PT1689370E - Método para a preparação de uma composição farmacêutica sólida para administração oral - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida para administração oral que contém 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4--(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidina-5-il}-metil)-2--tiofenocarboxamida na forma hidrofilizada e à sua utilização para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças. 0 composto 5-cloro-N-({ (5S)-2-OXO-3-[4-(3-oxo-4--morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidina-5-il}-metil)-2-tiofeno--carboxamida (I) possui um baixo peso molecular e é um inibidor, administrável por via oral, do factor Xa de coagulação do sangue que pode ser utilizado para a profilaxia e/ou para o tratamento de diversas doenças tromboembólicas (veja-se o documento WO-A 01/47919, cuja descrição se considera aqui incluida por referência). Apesar de a descrição posterior ser a propósito do composto activo (I), todas as modificações de 5-cloro-N-({ (5S)-2--oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidina-5-il}--metil)-2-tiofeno-carboxamida (I), bem como dos respectivos hidratos também se consideram aqui incluídas. 0 composto activo (I) possui um solubilidade em água relativamente baixa (cerca de 7 mg/L). Em consequência, podem ocorrer dificuldades na biodisponibilidade oral e um aumento na variabilidade da taxa de absorção.
Para aumentar a biodisponibilidade oral, foram já descritos no passado diversas conceitos. 2
Assim, são frequentemente utilizadas soluções dos compostos activos, as quais podem ser introduzidas, por exemplo, em cápsulas de gelatina mole. No entanto, neste caso não é possível aplicar esta opção, uma vez que devido a fraca solubilidade do composto activo (I) nos solventes utilizados para este propósito, para se utilizar a dose necessária, obter-se-ia um tamanho de cápsulas que as tornariam impossíveis de engolir. Há um processo alternativo que consiste na amorfização do composto activo. Neste caso, o método de solubilização também é problemático, uma vez que o composto activo (I) também possui uma fraca solubilidade em solventes farmacologicamente aceitáveis, tais como etanol ou acetona. A amorfização do composto activo por meio de um método de fusão também não é favorável devido ao ponto de fusão elevado do composto activo (cerca de 230°C), uma vez que há uma proporção elevada de componentes indesejáveis resultantes da decomposição que são formados durante a preparação.
Além do mais, foi já descrito um processo para a hidrofilização de compostos activos hidrofóbicos, tal como exemplificado pelos compostos hexobarbital e fenitoína (Lerk, Lagas, Fell, Nauta, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 67, N°. 7, Julho de 1978, 935-939: "Effect of Hydrophilization of Hydrophobic Drugs on Release Rate from Capsules"; Lerk, Lagas, Lie-A-Huen, Broersma, Zuurman, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 68, N°. 5, Maio de 1979, 634-638: "In Vitro and In Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoin from Capsules") . Mistura-se as partículas de composto activo, num misturador, com uma solução de metil-celulose ou hidroxietil-celulose, 3 evitando-se assim um passo de aglomeração extenso e depois seca-se. 0 composto activo assim obtido é subsequentemente carregado em cápsulas de gelatina dura sem ser necessário mais tratamentos.
Surpreendentemente, concluiu-se agora que um tratamento especial da superfície do composto activo (I) no decorrer do passo de granulação a húmido proporciona um comportamento de absorção melhorado. A utilização do composto activo (I) na forma hidrofilizada para a preparação de uma composição farmacêutica sólida, para administração oral, proporciona um aumento significativo na biodisponibilidade da formulação assim obtida. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida, para administração oral, que contém 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4--(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidina-5-il}-metil)-2--tiofeno-carboxamida na forma hidrofilizada, no qual (a) em primeiro lugar, é preparado um granulado que contém o composto activo (I) na forma hidrofilizada por granulação a húmido (b) e depois, o granulado é convertido na composição farmacêutica, se apropriado, com adição de aditivos farmacologicamente adequados. A granulação a húmido no passo (a) do processo pode ser realizada num misturador (= a granulação em misturador) ou num leito fluidizado (= a granulação em leito fluidizado); sendo preferível a granulação em leito fluidizado.
Na granulação a húmido, o composto activo (I) pode ser introduzido na pré-mistura (mistura inicial) no estado sólido ou pode ser colocado em suspensão no líquido de granulação. De preferência, introduz-se o composto activo 4 (I), em suspensão no líquido de granulação, na granulação a húmido (processo de suspensão).
De acordo com uma variante preferida da presente invenção, o composto activo (I) é utilizado no estado cristalino.
