量パーセントの結合剤 を含む、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】カルシウムチャンネル遮断薬が、式 ［式中、 R1は、−NO2、−CF3またはハロゲン、 R2は、アルキルまたは−CH2CH2OCH3、 R6は、水素またはアルキル、および R3は、アルキル、アルキレニルオキシアルキル、ハロア
ルキル、所望により置換されていてもよいフェニルアル
キル、所望により置換されていてもよいナフチルアルキ
ル、または （式中、Ａはアルキレン、R4はアルキル、アルコキシま
たは所望により置換されていてもよいフェニルもしくは
フェニルアルキル、およびR5は、水素またはアルキルで
ある）である］ で示される群から選ばれる化合物およびそれらの医薬的
に許容される塩である、特許請求の範囲第８項記載の医
薬組成物。 - 【請求項１５】pH依存性結合剤が、 （ａ）ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導
体、ヒドロキシアルキルセルロース類、アルキルセルロ
ース類、酢酸セルロース類、ヒドロキシアルキルセルロ
ースアセテート類、セルロースエーテル類、アルキルセ
ルロースアセテート類およびそれらの部分エステル、お
よび （ｂ）低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアク
リレートのポリマーおよびコポリマーおよびそれらの部
分エステル からなる群から選ばれる単一材料または（ａ）または
（ｂ）の一つから選ばれる複数材料の混合物である、特
許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】約15％またはそれ未満の内部空隙率を有
し、５〜50重量パーセントのカルシウムチャンネル遮断
薬および３〜95重量パーセントの結合剤からなる球類似
形粒子を含み、少なくとも70重量パーセントの球類似形
粒子が互いに２の平方根の係数より大きくは差異がない
上限および下限の範囲内の直径を有し、結合剤が約4.5
未満のpH値では可溶性ではなく約5.5を越えるpH値では
可溶性である、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成
物。 - 【請求項１７】１日２回の投与に適合する血漿中の医薬
濃度をもたらす、特許請求の範囲第16項記載の医薬組成
物。 - 【請求項１８】カルシウムチャンネル遮断薬がニカルジ
ピンまたはその医薬的に許容される塩である、特許請求
の範囲第17項記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】結合剤がメタクリル酸およびメタクリル
またはアクリル酸エステルのコポリマーである、特許請
求の範囲第18項記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】哺乳類における心臓血管疾患の処置用組
成物である特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】治療有効量のジヒドロピリジン系カルシ
ウムチャンネル遮断薬の投与に適した製剤であって、本
質的に、医薬用不活性担体中に、 （ａ）有効量のカルシウムチャンネル遮断薬を低pH値で
溶解度が低く、高pH値で溶解度が高くなるpH依存性結合
剤少なくとも約３重量パーセントと緊密に混合してな
る、直径1.2ミリメートル以下の本質的に球類似形で非
被覆のしわの無い粒子を含んでなる、治療有効量のジヒ
ドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬の投与に適
した長時間作用持続放出性医薬組成物、および （ｂ）初回（loading）量のカルシウムチャンネル遮断
薬投与のために適した急速放出性医薬組成物（ただし長
時間作用持続放出性医薬組成物と急速放出性医薬組成物
の相対比率は50:50〜100:0の範囲内である） の組合わせを含んでなる長時間作用持続放出性医薬製
剤。 - 【請求項２２】医薬用不活性担体がゼラチン硬カプセル
である、特許請求の範囲第21項記載の医薬製剤。 - 【請求項２３】カルシウムチャンネル遮断薬がニカルジ
ピンまたはその医薬的に許容される塩である、特許請求
の範囲第21項記載の医薬製剤。 - 【請求項２４】pH依存性結合剤がメタクリル酸とメタク
リルまたはアクリル酸エチルエステルのコポリマーであ
る、特許請求の範囲第21項記載の医薬製剤。
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