RU2379036C2 - Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава - Google Patents

Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава Download PDF

Info

Publication number
RU2379036C2
RU2379036C2 RU2006122599/15A RU2006122599A RU2379036C2 RU 2379036 C2 RU2379036 C2 RU 2379036C2 RU 2006122599/15 A RU2006122599/15 A RU 2006122599/15A RU 2006122599 A RU2006122599 A RU 2006122599A RU 2379036 C2 RU2379036 C2 RU 2379036C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
pharmaceutical composition
granulation
oxo
starch
Prior art date
Application number
RU2006122599/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006122599A (ru
Inventor
Клаус БЕНКЕ (DE)
Клаус БЕНКЕ
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34609342&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2379036(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2006122599A publication Critical patent/RU2006122599A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2379036C2 publication Critical patent/RU2379036C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), отличающегося тем, что сначала путем увлажнительного гранулирования изготавливают гранулят, содержащий гидрофилизованную форму действующего вещества (I), затем гранулят при необходимости при добавлении фармацевтически пригодных добавок преобразуют в фармацевтический состав. Предложенный способ позволяет повысить биологическую доступность действующего вещества. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к способу изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, а также к его применению для профилактики и/или лечения заболеваний.
5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) является низкомолекулярным, орально применимым ингибитором фактора свертывания крови Ха, который может использоваться для профилактики и/или лечения различных тромбоэмболических заболеваний (смотри, например, международную заявку на патент WO-A 01/47919, описание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки). В нижеследующем описании под действующим веществом (I) подразумеваются любые модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты.
Действующее вещество (I) сравнительно плохо растворимо в воде (около 7 мг/л). В связи с этим могут возникать проблемы, обусловленные недостаточной оральной биологической доступностью этого действующего вещества, а также повышенной биологической нестабильностью скорости его всасывания.
Ранее были описаны различные концепции повышения оральной биологической доступности действующих веществ.
Так, например, часто используют растворы действующих веществ, которые можно фасовать, например, в состоящие из мягкой желатины капсулы. Однако в связи с плохой растворимостью действующего вещества (I) в пригодных для этой цели растворителях подобный вариант повышения оральной биологической доступности неприемлем для рассматриваемого случая, поскольку для создания обладающих необходимым потенциалом лекарственных доз потребовались бы капсулы столь большого размера, что их невозможно было бы проглотить.
Альтернативой является метод аморфизации действующего вещества. Однако при этом возникают такие же проблемы, как и для указанного выше метода растворения, поскольку действующее вещество (I) также плохо растворимо в фармацевтически пригодных растворителях, таких как этанол или ацетон. В связи с высокой температурой плавления действующего вещества (около 230°С) неприемлемой является также его аморфизация методом плавления, поскольку в процессе изготовления соответствующих препаратов образуются недопустимо высокие количества продуктов деструкции.
Кроме того, описан метод гидрофилизации гидрофобных действующих веществ на примере гексобарбитала и фенитоина (Lerk, Lagas, Fell, Nauta, Journal of Pharmaceutical Sciences, том 67, №7, июль 1978, 935-939: "Effect of Hydrophilization of Hydrophobic Drugs on Release Rate from Capsules"; Lerk, Lagas, Lie-A-Huen, Broersma, Zuurman, Journal of Pharmaceutical Sciences, том 68, №5, май 1979, 634-638: "In Vitro and in Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoin from Capsules"). Согласно описанному методу частицы действующего вещества перемешивали в смесителе с раствором метилцеллюлозы, соответственно гидроксиэтилцеллюлозы, в максимальной степени избегая их агломерирования. Затем полученное указанным образом действующее вещество без дополнительной обработки фасовали в состоящие из твердой желатины капсулы.
Неожиданно было обнаружено, что особая обработка поверхности действующего вещества (I), выполняемая в процессе увлажнительного гранулирования, обеспечивает повышение его способности к всасыванию. Использование гидрофилизованной формы действующего вещества (I) для изготовления твердых, орально применимых фармацевтических составов обеспечивает значительное повышение биологической доступности соответствующих препаратов.
