CN116869952A - 一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高稳定性的利伐沙班药物组合物，按重量百分比计，组合物中含有5‑15％利伐沙班、70‑90％稀释剂、1‑5％粘合剂、1‑10％崩解剂、0.1‑1.0％表面活性剂和0.5‑1.5％润滑剂。本发明将十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素混合溶液(35‑40℃)喷雾至利伐沙班及其他药学上可接受的载体后，湿法制粒、压片、包衣，即得。本发明的组合物具有稳定性好、生物利用度高等优点。
Description
本申请为2022年6月16日申请的第202210684765.6号发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban，5-氯-N-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基)噻吩-2-甲酰胺)为高选择性直接抑制Xa因子的口服抗凝药，临床将其用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险等。
利伐沙班为BCSⅡ类药物，其低水溶性或低溶出率影响药物临床药效，由此导致其生物利用度低和个体化差异较大，影响患者用药的安全有效性。为此，亟需开发稳定性好、溶出度高、个体差异性小、生物利用度高的利伐沙班组合物及其制备方法，以保障患者用药的安全有效性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高稳定性的利伐沙班药物组合物，按重量百分比计，组合物中含有5-15％利伐沙班、70-90％稀释剂、1-5％粘合剂、1-10％崩解剂、0.1-1.0％表面活性剂和0.5-1.5％润滑剂，其中，所述利伐沙班粒径分布为D10≤5μm，D50≤10μm，D90≤18μm。
本发明优选的技术方案，所述利伐沙班粒径分布D10≤3μm，D50≤8μm，D90≤16μm，优选为D10≤1.5μm，D50≤6μm，D90≤12μm。
本发明优选的技术方案，所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素E50LV、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K100LV CR的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚维酮、交联聚维酮中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有利伐沙班10-14％，乳糖40-50％，微晶纤维素PH101 30-40％，羟丙甲纤维素E5LV 1.5-3％，交联羧甲基纤维素钠5-10％，十二烷基硫酸钠0.4-0.8％和硬脂酸镁0.5-1.5％。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有利伐沙班11.76％，乳糖43.62％，微晶纤维素PH101 35.01％，羟丙甲纤维素E5LV 2.00％，交联羧甲基纤维素钠6.00％，十二烷基硫酸钠0.6％和硬脂酸镁1.00％。
本发明的优选技术方案中，所述组合物在加速6个月条件下单杂含量为0.02％-0.05％，总杂含量为0.02％-0.5％。
本发明的优选技术方案中，所述药物组合物给予人体15mg单剂量后，血浆中利伐沙班AUC0-t为1600±500h*ng/mL，优选AUC0-t为1600±450h*ng/mL，更优选AUC0-t为1600±420h*ng/mL。
本发明的优选技术方案中，所述药物组合物给予人体15mg单剂量后，血浆中利伐沙班AUC0-∞为1700±500h*ng/mL，优选AUC0-∞为1700±450h*ng/mL，更优选AUC0-∞为1700±410h*ng/mL。
本发明的另一目的在于提供一种利伐沙班药物组合物的制备方法，按重量百分比计，组合物中含有包括5-15％利伐沙班、70-90％稀释剂、1-5％粘合剂、1-10％崩解剂、0.1-1.0％表面活性剂、0.5-1.5％润滑剂，所述利伐沙班的粒径为D10≤5μm，D50≤10μm，D90≤18μm，所述方法包括如下步骤：
(1)100-200rpm搅拌条件下，将所需量的表面活性剂溶解于水，再加入所需量的粘合剂，100-150rpm下搅拌至溶解，得溶液I；
(2)称取所需量的稀释剂、崩解剂和利伐沙班，将其置于搅拌速度为400-600rpm和剪切速度为600-1000rpm条件下，均匀混合，得混合物；
(3)将溶液I喷雾至步骤(2)制得的混合物中，制得软材，过10-20目筛，制粒，干燥、整粒，加入润滑剂，在搅拌(10-50rpm)条件均匀混合，压片，包衣，即得。
本发明优选的技术方案，所述利伐沙班粒径分布D10≤3μm，D50≤8μm，D90≤16μm，优选为D10≤1.5μm，D50≤6μm，D90≤12μm。
本发明优选的技术方案，步骤(1)中的搅拌速度为120-150rpm。
本发明优选的技术方案，步骤(2)中的搅拌速度为400-500rpm，剪切速度为800-1000rpm，混合5-8min。
本发明优选的技术方案，步骤(3)中的搅拌速度为400-500rpm，剪切速度为800-1000rpm。
本发明优选的技术方案，步骤(3)中的筛网为14目筛网。
本发明优选的技术方案，步骤(3)使用沸腾干燥制粒机进行干燥。
本发明优选的技术方案，步骤(3)中使用提升式整粒机整粒，优选整粒机的筛网孔径为1.5mm。
