JPH10314279A - 少なくとも二相の固形の配合医薬形の製造法および該配合医薬形 - Google Patents

少なくとも二相の固形の配合医薬形の製造法および該配合医薬形

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JPH10314279A JP10060957A JP6095798A JPH10314279A JP H10314279 A JPH10314279 A JP H10314279A JP 10060957 A JP10060957 A JP 10060957A JP 6095798 A JP6095798 A JP 6095798A JP H10314279 A JPH10314279 A JP H10314279A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 少なくとも二相の固形の配合医薬形およびこ
の種の固形の配合医薬形の製造を大きな変動幅で実現す
る固形の配合医薬形の製造法。 【解決手段】 本発明による固形の配合医薬形は、高分
子量結合剤および場合による少なくとも１つの作用物質
から溶融物を形成させ、この場合、形成の際に、場合に
よる少なくとも１つの作用物質を含有する固形の製剤
を、なお熱可塑性の材料中に収容させることによって製
造される。 【効果】 本発明による固形の配合医薬形は、簡単で一
般的に使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１つの
薬理学的に認容性の高分子量結合剤および少なくとも１
つの製薬学的作用物質を基礎とする少なくとも二相の固
形の配合医薬形の製造法並びに前記方法によって入手可
能な配合医薬形に関する。
【０００２】
【従来の技術】固形の医薬形、殊に錠剤を製造するため
の旧来の方法は、非連続的に実施されかつ複数の工程を
含むものである。一般にこのためには、製薬学的粒状物
が出発材料として使用されている。粒状物並びに固形の
医薬形の製造には、時間および費用がかかりすぎる。こ
のことは、殊に、医薬形の形での種々の作用物質を収容
するかまたは種々の遊離特性を達成させるために、配合
製剤を製造しなければならない場合に当てはまる。
【０００３】数年前から、高分子量の作用物質含有結合
剤から作用物質を含有し溶剤不含の溶融物を押出し、押
出されたストランドを、例えば金型ローラーを有するカ
レンダー中で成形して所望の医薬形にするような固形の
医薬形の製造のための本質的に簡単な連続的方法は公知
であり、欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書、同
第２４０９０６号明細書、同第３３７２５６号明細書お
よび同第３５８１０５号明細書を見よ。しかしながら、
前記方法は、２つの非相容性作用物質を１つの医薬形中
で組み合わせるかまたは種々の遊離特性を実現すること
ができるようにするものではない。
【０００４】ドイツ連邦共和国特許出願第４４４６４６
８．４号明細書には、金型ローラーを有するカレンダー
を用いる作用物質含有ポリマー溶融物からの被覆錠剤の
製造法が記載されており、この場合、被覆材料からなる
２つの箔の間の作用物質含有ポリマー溶融物を、金型ロ
ーラーの中に送入している。前記方法により、確かに、
箔中の他の作用物質を予定し、かつ錠剤に、例えば胃液
耐性にされた被覆を備えさせることが可能である。しか
し、箔中の作用物質の種類および量に関連して、狭い限
度が定められているので、こうして製造された錠剤は、
普遍的には使用不可能である。
【０００５】（公開されていない）ドイツ連邦共和国特
許第１９５３９３６１．９号明細書には、少なくとも２
つのポリマー溶融物の同時押出しが記載されており、こ
の場合、少なくとも１つは、作用物質を含有しており、
この場合、同時押出し工具に応じて、少なくとも２つの
上下に重ねられた層または少なくとも２つの同軸に配置
された層（核−殻）からなる錠剤が得られる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明には、簡単で一
般的に使用可能である固形の配合医薬形およびこの種の
固形の配合医薬形の製造を大きな変動幅で実現する固形
の配合医薬形の製造法を提供するという課題が課されて
いる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】ところで驚異的なこと
に、前記課題は、高分子量結合剤からなる溶融物からの
医薬形の成形の際に、少なくとも１つの固形の製剤をな
お可塑性の材料中に収容し、この場合、溶融物および／
または製剤は、少なくとも１つの作用物質を含有してい
る場合に解決されることが見出された。
【０００８】従って、本発明の対象は、少なくとも１つ
の薬理学的に認容性の高分子量結合剤および少なくとも
１つの製薬学的作用物質を基礎とする少なくとも二相の
固形の配合医薬形を製造するための方法であり、この方
法は、高分子量結合剤（結合剤Ａ）および場合による少
なくとも１つの作用物質からなる溶融物を成形し、この
場合、成形の際に、少なくとも１つの作用物質を含有し
ていてもよい少なくとも１つの固形の製剤をなお可塑性
の材料中に収容させることによって特徴付けられる。
【０００９】溶融物の製造には、成分、即ち、少なくと
も１つの製薬学的作用物質を含有していてもよい薬理学
的に認容性の高分子量結合剤（結合剤Ａ）および場合に