Объектом настоящего изобретения является способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, причем
(a) сначала путем увлажнительного гранулирования изготавливают гранулят, содержащий гидрофилизованную форму действующего вещества (I),
(b) затем гранулят при необходимости при добавлении фармацевтически пригодных добавок преобразуют в фармацевтический состав.
Увлажнительное гранулирование на стадии (а) можно осуществлять в смесителе (гранулирование в смесителе) или псевдоожиженном слое (гранулирование в псевдоожиженном слое), причем предпочтительным является гранулирование в псевдоожиженном слое.
При увлажнительном гранулировании действующее вещество (I) может быть введено в виде твердого продукта в премикс, либо подвергнуто суспендированию в гранулирующей жидкости. Действующее вещество (I) предпочтительно вводят на стадию увлажнительного гранулирования в виде суспензии в гранулирующей жидкости (суспензионный метод).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения действующее вещество (I) используют в кристаллической форме.
В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения кристаллическое действующее вещество (I) используют в микронизированной форме. При этом средний размер частиц действующего вещества (I) X50 предпочтительно составляет менее 10 мкм, прежде всего от 1 до 8 мкм, а Х90 (средний размером 90% частиц) составляет менее 20 мкм, прежде всего менее 15 мкм.
Используемая согласно изобретению гранулирующая жидкость содержит растворитель, гидрофильное связующее и при необходимости смачивающее средство. При этом гидрофильное связующее диспергировано в гранулирующей жидкости или предпочтительно растворено в ней.
В качестве входящего в состав гранулирующей жидкости растворителя могут использоваться такие органические растворители, как, например, этанол или ацетон, вода или смеси органических растворителей с водой. В качестве растворителя предпочтительно используют воду.
В качестве входящего в состав гранулирующей жидкости гидрофильного связующего используют фармацевтически пригодные гидрофильные добавки, предпочтительно растворимые в растворителе гранулирующей жидкости.
При этом предпочтительно используют такие гидрофильные полимеры, как, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (натриевую и калиевую соли), этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полимеры акриловой кислоты и их соли, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом (например, Kollidon® VA64 фирмы BASF), желатину, гуаровую смолу, частично гидролизованный крахмал, альгинаты или ксантан. В качестве гидрофильного связующего особенно предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу.
При этом содержание гидрофильного связующего может составлять от 1 до 15% (в пересчете на общую массу фармацевтического состава), предпочтительно от 1 до 8%.
В качестве смачивающего средства, при необходимости вводимого в состав гранулирующей жидкости, используют фармацевтически пригодные смачивающие агенты (поверхностно-активные вещества). Примерами пригодных смачивающих средств являются:
натриевые соли алкилсульфатов, такие как лаурилсульфат натрия, сульфосукцинаты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия, неполные сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, такие как моностеарат глицерина, неполные сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, такие как монолаурат сорбитана, неполные сложные эфиры жирных кислот и полигидроксиэтиленсорбитана, такие как монолаурат, моностеарат или моноолеат полиэтиленгликольсорбитана, простые эфиры полигидроксиэтиленовых алифатических спиртов, сложные эфиры полигидроксиэтиленовых жирных кислот, блок-сополимеры этиленоксида с пропиленоксидом (Pluronic®) или этоксилированные триглицериды. В качестве смачивающего средства предпочтительно используют лаурилсульфат натрия.
Смачивающее средство в зависимости от потребности используют в концентрации от 0,1 до 5% (в пересчете на общую массу фармацевтического состава), предпочтительно от 0,1 до 2%.
В премиксе стадии увлажнительного гранулирования содержатся другие фармацевтически пригодные добавки. Примерами подобных добавок являются:
- наполнители и сухие связующие, такие как порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, силифицированная микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, трисиликат магния, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактоза (безводная или в форме гидрата, например, моногидрата), декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза или мальтодекстрин,
- средства, способствующие диссоциации (разделительные средства), такие как карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза (структурированная карбоксиметилцеллюлоза), кросповидон (структурированный поливинилпирролидон), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, глюкозат натрия на основе картофельного крахмала, частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал.
