CN105267169B - 一种利伐沙班片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该利伐沙班片剂由以下重量份的组分制备而成：利伐沙班10～20、内加微粉硅胶4、内加微晶纤维素21～25、乳糖一水合物22.9～24.9、内加交联羧甲基纤维素钠2、外加微晶纤维素10～14、外加交联羧甲基纤维素钠1、羟丙基甲基纤维素5cp 3、十二烷基硫酸钠0.5、外加微粉硅胶0.6制备而成。本发明所述的利伐沙班片剂以其特定的配比组成相互协同作用大大提高了片剂产品的稳定性，并且溶出度很高，解决了现有产品一直以来存在的质量问题，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。

Description

一种利伐沙班片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种片剂及其制备方法，尤其涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

利伐沙班化学名称为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，具有以下的化学结构。

利伐沙班是一种低分子量的具有高选择性抑制Xa因子的口服抗凝药，用于预防髋关节或膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。

经研究发现，目前的利伐沙班片剂稳定性较差，有关物质变化比较大，具有潜在的安全性问题，限制了其临床的广泛应用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种利伐沙班片剂，该片剂以其特定的配比组成相互协同作用大大提高了稳定性，解决了现有产品一直以来存在的质量问题，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。此外，本发明提供该利伐沙班片剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种利伐沙班片剂，其由以下重量份的组分制备而成：利伐沙班10～20、内加微粉硅胶4、内加微晶纤维素21～25、乳糖一水合物22.9～24.9、内加交联羧甲基纤维素钠2、外加微晶纤维素10～14、外加交联羧甲基纤维素钠1、羟丙基甲基纤维素5cp 3、十二烷基硫酸钠0.5、外加微粉硅胶0.6；

其中，利伐沙班具有如下式Ⅰ所述的结构，

该利伐沙班的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班差示扫描热量法测定利伐沙班片剂在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班热失重小于1％的质量损失。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班由以下步骤制备：将利伐沙班粗品溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到利伐沙班。

上述利伐沙班片剂，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、水中的一种或两种以上的混合溶剂，溶剂的用量mL为利伐沙班粗品质量g的3～7倍。

上述利伐沙班片剂，所述溶剂为混合溶剂，该混合溶剂中各组分的体积比为二氧六环/乙腈/水＝1:2.5:1。

上述利伐沙班片剂，所述待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低10℃～20℃。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班由以下步骤制备：

称取利伐沙班粗品，加入二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，混合溶剂的体积mL为利伐沙班粗品质量g的5倍，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班。

一种制备上述利伐沙班片剂的方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中制得粘合剂；

(2)将处方量的利伐沙班与内加微粉硅胶、内加微晶纤维素、乳糖一水合物、内加交联羧甲基纤维素钠在高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤(1)所制得的粘合剂添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒；

(3)将步骤(2)所得制粒干燥、0.8mm网眼宽度过筛后所得的颗粒与处方量的外加交联羧甲基纤维素钠、外加微晶纤维素、外加微粉硅胶混合，得混合物料备用；

(4)步骤(3)所得混合物料经压片制成6mm直径和硬度60-80N的片剂，得所述利伐沙班片剂。

本发明所述利伐沙班片剂中，利伐沙班纯度高达到99％以上，在高温60℃下放置10天后、在92.5％相对湿度下放置10天后、在光照4500Lx下放置10天后，含量和总杂质均无明显变化，对高温、高湿、光照稳定，并且本发明所述利伐沙班休止角均小于30°，流动性非常好，更适合做原料使用。此外，本发明所述的利伐沙班片剂以其特定的配比组成相互协同作用大大提高了片剂产品的稳定性，并且溶出度很高，解决了现有产品一直以来存在的质量问题，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。

附图说明

图1为实施例1所得利伐沙班的X-射线粉末衍射图

图2为实施例1所得利伐沙班的差示扫描量热(DSC)图

图3为实施例1所得利伐沙班的热重分析(TG)图

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

实施例1本发明所述利伐沙班的制备

称取利伐沙班粗品10g，加入到50mL的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班9.85g，收率98.5％。

本实施例所制备得到的利伐沙班的X-射线粉末衍射图中，在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰，如图1所示。

该利伐沙班差示扫描热量法测定利伐沙班在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃，如图2所示。

该利伐沙班热失重小于1％的质量损失，如图3所示。

实施例2本发明所述利伐沙班的制备

称取利伐沙班粗品10g，加入到30ml的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流20分钟，以每小时10℃的降温速率降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班9.61g，收率96.1％。

本实施例所制备得到的利伐沙班的X-射线粉末衍射图、差示扫描热图、热失重图，同实施例1。

实施例3本发明所述利伐沙班的制备

称取利伐沙班粗品10g，加入到70ml的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流20分钟，以每小时20℃的降温速率降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班9.55g，收率95.5％。

本实施例所制备得到的利伐沙班的X-射线粉末衍射图、差示扫描热图、热失重图，同实施例1。

试验例1高温稳定性试验

取上述实施例1～3制备的利伐沙班，置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置60℃的恒温箱中放置10天；分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：

表1 60℃高温下放置变化情况

由上表可见，在高温60℃下放置10天后，实施例1～3制备的利伐沙班含量和总杂质均无明显变化，对高温比较稳定。

试验例2高湿稳定性试验

取上述实施例1～3制备的利伐沙班，置敞口扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置相对湿度为92.5％的密闭容器中，在25℃的恒温箱中放置10天；分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：