よる常用の添加剤を混合し、かつ有利に溶剤不在で溶融
させて熱可塑性の混合物にすることが必要である。前記
処理工程は、例えば欧州特許出願公開第２４０９０４号
明細書、同第３３７２５６号明細書および同第３５８１
０５号明細書中に記載されているように、公知の種類お
よび方法で実施される。前記刊行物の内容が、これに関
連している。
【００１０】まず、成分を混合し、次に、溶融させ、か
つ均質にすることができる。しかし殊に、感応性の作用
物質の使用の際に、まず、高分子量結合剤を場合によっ
ては常用の製薬学的添加剤と一緒に溶融させ、かつ混合
させ、この場合、装置、例えば撹拌釜、撹拌機、固体混
合機等を場合によっては交互に運転し、次に、感応性の
作用物質を「強力混合機」中で熱可塑性の相中で極めて
少ない滞留時間で混入する（均質化する）ことが有利で
あることが判明した。作用物質を、固形でかまたは溶液
または分散液として使用することができる。
【００１１】溶融および混合は、前記の目的に常用の装
置中で行われる。押出機または撹拌機を有する加熱可能
な容器、例えば混練機（例えば以下に更に記載されてい
る種類）は、特に適している。
【００１２】また、混合装置としては、プラスチック技
術において混合のために使用されているような装置を使
用することができる。適当な装置は、例えば“Mischen
beimHerstellen und Verarbeiten von Kunststoffe
n”、H.Pahl, VDI-Verlag、１９８６年に記載されてい
る。特に適した混合装置は、押出機および動的混合機お
よび静的混合機並びに撹拌釜、掻き取り装置を有する一
軸撹拌機、殊にいわゆるペースト撹拌機、多軸撹拌機、
殊にＰＤＳＭ混合機、固体混合機並びに有利に混合混練
反応器（例えば、リスト社（Firma List）のＯＲＰ、Ｃ
ＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢまたはクラウス−マッファイ社（Fi
rma Krauss-Maffei）のレアクトサーム（Reactotherm）
またはブス社（Fa. Buss）の同時混練機）、二重槽混練
機（槽混合機）および打ち抜き混練機（内部混合機）ま
たはローター／スターターシステム（例えばFirma IKA
のDispax）である。
【００１３】感応性の作用物質の場合、有利にまず、押
出機中での高分子量結合剤の溶融が行われ、引き続き、
混合混練反応器中での作用物質の混合が行われる。これ
とは異なり、若干の感応性の作用物質の場合、作用物質
の強力な分散のためにローター／スターターシステムを
使用することができる。
【００１４】混合装置の装入は、その意図に応じて、常
法により連続的にかまたは非連続的に行われる。粉末状
の成分は、自由な流入により、例えば示差計量計りを介
して送入することができる。熱可塑性の材料は、押出機
から直接供給することができるかまたは殊に高い粘度お
よび高い圧力の場合に有利であるような歯車ポンプを介
して供給することができる。液状媒体は、適当なポンプ
装置を介して供給することができる。
【００１５】結合剤、場合による作用物質および場合に
よる添加剤または添加剤の混合および溶融によって得ら
れた混合物は、泥状から粘稠性（熱可塑性）であり、従
ってまた押出し可能である。結合剤は、有利に生理学的
環境で可溶性であるかまたは膨潤可能でなければならな
い。適当な結合剤の例は、以下のものである：ポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶ
Ｐ）とビニルエステル、殊に酢酸ビニルとのコポリマ
ー、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分的に
鹸化したポリビニルアセテート、ポリビニルアルコー
ル、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロ
キシアルキルメタクリレート、ポリアクリレートおよび
ポリメタクリレート（オイドラギットタイプ（Eudragit
-Typen））、メチルメタクリレートとアクリル酸とのコ
ポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、
殊にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロ
キシアルキルセルロース、殊にヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、殊
にヒドロキシプロピル−エチルセルロース、フタル酸セ
ルロース、殊に酢酸フタル酸セルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートおよびマンナ
ン、殊にガラクトマンナン。ポリマーのＫ値（H. Fiken
tscher、Cellulose-Chemie １３（１９３２）、第５８
〜６４頁および７１頁および７４頁による）は、１０〜
１００、有利に１２〜７０、殊に１２〜３５、ＰＶＰに
ついては＞１７、殊に２０〜３５の範囲内である。
【００１６】生物分解可能なポリマー、例えばポリヒド
ロキシアルカン酸塩、例えばポリヒドロキシ酪酸、ポリ
乳酸、ポリアミノ酸、例えばポリリシン、ポリアスパラ
ギン、ポリジオキサンおよびポリペプチドも使用可能で
ある。
【００１７】有利な高分子量結合剤は、ポリビニルピロ
リドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとのコ
ポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリ
ヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレー
ト、ポリメタクリレート、アルキルセルロースおよびヒ
ドロキシアルキルセルロースである。
【００１８】高分子量結合剤は、全成分の全体の混合物
の場合に、５０〜１８０℃、有利に６０〜１３０℃の範
囲内で可塑化し、かつ溶融しなければならない。従っ
て、混合物のガラス転移温度は、１８０℃未満、有利に
１３０℃未満でなければならない。必要な場合には、前
記ガラス転移温度は、常用の薬理学的に認容性の可塑性
助剤によって低下させられる。可塑化剤の量は、結合剤
および可塑化剤の全重量に対して多くとも３０重量％で
あり、これにより、低温流動を示さない貯蔵安定性の医
薬形が形成される。しかし有利に、該混合物は可塑化剤
を含有していない。
【００１９】前記の可塑化剤の例は、以下のものであ
る：長鎖状アルコール、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、
トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノー
ル、例えばペンタエリトリット、ヘキサノール、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエ
チレン−プロピレングリコール、シリコン、芳香族カル
ボン酸エステル（例えばジアルキルフタレート、トリメ
リット酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エ
ステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばジ
アルキルアジピン酸塩、セバシン酸エステル、アゼライ
ン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステ
ル）、脂肪酸エステル、例えばグリセリンモノアセテー
ト、グリセリンジアセテートまたはグリセリントリアセ
テートまたはナトリウムジエチルスルホコハク酸塩。可
塑化剤の濃度は、混合物の全重量に対して、一般に０．
５〜１５重量％、有利に０．５〜５重量％である。
【００２０】全重量がポリマーに対して１００重量％ま
でであってもよい常用の製剤学的助剤は、例えば希釈剤
もしくは充填剤、例えば珪酸塩または珪藻土、混合物の
全重量に対して０．０２〜５０重量％、有利に０．２０
〜２０重量％の濃度での酸化マグネシウム、酸化アルミ
ニウム、酸化チタン、メチルセルロース、ナトリウム−
カルボキシメチルセルロース、滑石、ショ糖、乳糖、穀
物澱粉またはトウモロコシ澱粉、ジャガイモ粉、ポリビ
ニルアルコール、潤滑剤および離型剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムおよびス
テアリン酸カルシウム、滑石およびシリコン並びに動物
性脂肪または植物性脂肪、殊に水素化された形でおよび
室温で固形であるもの。前記の脂肪は、有利に５０℃以
上の融点を有している。有利に、Ｃ12−脂肪酸、Ｃ14−
脂肪酸、Ｃ16−脂肪酸およびＣ18−脂肪酸のトリグリセ
リドである。また、ワックス、例えばカルナウバワック
スを使用することが可能である。前記に脂肪およびワッ
クスは、有利に単独または一緒に、モノグリセリンおよ
び／またはジグリセリンまたはリン脂質、殊にレシチン
と混合することができる。モノグリセリドおよびジグリ
セリドは有利に上記の脂肪酸タイプに由来する。潤滑剤
および離型剤の全体量は、それぞれの層のための材料の
全重量に対して、有利に０．１〜５重量％であり；混合
物の全重量に対して、０．１〜５重量％の量での流動
剤、例えばアエロシル（Aerosil）；染料、例えばアゾ
染料、有機顔料または無機顔料または天然に由来する染
料、この場合、混合物の全重量に対して、０．００１〜
１０重量％、有利に０．５〜３重量％の濃度での無機顔
料は有利であり；安定剤、例えば抗酸化剤、光安定剤、
過酸化水素駆除剤、遊離基捕捉剤、微生物の発生に対す
る安定剤。
【００２１】更に、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、
離型剤および推進剤を添加することができる（例えば
H. Sucker 他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-
Verlag、シュトゥットガルト、１９７８を参照のこ
と）。
【００２２】また、本発明の範囲内の助剤とは、製薬学
的作用物質を含有する固溶体の製造のための物質のこと
である。前記助剤は、例えばペンタエリトリットおよび
ペンタエリトリット−テトラアセテート、ポリマー、例
えばポリエチレンオキシドもしくはポリプロピレンオキ
シドおよびそのブロックコポリマー（ポロキサマー（Po
loxamere））、リン脂質、例えばレシチン、ビニルピロ
リドンのホモポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、
例えばポリオキシエチレン−４０−ステアレート並びに
クエン酸およびコハク酸、没食子酸、ステリン等、例え
ば J. L. Ford、Pharm. Acta Helv. ６１、６９〜８８