В случае препаратов в форме таблеток с модифицированным (замедленным) высвобождением действующего вещества вместо средств, способствующих диссоциации (разделительных средств), могут содержаться вещества, оказывающие влияние на скорость высвобождения действующего вещества. Примерами подобных веществ являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, галактоманнан, ксантан, глицериды, воска, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты с триметиламмонийметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты с нейтральными сложными эфирами метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты или сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты со сложным метиловым эфиром метакриловой кислоты или сополимеры метакриловой кислоты со сложным метиловым эфиром акриловой кислоты.
Полученный на стадии (а) гранулят на последующей стадии (b) преобразуют в предлагаемый в изобретении фармацевтический состав.
Стадией (b), например, может быть таблетирование, расфасовка в капсулы, предпочтительно в капсулы из твердой желатины, или расфасовка в пакетики-саше, осуществляемая обычными, известными специалистам методами при необходимости с добавлением других фармацевтически пригодных добавок.
Фармацевтически пригодными добавками являются, например, следующие вещества:
- лубриканты, вещества, придающие скользкость, регуляторы текучести, такие как фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, высокомолекулярные алифатические спирты, полиэтиленгликоли, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный), тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния, оксид магния или силикат кальция,
- средства, способствующие диссоциации (разделительные средства), такие как карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза (структурированная карбоксиметилцеллюлоза), кросповидон (структурированный поливинилпирролидон), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал.
Другим объектом настоящего изобретения является твердый, орально применимый фармацевтический состав, содержащий гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-3-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида.
Примерами предлагаемого в изобретении предпочтительного твердого, орально применимого фармацевтического состава являются грануляты, заполненные гранулятом капсулы из твердой желатины или пакетики-саше, а также таблетки, которые быстро или модифицированным образом (медленно) высвобождают действующее вещество (I). Предпочтительными являются таблетки, прежде всего таблетки, быстро высвобождающие действующее вещество (I). Согласно настоящему изобретению таблетками, быстро высвобождающими действующее вещество (I), являются прежде всего таблетки, которые обладают показателем Q (30 минут), составляющим 75% (измерен в приборе 2 (Paddle) в соответствии с методикой высвобождения действующих веществ, приведенной в разделе 5.2.2 экспериментальной части Американской фармакопеи).
Концентрация действующего вещества (I) в предлагаемом в изобретении фармацевтическом составе может составлять от 0,1 до 60%, предпочтительно от 1 до 40% в пересчете на общую массу препарата. При этом доза действующего вещества (I) составляет предпочтительно от 1 до 100 мг.
При необходимости предлагаемые в изобретении грануляты или таблетки могут быть подвергнуты лакированию, осуществляемому на дополнительной стадии в обычных, известных специалистам условиях. Лакирование может быть выполнено при добавлении обычных, известных специалистам лакирующих и пленкообразующих средств, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом (например, Kollidon® VA64 фирмы BASF), шеллак, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты с триметиламмонийметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты с нейтральными сложными эфирами метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты или сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты со сложным метиловым эфиром метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты со сложным метиловым эфиром акриловой кислоты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицеринтриацетат, триэтилцитрат и/или такие цветовые добавки/пигменты, как, например, диоксид титана, оксид железа, индиготин или пригодные цветные лаки.
Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемого в изобретении фармацевтического состава для профилактики и/или лечения заболеваний, прежде всего тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая непостоянную стенокардию), реокклюзии и рестенозы после пластических операций на сосудах или аортокоронарного шунтирования, кровоизлияние в мозг, транзиторные ишемические приступы, периферийные облитерирующие эндартерииты, эмболии легочной артерии или глубокие венозные тромбозы.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примере некоторых предпочтительных вариантов его осуществления, которые, однако, не ограничивают объема изобретения. В отсутствие особых указаний все приведенные ниже количественные данные приведены в массовых процентах.