本发明优选的技术方案，步骤(3)中，所得颗粒与润滑剂在20-50rpm条件下混合10-15min。
本发明优选的技术方案，所述包衣采用10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混包衣液对素片包衣，包衣增重为2.0％-2.5％。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有利伐沙班10-14％，乳糖40-50％，微晶纤维素PH101 30-40％，羟丙甲纤维素E5LV 1.5-3％，交联羧甲基纤维素钠5-10％，十二烷基硫酸钠0.4-0.8％和硬脂酸镁0.5-1.5％。
本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有利伐沙班11.76％，一水乳糖43.62％，微晶纤维素PH101 35.01％，羟丙甲纤维素E5LV 2.00％，交联羧甲基纤维素钠6.00％，十二烷基硫酸钠0.6％和硬脂酸镁1.00％。
本发明的优选技术方案中，所述组合物在加速6个月条件下单杂含量为0.02％-0.05％，总杂含量为0.02％-0.5％。
本发明的优选技术方案中，所述药物组合物给予人体15mg单剂量后，血浆中利伐沙班AUC0-t为1600±500h*ng/mL，优选AUC0-t为1600±450h*ng/mL，更优选AUC0-t为1600±420h*ng/mL。
本发明的优选技术方案中，所述药物组合物给予人体15mg单剂量后，血浆中利伐沙班AUC0-∞为1700±500h*ng/mL，优选AUC0-∞为1700±450h*ng/mL，更优选AUC0-∞为1700±410h*ng/mL。
本发明的另一目的在于提供一种高稳定性的利伐沙班药物组合物用于制备预防和治疗髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种高稳定性的利伐沙班药物组合物用于制备预防和治疗非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险的药物中的应用。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、本发明科学筛选利伐沙班药物组合物的组成及配比，制得的利伐沙班片具有均一性好、脆碎度良好、杂质含量低、稳定性好、溶出速率快、个体差异小、生物利用度高等优点，显著提高了临床用药的安全有效性。
2、本发明的制备方法具有操作简便，工艺稳定性好，无特殊设备需求，适宜工业化生产等优点。
附图说明
图1实施例1利伐沙班片和参比试剂的AUC值及个体差异值。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明，但本发明不局限于实施例。
实施例1利伐沙班药物组合物的制备
利伐沙班药物组合物的组成：
利伐沙班药物组合物的制备包括如下步骤：
(1)称取所需量的十二烷基硫酸钠，在搅拌(150rpm)条件下，将其加入到所需量的纯水中至溶解，再加入所需量的羟丙甲纤维素E5LV，搅拌(150rpm)至溶解，得到溶液I；
(2)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、利伐沙班和乳糖，将其搅拌(400rpm)剪切(800rpm)混合均匀，制得混合物；
(3)在搅拌(400rpm)剪切(800rpm)条件下，将溶液I喷雾至步骤(2)制得混合物，制得软材；将制得的软材过14目筛网，制粒，使用沸腾干燥制粒机干燥后，用提升式整粒机(1.5mm筛网)整粒，所得颗粒与润滑剂硬脂酸镁加入料斗混合机内，转动速度为10rpm，混合10min，控制片重97％-103％，使用高速旋转式压片机压片，得可压性良好、易于成形的利伐沙班素片(规格：15mg)。
(4)采用浓度为10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司生产)包衣液进行包衣，包衣增重为2.0％-2.5％，得利伐沙班片。
实施例2利伐沙班药物组合物的制备
利伐沙班药物组合物的组成如下：
利伐沙班药物组合物的制备包括如下步骤：
(1)称取所需量的十二烷基硫酸钠，在搅拌(150rpm)条件下加入所需量的纯水中至澄清，再加入所需量的羟丙甲纤维素E5LV，搅拌(150rpm)至澄清，得到溶液I；
(2)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、利伐沙班、乳糖，将其经搅拌(400rpm)剪切(800rpm)混合均匀，制得混合物；
(3)使用蠕动泵向步骤(2)制备得到的干混粉中喷入步骤(1)制备得到的溶液I，继续搅拌(400rpm)剪切(800rpm)60s，制得软材；将制得的软材用摇摆式颗粒机安装14目筛网进行制粒，使用沸腾干燥制粒机进行干燥后，用提升式整粒机(1.5mm筛网)整粒，所得颗粒与润滑剂硬脂酸镁加入料斗混合机内，转动速度为10rpm，混合10min，控制片重97％-103％，使用高速旋转式压片机压片，得可压性良好、易于成形的利伐沙班素片(规格：15mg)。
(4)采用浓度为10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司生产)包衣液进行包衣，包衣增重为2.0％-2.5％，得利伐沙班片。
实施例3利伐沙班药物组合物的制备
利伐沙班药物组合物的组成如下：
利伐沙班药物组合物的制备包括如下步骤：
(1)称取所需量的十二烷基硫酸钠，在搅拌(150rpm)条件下加入所需量的纯水中至澄清，再加入所需量的羟丙甲纤维素E5LV，搅拌(150rpm)至澄清，得到溶液I；
