PT2012754E

PT2012754E - Formulação farmacêutica de libertação rápida oral para esomeprazole

Info

Publication number: PT2012754E
Application number: PT77283992T
Authority: PT
Inventors: Markus Reher; Walter Luetolf; Marco Spitz
Original assignee: Mepha Schweiz Ag
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2013-09-05
Also published as: CH698658B1; WO2007122212A1; EP2012754A1; US20090068261A1; ES2424865T3; JP5211040B2; JP2009534441A; CA2648538A1; CA2648538C; EP2012754B1

Description

ΡΕ2102754 1

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERTAÇÃO RÁPIDA ORAL PARA ESOMEPRAZOLE" A invenção refere-se a uma formulação farmacêutica em forma de dosagem sólida, oral, de libertação rápida compreendendo 10% a 40% em peso de esomeprazole e 5% a 50% em peso de carragenano.

Na publicação da patente EP 5129 foram descritos 2-(piridilmetilsulfinil)-lH-benzimidazoles substituídos, os chamados prazoles, e.g. o omeprazole, pantoprazole, lan-soprazole e rabeprazole que podem ser actualmente obtidos comercialmente, e as suas propriedades como inibidores da bomba de protões. Esomeprazole é a designação para o enan-tiómero S do omeprazole, S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dime-til-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole. Os piri-dilmetilsulfinil-benzimidazoles são activos como inibidores da secreção de ácido gástrico e são úteis como medicamentos anti-úlceras e para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com o excesso de produção de ácido gástrico em mamíferos e, em particular, em seres humanos.

No pedido de patente W003/009846 foi descrito um comprimido mastigável compreendendo 10 ou 20 mg de omeprazole e carragenano. Contudo, neste documento não foram mencionadas quantidades/percentagens de carragenano. 2 ΡΕ2102754

Sabe-se que os piridilmetilsulfinil-benzimida-zoles são comparativamente instáveis na presença de humidade, mas também na presença de solventes orgânicos. São particularmente instáveis em condições ácidas. Uma opção possível para a preparação de derivados com estabilidade aumentada é a formação de sais alcalinos, e.g. sais de sódio ou de magnésio, por exemplo como descrito para o omeprazole na publicação de patente EP 124495.

Para a aplicação oral de esomeprazole é preferencialmente escolhida uma forma de dosagem farmacêutica de modo a assegurar que o ingrediente activo pode passar pelo ambiente ácido do estômago sem sofrer danos. Essas formas de dosagem são conhecidos e são, por exemplo, formulações farmacêuticas com libertação lenta do ingrediente activo também em meio ácido, ou formulações revestidas com uma camada estável a ácido que se dissolve em condições neutras ou ligeiramente alcalinas e liberta o ingrediente activo no intestino.

De acordo com o documento WO 94/27988 o esomeprazole é geralmente formado como um sólido amorfo na forma de um xarope ou de um óleo viscoso durante a síntese ou por libertação dos seus sais alcalinos. Os sais alcalinos de omeprazole racémico e do enantiómero S, por exemplo os sais de sódio e de magnésio, estão presentes em forma cristalina e têm uma estabilidade superior por esta razão. Particularmente adequado é o di-hidrato do sal de magnésio de 3 ΡΕ2102754 esomeprazole ou o tri-hidrato do sal de magnésio de esomeprazole. Tal como descrito no documento WO 98/028294, também é possível preparar formas cristalinas estáveis do próprio esomeprazole.

Foram avaliadas as possibilidades de disponibi-lizar formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis orais estáveis libertanto rapidamente o ingrediente activo a partir de esomeprazole cristalino ou amorfo ou de sais alcalinos de esomeprazole, com suficiente precisão de dosagem, em condições económicas, e com estabilidade química e física optimizada do ingrediente activo e aditivos.

