KR20120107064A

KR20120107064A - 폴리옥사졸린 및 생리활성제를 포함하는 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20120107064A
Application number: KR1020127002346A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 캐스파 마티아스 엘리자베스 벤더; 리차드 후겐붐; 블리엣 패트릭 안드레아스 앤턴 반
Original assignee: 벤더 아날리티컬 홀딩 비.브이.
Priority date: 2009-06-29
Filing date: 2010-06-28
Publication date: 2012-09-28
Also published as: US8642080B2; MX2012000217A; AU2010266846A8; AU2010266846A1; CN102481264B; BRPI1014139A2; US20120183606A1; JP5666574B2; AU2010266846A2; EP2448567B1; CA2766482C; ES2409055T3; AU2010266846B2; CN102481264A; KR101701544B1; CA2766482A1; WO2011002285A1; EP2448567A1; JP2012532099A

Abstract

본 발명은 수용성 중합체 매트릭스 및 그 안에 포획된(entrapped) 생리활성제(bioactive agent)를 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 540,000 g/mol 의 몰 질량(molar mass)을 갖는 폴리옥사졸린을 적어도 50 wt.% 로 포함한다. 본 발명의 약물 전달 시스템은, 약물 전달 시스템이 물과 접촉하였을 때, 생리활성제가 쉽게 방출되는 장점을 제공한다. 상기 약물 전달 시스템은 고체 분산제(solid dispersion), 점막부착성 시트(mucoadhesive sheet), 정제, 분말(poweder) 및 캡슐의 형태일 수 있다.

Description

폴리옥사졸린 및 생리활성제를 포함하는 약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM COMPRISING POLYOXAZOLINE AND A BIOACTIVE AGENT}

본 발명은 생리활성제(bioactive agent)의 방출 조절(controlled release)을 위한 약물 전달 시스템(drug delivery system)에 관한 것이다. 보다 바람직하게, 본 발명은, 예를 들어 고체 분산제(solid dispersion)의 형태로 중합체 매트릭스 내에 포획된(entrapped) 생리활성제 및 폴리옥사졸린-기초 수용성 중합체 매트릭스(polyoxazoline-based water-soluble polymer matrix)를 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 예는 경구 전달 시스템(oral delivery systems) 및 경점막 전달 시스템(trans-mucosal delivery systems)을 포함한다. 이러한 전달 시스템은, 예를 들어 분말(powder), 정제(tablet), 캡슐(capsule) 또는 점막 부착성 시트(mucoadhesive sheet)의 형태를 취할 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 약물 전달 시스템의 제조 방법을 제공한다.

천연 또는 합성한(synthetic) 중합체는, 생리활성제가 예비 설계 방법(predesigned manner)으로 물질로부터 방출되는 것과 같은 방법으로 생리활성제와 적절하게 결합 되었을 때, 조절된 약물 전달이 발생한다. 생리활성제는 긴 기간 동안 일정하게 방출될 수 있고, 긴 기간 동안 주기적일 수 있거나, 환경 또는 그 밖의 외부의 사건(external events)에 의해 촉발될 수 있다.

전통적인 경구 또는 주사가능한 약물 제형(injectable drug formulations)에서는 사용될 수 없었을 때, 약물 전달 상의 조절을 제공하는 것은 때로는 매우 중요할 수 있다. 이는, 수용성 약물(water-soluble drugs)의 느린 방출(slow release), 소수성 약물(hydrophobic drugs)의 빠른 방출, 특정한 부위(sites)에 대한 약물 전달, 나노입자형 시스템(nanoparticulate systems)을 사용한 약물 전달, 동일한 제형을 갖는 둘 또는 그 이상의 제제(agents)의 전달, 및 용해되거나 분해될 수 있고, 쉽게 제거될 수 있는 담체(carriers)를 기초로 한 시스템(systems)을 요구하는 상황을 포함한다. 이상적인 약물 전달 시스템은 비활성(inert), 생체에 적합하고(biocompatible), 기계적으로 강하고(mechanically strong), 환자에 대해서 편안해야하고, 높은 약물 로딩(high drug loading)을 성취할 수 있고, 돌발적인 방출(accidental release)로부터 안전하고, 투여 및 제거가 단순하고, 조작 및 살균이 쉽게 될 수 있어야 한다.

조절된 약물 전달 제형(controlled drug delivery formulations)에 성공적으로 사용되기 위해서, 고분자 물질(polymeric material)은 화학적으로 비활성이어야 하고, 여과할 수 있는 불순물(leachable impurities)이 없어야 한다. 또한 이는, 최소한의 바람직하지않는 에이징(aging)을 갖는, 적절한 물리적인 구조를 가져야 하고, 쉽게 가공처리할 수 있어야 한다. 조절된 약물 전달에 대한 현재 사용되거나 또는 연구된 몇몇의 중합체는 다음을 포함한다 : 폴리(2-히드록시 에틸 메타크리레이트); 폴리(N-비닐 피롤리돈); 폴리(메틸 메타크리레이트); 폴리(비닐 알코올; 폴리(아크릴산); 폴리아크릴아미드; 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드) 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트); 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(메타크릴산).

그러나, 최근에 의학적인 적용을 위해 주로 디자인된(designed) 추가적인 중합체는 조절된 방출의 영역(arena)에 들어왔다. 많은 이러한 물질은 이들 중에서, 신체(body) 내에서 분해되기 위해 디자인되었다 : 폴리락티드(polylactides, PLA); 폴리글리콜리드(Polyglycolides, PGA); 폴리(락티드-코-글리콜리드)[poly(lactide-co-glycolides), PLGA]; 폴리안하이드라이드(polyanhydrides); 폴리오르토에스테르(polyorthoesters).

지방 친화성 약물 후보물질(lipophilic drug candidates)의 40 % 까지는 흥미로운 약역학적 활성도(pharmacodynamic activities)를 나타냄에도 불구하고 시장에 이르는데에 실패하였다. 지방 친화성 약물의 경구 생물학적 이용도(oral bioavailability)를 이유로 용해도(solubility) 및 용해의 비율(rate of dissolution)을 증진시키기 위해 다양한 제형 전략(formulation strategies)을 연구하였다. 이러한 전략은 가용화(solubilization), 계면활성제의 첨가, 상이한 다형성/비정질 약물 형태(polymorphic/amorphic drug forms)의 사용, 약물 입자 크기의 감소 및 복합화(complexation)을 포함한다.

약물-중합체 고용체(drug-polymer solid solutions) 및 고체 분산제(solid dispersions)를 포함하는, 가용화 및 지방 친화성 약물의 용해를 개선시키기 위한 종래와는 다른 기술은 점차적으로 많은 관심을 얻고 있다. 경구 생물학적 이용도를 증진시키기 위해 고용체/분산제의 약제학적 적용(pharmaceutical application)은 1961 년에 처음으로 구상되었다. 그 이후에, 5 가지의 상품만이 고용체/분산제 접근법을 사용하여 출시되었다.

상이한 수용성 중합체의 부형제(water-soluble polymeric excipients)는 고용체/분산제의 담체로서 사용되었다. 이들 중에서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw 1500-20,000)은 물 및 많은 유기용매(organic solvents)에서 이들의 좋은 용해도, 낮은 녹는점(65 ℃ 미만(under)), 몇몇 화합물의 가용성에 대한 능력 및 화합물 습윤성(wettability)의 향상(improvement) 때문에 일반적으로 가장 많이 사용되었다. 고용체/분산제에서 담체로서 제시된 그 밖의 중합체의 담체는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐-피롤리돈 폴리비닐아세테이트 공중합체 (polyvinyl-pyrrolidone polyvinylacetate copolymer)(PVP-PVA), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리우레탄, 폴록사머 407(Poloxamer 407) 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)(Soluplus^® BASF)를 포함한다.

약물 전달 시스템 및 치아 제형(dental formulations)에서의 폴리(2-옥사졸린)의 사용은 선행 기술로부터 공지되었다.

현재 적용(present application)의 우선일(priority date) 후에 발행된 WO 2009/156180 은, 다음을 포함하는 조성물을 기재하고 있다 :

(a) 화학식(Ⅰ)의 반복 단위(repeating units)가 친수성(hydrophilic)인 것과 같이 선택된 R^A를 갖는 화학식 (Ⅰ) (CH₂)₂NCOR^A 의 반복 단위(repeating units); 및 화학식 (Ⅰ)의 반복 단위보다 화학식 (Ⅱ)의 반복 단위가 보다 소수성(hydrophobic)인 것과 같이 선택된 R^B 를 갖는 화학식 (Ⅱ) (CH₂)₂NCOR^B 의 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 공중합체(copolymer); 및

(b) 하나 이상의 활성제(active agent).