（１９８６）に記載されている。
【００２３】作用物質の溶解度の制御のための塩基およ
び酸の添加剤も、製薬学的助剤と見なされる（例えば、
K. Thoma 他、Parm. Ind. ５１、９８〜１０１（１９８
９））。
【００２４】助剤の適合性についての唯一の前提条件
は、十分な温度安定性である。
【００２５】熱可塑性の混合物の成形は、同様に常法に
より行われる。有利に、成形は、母線に沿って接してお
り、かつ反対方向に回転する２個の金型ローラーを有す
るカレンダーを用いて行われる。金型ローラーは、その
表面上に、望ましい医薬形の半分の形に相応する凹みを
有している。２つのローラの接触領域では、１個のロー
ラー上の凹みの錠剤材料と、もう１個のローラー上の反
対の凹みの錠剤材料との組合せによって、医薬形の成形
が行われる。
【００２６】凹みひいては医薬形の形は、広く任意に選
択することができる。細長くかつ楕円の弓形の凹みは特
に好ましいので、細長い錠剤またはレンズ状の錠剤が得
られる。この場合、１個の金型ローラー上の凹みは、も
う１個の金型ローラー上の凹みとは異なっていてもよ
い。更に、凹みを有する金型ローラーを、平滑ローラー
と組み合わせることができる。更に、多くの場合に、金
型ローラーからの医薬形の剥離を容易にするために、凹
みを離型剤で被覆することは好ましいことが判明した。
適当な離型剤は、例えばシリコン樹脂、ステアリン酸、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウ
ム、パラフィン、セチルアルコールまたはレシチンであ
る。
【００２７】金型ローラーは、加熱可能であるかまたは
冷却可能であってよく、有利には、凹みに結合剤（Ｂ）
からなる作用物質含有溶融物が送入される金型ローラー
は少なくとも冷却される（下記を見よ）。
【００２８】成形の際に、なお熱可塑性の材料中に、少
なくとも１つの作用物質を含有していてもよい少なくと
も１つの固形の製剤が収容される。高分子量結合剤から
なる溶融物が作用物質を含有している場合には、同じ作
用物質または別の作用物質であってもよい。こうして
（冷却後に）、少なくとも２つの相からなる固形の配合
医薬形が得られ、この場合、第一の相は高分子量結合剤
（Ａ）、場合による少なくとも１つの製薬学的作用物質
および場合による製薬学的添加剤を包含していてもよ
い。固形の製剤から形成された第二の相は、第一の相の
中に貯蔵されていてもよいので、その表面の一部は眼に
見えるままである（即ち、該医薬形は、核−殻構造を有
していない）。しかしながら、この第二の相は、完全に
第一の相中に収容されていてもよい。
【００２９】固形の製剤としては、第一の相と均一には
「混和」しないが、１つの固有の相を形成する状態にあ
ることが前提とされる全ての固形の医薬形が適してい
る。適当な固形の製剤は、例えば錠剤、薬理学的に認容
性の高分子量結合剤（結合剤Ｂ）からなる凝固した作用
物質含有溶融物、凝固した作用物質溶融物、丸薬、ペレ
ット剤または常用の担持剤中、例えばアルキルセルロー
ス、例えばメチルセルロースまたはエチルセルロース、
ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、澱
粉、乳酸、糖類、例えば乳糖、ソルビット、イソマル
ト、燐酸水素カルシウム等中に作用物質を含有している
作用物質結晶体である。固形の製剤は、被覆されていな
くてもよいかまたは例えば以下にされた挙げられるフィ
ルム被覆を用いて常法により被覆されていてもよい。
【００３０】有利に、固形の製剤として従来の錠剤また
はフィルム錠剤が使用される。
【００３１】高分子量結合剤（Ｂ）からなる作用物質含
有溶融物または作用物質溶融物を、金型ローラーの凹み
の中で凝固させることは特に有利である。前記の目的の
ために、溶融物は、望ましい量および低粘稠の形で、少
なくとも１個の金型ローラーの凹みの中に送入される。
該凹みの中で、該溶融物を、例えば冷却された空気の送
風によってかまたは金型ローラーの冷却によって凝固さ
せる。次に、凝固した溶融物からなる部分は、成形の際
に、作用物質含有高分子量結合剤（Ａ）からなるなお熱
可塑性の溶融物中に収容される。
【００３２】本発明の範囲内での製薬学的作用物質と
は、加工条件下で本質的に分解しない限り、製薬学的作
用およびできるだけ少ない副作用を有する全ての物質の
ことである。１投与単位当たりの作用物質量および濃度
は、有効性および遊離速度に応じて広い範囲で変動する
ことができる。唯一の条件は、望ましい作用の達成のた
めに十分であるということである。従って、作用物質濃
度は、０．００１〜９５重量％、有利に２０〜８０重量
％、殊に３０〜７０重量％の範囲内である。また、作用
物質配合物を使用することもできる。本発明の範囲内で
の作用物質は、ビタミンおよび無機質並びに植物処理剤
および殺虫剤である。ビタミンには、Ａ群、Ｂ群のビタ
ミンが含まれ、該Ｂ群とは、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6およびＢ12
並びにニコチン酸およびニコチンアミドとともに、ビタ
ミンＢの性質を有する化合物、例えばアデニン、コリ
ン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロ
チン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香