Экспериментальная часть
1. Изготовление таблеток способом гранулирования в псевдоожиженном слое из гранулята, содержащего гидрофилизованную форму действующего вещества (I)
1.1 Состав таблеток (в мг/таблетка)
Действующее вещество (I), микронизированное 20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 мг
Моногидрат лактозы 22,9 мг
Кросмеллоза (Ac-Di-Sol®, фирма FMC) 3,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПз 3,0 мг
Лаурилсульфат натрия 0,5 мг
Стеарат магния 0,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 15 сПз 1,5 мг
Полиэтиленгликоль 3.350 0,5 мг
Диоксид титана 0.5 мг
  87,5 мг
1.2 Изготовление
Гидроксипропилметилцеллюлозу (5 сПз) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленной указанным образом суспензией, используемой в качестве гранулирующей жидкости, на стадии реализуемого в псевдоожиженном слое гранулирования орошают премикс, состоящий из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы и кросмеллозы. К образовавшемуся после сушки и просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) грануляту добавляют стеарат магния и осуществляют перемешивание. Готовую для прессования смесь прессуют, получая таблетки диаметром 6 мм, предел прочности которых составляет от 50 до 100 Н. Последующее лакирование таблеток осуществляют с использованием диоксида титана, суспендированного в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (15 сПз) и полиэтиленгликоля.
2. Изготовление таблеток способом гранулирования в быстроходном смесителе из гранулята, содержащего гидрофилизованную форму действующего вещества (I)
2.1 Состав таблеток (в мг/таблетка)
Действующее вещество (I), микронизированное 5,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 40,0 мг
Моногидрат лактозы 33,9 мг
Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol®, фирма FMC) 3,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 3 сПз 2,0 мг
Лаурилсульфат натрия 0,5 мг
Стеарат магния 0,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 15 сПз 1,5 мг
Полиэтиленгликоль 400 0,5 мг
Оксид железа желтый 0,1 мг
Диоксид титана 0.4 мг
  87,5 мг
2.2 Изготовление
Исходные вещества (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и кроскармеллозу) смешивают в быстроходной мешалке, получая премикс гранулята. Гидроксипропилметилцеллюлозу (3 сПз) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленную указанным образом суспензию, используемую в качестве гранулирующей жидкости, добавляют к премиксу гранулята и перемешивают компоненты вращающейся с высокой скоростью мешалкой до образования однородной смеси. По завершении перемешивания влажный гранулят просеивают (ширина ячеек 4 мм) и подвергают сушке в псевдоожиженном слое. К высушенному грануляту после просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) добавляют стеарат магния и осуществляют перемешивание. Готовую для прессования смесь прессуют, получая таблетки диаметром 6 мм, предел прочности которых составляет от 50 до 100 Н. Последующее лакирование таблеток осуществляют с использованием диоксида титана и оксида железа желтого, причем пигменты предварительно суспендируют в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (15 сПз) и полиэтиленгликоля.
3. Изготовление гранулятов, содержащих гидрофилизованную форму действующего вещества (I), и расфасовка в пакетики-саше
3.1 Состав гранулята (в мг/пакетик-саше)
Действующее вещество (I), микронизированное 50,0 мг
Маннит 662,0 мг
Кросмеллоза (Ac-Di-Sol®, фирма FMC) 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПз 15,0 мг
Лаурилсульфат натрия 1,0 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil® 200, фирма Degussa)
Ароматизатор с запахом земляники, распылительная сушка		 5.0 мг
  750,0 мг
3.2 Изготовление
Гидроксипропилметилцеллюлозу (5 сПз) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленной указанным образом суспензией, используемой в качестве гранулирующей жидкости, на стадии реализуемого в псевдоожиженном слое гранулирования орошают премикс, состоящий из маннита и кросмеллозы. К образующемуся после сушки и просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) грануляту добавляют высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®) и ароматизатор с запахом земляники и осуществляют перемешивание. Полученную указанным образом смесь фасуют в пакетики-саше по 750 мг на специальной расфасовочной машине.
4. Изготовление гранулятов, содержащих гидрофилизованную форму действующего вещества (I). и расфасовка в капсулы из твердой желатины
4.1 Состав гранулята (в мг/капсула)
Действующее вещество (I), микронизированное 20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг
Моногидрат лактозы 79,5 мг
Кукурузный крахмал 25,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПз 4,5 мг
Лаурилсульфат натрия 0,5 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil® 200, фирма Degussa) 0,5 мг
  160,0 мг
4.2 Изготовление
Гидроксипропилметилцеллюлозу (5 сПз) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленной указанным образом суспензией, используемой в качестве гранулирующей жидкости, на стадии реализуемого в псевдоожиженном слое гранулирования орошают премикс, состоящий из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы и кукурузного крахмала. К образующемуся после сушки и просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) грануляту добавляют высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®) и осуществляют перемешивание. Полученную указанным образом смесь фасуют по 160 мг в капсулы из твердой желатины с размером 2.