De acordo com uma variante particularmente preferida da presente invenção, o composto activo (I) cristalino é utilizado sob uma forma micronizada. De preferência, neste caso, o composto activo (I) possui um tamanho médio de partículas X50 inferior a 10 |lm e em especial compreendido entre 1 μιη e 8 μιη, e um X90 (proporção igual a 90%) inferior a 20 [im e em particular inferior a 15 μιη.
De acordo com a invenção, o líquido de granulação contém um solvente, um agente aglutinante hidrofílico e, se adequado, um agente humectante. Neste caso, o agente aglutinante hidrofílico é disperso no líquido de granulação ou, de preferência, é dissolvido neste líquido.
Os solventes utilizados para o líquido de granulação podem ser solventes orgânicos, tais como, por exemplo, etanol ou acetona, ou água ou suas misturas. De preferência, utiliza-se água como solvente.
Os agentes aglutinantes hidrofílicos utilizados são aditivos hidrofílicos farmacologicamente aceitáveis, de preferência são aqueles que se dissolvem no solvente do líquido de granulação.
De preferência, utiliza-se polímeros hidrofílicos, tais como, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), carboximetil-celulose (sais de sódio e de cálcio), etil--celulose, metil-celulose, hidroxietil-celulose, etil--hidroxietil-celulose, hidroxipropil-celulose (HPC), L-HPC (HPC pouco substituída), polivinilpirrolidona, álcool 5 polivinílico, polímeros de ácido acrílico e seus sais, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (por exemplo, Kollidon® VA64, BASF), gelatina, goma de guar, amido parcialmente hidrolisado, alginatos ou xantan. Mais preferencialmente, utiliza-se o HPMC como agente aglutinante hidrofílico. 0 agente aglutinante hidrofílico pode estar presente numa concentração compreendida entre 1% e 15% (com base na massa total da composição farmacêutica) e de preferência compreendida entre 1% e 8%.
Como agentes humectantes facultativos utilizados no líquido de granulação refere-se agentes humectantes farmacologicamente aceitáveis (tensioactivos). Por exemplo, é possível referir os seguintes: sais de sódio de sulfatos de ácidos gordos, tais como lauril-sulfato de sódio, sulfo-succinatos, tais como dioctil-sulfo-succinato de sódio, ésteres de ácidos gordos parciais de álcoois poli-hídricos, tais como monoestearato de glicerol, ésteres de ácidos gordos parciais de sorbitan, tais como monolaurato de sorbitan, ésteres de ácidos gordos parciais de poli-hidroxietileno-sorbitan, tais como monolaurato, monoestearato ou monooleato de polietileno--glicol-sorbitan, éteres de álcoois gordos de poli--hidroxietileno, ésteres de ácido gordos de poli-hidroxietileno, copolímeros com unidades de óxido de etileno-óxido de propileno (Pluronic®) ou triglicéridos etoxilados. De preferência, utiliza-se o lauril-sulfato de sódio como agente humectante.
Se necessário, o agente humectante é utilizado numa concentração compreendida entre 0,1% e 5% em peso (com base 6 na massa total da composição farmacêutica) e de preferência compreendida entre 0,1% e 2%.
Na pré-mistura (mistura inicial) da granulação a húmido, também podem existir mais aditivos farmacologicamente aceitáveis. Como exemplo é possível referir os seguintes: cargas e agentes aglutinantes anidros, tais como celulose pulveriforme, celulose microcristalina, celulose cristalina silificada, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, trissilicato de magnésio, manitol, sorbitol, xilitol, lactose (anidra ou sob a forma de um hidrato, por exemplo, mono-hidrato), dextrose, maltose, sacarose, glicose, frutose ou maltodextrinas, promotores de desintegração (desintegrantes), tais como carboximetil-celulose, croscarmelose (carboximetil-celulose reticulada), crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), L-HPC (hidroxipropil-celulose pouco substituída), carboximetil-amido de sódio, glicolato de sódio de amido de batata, amido parcialmente hidrolisado, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz ou amido de batata.
No caso das formulações em comprimidos que possuem uma libertação modificada (retardada) do composto activo, é possível utilizar substâncias que influenciem a taxa de libertação em vez de promotores de desintegração (desintegrantes) . Como exemplo, é possível referir os seguintes: hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metil- -celulose, metil-celulose, etil-celulose, carboximetil--celulose, galactomanan, xantano, glicéridos, ceras, copolímeros do éster do ácido acrílico ou metacrílico com metacrilato de trimetilamónio, copolímeros de ácido dimetilaminometacrílico e ésteres do ácido metacrílico neutros, polímeros de ácido metacrílico ou de ésteres de 7 ácido metacrílico, copolímeros de éster etílico do ácido acrílico-éster metílico do ácido metacrílico ou copolímeros de ácido metacrílico-éster metílico do ácido acrílico.