表2 92.5％相对湿度下放置变化情况

由上表可见，在92.5％相对湿度下放置10天后，实施例1～3制备的利伐沙班的含量和总杂质均无明显变化，对高湿比较稳定。

试验例3光照稳定性试验。

取上述实施例1～3制备的利伐沙班，置敞口扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在4500Lx照度光照10天，温度20～22，湿度38％。分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：

表3 光照4500Lx下放置变化情况

由上表可见，在光照4500Lx下放置10天后，实施例1～3制备的利伐沙班的含量和总杂质均无明显变化，对光照比较稳定。

试验例4休止角测定

采用固定漏斗法测定实施例1～3制备的利伐沙班的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果：

表4 休止角测定结果

样品	休止角
		实施例1	27.7°
实施例2	27.9°
		实施例3	28.1°

通过上述实验，实施例1～3制备的利伐沙班休止角均小于30°，流动性非常好。

实施例4本发明所述利伐沙班片剂的制备

表5 处方

制备方法：

(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中制得粘合剂；

(2)将处方量的利伐沙班与内加微粉硅胶、内加微晶纤维素、乳糖一水合物、内加交联羧甲基纤维素钠在高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤(1)所制得的粘合剂添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒；

(3)将步骤(2)所得制粒干燥、0.8mm网眼宽度过筛后所得的颗粒与处方量的外加交联羧甲基纤维素钠、外加微晶纤维素、外加微粉硅胶混合，得混合物料备用；

(4)步骤(3)所得混合物料经压片制成6mm直径和硬度60-80N的片剂，得所述利伐沙班片剂。

实施例5本发明所述利伐沙班片剂的制备

表6处方

制备方法：

(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中制得粘合剂；

(2)将处方量的利伐沙班与内加微粉硅胶、内加微晶纤维素、乳糖一水合物、内加交联羧甲基纤维素钠在高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤(1)所制得的粘合剂添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒；

(3)将步骤(2)所得制粒干燥、0.8mm网眼宽度过筛后所得的颗粒与处方量的外加交联羧甲基纤维素钠、外加微晶纤维素、外加微粉硅胶混合，得混合物料备用；

(4)步骤(3)所得混合物料经压片制成6mm直径和硬度60-80N的片剂，得所述利伐沙班片剂。

试验例5稳定性实验

(1)加速试验

按照片剂加速试验方法，将本发明实施例4所制备的利伐沙班片剂与市售原研片剂置于加速稳定性试验箱中，加速试验箱温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％，放置3个月，分别于第1、2、3个月末取样，进行有关物质测定，试验结果见表7。

表7加速试验利伐沙班片剂降解数据

以上数据可以看出，本发明实施例4制备的利伐沙班片剂在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下，乙酰草酰胺和二-草酰胺-尿素的含量变化非常小，稳定性高于市售原研片剂。

(2)长期试验

按照片剂加速试验方法，将本发明实施例4所制备的利伐沙班片剂与市售原研片剂置于长期稳定性试验箱中，长期稳定性试验箱温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±5％，放置36个月，分别于第6、12、24、36个月末取样，进行有关物质测定，试验结果见表8。

表8 长期试验利伐沙班片剂降解数据

以上数据可以看出，本发明实施例4制备的利伐沙班片剂在温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±5％的长期试验条件下，乙酰草酰胺和二-草酰胺-尿素的含量变化幅度均比市售原研片剂小很多，稳定性更好。

试验例6溶出度测定

取实施例4、5制备的利伐沙班片剂，采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法(桨法)，转速设定为75rpm，以含0.2％十二烷基硫酸钠的pH 4.5醋酸盐缓冲液900ml作为溶出介质检测，测定它们在30min时的溶出度。检测结果如表9所示。

表9 溶出度结果

从溶出度实验结果来看，实施例4、5所制备的利伐沙班片剂在30min中时的溶出度均能达到95％以上，可见本发明所制备的利伐沙班片剂具有良好的溶出度。

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种利伐沙班片剂，其由以下重量份的组分制备而成：利伐沙班10～20、内加微粉硅胶4、内加微晶纤维素21～25、乳糖一水合物22.9～24.9、内加交联羧甲基纤维素钠2、外加微晶纤维素10～14、外加交联羧甲基纤维素钠1、羟丙基甲基纤维素5cp 3、十二烷基硫酸钠0.5、外加微粉硅胶0.6；其中，利伐沙班具有如下式Ⅰ所述的结构，

该利伐沙班的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰；所述利伐沙班差示扫描热量法测定利伐沙班片剂在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃；所述利伐沙班热失重小于1％的质量损失；

其特征在于，

所述利伐沙班由以下步骤制备：将利伐沙班粗品溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到利伐沙班；所述溶剂为混合溶剂，该混合溶剂中各组分的体积比为二氧六环/乙腈/水＝1:2.5:1，溶剂的用量mL为利伐沙班粗品质量g的3～7倍；所述待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低10℃～20℃。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，所述利伐沙班由以下步骤制备：

称取利伐沙班粗品，加入二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，混合溶剂的体积mL为利伐沙班粗品质量的5倍，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班。

3.一种制备如权利要求1或2所述的利伐沙班片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中制得粘合剂；

(2)将处方量的利伐沙班与内加微粉硅胶、内加微晶纤维素、乳糖一水合物、内加交联羧甲基纤维素钠在高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤(1)所制得的粘合剂添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒；

(3)将步骤(2)所得制粒干燥、0.8mm网眼宽度过筛后所得的颗粒与处方量的外加交联羧甲基纤维素钠、外加微晶纤维素、外加微粉硅胶混合，得混合物料备用；

(4)步骤(3)所得混合物料经压片制成6mm直径和硬度60-80N的片剂，得所述利伐沙班片剂。