CN109369425A - 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种非诺贝特酸胆碱盐的制备方法，包括如下步骤：(1)非诺贝特酸胆碱盐粗品的制备：以非诺贝特和氢氧化胆碱为起始物，在溶剂A中进行水解、成盐反应后，得到非诺贝酸胆碱；其中所述溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、水、氢氧化胆碱水溶液和异丙醇中的一种；(2)非诺贝特酸胆碱盐的精制：步骤(1)制备得到的非诺贝特酸胆碱盐粗品溶于溶剂B中，活性炭脱色，冷却，结晶，得到非诺贝特酸胆碱盐精制品；其中所述溶剂B选自乙醇、甲醇、水和异丙醇中的一种。本发明提供的非诺贝酸胆碱盐的制备方法，反应条件温和，制备工艺简单，不仅反应收率高，产品纯度更是达到99.9％以上。

Description

非诺贝特酸胆碱盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种非诺贝特酸胆碱盐的新的制备方法。

背景技术

非诺贝特酸胆碱盐(Choline Fenofibrate)，CAS号：856676-23-8，结构式如II所示，是目前临床常用的降血脂药物之一。非诺贝特酸胆碱盐是非诺贝特(Fenofibrate，CAS号：49562-28-9，结构式如I所示)在体内的活性代谢产物——非诺贝酸(Fenofibric acid，CAS号：42017-89-0)和胆碱结合形成的复盐，在碱性条件下溶解度明显高于非诺贝特。

2008年美国FDA首次批准雅培公司(Abott)的非诺贝酸胆碱盐胶囊剂上市，商品名

现有技术中已有多篇文献报道了非诺贝特酸胆碱盐的制备方法，基本的思路都是先合成非诺贝特酸，再与胆碱反应生成目标产物。如，中国发明专利申请“制备酸的季铵盐的新方法”(公开号CN101296894A，公开日2008年10月29日)公开了使4-氯-4'-羟基二苯甲酮与2-溴-2-甲基丙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸(异)丙酯反应，然后添加胆酸，从而在一锅法(one-pot)操作中直接(即，无需对所形成的中间体进行分离)得到非诺贝特酸胆碱盐。再如，中国发明专利申请“非诺贝特酸胆碱盐晶型及其制备方法”(公开号CN104628564A，公开日2015年5月20日)也公开了一种非诺贝特酸胆碱盐的合成方法，以氯苯、苯甲醚和酰氯为起始产物，先制备得到4-氯-4'-羟基二苯甲酮，然后在氢氧化钠存在的条件下，与TEBA(苄基三乙基氯化铵)反应得到非诺贝特酸，最后与胆碱反应，得到非诺贝特酸胆碱盐，经过精制后，非诺贝特酸胆碱盐。

随着公众和药品监督部门对药品安全性的日益重视，对仿制药提出了更高的要求：不仅与原研药的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用相同，而且如果微量杂质与原研药不同，就需要说明这些杂质对安全性的影响，更被要求完成昂贵的安全性试验以及临床试验。因此，开发出活性成分纯度合格、微量杂质谱(种类和分布)与原研药基本一致，甚至杂质含量更少的非诺贝特酸胆碱盐制备方法，对节省企业成本，缩短患者得到廉价药品的时间，早日减轻患者和国家医保的负担，都有重要意义。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种非诺贝特酸胆酸盐的新的制备方法。通过该方法不仅获得纯度不小于99.8％的非诺贝酸胆碱，更令人意外的是，获得的产物的杂质谱(种类和分布)与原研药厂的一致；从而使研发企业在药品注册过程中可以直接借鉴原研药厂的相关数据，大幅度地节省了研发成本，可以加快药品申报注册的进程。

为了实现上述本发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种非诺贝特酸胆碱盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)非诺贝特酸胆碱盐粗品的制备

以式I所示的非诺贝特和氢氧化胆碱为起始物，在3-50倍(v/w)的溶剂A中进行水解、成盐反应后，得到非诺贝酸胆碱；其中所述溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、水、氢氧化胆碱水溶液和异丙醇中的一种，所述的水解、成盐反应温度为40-90℃；反应时间为2-10小时。