WO 02/26179 는 주입할 수 있는 펠렛 형태(implantable pellet form)로서의 통증 완화 조성물(pain relief composition) 및 이러한 주입할 수 있는 펠렛을 사용한 통증 완화시키는 방법에 대해서 기재되었고, 상기 제형은 하나 또는 그 이상의 진통제(analgesic agents)와 결합하여 하나 또는 그 이상의 마취제(anesthetic agents) 및 폴리에틸렌 글리콜, 녹말, 덱스트란, 폴리비닐알코올, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린) 및 이의 혼합물과 같은 부형제를 포함한다. 펠렛은 경구 적용(oral application)을 의도하지 않았다. API를 포함한 고체 비결정질 현탁액(solid amorphous suspensions) 뿐만 아니라 고용체의 제제(preparation)는 없었다.

US 6,730,321 는 활성제의 박동성 방출(pulsatile release)을 용이하게 하는 경구 투여에 적합한 약물 전달 시스템에 대해서 기재되어 있다. 폴리(2-옥사졸린)은 제형에 사용된 가능한 공동-부형제(co-excipient)로서 언급되었다.

US 5,536,505 는, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린) 및 셀룰로스 아세테이트의 동질 혼합물(homogenous mixture) 및 수용성 활성 성분의 동질 혼합물을 포함하는 조절된 방출 매트릭스 시스템(controlled release matrix system)에 대해 기재되어 있고, 100 중량%와 동일한 폴리(2-에틸-2-옥사졸린) 및 셀룰로스 아세테이트의 전체 중량 퍼센트를 기초로 하여, 상기 셀룰로스 아세테이트는 95 내지 20 중량% 의 양으로 존재하고, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)은 5 내지 80 중량%의 양으로 존재하고, 100 중량%와 동일한 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 셀룰로스 아세테이트 및 활성 성분의 전체 중량 퍼센트를 기초로 하여, 상기 활성 성분은 0.01 내지 40 중량%의 양으로 존재한다. 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry) 또는 동적 역학적 열분석(dynamic mechanical thermal analysis)에 의한 하나의 유리 전이 온도(glass transition temperature) 및 투명한 필름(clear film)을 수득할 수 있는 점에서 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)은 본 발명의 셀룰로스 아세테이트와 함께 양립될 수 있는 것으로 명시되었다.

US 4,990,339 은 다음을 포함하는 수용성 더말 처리 필름(aqueous soluble dermal treatment film)에 대해서 기재되어 있다: (a) 폴리(2-알킬-2-옥사졸린) 중합체를 포함하는 구조적인 층(structural layer); 및 (b) 10 내지 75 wt.% 의 폴리(2-알킬-2-옥사졸린) 중합체, 10 내지 75 wt.% 의 히드록시 화합물 또는 카르복실산 화합물을 포함하는 기능적인 희석제(functional diluent); 및 5 내지 35 wt.%의 양립할 수 있는 점착제(compatible tackifier)를 포함하는 압력을 감지하는 부착층(pressure sensitive adhesive layer).

US 2007/0183987은 폴리(2-에틸-2-옥사졸린) 및 과산화물(peroxide)을 포함하는 미백겔(bleaching gel) 및 치아 미백 조성물(dental whitening composition)에 대해서 기재되어 있다.

발명의 요약

본 발명자는, 이러한 생리활성제가 크게 지방 친화성이고, 사실상 물에 녹지 않을지라도, 물과 접촉이 일어났을 때, 그 안에 포함된 생리활성제가 쉽게 방출되도록 설계된 약물 전달 시스템을 고안하였다(designed). 본 발명의 약물 전달 시스템은, 저하(degradation), 특히 산소에 의해 유도된 저하에 대비한 그 안에 포함된 생리활성제를 보호하는 장점을 추가로 제공한다.

본 발명의 약물 전달 시스템은 그 안에 포획된(entrained) 수용성 중합체 매트릭스 및 생리활성제를 포함하고, 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol의 몰 질량(molar mass)을 갖는 적어도 50 wt.%의 폴리옥사졸린을 포함한다.

폴리2-옥사졸린)은, 충분한 자유수(free water)가 가능하다면 물과 접촉이 일어났을 때 팽창하고(swells), 완전하게 용해되는 합성 중합체이다. 조절된 방출을 위한 약물 전달 시스템에 사용된 대부분의 합성 중합체(synthetic polymers)외에도 폴리옥사졸린이 비-수성(non-aqueous) 뿐만 아니라 수성 환경(aqueous environment)에서 용해되는 사실은 이를 결정한다(sets).

본 발명의 약물 전달 시스템에서 폴리옥사졸린의 사용은 다음의 장점을 제공한다:

· 폴리옥사졸린의 수용성(water solubility) 때문에, 폴리옥사졸린은, 폴리옥사졸린-기초로 한 중합체 매트릭스(polyoxazoline-based polymer matrix)에 포획된(entrapped) 생리활성제를 쉽게 방출시킨다;

· 폴리옥사졸린 중합체는, 이들이 에탄올과 같은 유기 용제(organic solvents)에 쉽게 용해되는 것과 같은 과정(process)이 쉽다. 따라서, 폴리옥사졸린, 생리활성제 및 가소제(plasticizers)와 같은 그 밖의 부형제(excipients)는, 예를 들어 용매 캐스팅(solvent casting)에 의한 박막(thin films)을 생산하기 위해 유기 용제에 용해될 수 있다;

· 폴리옥사졸린은 이의 양친매성 성질(amphiphilic nature) 및 가용화 능력(solubilization capacity) 때문에, 비결정질 생리활성제(amorphous bioactive agent)의 효과적으로 제공된 (재)결정화[(re)crystallization]의 능력이 있다;

· 폴리옥사졸린 중합체 매트릭스는 예를 들어 산화 및 가수분해에 대비하여 생리활성제를 매우 효과적으로 보호한다;

·폴리옥사졸린은 비양자성(aprotic) 및 화학적으로 비활성(inert)이다(예를 들어, Eudragit E 의 디메틸아미노기와 같은 Cefuroxime axetil를 분해하는 Eudragit E 는 Cefuroxime axetil와 상호작용하여 카르복실레이트 염 형성을 야기하는 것과 달리).

·폴리옥사졸린 중합체 매트릭스는 강한 점막-부착성 특성(muco-adhesive properties)을 갖는다.

본 발명자는, 적어도 40,000 g/mol의 분자량(molecular weight)을 갖는 폴리옥사졸린은, 오랜 기간 동안 위의 조건(gastric conditions)에 노출시켜도 극도로 안정적임을 예상 외로 발견하였다. 따라서, 폴리옥사졸린의 경구 사용 및 결과적으로 초래된 위액(gastric fluid)의 노출은, 폴리옥사졸린 중합체의 가수분해를 동반하지 않고, 결과적으로 원하지 않고, 잠재적으로 흡수되는 중합체 단편의 형성을 야기하지 않는다. 이런 이유로 상기 중합체가 위장관(gastrointestinal tract)을 통해 수송되었을 때, 이러한 높은 분자량의 폴리옥사졸린은 잠재적으로 해로운 분해 산물이 형성되지 않는 바와 같은 경구 투여(oral administration)에 완벽하게 적절하다. 높은 분자량의 폴리옥사졸린은, 정제 제형(tablet formulation)에 적절한 소입자(small particles) 내로 [극저온으로(cryogenically)] 분쇄할 수 있는 강한 비결정질 필름(strong amorphous films) 제공하는 장점을 추가적으로 제공한다.

본 발명의 하나의 양상은 수용성 중합체 매트릭스; 및 수용성 중합체 매트릭스 내에 비결정질 생리활성제의 고체 분산제(solid dispersion)의 형태로 중합체 매트릭스 내에 포획된(entrapped) 생리활성제를 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol의 몰 중량을 갖는 적어도 50 wt.% 의 폴리옥사졸린을 포함하고, 상기 비결정질 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 적어도 0.5 중량% 의 농도로 고체 분산제에 포함된다.

본 발명자는, 폴리옥사졸린, 특히 폴리(2-옥사졸린)은 고체 분산제를 제조하기 위해 유리하게 사용되고, 생리활성제가 안정된 비결정질 상태(stabilized amorphous state)로 포획됨을 발견하였다. 이는, 예를 들어 생물학적으로 이용할 수 있는(bioavailable) 지방 친화성 생리활성제를 제공하기 위해 일반적으로 인식될 수 있고, 비결정질 상태에서의 이러한 생리활성제를 사용하는데 유리하다. 그러나, 비결정질 상태가 준안정상태(metastable)이기 때문에, 만약 불가능하지 않다면 높은 에너지의 비결정질 다형체를 낮은 에너지의 결정형(crystal form)으로 때이른 전환(premature conversion)을 예방하기는 매우 어렵다. 본 발명의 고체 분산제는 이러한 문제에 대한 처리 방안을 제공한다.