Verificou-se agora, surpreendentemente, que formas de dosagem orais sólidas compreendendo esomeprazole, carragenano e, se desejado, um excipiente, por exemplo manitol e/ou celulose microcristalina, libertam o ingrediente activo de forma inesperadamente rápida. A invenção refere-se a composições farmacêuticas na forma de dosagem oral sólida, por exemplo pastilhas, comprimidos, mini-comprimidos ou cápsulas, compreendendo esomeprazole e carragenano, e ainda a essas formas farmacêuticas orais sólidas que contêm excipientes adicionais. Além disso, a invenção compreende as formas farmacêuticas sólidas orais designadas, por exemplo pastilhas ou mini-comprimidos, revestidos com um polímero que só se dissolve com a um valor do pH de 5 ou superior, opcionalmentesobre uma camada de revestimento intermédia 4 ΡΕ2102754 estabiizadora. A invenção compreende analogamente pastilhas ou mini-comprimidos prensados em comprimidos, em que os comprimidos estão revestidos com um polímero que só se dissolve a um pH 5 ou superior. A invenção compreende ainda cápsulas, que contêm essas pastilhas ou mini-comprimidos revestidos que se dissolvem só a pH 5 ou superior, ou cápsulas que estão elas próprias revestidas com um polímero que só se dissolve a pH 5 ou superior. Além disso, a invenção refere-se à utilização das composições farmacêuticas orais referidas para utilização como medicamentos tal como definido na reivindicação 14. São particularmente úteis as formas de dosagem da invenção para esomeprazole na forma de um sal alcalino, por exemplo sal de magnésio ou de sódio. Preferencialmente é utilizado esomeprazole em forma cristalina ou amorfa ou como um di-hidrato ou tri-hidrato do sal de magnésio. De forma altamemnte preferida, utiliza-se o di-hidrato do sal de magnésio. 0 carragenano é um polissacárido com alta capacidade de absorção de água, fabricado a partir de algas vermelhas. 0 κ-carragenano consiste em unidades básicas repetitivas de uma dissacarose formada a partir de 4-sulfato de galactose e anidrogalactose.

Diversas variantes do carragenano estão disponíveis no mercado e são, por exemplo, oferecidas pela empresa Degussa, Alemanha, FMC Biopolymers, Pensilvânia, 5 ΡΕ2102754 EUA e CPCelco, Dinamarca, com várias marcas comerciais diferentes. 0 carragenano é por vezes utilizado em composições farmacêuticas devido às suas propriedades físicas como um aglutinante e um agente espessante. Na composição de acordo com a invenção o carragenano é não só activo como um aglutinante permitindo ou facilitando o fabrico de pastilhas, mas surpreendentemente também é activo como um desintegrante permitindo a libertação rápida e uniforme do ingrediente activo.

Os excipientes são, por exemplo, os veículos pulverulentos sólidos com baixo teor de água. Exemplos de excipientes adequados são álcoois de açúcares, por exemplo manitol, xilitol ou sorbitol, açúcares, por exemplo manose, lactose, frutose, glucose, sacarose ou sacarose, celulose e derivados de celulose, por exemplo celulose microcrista-lina, hidroxipropilcelulose (hiprolose), hidroxipropilme-tilcelulose (hipromelose) , misturas e compostos, respecti-vamente, de derivados de celulose com outros excipientes (e.g. dióxido de silício, xantana, goma de guar, carboxime-tilcelulose de sódio), amidos naturais ou modificados, por exemplo, amido de milho ou fécula de batata, dióxido de silício e silicatos, por exemplo silicato de alumínio e magnésio, silicato de cálcio e fosfatos, como fosfato de cálcio e de magnésio.

Os excipientes adequados para a estabilização de esomeprazole lábil a ácidos são, em particular, os tampões com um valor de pH de 6 ou superior, preferencialmente 6 ΡΕ2102754 entre pH 8 e 11, por exemplo misturas tampão compreendendo fosfato de sódio; hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou combinações dos compostos referidos.

Outros excipientes estabilizantes são compostos orgânicos alcalinos contendo azoto, por exemplo aminoácidos alcalinos, como os aminoácidos alcalinos naturais lisina ou arginina, bases orgânicas simples como etilenodiamina, etanolamina, propanolamina, etilenoamina ou etanolamina adicionalmente substituída no átomo de azoto, e.g. N,N'-dibenzil-etilenoamina ou colina, amino açúcares, e.g. meglumina, procaína (éster dietilaminoetílico do ácido 4-aminobenzóico), cloroprocaína ou procainamida e as misturas dos compostos referidos.