Subsequentemente, converte-se os grânulos obtidos no passo (a) do processo na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção no passo (b) do processo. 0 passo (b) do processo compreende, por exemplo, preparação de comprimidos, enchimento de cápsulas, de preferência cápsulas de gelatina dura, ou enchimento em saquetas, em todos os casos de acordo com os métodos convencionais que são do conhecimento dos especialistas na matéria, e, se adequado, com a adição suplementar de mais aditivos farmacologicamente aceitáveis.
Por exemplo, como aditivos farmacologicamente é possível referir os seguintes: agentes lubrificantes, agentes de deslizamento, agentes para regular o fluxo, tais como ácido fumárico, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil-fumarato de sódio, álcoois gordos de elevado peso molecular, polietileno-glicóis, amido (amido de trigo, de arroz, de milho ou de batata), talco, sílica de elevada dispersão (coloidal), óxido de magnésio, carbonato de magnésio ou silicato de cálcio, promotores de desintegração (desintegrantes), tais como carboximetil-celulose, croscarmelose (carboximetil-celulose reticulada), crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), L-HPC (hidroxipropil-celulose pouco substituída), carboxilmetil-amido de sódio, amido parcialmente hidrolisado, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz e amido de batata. 8 A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica sólida, para administração oral, que compreende o composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3--oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidina-5-il}-metil)-2--tiofeno-carboxamida (I) na forma hidrofilizada.
De preferência, a composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a invenção, a titulo exemplificativo, compreende grânulos e comprimidos que libertam o composto activo (I) de uma forma rápida ou de um modo modificado (retardado). Os comprimidos são preferidos, em particular os comprimidos que libertam rapidamente o composto activo (I) . No contexto da presente invenção, os comprimidos de libertação rápida são, em particular, aqueles que, de acordo com o método de libertação USP e utilizando o dispositivo 2 (pá), tal como descrito na secção experimental no capitulo 5.2.2, possuem um valor de Q (30 minutos) igual a 75%. O composto activo (I) pode estar presente na composição farmacêutica, de acordo com a invenção, numa concentração compreendida entre 0,1% e 60% e de preferência numa concentração compreendida entre 1% e 40% com base na massa total da formulação. No presente documento, a dose de composto activo (I) está compreendida preferencialmente entre 1 mg e 100 mg.
Se adequado, os grânulos de comprimidos, de acordo com a invenção, são revestidos num passo suplementar sob condições que são do conhecimento dos especialistas na matéria. O revestimento tem lugar por adição de agentes de revestimento e formadores de película convencionais, que são do conhecimentos dos especialistas na matéria, tais como hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, 9 etil-celulose, polivinil-pirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (por exemplo, Kollidon® VA64 BASF), goma laca, copolímeros do éster do ácido acrílico ou metacrílico com metacrilato de trimetilamónio, polímeros de ácido metacrílico ou de ésteres do ácido metacrílico, copolímeros de éster etílico do ácido acrílico-éster metílico do ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico-éster metílico do acrílico, propileno--glicol, polietileno-glicol, triacetato de glicerol, citrato de trietilo e/ou de aditivos corantes/pigmentos, tais como, por exemplo, dióxido de titânio, óxido de ferro, indigotina ou agentes de coloração adequados. A presente invenção ainda diz respeito à utilização da composição farmacêutica de acordo com a invenção para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças, em particular de doenças tromboembólicas, tais como enfarte cardíaco, angina de peito (incluindo angina instável), reoclusões e reestenoses após uma angioplastia ou após a realização de um circuito de derivação aortocoronário, enfarte cerebral, ataques isquémicos transitórios, doenças oclusivas das artérias periféricas, embolismos pulmonares ou trombose venosa profunda. A invenção é ilustrada mais minuciosamente infra por meio de variantes exemplificativas preferidas. Salvo quando indicado de outro modo, todas as quantidades a seguir especificadas são apresentadas em percentagens em peso. 10
