CN112675136B - 降低利伐沙班出血风险的组合物及其制备方法 - Google Patents
降低利伐沙班出血风险的组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种降低利伐沙班的溶出速度，减小患者连续用药时血药浓度的峰谷比，进而降低出血风险的利伐沙班组合物。片剂的体外溶出速度明显较参比例减慢，同时保证在120分钟后完全溶出，且与参比例相比几乎不受溶出介质pH影响。实施例3所述片剂与参比例相比，连续给药的情况下，血药浓度的峰谷比明显减小，因此有助于降低利伐沙班出血风险。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂，特别涉及利伐沙班组合物。
背景技术
血栓栓塞性疾病是大多数工业化国家中高发病率和高死亡率的最常见原因，包括心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。这些疾病均是由于血液凝固系统的失控活化或有缺陷的抑制活化过程导致在脉管(动脉、静脉、淋巴管)或心腔形成局部血栓或栓塞引起。
抗血栓药包括抗凝血药、抗血小板聚集药、溶血栓药等，利伐沙班即是一种新型的口服抗凝血药。利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可以高选择性、竞争性一直游离和结合的Xa凝血因子(一种丝氨酸蛋白酶)，中断凝血的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成。
然而抗凝药物一方面可以显著降低血栓事件发生的风险，另一方面则可能导致出血并发症。利伐沙班在体内消除的半衰期较短，每日一次的给药方式使患者的血药浓度产生较高的峰谷比，由此增加了患者的出血风险。利伐沙班的II期临床研究数据也显示每日一次给药的治疗方案相比每日两次的出血发生率更高。但是每日两次的给药方案与每日一次相比患者的顺应性更差，给患者的服用造成麻烦，漏服的发生率更高，影响了临床治疗的安全性和有效性。相比之下其他同类药物如华法林、阿司匹林、氯吡格雷等均为每日一次给药。
利伐沙班为低溶解性/高渗透性药物，目前该领域的研究均旨在提高利伐沙班的溶解度，从而提高制剂的溶出速度。
例如专利CN1886120B、CN108371655A、CN105726499A、CN105030703B、CN104055743B均提到通过添加表面活性剂或其他类亲水性物质来提高利伐沙班的溶解度和或溶出度。
专利CN108186577A、CN104666262B、CN104721142A提出将利伐沙班与亲水性基质制备成固体分散体来提高利伐沙班的溶解度和或溶出度。
专利CN107582531A、CN107773548A、CN106109343A、CN105943508A、CN106491514A、CN105078997A、CN106265547A、CN105848644A、CN104173313B、CN104887633A、CN104721156A、CN103550165A通过不同组合物、工艺来提高利伐沙班的溶出度，但本质上均为将利伐沙班微粉化以减小粒径，同时加入(或不加入)一种亲水性的物质和(或)表面活性剂来提高利伐沙班溶解度。
专利CN106860407A、CN104971355B采用包合物的形式来提高利伐沙班的溶解度。
专利CN105232488A通过制剂过程中使利伐沙班由晶型I转化为溶解度更高的晶型II来提高其溶出速度。
专利CN104337787B通过较高的崩解剂用量来提高溶出速度。
专利CN107982267A通过将利伐沙班制备成软胶囊剂型来提高其溶出速度。
以上现有的技术目的均为提高利伐沙班的溶出度和加快其溶出速度，但均未考虑到其无益于降低(甚至会提高)患者连续用药时血药浓度的峰谷比，从而增加了出血风险。因此需要开发一种既能降低利伐沙班的溶出速度，又能保证其溶出终点的溶出度，由此获得其在患者体内较平缓的血药浓度曲线。既能降低患者连续用药时血药浓度的峰谷比，又不增加每日用药次数。降低出血风险的同时又能获得更好的顺应性。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种降低利伐沙班的溶出速度，减小患者连续用药时血药浓度的峰谷比，进而降低出血风险的利伐沙班组合物。
一般的，对于溶解度低的药物会通过一些方法和手段来提高其溶解度，由此来提高药物的溶出度和溶出速度以获得药物在体内更高的生物利用度。提高药物溶解度的方法如以上引用的专利所述包括将药物粉碎至更小的粒径，以增大药物与溶剂接触的表面积从而提高溶解度；或者加入亲水性物质或表面活性剂等，来提高药物的亲水性；亦或者通过固体分散体、包合物等技术来提高药物的溶解度。