Excipientes adicionais considerados são os dilu-entes, e.g. carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, óleo vegetal hidrogenado, caulino, carbonato de magnésio, talco, hidrogeno fosfato de cálcio, ou cloreto de sódio, outros excipientes orgânicos que são adequados como aglutinantes e agentes espessantes além da carragenano, e.g. goma de guar, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, tragacanto, alginato, carboximetilcelulose de cálcio ou de sódio, ou xantana, desintegrantes, que suportam ou reforçam a correspondente propriedade do carragenano, e.g. croscarmelose, crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), dióxido de 7 ΡΕ2102754 silício coloidal, amido glicolato de sódio ou carboximetilamido de sódio, deslizantes, e.g. dióxido de silício coloidal, amido, fosfato de cálcio tribásico, ou talco, e lubrificantes, e.g. estearato de cálcio, estearato de zinco, estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido fumárico, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, óleo mineral, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, talco, óleo de rícino solidificado ou óleo de rícino hidrogenado.

Em contraste com a formulação descrita no WO 1996/37195 não é utilizado dióxido de titânio de acordo com a presente invenção.

As formas farmacêuticas de acordo com a invenção são, por exemplo, pastilhas, i.e., glóbulos, glóbulos achatados, ou as correspondentes formas ovais e elípticas com um diâmetro de 0,3 a 2,0 mm, preferencialmente de 0,5 a 1,0 mm, idealmente glóbulos esféricos. Os glóbulos têm uma razão de aspecto de 1 a 2, preferencialmente 1,0 a 1,5, sendo particularmente preferido de 1,0 a 1,2. Essas pastilhas são obtidas por mistura dos materiais de partida seguida por adição de solventes adequados, por exemplo água, etanol, isopropanol ou propileno glicol. A massa húmida assim obtida é extrudida com um aparelho apropriado, os extrudidos esferonizados com um aparelho adequado (um esferonizador) e depois secos.

Uma precondiçao para a formaçao de pastilhas é 8 ΡΕ2102754 uma composição apropriada dos excipientes que formam uma massa juntamente com o ingrediente activo, que apresenta a pegajosidade, adesividade, elasticidade e plasticidade requeridas para combinar em formas sólidas sob ligeira pressão, formas essas que demonstram a necessária estabilidade física para serem adicionalmente processadas, por exemplo para encher cápsulas, serem revestidas e/ou prensadas em comprimidos.

Outras formas farmacêuticas de acordo com a invenção são mini-comprimidos, i.e. discos esféricos, elípticos ou ovais com superfícies curvas ou corpos cilíndricos com um diâmetro entre 0,5 e 4,0 mm, preferencialmente 1,0 e 3,0 mm. Esses mini-comprimidos são obtidos e.g. por prensagem directa de uma mistura do ingrediente activo e carragenano com opcionalmente mais excipientes adequados numa prensa de comprimidos. Em princípio, há a opção de a mistura ser compactada antes de ser prensada em mini-comprimidos, ou também granulada, i.e. é adicionado um solvente que é removido mais tarde por secagem.

Os excipientes são escolhidos de uma maneira que os mini-comprimidos vão apresentar a estabilidade física requerida após a prensagem, de modo a serem, por exemplo, revestidos e introduzidos em cápsulas.

As composições farmacêuticas particularmente adequadas na forma de pastilhas são as que compreendem, para além do ingrediente activo e de carragenano, um álcool de 9 ΡΕ2102754 açúcar, por exemplo manitol, ou celulose microcristalina como excipientes. As composições farmacêuticas particula- rmente adeguadas na forma de mini-comprimidos sao as que compreendem, para além do ingrediente activo e de carragenano, fosfato dicálcico e estearato de magnésio como excipientes. As composições compreendem 10-40% de ingrediente activo e 5-50% de carragenano, em especial 25-35% de ingrediente activo e 9-20% de carragenano, em gue ingrediente activo preferido é o esomeprazole como um composto amorfo ou como o di-hidrato de sal de magnésio alcalino cristalino. São particularmente preferidas as pastilhas com uma composição de aproximadamente 30% de esomeprazole, aproximadamente 10% de carragenano, manitol e/ou celulose microcristalina e, opcionalmente, excipientes adicionais, por exemplo compostos tamponantes. Igualmente particularmente preferidos são os mini-comprimidos com uma composição de aproximadamente 30% de esomeprazole, aproximadamente 10% de carragenano, celulose microcristalina, estearato de magnésio e opcionalmente outros excipientes.