본원의 약물 전달 시스템에서 사용된 고체 분산제는 어려움없이 제조될 수 있다. 폴리옥사졸린은 물 뿐만 아니라 다양한 범위의 유기 용제(organic solvents)에서도 용해될 수 있기 때문에, 폴리옥사졸린-기초한 고체 분산제는 일반적인 용매에서 생리활성제 및 폴리옥사졸린을 용해시키고 그 다음에, 예를 들어 진공(vacuum), 동결 건조(freeze drying) 또는 분무 건조(spray drying) 하에서의 증발을 사용하여 용매를 제거하여 적절하게 제조할 수 있다. 폴리옥사졸린 고체 분산제는, 혼합물의 유리 전이 온도(glass transition temperature) 이상의 온도를 갖고, 충분하게 높은 비율로 상기 유리 전이 온도 이하의 온도로 혼합물을 냉각시킨 혼합물을 형성하기 위해 폴리옥사졸린 및 생리활성제의 결합에 의해 또한 생성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상은 0.1 내지 250 ㎛ 의 질량 가중 평균 직경(mass weighted average diameter)을 갖는 분말(powder) 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 상기 약물 전달 시스템은 40 내지 99.999 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스; 및 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.001 내지 95 중량% 의 전달 수송체(delivery vehicle)-상기 중합체 매트릭스 내에 포획되고, 0.001 내지 100 wt.% 의 생리활성제를 포함-를 포함하고; 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol 의 몰 질량을 갖는 적어도 30 wt.%, 바람직하게 적어도 50 wt.% 의 폴리옥사졸린을 포함하고 상기 생리활성제는 과산화물이 아니다.

본 발명의 또 다른 양상은 점막-부착형 시트(muco-adhesive sheet) 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 상기 약물 전달 시스템은 박막(thin film) 형태의 적어도 20 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스; 불용성 백킹 막(water-insoluble backing membrane); 및 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.001 내지 95 중량% 의 전달 수송체-중합체 매트릭스 내에 포획되고, 적어도 0.001 wt.% 의 수용성 생리활성제 및 폴리올, 폴리올의 에스테르, 단쇄 카르복실산 및 이의 컴비네이션의 군으로부터 선택된 적어도 50 wt.% 의 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함-를 포함하며; 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol 의 몰 질량을 갖는 적어도 30 wt.% 의 폴리옥사졸린을 포함하고, 상기 생리활성제는 과산화물이 아니다.

본 발명은 또한 본원에 나타낸 바와 같은 약물 전달 시스템의 제조 방법을 제공한다. 하나의 방법은, 용매에 용해시킨 폴리옥사졸린의 용액을 생산한 다음 용매를 제거된 용액을 생산하기 위해 용매(solvent), 폴리옥사졸린 및 생리활성제를 결합하는 것을 포함한다. 또 다른 방법은, 비결정질 상태에서의 폴리옥사졸린 및 생리활성제를 굳어지게 하기 위해(solidify) 혼합물의 유리 전이 온도 이상의 온도를 갖고 충분하게 높은 비율로 상기 유리 전이 온도 이하의 온도로 혼합물을 냉각시킨 혼합물을 형성시키기 위해 생리활성제 및 폴리옥사졸린을 혼합하는 것을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 첫 번째 양상은 수용성 중합체 매트릭스에서의 비결정질 생리활성제의 고체 분산제를 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol의 몰 질량을 갖는 적어도 50 wt.%의 폴리옥사졸린을 포함하고, 상기 비결정질 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 적어도 0.5 중량%의 농도로 고체 분산제에 포함되었다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "고체 분산제(solid dispersion)"는 적어도 두 가지의 성분을 포함하는 고체 상태(solid state)[액체 또는 가스 상태(gaseous state)와는 반대로]에서의 시스템을 나타내고, 상기 적어도 하나의 성분(생리활성제를 포함)은 하나 또는 그 이상의 그 밖의 성분(수용성 중합체 매트릭스를 포함)을 통해 균등하게 분산되었다. 상기 분산제가 전체적으로 화학적이고 물리적으로 균질하고, 열역학적으로 나타낸 바와 같이 하나의 상(phase)으로 구성되어 있을 때, 이러한 고체 분산제를 "고용체(solid solution)"로서 본원에 나타내었다.

고용체 외에, 용어 "고체 분산제"는 또한 전체적으로 화학적이고 물리적으로 균등하지 않는 분산제를 포함하고, 100 nm 미만의 부피 중량 평균 직경(volume weighted mean diameter)을 갖는 극도로 작은 입자의 형태로 상이한 화학적 조성(composition)(수용성 중합체 매트릭스를 포함)의 지속적인 고체 상(continuous solid phase)을 통해 균일하게 분포된 분산된 고체 상(생리활성제를 포함)을 포함한다.

고체 물질과 관련된 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비결정질(amorphous)" 은 분자의 위치(positions)의 장거리 규칙도(long-range order)가 없는 고체인 물질을 나타낸 것이다. 이러한 질서의 결핍은 결정성 고체(crystalline solids)로부터 비결정질 고체를 구별 짓는다.

본원에서 나타낸 바와 같은 용어 "폴리옥사졸린"은 폴리(N-아실알킬레니민)[poly(N-acylalkylenimine)]을 나타낸다.

본원의 약물 전달 시스템의 수용성 중합체 매트릭스는 비결정질, 결정질(crystalline)일 수 있거나, 이는 비결정질 및 결정질 요소(elements) 둘 다를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에 따라, 수용성 중합체 매트릭스는 비결정질 상태(amorphous state)에 있다.

특히 바람직한 실시형태에 따라, 본원의 약물 전달 시스템에 포함된 고체 분산제는 고용체이다. 본원에 포함된 생리활성제는 이를 유기체에 투여하는데 일반적으로 쉽게 생물학적으로 이용할 수 있기 때문에 고용체는 바람직하다. 이러한 장점은, 위액(gastric juice)과 같은 액체 배지와 접촉하였을 때, 상기 고용체가 쉽게 용액(liquid solutions)으로 형성될 수 있는 것에 의해 설명될 수 있다. 용해의 용이함(ease)은, 고용체로부터의 성분의 용해에 필요한 에너지가 결정질 또는 미정질(microcrystalline) 고체상으로부터의 성분을 용해시키는데 필요한 에너지보다 적다는 사실에서 적어도 일부 기인될 것이다.

고용체가 충분히 안정하다는 점을 보장하기 위해서, 고용체의 T_g 는 예정된 저장 온도(envisaged storage temperature) 보다 높은 적어도 40 ℃인 것을 보장하는 것이 바람직하다. 이에 맞추어, 고용체 형태에서 본원의 약물 전달 시스템은 적어도 45 ℃, 보다 바람직하게 적어도 55 ℃ 및 가장 바람직하게 적어도 60 ℃의 T_g를 갖는 것이 바람직하다.

폴리(2-에틸-2-옥사졸린)은 약 70 ℃의 유리 전이 온도(T_g)를 갖는다. 이러한 비교적 높은 T_g 때문에, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)은, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)의 T_g 및 생리활성제의 T_g 사이에 놓인 T_g 를 갖는 고용체를 생산하기 위해 보다 낮은 T_g 를 갖는 생리활성제와 결합시킬 수 있고, 상기 정확한 T_g는 폴리(2-에틸-옥사졸린)에 대한 생리활성제의 비율에 의존한다. 관련된 폴리(2-옥사졸린)에 대해서 동일하게 간주된다. 이러한 접근의 이익은 50 ℃ 이상이 아닌 T_g를 갖는 생리활성제의 경우에 특히 적절하다. 보다 바람직하게, 생리활성제는 40 ℃ 미만, 보다 바람직하게 30 ℃ 미만 및 가장 바람직하게 20 ℃ 미만의 T_g 를 갖는다. 일반적으로, 생리활성제의 T_g 는 적어도 -30 ℃, 바람직하게 적어도 -15 ℃이다.

본원의 약물 전달 시스템에서 적절하게 사용된 상대적으로 낮은 Tg 를 갖는 생리활성제의 예는 프로포폴(propofol), 벤질 벤조산(benzyl benzoate), 포메피졸(fomepizole), 카무스틴(carmustine), 피로카르핀(pilocarpine), 에페드린(ephedrine), 퍼메트린(permethrin), 페녹시벤자민(phenoxybenzamine), 멘톨(menthol), 트리미프라민(trimipramine), 트리메타디온(trimethadione), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine), 이소플루란(isoflurane), 구아니딘(guanidine), 파라세타몰(paracetamol), 디아제팜(diazepam), 알프라졸람(alprazolam), 니페디핀(nifedipine), 펠로디핀(felodipine), 테트라히드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 칸나비디올(cannabidiol), 칸나비게롤(cannabigerol), 테트라히드로칸나비바린(tetrahydrocannabivarin)[테트라히드로칸나비바롤(tetrahydrocannabivarol)], 칸나비크로메네(cannabichromene), 비타민[예를 들어, 레티놀, 티아민, 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 토코페롤], 아미노산(예를 들어, L-아르기닌, L-리신, L-히스티딘) 및 이의 컴비네이션(combinations)을 포함한다.