而疏水性物质如硬脂酸、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯等一般用作润滑剂或疏水骨架缓释片。在疏水骨架缓释片里其起到阻挡或减慢药物的溶解速度，一般还存在药物不能完全释放的风险。
本发明中通过利伐沙班与疏水基质及两亲性物质的组合，不但起到了降低利伐沙班溶出速度的效果。同时与以上引述专利中的方案相比，其非但未降低利伐沙班的溶解度，反而提高了其溶解度。引述专利中的方案并不能保证利伐沙班在所有溶出介质中完全溶出，而本发明中的组合物能够保证利伐沙班的完全溶出。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，降低利伐沙班出血风险的组合物包含利伐沙班与一种疏水性基质及一种或多种赋形剂，降低利伐沙班出血风险的组合为固态药物，赋形剂包括至少一种两亲性物质。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，疏水性基质为硬脂酸、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯或十六十八醇其中一种或多种。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，两亲性物质为磷脂类物质，磷脂类物质为天然磷脂或合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂或氢化大豆磷脂，合成磷脂为二油酰磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、肉豆蔻酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰甘油、1，2-棕榈酰磷脂酰甘油、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油或二棕榈酰基卵磷脂。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了磷脂类物质优选为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，该组合物中利伐沙班与疏水性基质的质量比例为1∶0.5至1∶20。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，该组合物中降低利伐沙班出血风险的组合物包含10～20份的利伐沙班、15～35份的疏水性基质、9～20份的磷脂类物质。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，该组合物包含20份利伐沙班、35份硬脂酸、18.5份大豆磷脂、45份微晶纤维素、74.2份乳糖、5.5份羧甲淀粉钠和1.8份硬脂酸镁。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，该组合物包含20份利伐沙班、30份山嵛酸甘油酯、15份蛋黄卵磷脂、50份微晶纤维素、77.7份乳糖、5.5份交联羧甲基纤维素钠和1.8份硬脂酸镁。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物，该组合物包含20份利伐沙班、30份硬脂酸、15份二棕榈酰基卵磷脂、50份微晶纤维素、74.7份甘露醇、8.5份交联聚维酮和1.8份硬脂酸镁。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了降低利伐沙班出血风险的组合物制备方法，该方法步骤如下：
将利伐沙班、硬脂酸、大豆磷脂混合并研磨获得蜡状混合物，在混合物中继续加入所述微晶纤维素研磨，再加入乳糖继续研磨，直至获得颗粒状物后，过30目筛网，将羧甲淀粉钠加入混合物中混合，再加入硬脂酸镁混合，将混合物压制成直径为8mm和60～100N硬度的片剂。
根据本发明的技术方案其中一方面，提供了另一种降低利伐沙班出血风险的组合物制备方法，该方法步骤如下：
将蛋黄卵磷脂溶解于95％乙醇中；将利伐沙班、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合，过40目筛后继续混合；将蛋黄卵磷脂的乙醇溶液加入以上混合物中制粒，干燥；将干燥后的颗粒过30目筛后，混入硬脂酸镁；将混合物压制成直径为8mm和80～130N硬度的片剂。
根据本发明的技术方案其中一方面，还提供了一种降低利伐沙班出血风险的组合物制备方法，该方法步骤如下：