(2)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、利伐沙班、乳糖，将其经搅拌(400rpm)剪切(800rpm)混合均匀，制得混合物；
(3)使用蠕动泵向步骤(2)制备得到的干混粉中喷入步骤(1)制备得到的溶液I，继续搅拌(400rpm)剪切(800rpm)60s，制得软材；将制得的软材用摇摆式颗粒机安装14目筛网进行制粒，使用沸腾干燥制粒机进行干燥后，用提升式整粒机(1.5mm筛网)整粒，所得颗粒与润滑剂硬脂酸镁加入料斗混合机内，转动速度为10rpm，混合10min，控制片重97％-103％，使用高速旋转式压片机压片，得可压性良好、易于成形的利伐沙班素片(规格：15mg)。
(4)采用浓度为10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司生产)包衣液进行包衣，包衣增重为2.0％-2.5％，得利伐沙班片。
试验例1利伐沙班药物组合物的性能检测
实施例1-3制得的颗粒均匀，流动性和可压性良好，压片中不粘冲，片面光洁，片重均一稳定，硬度和脆碎度均符合要求。结果见表1。
表1
试验例2本发明利伐沙班片的稳定性考察
取实施例1制得的利伐沙班片置于40±2℃、RH75±5％加速条件下放置6个月，考察有关物质变化，结果见表2。
本发明的利伐沙班片在加速6个月条件下单杂含量为0.02％-0.05％，总杂含量为0.02％-0.5％，稳定性较好。
表2
试验例3碎片研究
取实施例1-3利伐沙班素片各约6.5g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置片剂脆碎度检查仪中，开机转动100次，取出。同法除去粉末，精密称重。脆碎度检测结果见表3。
减失重量＝(旋转前重量-旋转后重量)/旋转前重量×100％
表3
试验例4含量均匀度测定
测定实施例1制得的利伐沙班片(15mg)含量均匀度，结果见表4。本发明的利伐沙班片具有含量均匀度良好等优点。
表4
| 样品 | 平均值 | A+2.2S |
| 实施例1 | 101.0 | 3.6 |
| 实施例2 | 100.8 | 3.0 |
| 实施例3 | 100.6 | 4.2 |
试验例5人体药代动力学试验
考察受试者单次空腹口服实施例1的利伐沙班片(15mg)与参比试剂(商品名：拜瑞妥，规格：15mg)后的药代动力学参数，血药浓度时间曲线下面积(AUC)及其个体差异见图1。本发明的利伐沙班片作用持续时间较长、体内吸收较好且生物利用度较高。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种利伐沙班药物组合物的制备方法，按重量百分比计，组合物中含有包括5-15％利伐沙班、70-90％稀释剂、1-5％粘合剂、1-10％崩解剂、0.1-1.0％表面活性剂、0.5-1.5％润滑剂，所述利伐沙班的粒径为D10≤5μm，D50≤10μm，D90≤18μm，所述方法包括如下步骤：
(1)100-200rpm搅拌条件下，将所需量的表面活性剂溶解于水，再加入所需量的粘合剂，100-150rpm下搅拌至溶解，得溶液I；
(2)称取所需量的稀释剂、崩解剂和利伐沙班，将其置于搅拌速度为400-600rpm和剪切速度为600-1000rpm条件下，均匀混合，得混合物；
(3)将溶液I喷雾至步骤(2)制得的混合物中，制得软材，过10-20目筛，制粒，干燥、整粒，加入润滑剂，在搅拌(10-50rpm)条件均匀混合，压片，包衣，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班粒径分布D10≤3μm，D50≤8μm，D90≤16μm，优选为D10≤1.5μm，D50≤6μm，D90≤12μm。
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的搅拌速度为120-150rpm。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的搅拌速度为400-500rpm，剪切速度为800-1000rpm，混合5-8min。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的搅拌速度为400-500rpm，剪切速度为800-1000rpm。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的筛网为14目筛网。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)使用沸腾干燥制粒机进行干燥。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中使用提升式整粒机整粒，优选整粒机的筛网孔径为1.5mm。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所得颗粒与润滑剂在20-50rpm条件下混合10-15min。
10.如权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量百分比计，组合物中含有利伐沙班11.76％，乳糖43.62％，微晶纤维素PH10135.01％，羟丙甲纤维素E5LV 2.00％，交联羧甲基纤维素钠6.00％，十二烷基硫酸钠0.6％和硬脂酸镁1.00％。
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