Secção experimental 1. Preparação de comprimidos utilizando grânulos que contêm o composto activo (I) na forma hidrofilizada/processo de granulação em leito fluidizado 1.1 Composição do comprimido (em mg/comprimido)
Composto activo (I), micronizado 20,0 mg Celulose microcristalina 35,0 mg Lactose monohidratada 22,9 mg Croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FCM) 3,0 mg Hidroxipropilmetil-celulose, 5 mPa.s 3,0 mg Lauril-sulfato de sódio 0,5 mg Estearato de magnésio 0,6 mg Hidroxipropilmetil-celulose, 15 mPa.s 1,5 mg Polietileno-glicol 3350 0,5 mg Dióxido de titânio 0,5 mg 87,5 mg 1.2 Preparação
Dissolve-se hidroxipropilmetil-celulose (5 mPa.s) e lauril-sulfato de sódio em água. Nesta solução, coloca-se em suspensão o composto activo (I) micronizado. Pulveriza-se a suspensão assim preparada na mistura inicial de celulose microcristalina, lactose monohidratada e croscarmelose, enquanto líquido de granulação no decurso da granulação em leito fluidizado. Após secagem e classificação granulmétrica (largura de 0,8 mm de mesh) dos grânulos resultantes, adiciona-se estearato de magnésio e mistura-se. Comprime-se a mistura pronta para prensagem, assim preparada, para se obter comprimidos que possuem um diâmetro de 6 mm e uma resistência à fractura compreendida 11 entre 50 N e 100 N. Efectua-se o revestimento subsequente dos comprimidos com dióxido de titânio, o qual é colocado em suspensão numa solução aquosa de hidroxipropilmetil-celulose (15 mPa.s) e de polietileno-glicol. 2. Preparação de comprimidos utilizando grânulos que contêm o composto activo (I) na forma hidrofilizada/Processo de granulação de velocidade elevada 2.1 Composição do comprimido (em mg/comprimido)
Composto activo (I), micronizado 5,0 mg Celulose microcristalina 40,0 mg Lactose monohidratada 33,9 mg Croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FCM) 3,0 mg Hidroxipropilmetil-celulose, 3 mPa.s 2,0 mg Lauril-sulfato de sódio 0,5 mg Estearato de magnésio 0,6 mg Hidroxipropilmetil-celulose, 15 mPa.s 1,5 mg Polietileno-glicol 400 0,5 mg Amarelo de ferro 0,1 mg Dióxido de titânio 0,4 mg 87,5 mg 2.2 Preparação
Mistura-se as substâncias celulose, lactose monohidratada e croscarmelose utilizadas numa misturadora de velocidade elevada (mistura inicial de grânulos) . Dissolve-se hidroxipropilmetil-celulose (3 mPa.s) e lauril--sulfato de sódio em água. Coloca-se em suspensão o composto activo (I) nesta solução. Adiciona-se a suspensão assim preparada à mistura inicial de grânulos, enquanto liquido 12 de granulação, e mistura-se uniformemente com a mistura inicial de grânulos com o auxilio de um agitador de rotação elevada. Depois de se ter efectuada uma mistura minuciosa, faz-se passar os grânulos húmidos através de um crivo (largura de 4 mm mesh) e seca-se no leito fluidizado. Após classificação granulmétrica dos grânulos secos (largura de 0,8 mm mesh), adiciona-se estearato de magnésio e mistura-se. Comprime-se a mistura pronta para prensagem, assim preparada, para se obter comprimidos que possuem um diâmetro de 6 mm e uma resistência à fractura compreendida entre 50 N e 100 N. Efectua-se o revestimento subsequente dos comprimidos com dióxido de titânio e amarelo de ferro, em que os pigmentos foram anteriormente colocados em suspensão numa solução aquosa de hidroxipropilmetil-celulose (15 mPa.s) e de polietileno-glicol. 3. Preparação de grânulos que contêm o composto activo (I) na forma hidrofilizada e enchimento em saquetas 3.1 Composição dos grânulos (em mg/saqueta)
Composto activo (I), micronizado 50,0 mg
Manitol 662,0 mg
Croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FCM) 15,0 mg
Hidroxipropilmetil-celulose, 5 mPa.s 15,0 mg
Lauril-sulfato de sódio 1,0 mg
Silica de dispersão elevada (Aerosil® 200, Degussa) 2,0 mg
Aroma de morango, pulverizado 5,0 mg 750,0 mg 13 3.2 Preparação
Dissolve-se hidroxipropilmetil-celulose (5 mPa.s) e lauril-sulfato de sódio em água. Coloca-se em suspensão o composto activo (I) micronizado nesta solução. Pulveriza-se a suspensão assim preparada na mistura inicial de manitol e croscarmelose, enquanto liquido de granulação, no decurso de uma granulação em leito fluidizado. Após secagem e classificação granulmétrica (largura de 0,8 mm mesh) do grânulos resultantes, adiciona-se a sílica de dispersão elevada e o aroma de morango e depois mistura-se. Efectua-se o enchimento da mistura assim obtida em saquetas até uma quantidade de 750 mg com o auxílio de um máquina de enchimento de saquetas. 4. Preparação de grânulos que contêm o composto activo (I) na fornia hidrofilizada e enchimento em cápsulas de gelatina dura 4.1 Composição dos grânulos (em mg/cápsula)
Composto activo (I), micronizado 20,0 mg
Celulose microcristalina 30,0 mg
Lactose monohidratada 79,5 mg
Amido de milho 25,0 mg
Hidroxipropilmetil-celulose, 5 mPa.s 4,5 mg
Lauril-sulfato de sódio 0,5 mg Sílica de dispersão elevada (Aerosil® 200, Degussa) 0,5 mg 160,0 mg 4.2 Preparação
Dissolve-se hidroxipropilmetil-celulose (5 mPa.s) e lauril-sulfato de sódio em água. Coloca-se em suspensão o 14 composto activo (I) micronizado nesta solução. Pulveriza-se a suspensão assim preparada na mistura inicial de celulose microcristalina, lactose monohidratada e amido de milho, enquanto líquido de granulação, no decurso de uma granulação em leito fluidizado. Após secagem e classificação granulmétrica (largura de 0,8 mm mesh) dos grânulos resultantes, adiciona-se a sílica de dispersão elevada e depois mistura-se. Efectua-se o enchimento com 160 mg da mistura obtida em cada uma das cápsulas de gelatina mole, as quais possuem um tamanho de cápsula igual a 2. 5. Comparação de comprimidos com composto activo (I) com/sem hidrofilização 5.1 Composição do comprimido, preparação
Para se determinar as propriedades dos comprimidos e a biodisponibilidade melhorada de formulações que contêm o composto activo (I) no estado hidrofilizado, prepara-se comprimidos não revestidos que possuem um teor de 10 mg de composto activo (I) e a seguinte composição (em mg/comprimido) 10.0 mg 40.0 mg 27,9 mg 3.0 mg 3.0 mg 0,5 mg 0, 6 mg
Composto activo (I), micronizado Celulose microcristalina Lactose monohidratada Croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FMC) Hidroxipropilmetil-celulose, 5 mPa.s Lauril-sulfato de sódio Estearato de magnésio 85,0 mg 15
Comprimido A: preparado por produção directa de comprimidos sem granulação.
Comprimido B: preparado por um processo de granulação em leito fluidizado/suspensão descrito em 1.2. A mistura para o comprimido A e os grânulos para o comprimido B são submetidos a compressão para se obter comprimidos que possuem um diâmetro de 6 mm e uma resistência à fractura compreendida entre cerca de 70 N e 80 N. 5.2 Propriedades dos comprimidos 5.2.1 Tempo de desintegração em água (Teste de desintegração USP, Erweka)
Comprimido A: cerca de 1,5 minutos Comprimido B: cerca de 6,5 minutos 5.2.2 Libertação in vitro
No quadro 1 seguinte são apresentadas as quantidades de composto activo libertado, com base no teor total declarado dos comprimidos:
Quadro 1: libertação in vitro 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos Comprimido A 87% 92% 93% 94% Comprimido B 94% 95% 96% 96% (pá USP, 900 mL de tampão de acetato pH 4,5 + lauril- sulfato de sódio a 0,5%, 75 r.p.m.) 5.2.3 Biodisponibilidade 16
Para se determinar a biodisponibilidade, administrou-se a cada um de três cães três comprimidos A ou três comprimidos B de um modo cruzado. Os parâmetros farmacocinéticos correspondentes, após administração por via oral de 3 mg de composto activo (I)/kg, estão agrupados no quadro 2 seguinte.