As pastilhas ou mini-comprimidos de acordo com a invenção podem ser revestidos ou ser directamente cheios em cápsulas. As cápsulas consideradas são de cápsulas de gelatina mole, gelatina dura, HPMC, polissacárido ou amido, como cápsulas encaixadas, soldadas ou coladas, de diferente dimensão, cor e teor de água. mini-comprimidos,

Se desejado, as pastilhas, 10 ΡΕ2102754 comprimidos ou cápsulas da invenção são revestidos com um polímero que só se dissolve a um valor de pH de 5 ou superior, se desejado após o revestimento com uma camada intermédia estabilizadora.

Esses revestimentos de polímero que se dissolvem só a um valor de pH de 5 ou superior, são, por exemplo, etilcelulose, acetato ftalato de celulose, goma laca, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros do ácido metacrílico.

Também é possível aplicar uma camada intermédia antes do revestimento com o material de revestimento estável até pH 5, que inibe ou reduz a interacção do ingrediente activo e/ou compostos tampão ou compostos orgânicos alcalinos adicionados com o revestimento. As camadas intermédias estabilizadoras adequadas são, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou álcool polivinílico.

Verificou-se agora, surpreendentemente, que as composições farmacêuticas de acordo com a invenção não só apresentam uma estabilidade física e química suficiente, mas também libertam rapidamente o ingrediente activo.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não representam uma limitação da matéria objecto da invenção. ΡΕ2102754 11

Exemplo 1:

Substância Quantidade por unidade Quantidade por lote de 10000 unidades Di-hidrato de esomeprazole magnésio 30% 44,25 mg 442,5 mg Manitol 40% 59,00 mg 590,0 mg Celulose microcristalina 20% 29,50 mg 295,0 mg Carragenano* 10% 14,75 mg 147,5 mg Água 71,09 mg 710,9 mg * Gelcarin® GP 812 NF de FMC Biopolymers

Fabrico: Di-hidrato de esomeprazole magnésio é misturado com manitol, celulose microcristalina e carrage-nano (tipo Gelcarin® GP 812 NF de FMC) nas quantidades indicadas acima durante 10 minutos num misturador da empresa Colette. Adiciona-se água em seguida com agitação a uma velocidade constante durante um período de mais 10 minutos. A massa húmida é prensada através de um disco perfurado com orifícios de 1,0 mm de diâmetro numa extrusora da empresa Probst. 0 chamado extrudido é depois esferonizado num esferonizador da empresa Caleva durante 4 minutos com uma velocidade de rotação do disco de 1050 rpm. As pastilhas obtidas são secas num secador de leito fluidizado da empresa Aeromatik durante 160 minutos e uma temperatura de ar de alimentação de 65°C. ΡΕ2102754 12

Exemplo comparativo A:

Di-hidrato de esomeprazole magnésio 30% Manitol 40% Celulose microcristalina 20% Crospovidona 8% Hipromelose 3 mPas 2%

As pastilhas são fabricadas por analogia com o exemplo 1. Em vez de carragenano adiciona-se um desinte-grante (crospovidona) e um aglutinante (hipromelose).

Exemplo comparativo B:

Di-hidrato de esomeprazole magnésio 30% Manitol 40% Celulose microcristalina 20% Carboximetilamido de sódio 8% Hipromelose 3 mPas 2%

As pastilhas são fabricadas por analogia com o exemplo 1. Em vez de carragenano adiciona-se um desinte-grante (carboximetilamido de sódio) e um aglutinante (hipromelose) .