将硬脂酸加热至70℃熔融后，加入利伐沙班和二棕榈酰基卵磷脂快速搅拌；再加入微晶纤维素和甘露醇后继续搅拌混合后，迅速冷却至室温；将混合物过30目筛，加入交联聚维酮和硬脂酸镁混合；将混合物压制成直径为8mm和60～100N硬度的片剂。
附图说明
图1、本发明实施例中一种体外溶出实验图；
图2、本发明实施例中另一种介质体外溶出实验图；
图3、本发明实施例中0.4％浓度十二烷基硫酸钠水溶液为介质体外溶出实验图；
图4、本发明实施例中血药浓度曲线；
图5、本发明实施例中药代动力学曲线。
具体实施方式
下述的实施例是为了进一步说明本发明的一些优选实施例，并非全部实施例。本领域专业人员在没有进行创造性劳动的前提下做出的基于本发明的其他实施例，都属于本发明的权利保护范围。下面将结合附图对本发明作进一步的说明。
实施例1
1.1组成
1.2制备
将利伐沙班、硬脂酸、大豆磷脂混合并研磨获得蜡状混合物。在混合物中继续加入微晶纤维素研磨，再加入乳糖继续研磨，直至获得颗粒状物后，过30目筛网。将羧甲淀粉钠加入该混合物中混合，再加入硬脂酸镁混合。将混合物压制成直径为8mm和60～100N硬度的片剂。
实施例2
2.1组成
2.2制备
将蛋黄卵磷脂溶解于95％乙醇中。将利伐沙班、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合，过40目筛后继续混合。将蛋黄卵磷脂的乙醇溶液加入以上混合物中制粒，干燥。将干燥后的颗粒过30目筛后，混入硬脂酸镁。将混合物压制成直径为8mm和80～130N硬度的片剂。
实施例3
3.1组成
3.2制备
将硬脂酸加热至70℃熔融后，加入利伐沙班和二棕榈酰基卵磷脂快速搅拌。再加入微晶纤维素和甘露醇后继续搅拌混合后，迅速冷却至室温。将混合物过30目筛，加入交联聚维酮和硬脂酸镁混合。将混合物压制成直径为8mm和60～100N硬度的片剂。
实施例4
4.1组成
4.2制备
将蛋黄卵磷脂溶解于95％乙醇中。将利伐沙班、硬脂酸、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠混合，过30目筛后继续混合。将蛋黄卵磷脂的乙醇溶液加入以上混合物中制粒，干燥。将干燥后的颗粒过30目筛后，混入硬脂酸镁。将混合物压制成直径为6.5mm和50～90N硬度的片剂。
实施例5
5.1组成
5.2制备
将利伐沙班、十六十八醇、大豆磷脂混合并研磨获得蜡状混合物。在混合物中继续加入微晶纤维素研磨，再加入乳糖继续研磨，直至获得颗粒状物后，过30目筛。将羧甲淀粉钠加入该混合物中混合，再加入硬脂富马酸钠混合。将混合物压制成直径为6mm和50～90N硬度的片剂。
实施例6
6.1组成
6.2制备
将大豆磷脂溶解于95％乙醇中。将利伐沙班、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，过30目筛后继续混合。将蛋黄卵磷脂的乙醇溶液加入以上混合物中制粒，干燥。将干燥后的颗粒过30目筛后，混入硬脂酸镁。将混合物压制成直径为6.5mm和60～100N硬度的片剂。
实施例7效果验证
7.参比例
7.1组成
7.2制备
将羟丙基甲基纤维素(5cp)和月桂基硫酸钠溶于水中。将微粉化的利伐沙班悬浮到该溶液中。由此制备的悬浮液在流化床制粒阶段作为粘合剂喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠组成的储备液上。在干燥和过筛(0.8mm孔径)所得的颗粒中添加和混合硬脂酸镁。将该混合物压制成6mm直径和50～100N硬度的片剂。
7.3性质对比
7.3.1体外溶出实验
7.3.1.1含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液介质
采用《中国药典2015版》第四部通则0931溶出度与高度测定法第二法(桨法)装置，以含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液为介质，转速设定为75rpm。分别测定实施例1、2、3与参比例所述片剂的溶出曲线如图1所示。
7.3.1.2含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸介质
采用《中国药典2015版》第四部通则0931溶出度与高度测定法第二法(桨法)装置，以含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸为介质，转速设定为75rpm。分别测定实施例1、2、3与参比例所述片剂的溶出曲线如图2所示。