게다가, 융해(melting), 냉각(cooling) 및 그 후의 재가열(reheating)한 후에 상대적으로 낮은 T_g 를 갖는 유리질 상태(glassy state)로 변형시킨 유효(active) 약제학적 구성 요소(ingredient)는 또한 적용될 수 있다. 예는 이트라코나졸(itraconazole) 및 아쿠프릴 히드로클로라이드(quinapril hydrochloride)(Accupril®), 자피루카스트(zafirlukast)(Accolate®), 넬피나비르 메실레이트(nelfinavir mesylate)(Viracept®), 로피나비르(lopinavir)(Kaletra®, Aluvia®, 루수바스타틴(rosuvastatin)(Crestor®) 및 항생 물질(antibiotic) Zinnat®/ Ceftin®[세프록심 악셀틸(cefuroxime axetil)]과 같은 (상대적으로) 낮은 분자량을 갖는 그 밖의 알려진 비결정질 약물을 포함한다.

특히 바람직한 실시형태에 따라, 본 약물 전달 시스템은 수용성 중합체 매트릭스에서의 생리활성제의 고용체이고, 상기 생리활성제는 -30 ℃ 내지 30 ℃ 의 T_g 를 갖고, 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.5 내지 30 중량%, 보다 바람직하게 0.5 내지 20 중량% 및 가장 바람직하게 0.5 내지 10 % 중량의 농도로 약물 전달 장치(drug delivery device)에 포함되어있다. 약물 전달 장치에서의 결정질 또는 미정질 물질(microcrystalline material)의 의미 있는 양(significant amounts)의 존재는 예를 들어, 열분석(thermal analysis, DSC) 또는 X-선 회절 분석(X-ray diffraction analysis, XRD)에 의해 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 약물 전달 시스템에서, 전체 양의 생리활성제의 대비 적어도 98 중량% 는 비결정질 상태(amorphous state)로 존재한다. 이와 마찬가지로, 바람직하게 전체 량의 수용성 중합체 매트릭스 대비 적어도 98 중량% 는 비결정질 상태이다.

약물 전달 시스템의 또 다른 실시형태에서, 고체 분산제는 80 nm 미만, 바람직하게 50 nm 미만의 부피 중량 평균 직경을 갖는 나노입자(nanoparticles) 형태로 비결정질 생리활성제를 포함한다. 이러한 나노입자의 극도로 작은 크기는 생리활성제의 빠른 용해를 촉진시킨다.

본 발명에 따라서 고체 분산제의 용도는, 생리활성제의 매우 높은 로드(very high load)를 갖는 약물 전달 시스템의 제조를 가능하게 하는 장점을 제공한다. 바람직하게, 비결정질 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 적어도 5 중량% 의 농도로 고체 분산제 내에 포함된다. 보다 바람직하게, 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 10 내지 150 중량% 의 농도로 고체 분산제에 포함된다. 가장 바람직하게, 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 15 내지 120 중량% 의 농도로 고체 분산제에 포함된다.

본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 경구 및 경점막 투여(transmucosal administration)에 특히 적절하다. 따라서, 바람직한 실시형태에 따라, 약물 전달 시스템은 분말, 정제, 캡슐 및 점막 부착성 시트(mucoadhesive sheet)로부터 선택된다.

일반적으로, 약물 전달 시스템은 5 내지 100 wt.%, 바람직하게 10 내지 100 wt.% 및 가장 바람직하게 15 내지 90 wt.% 의 고체 분산제를 포함한다.

특히 바람직한 실시형태에 따라, 약물 전달 시스템은 분말이다. 유리하게, 상기 분말은 0.1 내지 250 ㎛의 질량 가중 평균 직경을 갖는다. 분말 형태의 약물 전달 시스템은 경구 제형, 예를 들어 정제, 캡슐 및 수성(aqueous) [재구성(reconstituted)] 제제(preparation)로 사용될 수 있다.

또 다른 이로운 실시형태에 따라, 약물 전달 시스템은 점막부착성 시트(advantageous)이고, 상기 점막부착성 시트는 예를 들어 박막(thin film)의 형태로 일반적으로 적어도 20 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스를 포함한다. 점막부착성 시트는 수용성이 아닌 백킹 막(backing membrane)을 적절하게 포함할 수 있다. 불용성 백킹 막(water-insoluble backing membrane)의 용도는, 생리활성제는 점막(mucosa)의 방향(direction)으로 대부분 방출하는 것을 보장하고, 이는 점막부착성 시트에 대한 강성(rigidity)을 또한 줄 수 있다. 불용성 백킹 막은 에틸 셀룰로스로 적절하게 구성될 수 있다.

수용성 중합체 매트릭스는 일반적으로 20 내지 99.999 wt.% 의 본 약물 전달 시스템을 일반적으로 나타낸다. 수용성 중합체 매트릭스는 약물 전달 시스템의 작은 부분(minor fraction)만을 나타낼 수 있고, 예를 들어 약물 전달 시스템은, 약물 전달 시스템이 점막부착성 시트(muco-adhesive sheet)인 경우의 백킹 막(backing membrane) 또는 약물 전달 시스템이 액체 캡슐(liquid capsule)인 경우의 액체 충진제(liquid filling)와 같은 추가적인 요소(elements)를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 0.1 내지 250 ㎛의 질량 가중 평균 직경(mass weighted average diameter)을 갖는 분말 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 상기 약물 전달 시스템은 40 내지 99.999 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스; 및 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.001 내지 95 % 의 전달 수송체(delivery vehicle)-중합체 매트릭스 내에 포획되고(entrapped), 0.001 내지 100 wt.% 의 생리활성제를 포함-를 포함하고 ; 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol 의 몰 질량을 갖는 폴리옥사졸린(polyoxazoline)을 적어도 30 wt.%, 바람직하게 적어도 50 wt.% 를 포함하고, 상기 생리활성제는 과산화물(peroxide)이 아니다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "전달 수송체(delivery vehicle)"는 생리활성제를 포함 또는 구성하는 중합체 매트릭스 내에 이산 부피(discrete volume)의 물질에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에 따라, 전달 수송체는 수용성 중합체 물질 내에 균일하게(homogenously) 분포되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따라, 전달 수송체는 적어도 50 wt.%, 바람직하게 적어도 70 wt.% 의 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함하고, 생리활성제를 상기 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해시켰다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 전달 수송체는 폴리옥사졸린 외에 약제학적으로 허용가능한 수용성 부형제(excipient)를 적어도 50 wt.%, 바람직하게 적어도 70 wt.% 포함하고, 생리활성제는 상기 부형제에 포획되어 있다.

또 다른 유리한 실시형태에 따라, 분말형 약물 전달 시스템(powdery drug delivery system)에 포함된 전달 수송체는 0.001 내지 100 wt.%, 보다 바람직하게 0.1 내지 100 wt.% 및 가장 바람직하게 1 내지 100 wt.% 의 생리활성제를 포함한다.

보다 바람직한 실시형태에 따라, 본 약물 전달 시스템은 0.5 내지 220 ㎛, 보다 바람직하게 1 내지 200 ㎛, 가장 바람직하게 10 내지 100 ㎛의 질량 가중 평균 직경(mass weighted average diameter)을 갖는 자유 유동 분말(free flowing powder)이고, 상기 분말은 적어도 40 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스를 포함한다. 이러한 분말은, 예를 들어 경구 투여량 유닛(oral dosage units)의 제조(manufacture), 또는 예를 들어 크림(creams) 또는 겔(gels)의 국소적 투여(local administration)를 위한 제형의 제조(preparation)에 적절하게 사용될 수 있다.

이에 맞춰, 본 발명은 정제(tablet) 및 캡슐(capsule)로부터 선택된 경구 투여량 유닛을 추가적으로 제공하고, 상기 경구 투여량 유닛은 상기 본원에 기재된 바와 같은 분말 형태로 약물 전달 시스템을 포함한다. 분말형 약물 전달 시스템이 경구 투여량 유닛에 이용된 경우에, 이는 부형제(excipient), 결합제(binders), 붕해제(disintegrants), 코팅제(coatings) 및 향미제(flavors)와 같은 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 물질과 적절하게 결합되었다. 바람직하게, 경구 투여량 유닛은 10 내지 80 wt.% 의 분말형 약물 전달 시스템, 20 내지 90 wt.% 의 부형제 및 0 내지 20 wt.% 의 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 성분을 포함한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 경구 투여량 유닛은 5 내지 2500 mg 의 중량(weight)을 갖는다. 본 발명에 따른 분말형 약물 전달 시스템은 적어도 5 wt.% 의 경구 투여량 유닛을 바람직하게 나타낸다. 보다 바람직하게, 상기 약물 전달 시스템은 10 내지 90 %, 보다 바람직하게 15 내지 75 중량% 의 경구 투여량 유닛을 구성한다.

본 발명의 경구 투여량 유닛은 장용성 제피(enteric coating)로 적절하게 코팅되었다. 장용성 제피의 적용은 위의 조건(gastric conditions) 하에서 폴리옥사졸린의 분해(degradation)를 효과적으로 예방하고, 투여량 유닛(dosage unit)이 장에 도달할 때까지 생리활성제의 방출을 추가적으로 지연시킨다.