Quadro 2: parâmetros farmacocinéticos do composto activo (I)
Animal Média geom. D.P. geom. Média arit. D.P. arit. 1 2 3 Comprimido A AUC(0-24) [mg.h/L] 1,39 2,31 3,34 2,21 1,55 2,35 0,974 AUC (0—24) norm [kg.h/L] 0,464 0,770 1,11 0,735 1,55 0,782 0,325 Cmax [mg/L] 0,299 0,398 0,430 0,371 1,21 0,376 0,0684 r Mnax, norm [kg/L] 0,0997 0,133 0,143 0,124 1,21 0,125 0,0228 C (2 4) / Cmax [%] 12,2 2,99 55,1 12,6 4,29 23,4 27,8 tmax [h] 1,00 1,50 0,750 1,04 1,42 1,08 0,382 Comprimido B AUC (0-24) [mg.h/L] 2,82 3,03 3,73 3,17 1,16 3,19 0,476 AUC (0-24) nom [kg.h/L] 0,938 1,01 1,24 1,06 1,16 1,06 0,159 c Mnax [mg/L] 0,478 0,513 0,321 0,428 1,29 0,437 0,102 c ^max, norm [kg/L] 0,159 0,171 0,107 0,143 1,29 0,146 0,0341 C (2 4) / Craax [%] 26,4 1,17 93,4 14,2 9,53 40,3 47,7 "t-rnax [h] 1,00 1,50 0,750 1,04 1,42 1,08 0,382
Resultados: apesar do comprimido B apresentar uma desintegração mais lenta (ver 5.2.1) e possuir uma libertação in vitro bastante idêntico (ver 5.2.2) em comparação com o comprimido A, o comprimido B possui vantagens notórias na absorção e por tal motivo possui uma biodisponibilidade melhorada em cerca de 35%. Ao mesmo tempo, também é de salientar uma diminuição notória na variabilidade. A única diferença entre o comprimido A e o 17 comprimido B é a hidrofilização do composto activo (I) no comprimido B com o auxilio do processo de suspensão do decurso da granulação a húmido. 18
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0147919 A [0002]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • LERK; LAGAS ; FELL ; NAUTA. Effect of Hydrophilization of Hydrophobic Drugs on Release Rate from Capsules. Journal of Pharmaceutical Sciences, Juli 1978, vol. 67 (7), 935-939 [0007] • LERK; LAGAS ; LIE-A-HUEN ; BROERSMA ; ZUURMAN. In Vitro and In Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoin from Capsules. Journal of Pharmaceutical Sciences, Mai 1979, vol. 68 (5), 34-638 [0007]
Lisboa, 28/04/2008

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida para administração oral que contém 5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil)--1,3-oxazolidina-5-il)-metil)-2-tiofeno-carboxamida (I) na forma hidrofilizada, caracterizado por: (a) em primeiro lugar, preparar um granulado que contem a substância activa (I) na forma hidrofilizada por granulação a húmido (b) e converter o granulado na composição farmacêutica, facultativamente com adição de aditivos farmacologicamente adequados.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o método de granulação a húmido utilizado ser a granulação em leito fluidizado.
3. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o composto activo (I) ser utilizado numa forma cristalina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto activo (I) ser utilizado numa forma micronizada.
5. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto activo (I), colocado em suspensão no líquido de granulação, ser introduzido na granulação a húmido. 2
6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a composição farmacêutica ser um comprimido que liberta rapidamente o composto activo (I) ·
7. Composição farmacêutica sólida para administração oral preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
8. Composição farmacêutica sólida para administração oral que contém 5-cloro-N-( ( (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil)-1,3-oxazolidina-5-il)-metil)-2-tiofeno-carboxamida (I) na forma hidrofilizada.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, que contém o composto activo (I) na forma cristalina.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, que contém o composto activo (I) na forma micronizada.
11. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 10, caracterizada por o composto activo (I) estar presente numa concentração compreendida entre 1% e 60%, com base na massa total da formulação.
12. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 11, que contém ainda lauril-sulfato de sódio enquanto agente humectante. 3
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o referido lauril-sulfato de sódio está presente numa concentração compreendida entre 0,1% e 5%, com base na massa total.
14. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 13, que contém ainda hidroxi-propilmetil-celulose enquanto agente aglutinante hidrofílico.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que o referido composto hidroxipropilmetil-celulose está presente numa concentração compreendida entre 1% e 15%, com base na massa total.
16. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 15 sob a forma de um comprimido.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 sob a forma de um comprimido de libertação rápida.
18. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizada por o comprimido ser revestido por película.
19. Utilização da composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 18 na produção de um medicamento para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças tromboembólicas. 4
20. Utilização da 5-cloro-N- ( ( (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidina-5-il)-metil)-2-tiofeno-carboxamida (I) na forma hidrofilizada na produção de um medicamento para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças tromboembólicas. Lisboa, 28/04/2008
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