5. Сравнение таблеток, содержащих гидрофилизованное и негидрофилизованное действующие вещества (I)
5.1 Состав таблеток и их изготовление
Для исследования свойств таблеток и улучшенной биологической доступности препаратов с гидрофилизованным действующим веществом (I) изготавливали нелакированные таблетки, содержащие 10 мг действующего вещества (I), которые обладали следующим составом (в мг/таблетка):
Действующее вещество (I), микронизированное 10,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 40,0 мг
Моногидрат лактозы 27,9 мг
Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol®, фирма FMC) 3,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПз 3,0 мг
Лаурилсульфат натрия 0,5 мг
Стеарат магния 0.6 мг
  85,0 мг
Таблетка А изготовлена путем непосредственного таблетирования без предварительного гранулирования.
Таблетка В изготовлена описанным в п.1.2 суспензионным методом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Исходную смесь для изготовления таблетки А и гранулят для изготовления таблетки В прессовали, получая соответствующие таблетки диаметром 6 мм, предел прочности которых составлял от 70 до 80 Н.
5.2. Свойства таблеток
5.2.1 Время диссоциации в воде (контрольный прибор фирмы Eweka в соответствии с требованиями Американской фармакопеи)
Таблетка А: около 1,5 минут.
Таблетка В: около 6,5 минут.
5.2.2 Высвобождение действующего вещества in-vitro
В таблице 1 приведены количества высвобожденного действующего вещества в процентах от общего заявленного содержания в таблетках.
Таблица 1
Высвобождение действующего вещества in-vitro*
  15 мин 30 мин 45 мин 60 мин
Таблетка А 87% 92% 93% 94%
Таблетка В 94% 95% 96% 96%
* Определение в приборе Paddle согласно требованиям Американской фармакопеи; 900 мл ацетатного буфера с рН 4,5+0,5% лаурилсульфата натрия; частота вращения мешалки 75 мин-1
5.2.3 Биологическая доступность
Для исследования биологической доступности действующего вещества (I) трем собакам поочередно давали по три таблетки А, соответственно по три таблетки В. Соответствующие фармакологические параметры действующего вещества (I) после орального приема 3 мг приведены в таблице 2.
Figure 00000001
Результаты
Несмотря на более медленную диссоциацию таблетки В по сравнению с таблеткой А (смотри п.5.2.1) и очень близкие показатели высвобождения действующего вещества in-vitro (смотри п.5.2.2) таблетка В обладает явными преимуществами с точки зрения рассасывания, а следовательно, примерно на 35% более высокой биологической доступностью. Одновременно следует констатировать явное уменьшение нестабильности таблетки В. Единственная разница между таблеткой А и таблеткой В состоит в гидрофилизации входящего в состав таблетки В действующего вещества (I), осуществляемая суспензионным методом в соответствии с техникой увлажнительного гранулирования.

Claims (6)

1. Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), отличающийся тем, что
(a) сначала путем увлажнительного гранулирования изготавливают гранулят, содержащий гидрофилизованную форму действующего вещества (I),
(b) затем гранулят при необходимости при добавлении фармацевтически пригодных добавок преобразуют в фармацевтический состав.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве метода увлажнительного гранулирования используют гранулирование в псевдоожиженном слое.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество (I) используют в кристаллической форме.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что действующее вещество (I) используют в микронизированной форме.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество (I) вводят на стадии увлажнительного гранулирования в виде суспензии в гранулирующей жидкости.
6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что фармацевтический состав является таблеткой, быстро высвобождающей действующее вещество (I).