Determinação da libertação do ingrediente activo

Pastilhas fabricadas de acordo com o exemplo 1 e exemplos comparativos A e B, respectivamente, são agitadas a pH 8,6 e 100 rpm a 37 ± 0,5°C de acordo com o método das pás, e a quantidade de ingrediente activo dissolvido é 13 ΡΕ2102754 determinada após períodos de tempo predeterminados, por medição da absorção espectrofotométrica a 300 nm (Perkin Elmer Lambda 15) e comparação com uma solução de referência.

Tabela 1: Comparaçao de carragenano com outros desintegrantes em pastilhas tempo Exemplo 1 Exemplo comparativo A Exemplo Comparativo B Carragenano Crospovidona Carboximetilamido de sódio 10 min 52,9% 27, 9% 32,3% 20 min 77,8% 41, 9% 49, 8% 30 min 90,8% 51, 7% 61, 9%

Os resultados das determinações demonstram que o ingrediente activo é libertado muito mais rapidamente das pastilhas do Exemplo 1 do que de pastilhas compostas de acordo com os exemplos comparativos A e B.

Exemplo 2:

Di-hidrato de esomeprazole magnésio 28,2% Sorbitol 37, 4% Hidroxipropilcelulose 18, 7% Carragenano 9,3% Hidrogeno carbonato de sódio 4, 5% Hidróxido de sódio 1, 9% 14 ΡΕ2102754

As pastilhas são fabricadas por analogia com o exemplo 1. Além disso a formulação compreende uma mistura de hidrogeno carbonato de sódio e hidróxido de sódio como tampão. 0 tampão é dissolvido em água.

Exemplo 3:

Di-hidrato de esomeprazole magnésio 28,2% Manitol 27,5% Celulose microcristalina 18, 7% Carragenano 19,2% Hidrogeno carbonato de sódio 4,5% Hidróxido de sódio 1, 9%

As pastilhas são fabricadas por analogia com o exemplo 1. Em comparação com o exemplo 2, a quantidade de carragenano foi duplicada a expensas de manitol.

Exemplos 4 a 8

Fabrico do exemplo 4: Di-hidrato de esomeprazole magnésio é misturado com fosfato dicálcico, carragenano e estearato de magnésio nas quantidades indicadas a seguir durante 10 minutos num misturador da empresa Colette. A mistura é prensada em mini-comprimidos num aparelho de formação de comprimidos concêntricos da empresa Korsch com um diâmetro do disco de 2,5 mm. Os mini-comprimidos dos exemplos 5 a 8 são fabricados de forma análoga. 15 ΡΕ2102754

Quantidades em mg por unidade (em exemplos de aplicação convertidas para 10000 unidades)

Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Di-hidrato de eso-meprazole magnésio 44,25 mg 44,25 mg 44,25 mg 43,38 mg 43,38 mg Fosfato dicálcico 50,00 mg 35,00 mg 50,00 mg 28,62 mg Citrato trissódico — _ 26,88 mg _ _ Carragenano 53,75 mg 35,9% 68,75 mg 45,8% 26,88 mg 17,9% 15,00 mg 10,7% 15,00 mg 10,7% Celulose microcristalina granulada alcalina — — — 50,00 mg 78,62 mg Estearato de magnésio 2,00 mg 2,00 mg 2,00 mg 3,00 mg 3,00 mg Total 150,00 mg 150,00 mg 150,00 mg 140,00 mg 140,00 mg

Exemplos comparativos C a E

Exemplo C Exemplo D Exemplo E Di-hidrato de esomepra-zole magnésio 44,25 mg 44,25 mg 44,25 mg Fosfato dicálcico 119,48 mg 88,48 mg 55,30 mg Silicato de cálcio — 30,97 mg 64,15 mg Estearato de magnésio 2,21 mg 2,21 mg 2,21 mg Total 165,90 mg 165,90 mg 165,90 mg 16 ΡΕ2102754

Fabrico do exemplo comparativo C: Di-hidrato de esomeprazole magnésio é misturado com fosfato dicálcico e estearato de magnésio nas quantidades indicadas durante 10 minutos num misturador da empresa Colette. A mistura é prensada em mini-comprimidos num aparelho de formação de comprimidos concêntricos da empresa Korsch com um diâmetro do disco de 2,5 mm. Os mini-comprimidos dos exemplos comparativos D e E são fabricados de forma análoga.