7.3.1.3含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠的pH6.5磷酸盐缓冲液介质
采用《中国药典2015版》第四部通则0931溶出度与高度测定法第二法(桨法)装置，以含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠的pH6.5磷酸盐缓冲液为介质，转速设定为75rpm。分别测定实施例1、2、3与参比例所述片剂的溶出曲线如图3所示。
7.3.1.4 0.4％浓度十二烷基硫酸钠水溶液介质
采用《中国药典2015版》第四部通则0931溶出度与高度测定法第二法(桨法)装置，以含有0.4％浓度十二烷基硫酸钠水溶液为介质，转速设定为75rpm。分别测定实施例1、2、3与参比例所述片剂的溶出曲线如图4所示。
7.3.2血药浓度曲线
以比格犬为实验对象，对比参比例与实施例3所述片剂的体内药代动力学曲线。每日给药1片，连续给药五天测定血药浓度，获得以下药代动力学曲线如图5所示。
结果：实施例1、2、3所述片剂的体外溶出速度明显较参比例减慢，同时保证在120分钟后完全溶出，且与参比例相比几乎不受溶出介质pH影响。实施例3所述片剂与参比例相比，连续给药的情况下，血药浓度的峰谷比明显减小，因此有助于降低利伐沙班出血风险
上述的实施例是为了进一步说明本发明的一些优选实施例，并非全部实施例。本领域专业人员在没有进行创造性劳动的前提下做出的基于本发明的其他实施例，都属于本发明的权利保护范围。
Claims (7)
1.降低利伐沙班出血风险的组合物，其特征在于，所述降低利伐沙班出血风险的组合物包含利伐沙班与一种疏水性基质及一种或多种赋形剂，所述降低利伐沙班出血风险的组合物为固态药物，所述赋形剂包括一种两亲性物质；所述疏水性基质为硬脂酸、或山嵛酸甘油酯；所述两亲性物质为磷脂类物质，所述磷脂类物质为天然磷脂或合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂，所述合成磷脂为二棕榈酰基卵磷脂；所述降低利伐沙班出血风险的组合物包含10～20份的利伐沙班、15～35份的疏水性基质、9～20份的磷脂类物质。
2.权利要求1所述的降低利伐沙班出血风险的组合物，其特征在于，所述降低利伐沙班出血风险的组合物包含20份利伐沙班、35份硬脂酸、18.5份大豆磷脂、45份微晶纤维素、74.2份乳糖、5.5份羧甲淀粉钠和1.8份硬脂酸镁。
3.权利要求1所述的降低利伐沙班出血风险的组合物，其特征在于，所述降低利伐沙班出血风险的组合物包含20份利伐沙班、30份山嵛酸甘油酯、15份蛋黄卵磷脂、50份微晶纤维素、77.7份乳糖、5.5份交联羧甲基纤维素钠和1.8份硬脂酸镁。
4.权利要求1所述的降低利伐沙班出血风险的组合物，其特征在于，所述降低利伐沙班出血风险的组合物包含20份利伐沙班、30份硬脂酸、15份二棕榈酰基卵磷脂、50份微晶纤维素、74.7份甘露醇、8.5份交联聚维酮和1.8份硬脂酸镁。
5.权利要求2所述的降低利伐沙班出血风险的组合物制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
将所述利伐沙班、硬脂酸、大豆磷脂混合并研磨获得蜡状混合物，在所述混合物中继续加入所述微晶纤维素研磨，再加入所述乳糖继续研磨，直至获得颗粒状物后，过30目筛网，将所述羧甲淀粉钠加入所述混合物中混合，再加入硬脂酸镁混合，将所述混合物压制成直径为8mm和60～100N硬度的片剂。
6.权利要求3所述的降低利伐沙班出血风险的组合物制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
将所述蛋黄卵磷脂溶解于95％乙醇中；将所述利伐沙班、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合，过40目筛后继续混合；将所述蛋黄卵磷脂的乙醇溶液加入以上混合物中制粒，干燥；将干燥后的颗粒过30目筛后，混入所述硬脂酸镁；将混合物压制成直径为8mm和80～130N硬度的片剂。
7.权利要求4所述的降低利伐沙班出血风险的组合物制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
将所述硬脂酸加热至70℃熔融后，加入所述利伐沙班和二棕榈酰基卵磷脂快速搅拌；
再加入所述微晶纤维素和甘露醇后继续搅拌混合后，迅速冷却至室温；将混合物过30目筛，
加入所述交联聚维酮和硬脂酸镁混合；将混合物压制成直径为8mm和60～100N硬度的片剂。
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