RU2006122599/15A 2003-11-27 2004-11-13 Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава RU2379036C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10355461.0 2003-11-27
DE10355461A DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2003-11-27 Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009127302/15A Division RU2493850C2 (ru) 2003-11-27 2009-07-16 Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006122599A RU2006122599A (ru) 2008-01-10
RU2379036C2 true RU2379036C2 (ru) 2010-01-20

Family

ID=34609342

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006122599/15A RU2379036C2 (ru) 2003-11-27 2004-11-13 Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава
RU2009127302/15A RU2493850C2 (ru) 2003-11-27 2009-07-16 Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009127302/15A RU2493850C2 (ru) 2003-11-27 2009-07-16 Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава

Country Status (35)

Country Link
US (4) US20080026057A1 (ru)
EP (1) EP1689370B2 (ru)
JP (1) JP4852423B2 (ru)
KR (1) KR101151117B1 (ru)
CN (1) CN1886120B (ru)
AR (2) AR047844A1 (ru)
AT (1) ATE385782T1 (ru)
AU (1) AU2004305226B2 (ru)
BR (1) BRPI0416404B8 (ru)
CA (1) CA2547113C (ru)
CO (1) CO5690540A2 (ru)
CU (1) CU23551B7 (ru)
CY (1) CY1107369T1 (ru)
DE (2) DE10355461A1 (ru)
DK (1) DK1689370T4 (ru)
EC (1) ECSP066584A (ru)
ES (1) ES2300845T5 (ru)
GT (1) GT200400239A (ru)
HK (1) HK1099518A1 (ru)
HN (1) HN2004000490A (ru)
HR (1) HRP20080150T4 (ru)
IL (1) IL175860B2 (ru)
MA (1) MA28178A1 (ru)
MY (1) MY138386A (ru)
NO (1) NO340156B1 (ru)
NZ (1) NZ547466A (ru)
PE (1) PE20050666A1 (ru)
PL (1) PL1689370T5 (ru)
PT (1) PT1689370E (ru)
RU (2) RU2379036C2 (ru)
SI (2) SI1689370T2 (ru)
TW (1) TWI356702B (ru)
UA (1) UA85693C2 (ru)
WO (1) WO2005060940A2 (ru)
ZA (1) ZA200604166B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
NZ567092A (en) 2005-10-04 2011-05-27 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
WO2007146296A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Pharmaceutical formulations and compositions of a selective antagonist of either cxcr2 or both cxcr1 and cxcr2 and methods of using the same for treating inflammatory disorders
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008066102A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Préparation à libération prolongée
WO2008079260A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008081774A1 (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Shionogi & Co., Ltd. リスペリドンを含有する口腔内崩壊錠剤および苦味抑制製剤
SI2140867T2 (sl) 2007-03-29 2023-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Farmacevtski sestavek
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
BRPI0913420A2 (pt) * 2008-06-05 2015-11-24 Brian Base Corp material de prótese óssea e método de fabricar o mesmo
CA2729979A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20110189279A1 (en) * 2008-08-11 2011-08-04 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US20100287817A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Fmc Corporation Method for Ant Control
EP2442799B2 (en) * 2009-06-18 2019-05-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
WO2011042156A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
KR20230149861A (ko) * 2010-02-25 2023-10-27 브리스톨-마이어스 스퀴브 홀딩스 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 아픽사반 제제
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US10004682B2 (en) * 2010-08-24 2018-06-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Formulation and manufacture of pharmaceuticals by impregnation onto porous carriers
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
WO2013022924A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
EP2808011A1 (en) 2013-05-29 2014-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban
CN104337787B (zh) * 2013-08-06 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 含有利伐沙班的药物制剂
CN103550165B (zh) * 2013-10-19 2019-07-16 浙江华海药业股份有限公司 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法
CN104721156B (zh) * 2013-12-18 2020-05-01 山东新时代药业有限公司 一种含利伐沙班的片剂
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
CN104887633B (zh) * 2014-03-04 2019-01-29 山东新时代药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法
CN105078997A (zh) * 2014-05-19 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 一种利伐沙班药用组合物及其制备方法
CN104173313B (zh) * 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
KR102271862B1 (ko) 2014-12-31 2021-07-01 한미약품 주식회사 리바록사반 함유 경구용 고형제제
JP2018511158A (ja) * 2015-03-11 2018-04-19 プラスモロジー４，インコーポレイティド 容器処理システム
CN105078915A (zh) * 2015-08-27 2015-11-25 江苏中邦制药有限公司 一种利伐沙班片及其制备方法
CN105287414A (zh) * 2015-10-21 2016-02-03 南京百迪尔生物医药有限公司 一种含有利伐沙班的固体药物组合物及其制备方法
CN105267169B (zh) * 2015-12-07 2018-03-30 石家庄康贺威药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法
JP7085985B2 (ja) 2016-03-04 2022-06-17 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
WO2018007945A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 Alphamed Formulations Pvt. Ltd Solid composition containing oral anticoagulant
CN106109434B (zh) * 2016-08-26 2019-04-05 乐普药业股份有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法
JP6574041B2 (ja) * 2017-12-15 2019-09-11 エルメッド株式会社 リバーロキサバン含有医薬組成物
EP4257136A3 (en) 2017-12-31 2023-11-29 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
AU2019239404B2 (en) 2018-03-19 2021-12-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
CN108864069B (zh) * 2018-05-03 2021-04-20 华东理工大学 一种利伐沙班微粒及其制备方法与应用
GR1009619B (el) * 2018-05-09 2019-10-23 Φαρμαζακ Α.Φ.Ε.Β.Ε. Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης
JP2020029455A (ja) * 2018-08-20 2020-02-27 大原薬品工業株式会社 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤
JP2021535120A (ja) * 2018-08-30 2021-12-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の、無駄のない、環境に配慮した造粒方法
JP7305527B2 (ja) * 2018-11-30 2023-07-10 大原薬品工業株式会社 リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤
CN112675136B (zh) * 2019-10-18 2023-05-16 苏州特瑞药业股份有限公司 降低利伐沙班出血风险的组合物及其制备方法
KR102290670B1 (ko) 2019-12-30 2021-08-18 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 리바록사반의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법
US20210267908A1 (en) * 2020-03-02 2021-09-02 Mankind Pharma Ltd. Pharmaceutical compositions of rivaroxaban
EP4208462A4 (en) * 2020-09-05 2024-09-11 Inventia Healthcare Ltd RIVAROXABAN COMPOSITIONS
JP7511596B2 (ja) 2021-03-10 2024-07-05 日本ジェネリック株式会社 リバーロキサバン含有錠剤
GR1010231B (el) 2021-03-24 2022-05-10 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου
CN113425729B (zh) * 2021-06-24 2022-11-15 上海奥全生物医药科技有限公司 一种含有利伐沙班的药物组合物及其应用
WO2023067620A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Orally disintegrating pharmaceutical compositions of rivaroxaban
WO2023194885A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Intas Pharmaceuticals Ltd. An orodispersible tablet of rivaroxaban
CN116869952A (zh) * 2022-06-16 2023-10-13 北京四环制药有限公司 一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法
CN115590856A (zh) * 2022-10-31 2023-01-13 南京海纳医药科技股份有限公司（Cn） 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
JPS5611061A (en) 1979-07-07 1981-02-04 Seikichi Nakajima Water circulation electrolytic device
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
DE3433239A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0316594B1 (en) 1987-10-21 1993-09-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
TW212139B (ru) 1991-04-15 1993-09-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
DK0610265T3 (da) 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
ES2163004T3 (es) 1995-02-03 2002-01-16 Upjohn Co Feniloxazolidinona sustituida por un anillo heteroaromatico como agente antimicrobiano.