본 발명의 또 다른 양상은 점막부착성 시트 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이고, 박막 형태의 적어도 20 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스; 불용성 백킹 막(water-insoluble backing membrane); 및 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.001 내지 95 % 의 전달 수송체-중합체 매트릭스 내에 포획되고, 적어도 0.001 wt.% 의 불용성 생리활성제, 및 폴리올(polyols), 폴리올의 에스테르 및 단쇄 카르복실산(short chain carboxylic acids) 및 이의 컴비네이션(combinations)의 군으로부터 선택된 적어도 50 wt.% 의 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함-를 포함하고; 상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol 의 몰 질량을 갖는 폴리옥사졸린을 적어도 30 wt.% 로 포함하고, 상기 생리활성제는 과산화물이 아니다.

불용성 백킹 막(water-insoluble backing membrane)의 용도는, 생리활성제가 점막(mucosa)의 방향(direction)으로 대부분 방출되는 것을 보장하고, 점막부착성 시트에 대한 강성(rigidity)을 또한 줄 수 있다. 불용성 백킹 막은 에틸 셀룰로스로 적절하게 구성되었다.

바람직한 실시형태에 따라, 전달 수송체를 포함하는 본 발명의 약물 전달 시스템은 수용성 중합체 매트릭스 중 0.05 내지 90 %, 가장 바람직하게 0.5 내지 80 % 의 농도로 상기 전달 수송체를 포함한다.

본 발명의 약물 전달 시스템은 수용성 중합체 매트릭스 중 0.005 내지 95 %, 보다 바람직하게 0.01 내지 90 % 및 가장 바람직하게 0.1 내지 80 % 의 농도로 생리활성제를 일반적으로 포함한다.

본 전달 시스템은, 만약 중합체 매트릭스가 적은 양의 물을 포함하거나 포함하지 않는다면, 생리활성제가 예를 들어 산화 및/또는 가수분해(hydrolysis)에 대해 매우 효율적으로 보호되는 예상하지 못한 장점을 제공한다. 이에 맞추어, 바람직한 실시형태에서, 중합체 매트릭스는 5 wt.% 미만의 물을 포함한다. 보다 바람직하게, 수용성 중합체 매트릭스는 1 wt.% 미만의 물을 포함하고, 가장 바람직하게 이는 0.5 wt.% 미만의 물을 포함한다.

본 약물 전달 시스템의 수용성 중합체 매트릭스는 바람직하게 적어도 70 wt.%, 가장 바람직하게 적어도 80 wt.% 의 폴리옥사졸린을 포함한다. 폴리옥사졸린 외에, 수용성 중합체 매트릭스는 수용성 다당류(polysaccharides) 및 수용성 단백질과 같은 그 밖의 수용성 중합체를 포함할 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따라 사용된 폴리옥사졸린은 중합체(polymer)이고, 여기에서 반복 단위(repeating units)는 하기의 화학식(Ⅰ)로 나타내었다 :

[화학식 Ⅰ]

(CH₂)_mNCOR¹

R¹ 은 H, C₁ _-22 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴로부터 선택된 것이고; m 은 2 또는 3 이다. 본 발명은 화학식 (Ⅰ)에 나타낸 둘 이상의 상이한 반복 단위를 포함하는 폴리옥사졸린 공중합체(polyoxazolines copolymers)의 용도를 또한 포함한다.

바람직하게, 화학식 (Ⅰ)에서의 R¹ 은 H 및 C₁ _-22 알킬, 보다 바람직하게 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된 것이다. 화학식 (Ⅰ)에서의 정수 m 은 바람직하게 2 와 동일하다.

바람직한 실시형태에 따라, 본 발명에 따라 사용된 폴리옥사졸린은 중합체, 보다 바람직하게 2-알킬-2-옥사졸린의 동종 중합체(homopolymer)이고, 상기 2-알킬-2-옥사졸린은 2-메틸-2-옥사졸린, 2-에틸-2-옥사졸린, 2-프로필-2-옥사졸린, 2-부틸-2-옥사졸린 및 이의 컴비네이션으로부터 선택된 것이다. 가장 바람직하게, 폴리옥사졸린은 2-에틸-옥사졸린의 동종 중합체이다.

상기 본원에서 설명한 바와 같이, 발명자는, 고분자량 폴리옥사졸린이 산 가수분해(acid hydrolysis)에 덜 민감하기 때문에, 고분자량 폴리옥사졸린이 경구 약물 전달에 특히 적절한 것을 발견하였다. 만약 적어도 60,000 g/mol, 보다 바람직하게 적어도 150,000 g/mol 및 가장 바람직하게 적어도 200,000 을 갖는 폴리옥사졸린이 사용되었다면, 특히 유리한 방출 특성은 본 약물 전달 시스템과 함께 인식될 수 있다. 일반적으로, 폴리옥사졸린은 1,000,000 g/mol, 보다 바람직하게 600,000 g/mol 미만의 몰 질량(molar mass)을 갖는다.

약물 전달 시스템에 사용된 생리활성제는 바람직하게 약제학적 약물, 비타민 및 무기질(minerals)로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 보다 바람직하게, 생리활성제는 심혈관 약물(cardiovascular drugs), 혈당강하 약물(hypoglycemic drugs), 진정제/최면제(sedatives/hypnotics); 항간질약(antiepileptics), 정신약리학 제제(psychopharmacologic agents), 진통제(analgesics), 해열제(antipyretics), 소염제(anti-inflammatory agents), 항종양약(anti-neoplastics) 및 항미생물제(antimicrobials), 항히스타민제(antihistamines) 및 충혈 완화제(decongestants)로부터 선택된 것이다.

본 발명의 약물 전달 시스템은 불용성 생리활성제의 조절된 방출(controlled release)에 특히 적절하다. 불용성 활성제(water-insoluble active agents)의 예는 하기를 포함한다 : 칸나비노이드(cannabinoids)[나빌론(nabilone) 유사], 스테로이드(steroids), 시클로스포린(cyclosporine) 유사(like) 면역억제제(immunosuppressant dugs), 니트로글리세린(nitroglycerin) 및 온단세트론(ondansetron) 유사 세로토닌 5-HT3 수용체 길항물질(serotonin 5-HT3 receptor antagonists).

특히 바람직한 실시형태에 따라, 생리활성제는 칸나비노이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게, 생리활성제는 유도된(derived) 지방 친화성 식물(lipophilic plant) 또는 합성한 칸나비노이드이다. 가장 바람직하게, 생리활성제는 드로나비놀(dronabinol)[테트라히드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol; THC)]이다.

본 약물 전달 시스템은 예를 들어 구강(buccal) 또는 설하 투여(sublingual administration)에 의해 THC 의 경점막 전달(transmucosal delivery)에 유리하게 사용될 수 있다. 약물 전달 시스템은, 폴리옥사졸린-기초한 수용성 중합체 매트릭스는 산화에 대비하여 매우 효율적으로 THC 를 보호하는 추가적인 장점을 제공한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 수용성 중합체 매트릭스는 중합체 매트릭스 대비 0.1 내지 20 중량%, 보다 바람직하게 0.3 내지 15 중량% 및 가장 바람직하게 0.5 내지 12 중량% 의 가소제(plasticizer)를 수용한다(holds). 가소제로서의 작용을 제외한 가소제의 용도는, 중합체 매트릭스의 점착성(tackiness)에 영향을 주는 추가적인 장점을 제공한다. 따라서, 가소제는 뛰어난 점막-부착성 특성을 주기 위해 본 약물 전달 시스템 내에 포함될 수 있다.

가소제는 중합체 매트릭스 내에 바람직하게 균일하게 분산되었다. 가소제는 중합체 매트릭스의 부분이 아니고, 예를 들어 전달 수송체에서 불연속 상(discrete phase)의 부분으로서 약물 전달 시스템에 포함된다.

본 약물 전달 시스템이 전달 수송체에 포함된 경우에, 생리활성제 및 가소제 둘 다가 전달 수송체에 포함되는 것은 바람직하다. 보다 바람직하게, 전달 수송체는 적어도 50 wt.%, 가장 바람직하게 적어도 70 wt.% 의 가소제를 포함한다. 가소제가 상기 본원에 기재된 바람직한 실시형태에 따른 생리활성제에 대한 약제학적으로 허용가능한 용매로서 적절하게 사용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

가소제는 폴리올; 폴리올의 에스테르 및 단쇄 카르복실산; 및 이의 컴비네이션으로부터 바람직하게 선택된다. 유리 폴리올(free polyol)로서 또는 에스테르의 형태로 적절하게 사용될 수 있는 폴리올의 예는 글리세롤(glycerol), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 자일리톨(xylitol) 및 이의 컴비네이션(combinations)을 포함한다. 보다 바람직하게, 폴리올 또는 폴리올 에스테르는 글리세롤, 글리세롤 에스테르, 소르비톨, 소르비톨 에스테르로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 가소제는 글리세롤, 글리세롤의 에스테르 및 단쇄 카르복실산; 및 이의 컴비네이션으로부터 선택된다.

바람직하게, 앞서 언급한 폴리올 에스테르에 포함된 단쇄 카르복실산 잔기는 아세트산, 프로피온산(propanoic acid) 및 부탄산으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 가소제는 트리아세틴 (1,2,3-트리아세톡시프로판)이다. 트리아세틴은, 지방친화성 생리활성제에 대한 용매로서 적절하게 사용될 수 있는 장점을 제공한다.