酸、ミオイノシットおよびリポン酸のことであり並びに
ビタミンＣ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群およびＪ
群、Ｋ群およびＰ群のビタミンのことでもある。また、
本発明の範囲内での作用物質には、ペプチド治療薬およ
び接種物質も含まれる。
【００３３】本発明による方法は、例えば以下の作用物
質もしくはその薬理学的活性塩の加工に適している：ア
セブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル
酸、アシクロビア、アルブラゾラム、α−カルシドー
ル、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソー
ル、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロ
ン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシリン、
アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アス
テミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラ
ジド、ベンザルコニウム−塩酸塩、ベンゾカイン、安息
香酸、β−メタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビ
ペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキ
シン、ブロモクリプチン、ブデゾニド、ブフェキサマッ
ク、ブフロメジル、ブスピロン、コフェイン、カンファ
ー、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドーパ、カ
ルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファ
トロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキ
シム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシ
ム、セレジリン、クロルアンフェニコール、クロルヘキ
シジン、クロル−フェニラミン、クロルタリドン、コリ
ン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプ
ロフロキサシン、シスアプライド、シスプラチン、クラ
リスロマイシン、クラブラン酸、クロミブラミン、クロ
ナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、
コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、
シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デキ
サパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロ
プロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴ
キシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジ
ヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラ
ミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドン
ペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリ
ル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロ
ール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオ
ール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカ
リプトゥス・グロブルス（Eucalyptus Globulus）、フ
ァモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェ
ノテロール、フェンタニール、フラビン−モノヌクレオ
チド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシ
ル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミ
ド、ガロパミル、ジェムフィブロジル、ゲンタマイシ
ン、ジングコ・ビローバ（Gingko Biloba）、グリベン
クラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセ
オフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパ
リン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコ
ドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプ
ラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメ
タシン、イオヘキソール、イオパミドール、二硝酸イソ
ソルビト、一硝酸イソソルビト、イソトレチノイン、ケ
トチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロ
ラック、ラバタロン、ラクツロース、レシチン、レボカ
ルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲスト
レル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リプラ
ミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバス
タチン、メドロキシプロゲステロン、メンソール、メソ
トレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メ
トクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダ
ゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロスト
ル、モルヒネ、マルチビタミン混合物もしくはマルチビ
タミン配合物および無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、
ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカ
ルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、
ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパ
ム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、
ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリ
ン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、
オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パ
ントテン酸、パラセタモール、ペニシリン Ｇ、ペニシ
リン Ｖ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、
フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニ
ルプロパノラミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリ
ミキシン Ｂ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラ
ゼパム、プラゾシン、プロドニゾロン、プレドニゾン、
プロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノロー
ル、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリド
キシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピ
ン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルト
シド、サッカリン、サルブタモル、サルカトニン、サリ
チル酸、シムバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、
スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、
スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリ
ド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾ
シン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリ
ン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロー
ル、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロン
アセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキ
セルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベ
ラパミル、ビタミン Ｅ、ボリン酸、ジドブジン。
【００３４】有利な作用物質は、イブプロフェン（ラセ
ミ体、エナンチオマーまたは濃縮されたエナンチオマー
として）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセ
チルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェ
ジピン、カプトプリル、オメプラゾール、ラニチジン、
トラマドール、サイクロスポリン、トランドラプリルお
よびペプチド治療薬である。
【００３５】詳細には、固溶体を形成することになりう
る。「固溶体」という概念は、例えば冒頭で引用した文
献から当業者にはよく知られている。ポリマー中の製薬