Determinação da libertação do ingrediente activo

Mini-comprimidos fabricados de acordo com o exemplos 4 a 8 e exemplos comparativos C a E, respecti-vamente, são agitados a pH 8,6 e 100 rpm a 37 ± 0,5°C de acordo com o método das pás, e a quantidade de ingrediente activo dissolvido é determinada após períodos de tempo predeterminados, por medição da absorção espectrofoto-métrica a 300 nm (Perkin Elmer Lambda 15) e comparação com uma solução de referência.

Tabela 2: Dissolução de mini-comprimidos dos exemplos 4 a 8

Tempo Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 5 min 94, 5% 94, 2% 96, 4% 103,4% 88,9% 10 min 98,8% 99,1% 100,0% 105,4% 96,1% 2 0 min 99,9% 100,2% 100,8% 105,1% 96,1% 30 min 100,4% 100,6% 101,2% 105,0% 96,0%

Os resultados da determinação demonstram que o 17 ΡΕ2102754 ingrediente activo é libertado de forma extremamente rápida dos mini-comprimidos com carragenano. A quantidade de carragenano não tem substancialmente efeito na dissolução da gama examinada de 10-45%. Em todos os casos a libertação é superior a 95% após 10 minutos.

Tabela 3: Dissolução de mini-comprimidos dos exemplos comparativos Ca E sem carragenano tempo Exemplo comparativo C Exemplo comparativo D Exemplo Comparativo E 5 min 15,6% 16,0% 18,0% 10 min 29,6% 32,1% 35,6% 15 min 43,3% 46, 7% 51,1% 20 min 53,0% 57,3% 61,9% 30 min 65,6% 72,1% 76,1% 40 min 71,1% 79,4% 81,6% 50 min 77, 8% 87,2% 87,1% 60 min 78, 7% 88,5% 87,6%

Os resultados das determinações demonstram que o ingrediente activo é libertado de forma comparativamente lenta dos mini-comprimidos sem carragenano.

Lisboa, 30 de agosto de 2013

Claims

ΡΕ2102754 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica em forma de dosagem sólida, oral, de libertação rápida compreendendo 10% a 40% em peso de someprazole e 5% a 50% em peso de carragenano.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido esomeprazole ser esomeprazole em forma anidra.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido esomeprazole ser o di-hidrato do sal de magnésio de esomeprazole.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido esomeprazole ser o tri-hidrato do sal de magnésio de esomeprazole.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a referida forma de dosagem ser seleccionada do grupo que consiste numa pastilha, num comprimido, num mini-comprimido e numa cápsula.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a referida forma de dosagem ser uma pastilha. 2 ΡΕ2102754
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a referida forma de dosagem ser um mini-comprimido.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 compreendendo ainda pelo menos um excipiente.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 compreendendo ainda, como excipiente, uma mistura tampão com um valor do pH superior a 6,0.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 compreendendo 25% a 35% em peso do referido esomeprazole e 9% a 20% em peso do referido carragenano.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 revestida com um polimero, que só se dissolve a um valor do pH igual ou superior a 5,0.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 na forma de uma cápsula, ou de um comprimido, revestido com um polimero, que só se dissolve a um valor do pH igual ou superior a 5,0, compreendendo pelo menos uma pastilha ou um mini-comprimido tal como definido na reivindicação 5. 3 ΡΕ2102754
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou a reivindicação 12 compreendendo uma camada intermediária estabilizadora por baixo do referido revestimento de polímero, que se dissolve só a um valor do pH igual ou superior a 5,0.
14. Composição farmacêutica de acordo com qual- quer das reivindicações 1 a 13 para utilização como um medicamento anti-ulceroso, ou para utilização como um medicamento para a prevenção, ou o tratamento, de uma doença associada ao excesso de produção de ácido gástrico, num mamífero, em particular num ser humano. Lisboa, 30 de agosto de 2013 1 ΡΕ2102754 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « EF 51:28 A * WO 3427988 A * WO Q3S99848 A * WO 98028294 A « EP 124495 A