발명자는, 촉촉한 피부(moist skin)에 대한 강한 접착력(strong adhesion)을 나타내는 중합체의 필름(polymeric films)을 생산하기 위해 본 약물 전달 시스템에 트리아세틴이 사용될 수 있음을 관찰하였다. 트리아세틴이 약 1 wt.% 의 농도로 이러한 필름에 포함되었을 때, 상기 필름은 비점착성(non-tacky)이지만, 점막(mucosa)과 같은 젖은 표면(wet surfaces)에 대한 강한 부착성(strong adhesion)을 나타내었다. 트리아세틴이 폴리옥사졸린 대비 약 10 중량% 내지 30 중량% 의 농도로 본 약물 전달 시스템에 사용되었을 때, 이는 실온에서 겔로서 생산된다.

가장 바람직하게, 트리아세틴은 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.5 내지 5 %의 농도로 본 약물 전달 시스템에 사용되었다. 또 다른 실시형태에 따라, 트리아세틴은 폴리옥사졸린 중량 대비 0.5 내지 8 중량% 의 농도로 약물 전달 시스템에 사용되었다.

글리세롤 및 모노-에스테르의 글리세롤은 가소제로서 적절하게 사용될 수 있다. 이러한 가소제는 친수성 생리활성제(hydrophilic bioactive agents)에 대한 용매로서 동시에 작용할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 약물 전달 시스템은 글리세롤 및 친수성 생리활성제, 바람직하게 가수분해할 수 있는(hydrolysable), 친수성(hydrophilic) 생리활성제를 0.5 내지 12 wt.%, 보다 바람직하게 1 내지 8 wt.% 로 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 하기 단계를 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템의 제조 방법에 관한 것이다 :

· 용매, 폴리옥사졸린 및 생리활성제를 결합시켜 용매에 용해시킨 폴리옥사졸린의 용액을 형성시키는 단계이고, 상기 용액은 분산 및/또는 용해된 생리활성제를 포함하고; 및

· 상기 용액으로부터 상기 용매를 제거하는 단계.

특히 바람직한 실시형태에서, 상기 용매를 제거하기 전에 폴리옥사졸린 및 생리활성제 둘 다는 용매에서 완전하게 용해되었다.

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 상기 본원에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템의 제조에 대한 대처 가능한 방법을 또한 제공한다 :

·생리활성제 및 폴리옥사졸린을 결합시켜 상기 혼합물의 유리 전이 온도(glass transition temperature) 이상의 온도를 갖는 혼합물을 형성시키는 단계; 및

·상기 유리 전이 온도 이하의 온도로 상기 혼합물을 냉각시키는 단계.

특히 바람직한 실시형태에 따라, 생리활성제 및 폴리옥사졸린을 포함하는 혼합물을, 비결정질 상태로 생리활성제 및 폴리옥사졸린 둘 다를 굳어지게 하기 위해 충분하게 높은 비율로 냉각시킨다. 어떠한 액체(liquid)는 충분하게 높은 냉각 비율(cooling rate)[용융법(melting method)]을 사용하여 비결정질 고체로 만들 수 있다. 만약 냉각 비율이, 분자가 보다 열역학적으로 유리한(favorable) 결정질 상태로 구조화 될 수 있는 비율 보다 빠르다면, 비결정질 고체(amorphous solid)는 형성될 수 있다. 엔트로피의 고려[예를 들어, 낮은 결정화 온도(crystallization energy)] 때문에, 많은 중합체는 보다 낮은 비율로 냉각되어 비결정질 고체(amorphous solid)를 구성할 수 있다.

상기 본원에 언급된 가소제는 폴리옥사졸린의 유리 전이 온도를 감소시키기 때문에, 생리활성제 및 폴리옥사졸린을 포함하는 혼합물에 바람직하게 포함된다. 따라서, 생리활성제의 열화(thermal degradation)를 최소화 할 수 있다. 생리활성제 및 폴리옥사졸린의 결합시켜 상기 혼합물의 유리 전이 온도 이상의 온도를 갖는 혼합물을 형성하고, 그 다음에 예를 들어 폴리옥사졸린 중 생리활성제의 고용체를 생산하기 위해 냉각시키는 방법은 하기의 기술 중의 하나로 적절하게 성취될 수 있다 :

· 핫 스핀 멜팅(hot spin melthing);

· 핫 멜트 과립화(hot melt granulation);

· 캡슐의 멜트 필링(melt filling);

· 전자레인지(US 2006/051422)

· 용융 압출/사출성형(melt extrusion/injection molding)

극미량(traces)의 단량체, 유기 용매 잔기 또는 그 밖의 불순물을 제거하기 위해, 이는 폴리옥사졸린, 본 약물 전달 장치 또는 본 약물 전달 장치의 중간 물질(intermediate)을 용매 추출(solvent extraction)에 처리되는 유리한 점이 있을 수 있다. 임계 초과의(supercritical) 또는 거의 임계 유체(critical fluid) 또는 액화 가스(liquefied gas)로의 추출은, 이러한 용매를 정량적으로 쉽게 제거하기 때문에 특히 바람직하다. 이산화탄소는 특히 적절한 용매이다.

본 발명은 하기로 한정되지 않는 실시예로서 추가적으로 설명하였다.

안정성 데이터(stability data)를 비교하기 위해 40 ℃에서 7 일 동안 순수한 산소로 실험하기 위해 THC (△⁹-테트라히드로칸나비놀)을 갖는 세 가지 상이한 필름 제형을 제조하였다.

[1] 첫 번째 필름(필름 1)을 WO 02/064109 A2 (GW Pharma Ltd), 건조된 제형(dried formulation)에 기초한 1.5 %(w/w) THC 를 갖는 실시예 2 에 따라 제조하였다;

[2] 온수(hot water)(10 mL)에 젤라틴(1 g), 알긴산프로필렌글리콜(propylene glycol alginate)(0.1g), 폴리비닐 알코올(0.1g) 및 글리세롤(0.75 mL)을 용해시켜 두 번째 필름(필름 2)을 제조하였다. 0.17g Pluronic® 127 을 갖는 에탄올 내의 2,5-mL 용액의 0.05 g THC 을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 40 ℃ 로 오븐에서 건조시켰다[건조된 필름(dried film)에서의 최종 농도(end concentration) THC 는 1.0 %이다];

[3] 물의 사용 없이 10 mL 의 에탄올에 Aquazol® 200 (2 g), 트리아세틴(0.1 mL) 및 0.05 g THC 을 용해시켜 세 번째 필름(필름 3)을 제조하였다. Aquazol® 200 은 International Specialty Products Inc 에서 판매하는 폴리(2-옥사졸린)이다. 투명한 용액을 Teflon® 디쉬(dish)에 캐스트하고(casted), 진공 하에서 40 ℃에서 오븐에서 건조시켰다(건조된 필름에서의 최종 농도 THC 는 약 2.5 % 이다).

어둠(dark) 속에서 40 ℃에서 7 일 동안 순수한 산소 스트레스(pure oxygen stress)를 모든 세 가지 제형에 주었다. 제형을 필름의 형태, 그라인드 필름(grinded film)의 형태로 테스트하였다. 액체 질소에서 필름을 분말로 갈아서(milling) 그라인드 필름을 제조하였다.

스트레스 전과 후에 테스트 필름을 에탄올로 추출하고, 추출물을 전체 칸나비노이드 농도, THC 농도 및 CBN(칸나비놀)의 농도를 측정하기 위해 UPLC 에서 분석하였다. THC 로부터의 주된 산화 산물은 CBN 이기 때문에, 후자(the latter)는 산화에 대한 THC 를 보호하는 필름의 능력을 측정하는데 적절하게 사용되었다. 또한 그 밖의 비-THC 칸나비노이드(non-THC cannabinoids)의 농도에서의 증가는 THC 분해를 나타낸다.

UPLC 분석으로부터의 결과를 표 1 에 나타내었다:

[표 1]

비록 THC 포함한(payload)(2.5 wt.%) 이러한 제형이 다른 제형(1.0 wt.% 및 1.5 wt.%) 보다 실질적으로 보다 높을지라도 폴리(2-옥사졸린) Aquazol®(필름 3)을 기초로 한 제형이 가장 높은 안정성(stability)을 갖는 이러한 결과로부터 분명히 알 수 있다.

놀랍게도, 상기 자료는 이러한 산소 스트레스 실험에서 그라인드 필름이 비-그라인드 필름(non-grinded films)보다 안정적임을 나타내었다. 비-그라인드 필름의 건조(drying) 보다 그라인드 필름의 건조에 대해 보다 효과적인 결과를 나타낸, 가능한 설명은 사용된 산소의 매우 낮은 물 함량(67 ppm 보다 많지 않음)에 있다. 이는 최종 제형에서의 물 함량이 THC 의 안정성에 대해서 결정적인 것 같다: 더 적은 물, THC 의 보다 나은 안정성.