学的作用物質の固溶体の場合、作用物質がポリマー中に
分子分散して存在している。
【００３６】本発明による方法を用いて製造可能な少な
くとも二相の固形の配合医薬形は、殊に錠剤、有利に細
長い錠剤、糖衣剤、香錠およびペレット剤である。得ら
れた医薬形には、最終的に、常法により、作用物質遊離
を制御するかまたは味を覆い隠すようなフィルム被覆を
施すこともできる。この種の被覆に適する材料は、ポリ
アクリレート、例えばオイドラギットタイプ、セルロー
スエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート並びにセルロースエーテル、例えばエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまた
はヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３７】本発明による方法は、１つ以上の作用物質
を、詳細には結合剤（Ａ）からなる凝固した溶融物中か
または固形の製剤中またはこの両方の中に含有している
ことができる配合医薬形の製造を可能にする。この場
合、１つ以上の作用物質の有利特性は、相応する結合剤
の選択によって望ましい方法で変動することができる。
更に、非相容性作用物質を互いに配合することもでき
る。例えば、ＩＲ分（ＩＲ＝即時放出）を有する遅延錠
剤（ＳＲ＝持続放出性錠）を製造することが可能であ
る。これは、有利に、固形の製剤がＩＲ分を形成するよ
うに構成されている。このために特にて記する結合剤
は、ポリビニルピロリドンおよびＮ−ビニルピロリドン
と酢酸ビニルとのコポリマー並びに糖類、例えば乳糖、
ソルビットまたはイソマルトである。持続放出性分は、
結合剤として殊に上記のセルロース誘導体を含有してい
る。更に、ＳＲ／ＳＲ−配合物またはＩＲ／ＩＲ−配合
物を製造することも可能である。相応する被覆は、２つ
以上の異なる作用物質を含有する配合医薬形と見なされ
る。
【００３８】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あるが、本発明は、それによって制限されるものではな
い。
【００３９】
【発明の実施の形態】本発明による配合医薬形の製造
は、以下、図１および２に基づき詳細に説明される。
【００４０】図１中には、２個の金型ローラー１、２を
用いる成形工程が略図により説明されている。金型ロー
ラー１、２は、反対方向に回転し、回転方向は、矢印に
よって示されている。押出機から押出されるストランド
３は、作用物質含有高分子量結合剤からなり、矢印の方
向で２つの金型ローラー１、２の間に送入される。スト
ランド３は、熱可塑性の状態である。同時に、供給装置
４から、作用物質含有高分子量結合剤（Ｂ）からなる溶
融物の望ましい量が、金型ローラー１の凹みの中に送入
される。金型ローラー１は冷却されるので、熱可塑性の
溶融物は、直ちに凝固する。金型ローラー１、２の反対
方向の回転によって、ストランド３から錠剤７が打ち抜
かれ、この場合、それぞれの錠剤中に、それぞれの凹み
の中に存在する凝固した溶融物５が入れられている。必
要な場合には、錠剤は、最終的に冷却され、かつ望まし
い場合には、フィルム被覆を施される。
【００４１】
【実施例】
例 １ 即時放出分を有する持続放出性錠の製造：Ｋｌｕｃｅｌ
ＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース）、Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ Ｋ４Ｍ（メチルセルロースおよびエチル基、ヒ
ドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基またはカルボ
キシメチルエーテル基を同時に有しているメチルセルロ
ース誘導体）、レシチンおよびベラパミル塩酸塩を、以
下の組成： ベラパミル塩酸塩 ４８ ％ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ ３１．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ １７．５％ レシチン ３ ％ の溶融物が得られるような量で押出機中で混合し、かつ
溶融させる。
【００４２】混合、溶融および押出しを、押出機中で以
下の条件下に行う： ショット１ ショット２ ショット３ ショット４ ヘッド 温度 ８０℃ １００℃ １１０℃ １１０℃ １１５℃ ＩＲ分のために、ベラパミル塩酸塩を、イソマルトまた
はコリドン（ポリビニルピロリドン）またはこれらの混
合物中に溶解させるかまたは分散させる。
【００４３】前記の溶液もしくは分散液を、供給装置か
ら５０ｍｇの量で金型ローラーの凹みの中に送入する
（上記の図面の記載を参照のこと）。同時に、ＳＲ分の
ための押出機から押し出されてくるストランドを上記の
ような金型ローラーを用いて成形して、図２中に示され
ている種類の細長い錠剤にする。
【００４４】例 ２ 例１中に記載された方法を繰り返すが、この場合、ＩＲ
分として以下の組成： ベラパミル−Ｈａ ４０ ％ Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ1 ） ５９ ％ ステアリン酸マグネシウム １ ％1) ラクトース一水和物 ４３ ％ コリドンＣＣ ３．５％ コリドン３０ ３．５％ の常用のＩＲ錠剤を使用する。