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
NO318765B1 (no) 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1997009328A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
PT1019385E (pt) 1995-09-15 2004-06-30 Upjohn Co N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
PT923555E (pt) * 1996-05-01 2005-09-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados carboxamida de pirrolidina, piperidina e hexa-hidroazepina para o tratamento de disturbios tromboticos
JP2000514059A (ja) 1996-06-28 2000-10-24 シェーリング コーポレイション トリアゾール抗真菌化合物を含む経口組成物
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2261040C (en) 1996-07-15 2009-01-20 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising combination useful for treatment or prevention of arteriosclerosis or xanthoma
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
US5935724A (en) 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO1998054161A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
EP0994874A1 (en) 1997-07-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CA2303959A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
JP2002501059A (ja) 1998-01-23 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノンの組合せライブラリー、組成物および調製方法
EA200000768A1 (ru) 1998-01-27 2001-06-25 Эвентис Фармасьютикалз Продактс Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
HUP0101958A3 (en) 1998-05-18 2003-07-28 Upjohn Co Enhancement oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
IL150348A0 (en) 1999-12-21 2002-12-01 Upjohn Co Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
US6514529B2 (en) * 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
KR100415318B1 (ko) 2000-09-23 2004-01-16 탁승호 레이저를 이용한 수평 및 수직선 지시계
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
EP1364650A1 (en) 2001-01-30 2003-11-26 Teijin Limited Medicinal composition
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
NZ567092A (en) 2005-10-04 2011-05-27 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006034916A1 (de) 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107369T1 (el) 2012-12-19
ZA200604166B (en) 2007-10-31
NO20062942L (no) 2006-06-23
ES2300845T5 (es) 2017-05-16
AR104840A2 (es) 2017-08-16
US20080026057A1 (en) 2008-01-31
JP4852423B2 (ja) 2012-01-11
EP1689370B1 (de) 2008-02-13
CA2547113C (en) 2012-01-24
GT200400239A (es) 2005-07-12
BRPI0416404A (pt) 2007-01-09
PT1689370E (pt) 2008-05-09
HRP20080150T3 (en) 2008-04-30
US20150037415A1 (en) 2015-02-05
KR101151117B1 (ko) 2012-06-01
RU2006122599A (ru) 2008-01-10
CN1886120B (zh) 2010-08-11
US9415053B2 (en) 2016-08-16
DK1689370T3 (da) 2008-06-09
IL175860B2 (en) 2024-01-01
BRPI0416404B1 (pt) 2018-08-07
CN1886120A (zh) 2006-12-27
WO2005060940A3 (de) 2006-03-30
PE20050666A1 (es) 2005-12-02
AR047844A1 (es) 2006-03-01
HK1099518A1 (en) 2007-08-17
NZ547466A (en) 2009-12-24
UA85693C2 (ru) 2009-02-25
CA2547113A1 (en) 2005-07-07
ES2300845T3 (es) 2008-06-16
DE502004006218D1 (de) 2008-03-27
JP2007512274A (ja) 2007-05-17
WO2005060940A2 (de) 2005-07-07
MY138386A (en) 2009-05-29
KR20060117330A (ko) 2006-11-16
PL1689370T5 (pl) 2017-09-29
US20140248349A1 (en) 2014-09-04
ATE385782T1 (de) 2008-03-15
AU2004305226A1 (en) 2005-07-07
RU2493850C2 (ru) 2013-09-27
US20170007612A1 (en) 2017-01-12
ECSP066584A (es) 2006-10-17
EP1689370A2 (de) 2006-08-16
DK1689370T4 (da) 2017-01-02
EP1689370B2 (de) 2016-09-14
HRP20080150T4 (hr) 2016-12-16
MA28178A1 (fr) 2006-09-01
CO5690540A2 (es) 2006-10-31
SI1689370T1 (sl) 2008-06-30
BRPI0416404B8 (pt) 2021-05-25
AU2004305226B2 (en) 2010-06-17
CU23551B7 (es) 2010-07-20
PL1689370T3 (pl) 2008-07-31
SI1689370T2 (sl) 2017-01-31
RU2009127302A (ru) 2011-01-27
NO340156B1 (no) 2017-03-13
TW200529859A (en) 2005-09-16
TWI356702B (en) 2012-01-21
US9402851B2 (en) 2016-08-02
IL175860A0 (en) 2006-10-05
IL175860A (en) 2015-11-30
HN2004000490A (es) 2008-06-24
DE10355461A1 (de) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2379036C2 (ru) Способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава
TWI428333B (zh) 醫藥組合物
KR20160113294A (ko) 안드로겐 수용체 길항제의 고체 제약 조성물
AU2009292615A1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
MXPA06003602A (es) Formulaciones de microparticulas de pantoprazol.
JP6574041B2 (ja) リバーロキサバン含有医薬組成物
JP5619027B2 (ja) アレグリタザルを含む医薬組成物
AU2016203463A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
CN111297822A (zh) 一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法
JP2011520774A (ja) 固形医薬製剤
WO2022199896A1 (en) Pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and method of preparation thereof
MXPA06005846A (en) Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition
WO2023128898A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806