필름 2A 를 실시예 1 의 필름 3에 대한 동일한 제형 및 방법을 사용하여 제조하였다. 게다가, 필름 2B 는, 트리아세틴은 글리세롤로 대체되는 점을 제외하고 필름 A 와 동일하게 생성되었다. 최종적으로, 필름 2C 는 가소제를 포함하지 않는 점을 제외하고는 필름 2A 및 2B 와 동일하게 제조되었다.

필름 2A, 2B 및 2C 는 100 RPM 에서 미국 약전 표준 바스켓 방법(the United States Pharmacopoeia standard basket method)에 따른 용해 테스트에 적용하였다. 500 mL 1% g/v 의 라우릴 유산소다(sodium lauryl sulphate) 및 각각 2.5 mg THC 를 포함하는 5 개의 필름 샘플로 이루어진 용해 배지를 온라인 UV-측정(online UV-measurements)을 통한 용해 비율을 측정하기 위해 용해 배지에서 높은 충분한 농도에 도달하게 하기 위해 하나의 바스켓(basket)에서 함께 테스트했다. 수득한 결과를 표 2 에 나타내었다.

[표 2]

THC 로딩(loading)을 10 %(필름 3A), 15 %(필름 3B) 및 20 %(필름 3C)로 증가시키는 것을 제외하고 실시예 1 의 필름 3 에 대한 동일한 제형 및 방법을 사용하여 필름 3A-3C 를 제조하였다. 필름을 어둠 속에서 3 달 동안 40 ℃ 로 저장하였다. 제형을 주위의 습도(ambient humidity)로 필름의 형태에서 테스트하였다. 결과를 표 3 에 나타내었다.

[표 3]

Plasdone® K90(필름 4A), Soluplus®(필름 4B), Eudragit® 100 양이온성 공중합체(cationic copolymer)(필름 4C), Aquazol-200®(필름 4D) 및 Aquazol-500®(필름 4E)을 제형화시키기 위해 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 의 필름 3에 대한 동일한 방법을 사용하여 그라인드 필름 4A-4E 를 제조하였다. 산소의 최대한의 침투(penetration)를 얻기 위해 샘플을 하루 한번 교반시키고 산소를 매일 다시 채우면서(refresh), 그라인드 필름을 실시예 1 에 기재된 바와 같은 동일한 가속된 저장 테스트(accelerated storage test) 하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.

[표 4]

Aquazol-200® 및 Aquazol-500® 으로 제조한 고체 분산제는 다른 THC 의 고체 분산제와 비교하여 우수한 산소 차단성(barrier properties)을 갖는 것을 결과로 나타내었다.

실시예 1 내지 4 에서 나타낸 바와 같은 안정성 및 용해 테스트는 PCT/US2005/044375, PCT/EP03/50087 및 US2006/0257463 에 기재된 결과와 비교하여 현저하게 좋았다.

인도메타신(indometacin) 및 플코나졸(fluconazol)을 갖는 상이한 필름 제형을 제조하였다. 에탄올에 Aquazol® 200 또는 Aquazol® 500, 트리아세틴(1 내지 10%) 및 인도메타신(10 내지 50%)을 용해시켜 인도메타신 필름을 제조하였다. 에탄올에 Aquazol® 200 또는 Aquazol® 500, 글리세롤(1 내지 10%) 및 플코나졸(10 내지 50%)을 용해시켜 플코나졸 필름을 제조하였다. 투명한 용액을 Teflon® 디쉬(dish)에 캐스트하고(casted) 진공 하에서 40 ℃ 에서 오븐에서 건조시켰다[필름에서 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredients, API's)의 최종 농도는 10 내지 50%, w/w 사이이다].

단일 캔틸레버 벤드 기하학(single cantilever bend geometry)에 있는 분말 포켓(powder pocket) 내에 맑고 투명한 필름 샘플을 고정시켰다. 필름에 대한 로딩 질량(Loading masses)은 20 내지 25 mg 이고, 분말에 대한 로딩 질량(참고자료로서 API)은 대략 10 mg이다. 진동 스트레스(oscillating stress)를 적용하고 결과적으로 생성된 변형(strain)을 측정하였다. 디스플레이스먼트(Displacement) 0.05 mm, 진동 빈도 1, 10 & 30 Hz. 샘플을 주위 온도에서 180 ℃ 까지 2 ℃/분으로 가열하였다. 이러한 방법의 목적은 샘플 필름 내의 유리 전이(glass transition) 또는 융해 작용(melting behavior)(DMA 분석)을 측정하기 위한 것이다.

만약 합성 샘플(composite sample)이 비결정질 상태이라면, 이는 열용량(heat capacity)에서의 감소와 일치하는 유리 전이(glass transition)를 겪을 것이다. 하향 전이(downward shift)를 좌표(plot)에서 관찰할 수 있을 것이고, 이러한 화학 전이(endothermic transition)는 합성물의 T_g 를 측정하는데 사용되었다. 자주, 유리 전이는, 유리 전이에서 겹쳐진(superimposed) 흡혈성 단일(endothermic signal)로서 나타낸, 엔트로피 완화(enthalpy relaxation)를 동반한다. 단상(single phase)의 존재는, 예를 들어 광학 선명도(optical clarity), 단일 유리 전이 온도 및 산란 방법(scattering methods)과 같은 몇몇 기준(criteria)으로 나타낼 수 있다.

모든 샘플에 대한 단일 유리 전이를 관찰하였다. 이러한 전이의 온도는 Aquazol 의 분자량과 함께 증가되었다. DMA 결과는, 융해 전이를 나타내지 않고, 단일 T_g 가 관찰된 바와 같이, 50 % 까지 로드된 인도메타신을 갖는 필름 및 35 % 까지 로드된 플코나졸을 갖는 필름이 고용체(solid solution)임을 나타내었다.

에탄올에 Aquazol® 200(35 wt.%), 글리세롤(30 wt.%) 및 플코나졸(35 wt.%)을 용해시켜 플코나졸 필름을 제조하였다. 수득된 투명한 용액을 캐스트하고(casted) 실시예 5 에 나타낸 바와 같은 동일한 방식으로 건조시켰다. 이러한 필름에 포함된 플루코나잘(fluconazal)은, 보다 적은 글리세롤(실시예 5)을 포함하는 동일한 필름에 포함된 플루코나잘 보다, 결정체를 이루기 위해 보다 강한 경향(stronger tendency)을 나타내었다.

에탄올에 각각 동량의 Aquazol® 200(필름 6A), Aquazol® 500(필름 6B) 및 Soluplus®(필름 6C)로 인도메타신을 용해시켜 인도메타신 필름을 제조하였다. 투명한 용액을 Teflon® 디쉬에 캐스트하고(casted), 진공 하에서 40 ℃로 오븐에서 건조시켰다[맑고 투명한 황색 필름(clear transparent yellow films)에서의 최종 농도의 인도메타신은 50 % w/w 이다]. 남아있는 에탄올 잔여물(remaining ethanol residue)은 약전 안내(pharmacopoeial guidance) 당 5000 ppm 의 한계 아래인 800 ppm 이하이다.

캐스팅(casting)하기 직전에 50 내지 300 nm 의 범위 내의 가중 평균 직경(weight averaged diameter)을 갖는, 네 번째 Aquazol® 200 필름(필름 6D)을 20% w/w Calofort® SV, 나노 탄산칼슘(nano calcium carbonate)(CaCO₃)을 혼합하는 동일한 방식으로 제조하고, 현탁하였다. 필름 6A, 6B, 6C 및 6D 를 100 RPM 으로 미국 약전 표준 바스켓 방법에 따른 용해 테스트를 하였다. 용해 배지는, 유럽 약전 쳅터 2.9.3(European Pharmacopoeia Chapter 2.9.3)에 따른 인산 완충용액 pH 7.2(완충용액 A), 아세테이트 완충용액(acetate buffer) pH 4.5(완충용액 B) 및 염화나트륨/염산 pH 1.2 완충용액(완충용액 C)으로 이루어져있다. 인도메타신 용해 비율을 320 nm 으로 UV 로 분석하였다.

수득한 결과를 표 5a, 5b 및 5c 에 나타내었다.

[표 5]

상이한 분자량의 폴리옥사졸린에서 위액(gastric fluid)에 대한 노출 효과를 조사하였다. Mw 5,000; 50,000; 200,000 및 500,000 을 갖는 폴리-에틸-옥사졸린(Aquazol®)의 10 그램 샘플을 각각 500 mL 모조(Simulated) 위액(pH 1.0 으로) 및 500 mL 모조 장액(Intestinal Fluid)(pH 6.8 으로)에 용해시켰다.