【００４５】ＩＲ分として以下の組成： パラセタモール ７２ ％ イソマルト １７．２５％ コリドン Ｋ３０ ４ ％ ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム） ０．７５％ Prinojel（ナトリウムカルボキシメチル澱粉） ５ ％ 水素化ヒマシ油 １ ％ のペレット剤を使用する場合に、相応する錠剤が得られ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、２個の金型ローラーを用いる製造過程
を示す略図である。
【図２】図２は、図１中に示された方法により得られた
本発明による配合錠剤を通る断面図である。
【符号の説明】
１、２ 金型ローラー、 ３ ストランド、 ４ 供給
装置、 ５ 凝固した溶融物、 ７ 錠剤
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェルク ブライテンバッハ ドイツ連邦共和国 マンハイム ハンス− ザックス−リング 11 (72)発明者 アンドレアス クラインケ ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ボイテナー シュトラーセ ６ (72)発明者 ヴェルナー マイアー ドイツ連邦共和国 シファーシュタット ケーニヒスベルガー シュトラーセ ９

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１つの薬理学的に認容性の高
    分子量結合剤（結合剤Ａ）および少なくとも１つの製薬
    学的作用物質を基礎とする少なくとも二相の固形の配合
    医薬形を製造するための方法において、高分子量結合剤
    および場合による少なくとも１つの作用物質から溶融物
    を形成させ、この場合、形成の際に、場合による少なく
    とも１つの作用物質を含有する固形の製剤を、なお熱可
    塑性の材料中に収容させることを特徴とする、少なくと
    も二相の固形の配合医薬形の製造法。
  2. 【請求項２】 固形の製剤として、薬理学的に認容性の
    高分子量結合剤（結合剤Ｂ）からなる作用物質含有溶融
    物、凝固した作用物質溶融物、錠剤、丸薬、ペレット剤
    または作用物質結晶体を使用する、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 結合剤（Ｂ）として、アルキルセルロー
    ス、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキ
    ルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロ
    リドンおよび酢酸ビニルからなるコポリマー、糖アルコ
    ールまたはポリエチレングリコールを使用する、請求項
    ２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 溶融物の成形を、溶融物の収容および成
    形のための凹みを表面に有している反対方向に回転する
    金型ローラーを有するカレンダー中での押出しおよび成
    形によって行う、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 固形の製剤を１つの金型ローラーの凹み
    の中に送入する、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 高分子量結合剤（Ｂ）からなる作用物質
    含有溶融物または作用物質溶融物を、１つの金型ローラ
    ーの凹みの中に送入し、かつ溶融物を凝固させる、請求
    項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 凹みを有する金型ローラーを平滑ローラ
    ーと組み合わせる、請求項４から６までのいずれか１項
    に記載の方法。
  8. 【請求項８】 少なくとも二相の固形の配合医薬形にお
    いて、少なくとも１つの薬理学的に認容性の高分子量結
    合剤（結合剤Ａ）からなる第一の相が、少なくとも１つ
    の製薬学的作用物質を包含していてもよく、かつ少なく
    とも１つの作用物質を含有している固形の製剤を凝固し
    た溶融物の形で収容していることを特徴とする、少なく
    とも二相の固形の配合医薬形。
  9. 【請求項９】 固形の製剤が、薬理学的に認容性の高分
    子量結合剤（結合剤Ｂ）からなる凝固した作用物質含有
    溶融物、錠剤、丸薬、ペレット剤または作用物質結晶体
    である、請求項８に記載の配合医薬形。
  10. 【請求項１０】 結合剤（Ｂ）が、アルキルセルロー
    ス、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキ
    ルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロ
    リドンおよび酢酸ビニルからなるコポリマーまたはポリ
    エチレングリコールである、請求項９に記載の配合医薬
    形。
  11. 【請求項１１】 錠剤の形での請求項８から１０までの
    いずれか１項に記載の配合医薬形。
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