상기 혼합물을 서서히 교반시키면서 37 ℃ 에서 배양하였다. 6 시간 후에 샘플을 채취하였다. 샘플(1.5 mL)을 5 방울(drops)의 염산(1N) 및 0.5 그램의 염화나트륨으로 산성화시켰다. 샘플링 및 샘플 제조 후에 가능한 빨리, 1.5 mL의 앨리쿼트(aliquots)를 디에틸 에테르(1.5 mL)로 추출하였다. PEtOx-폴리에틸렌이민(PEI) 공중합체-유도체(derivative)의 형성에 대한 직접적인 지표(direct indicator)인 프로피온산의 형성을 측정하기 위해, 디에틸 에테르의 맨 위의 층(top layer)을 GC 분석하였다. 샘플 제조 및 그 다음의 GC-분석적인 방법(GC-analytical procedure)을 이의 의도된 목적에 대해 입증하였다 : 직선성(linearity), 재현성(reproducibility), 수량화(quantification)의 최소 허용 치수(lower limit) 및 회수율(recoveries)을 측정하였고, ICH-지도(Guidance)에 따르기 위해 알아내었다. GC 세팅(settings)은 하기와 같다 : 분사기 온도(injector temperature) 225 ℃, 탐지기 온도(detector temperature) 250 ℃, 스플리트 라이너(split liner)(스플리트: 1:10), 흐름(flow): 1,8 ml/min, 온도 프로그램: 5분 동안 125 ℃ ; 3,66 분으로 125 ℃ 내지 180 ℃ 및 12 분 동안 180　℃. 필름 두께(thickness) 0,25 ㎛를 갖는 Supelcowax® 컬럼(column) 10, 30 m X 0,32 mm.

m/m% 에서의 분해를 분해 테스트 동안에 형성된 피로피온산의 양으로부터 계산하였다. 예로서: 10 mg 의 프로피온산은 99/57 × 10 = 17.4 mg 의 분해된 폴리(2-옥사졸린)과 일치한다[Mw 의 프로피온산은 57 이고; 하나의 폴리에틸옥사졸린 구성요소(building block)의 Mw 는 99 이다]. 10 mg 의 프로피온산이 20 그램의 폴리(2-옥사졸린)을 원래 포함하는 샘플에서 발견된 경우에, m/m(%) 분해(decomposition)는 [17.4/1000] / 20 × 100 % = 0.09 % 로서 계산된다. 수득한 결과를 표 6 에 나타내었다.

[표 6]

Claims

수용성 중합체 매트릭스(water-soluble polymer matrix) 중 비결정질 생리활성제(amorphous bioactive agent)의 고체 분산제(solid dispersion)를 포함하는 약물 전달 시스템으로서,
상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol의 몰 질량(molar mass)을 갖는 폴리옥사졸린(polyoxazoline)을 적어도 50 wt.% 로 포함하고, 상기 비결정질 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 고체 분산제로서 적어도 0.5중량%의 농도로 포함되는 약물 전달 시스템(drug delivery system).
제1항에 있어서,
상기 고체 분산제는 고용체(solid solution)인 약물 전달 시스템.
제2항에 있어서,
상기 고용체는 적어도 45 ℃의 유리 전이 온도(glass transition temperature)(T_g)를 갖는 약물 전달 시스템.
제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 생리활성제는 40 ℃ 미만의 T_g를 갖는 약물 전달 시스템.
제4항에 있어서,
상기 생리활성제는 -30 ℃ 내지 40 ℃ 의 T_g를 갖고, 상기 생리활성제는 수용성 중합체 매트릭스 중 0.5 내지 30 중량% 의 농도로 약물 전달 시스템에 포함되는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서,
상기 고체 분산제는 100 nm 미만의 부피 가중 평균 직경(volume weighted average diameter)을 갖는 나노입자(nanoparticles) 형태로 비결정질 생리활성제를 포함하는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 전달 시스템은 0.1 내지 250 μm 의 질량 가중 평균 직경(mass weighted average diameter)을 갖는 분말(powder)인 약물 전달 시스템.
0.1 내지 250 μm 의 질량 가중 평균 직경을 갖는 분말 형태의 약물 전달 시스템으로서,
상기 약물 전달 시스템은, 40 내지 99.999 wt.% 의 수용성 중합체 매트릭스 ; 및 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.001 내지 95 중량%의 전달 수송체(delivery vehicle)-중합체 매트릭스 내에 포획되고(entrapped) 0.001 내지 100 wt.%의 생리활성제를 포함-를 포함하고;
상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴리옥사졸린을 적어도 30 wt.%, 바람직하게 적어도 50 wt.% 로 포함하고,
상기 생리활성제는 과산화물(peroxide)이 아닌 약물 전달 시스템.
제8항에 있어서,
상기 전달 수송체는 약제학적으로 허용가능한 용매(pharmaceutically acceptable solvent)에 용해시킨 생리활성제의 용액을 포함하는 약물 전달 시스템.
제9항에 있어서,
상기 전달 수송체는 적어도 0.001 wt.%, 바람직하게 적어도 0.1 wt.%의 생리활성제; 및 적어도 50 wt.%, 바람직하게 적어도 70 wt.% 의 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 약물 전달 시스템.
제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 용매는 폴리올(polyols); 폴리올의 에스테르 및 단쇄 카르복실산(short chain carboxylic acids); 및 이의 컴비네이션(combinations)의 군으로부터 선택된 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 용매는 글리세롤, 트리아세틴(triacetin) 및 이의 컴비네이션으로부터 선택된 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 전달 시스템은 1 내지 100 μm, 바람직하게 10 내지 100 μm 의 질량 가중 평균 직경을 갖는 약물 전달 시스템.
제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 분말형(powdery) 약물 전달 시스템을 포함하는, 정제(tablet) 및 캡슐(capsule)로부터 선택된 경구 투여량 유닛(oral dosage unit).
제14항에 있어서,
상기 투여량 유닛은 10 내지 80 wt.% 의 분말형 약물 전달 시스템, 20 내지 90 wt.% 의 부형제(excipient) 및 0 내지 20 wt.% 의 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 경구 투여량 유닛.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 경구 투여량 유닛은 장용성 제피(enteric coating)로 코팅된 경구 투여량 유닛.
점막-부착성 시트(muco-adhesive sheet) 형태의 약물 전달 시스템으로서,
상기 약물 전달 시스템은, 박막 형태(thin film)의 적어도 20 wt.%의 수용성 중합체 매트릭스; 불용성 백킹 막(water-insoluble backing membrane) ; 및 수용성 중합체 매트릭스 대비 0.001 내지 95 중량%의 전달 수송체-중합체 매트릭스 내에 포획되고, 적어도 0.001 wt.%의 불용성 생리활성제, 및 폴리올, 폴리올의 에스테르 및 단쇄 카르복실산 및 이의 컴비네이션의 군으로부터 선택된 적어도 50 wt.%의 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함-를 포함하고;
상기 수용성 중합체 매트릭스는 적어도 40,000 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴리옥사졸린을 적어도 30 wt.%로 포함하고,
상기 생리활성제는 과산화물이 아닌 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리옥사졸린은 적어도 80,000 g/mol, 바람직하게 적어도 150,000 g/mol, 가장 바람직하게 적어도 200,000 g/mol의 몰 질량을 갖는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중합체의 매트릭스(polymeric matrix)는 5 wt.% 미만의 물, 바람직하게 1 wt.% 미만의 물을 포함하는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리옥사졸린은 폴리(N-아실알킬레니민)[poly(N-acylalkylenimine)]이고, 이의 반복 단위(repeating unit)는 화학식 (CH₂)_mNCOR¹ 을 갖고; 상기 R¹ 은 H, C_1-22 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴로부터 선택되고 ; m 은 2 또는 3 인 약물 전달 시스템.
제20항에 있어서,
상기 폴리옥사졸린은 2-알킬-옥사졸린의 동종중합체(homopolymer)이고, 상기 2-알킬-옥사졸린은 2-메틸-옥사졸린, 2-에틸-옥사졸린, 2-프로필-옥사졸린, 2-부틸-옥사졸린 및 이의 컴비네이션으로부터 선택된 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생리활성제는 칸나비노이드(cannabinoids), 스테로이드(steroids), 면역억제제(immunosuppressant drug), 니트로글리세린(nitroglycerin) 및 세로토닌(serotonin) 5-HT3 수용체 길항물질(antagonist)로부터 선택된 약물 전달 시스템.
하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템의 제조 방법 :
· 용매, 폴리옥사졸린 및 생리활성제를 결합시켜 용매에 용해시킨 폴리옥사졸린의 용액을 형성시키는 단계이고, 상기 용액은 분산 및/또는 용해된 생리활성제를 포함하고 ; 및
· 상기 용액으로부터 상기 용매를 제거하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템의 제조 방법 :
· 생리활성제 및 폴리옥사졸린을 결합시켜 상기 혼합물의 유리 전이 온도 이상의 온도를 갖는 혼합물을 형성시키는 단계 ; 및
· 상기 유리 전이 온도 이하의 온도로 상기 혼합물을 냉각시키는 단계.
제24항에 있어서,
생리활성제 및 폴리옥사졸린을 비결정질 상태(amorphous state)로 굳어지게(solidify) 하기 위해, 유리 전이 온도 이상의 온도에서 충분하게 높은 비율로 상기 유리 전이 온도 이하의 온도로 상기 혼합물을 냉각시키는 방법.