(2)非诺贝特酸胆碱盐的精制

步骤(1)制备得到的非诺贝特酸胆碱盐粗品溶于溶剂B中，活性炭脱色，冷却，结晶，得到非诺贝特酸胆碱盐精制品；其中所述溶剂B选自乙醇、甲醇、水和异丙醇中的一种。

优选的，所述步骤(1)中，所述氢氧化胆碱水溶液中氢氧化胆碱的质量百分比浓度为30-80％。

优选的，所述步骤(1)中，所述非诺贝特和氢氧化胆碱的重量比为1∶0.5-5，更优选为1∶0.8-3，最优选为1∶1-2.5。

优选的，所述步骤(1)中，所述溶剂A选自乙醇、甲醇、水、氢氧化胆碱水溶液和异丙醇中的一种。

优选的，所述步骤(1)中，水解、成盐反应后，还包括浓缩、结晶、过滤、洗涤和干燥，具体操作包括：

水解、成盐反应停止后，将反应溶液减压蒸馏至干，向残余物加入乙醇，加热至40-90℃，搅拌溶清后，自然降温至室温，再降温5℃±3℃，析晶过夜，过滤，滤饼30-80℃干燥，得非诺贝酸胆碱粗品。

优选的，所述步骤(2)中，所述非诺贝酸胆碱粗品和所述溶剂B的质量体积比为1g∶2-12mL，更优选为1g∶1-10mL，最优选为1g∶1.5-8mL。

优选的，所述步骤(2)中，所述活性炭用量为溶剂B体积的0.5％-10％(w/v)。

优选的，所述步骤(2)中，所述溶剂B选自乙醇、甲醇和水中的一种。

作为一个优选的实施方式，所述步骤(2)的具体操作包括：

按照1g:2-12mL的比例向反应容器中加入所述溶剂B和所述非诺贝酸胆碱粗品，搅拌溶解后，再加入质量占所述溶剂B体积0.5％-10％的活性炭，搅拌10-40分钟，过滤，活性炭用适量所述溶剂B洗涤，合并滤液，将滤液加入反应容器中，降温至0-10℃，搅拌析晶3-9小时，过滤，滤饼在40-70℃干燥，得到非诺贝酸胆碱精制品。

本说明书如果没有特殊说明，所述体积/重量比或重量/体积比的单位为mL:g及g:mL。

本说明书如果没有特殊说明，所述乙醇为无水乙醇。

本发明提供的非诺贝酸胆碱盐的制备方法，反应条件温和，制备工艺简单，不仅反应收率高，产品纯度更是达到99.9％以上。而且令人意想不到的是，以HPLC色谱图示出的利用本发明所述方法制备得到的非诺贝特酸胆碱盐的杂质谱与原研药厂的图谱基本一致(参见图1和图2)，从而保证了申请人提供的非诺贝特酸胆碱盐与原研品种的一致性，节约了研发投入，加快仿制品种的研发、注册进程。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。

附图说明

下面结合附图，对本发明作进一步的说明。

图1示出了实施例1制备的非诺贝酸胆碱盐的HPLC色谱图，图中标号为1的色谱峰为非诺贝酸胆碱盐的吸收峰。

图2示出了测试例1中原研药厂的非诺贝酸胆碱盐的HPLC色谱图，图中标号为1的色谱峰为非诺贝酸胆碱盐的吸收峰。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂和药品购买情况如下：

非诺贝特：来源：江苏恩华药业股份有限公司；批号：F51-20180203。

氢氧化胆碱：来源：济南亚细亚药业有限公司；批号545180401。

非诺贝特酸胆碱盐：来源：陕西合成药业股份有限公司；批号：DZ20180608。

测试例中的样品的纯度是通过HPLC检测，并采用面积归一化法进行计算的。HPLC检测条件如下：

色谱柱：C18 4.6×250mm×5μm；

流动相：

流动相A：pH2.5的水，磷酸调节pH值，

流动相B：乙腈，

梯度程序：

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0→15	40	60
15→20	40→30	60→70
			20→35	30	70
35→40	30→40	70→60
			40→50	40	60

检测波长：286nm；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μl；

柱温：30℃；

稀释介质：60％乙腈(v/v)。

供试品溶液的制备：精密称取待测样品25mg，置25ml量瓶中，加所述稀释介质适量，充分振摇使溶解，用所述稀释介质稀释至刻度，摇匀，精密量取上述液1ml，置100ml量瓶中，加稀释介质稀释至刻度，摇匀即可。

测定方法：精密吸取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，按照梯度程序洗脱，记录色谱图。

实施例1：非诺贝特酸胆碱盐的制备

1)非诺贝特酸胆碱盐粗品的制备

称取非诺贝特5.00kg、氢氧化胆碱9kg和31.6kg无水乙醇，加入100L干燥的反应釜中，开启搅拌，开启加热装置，升温至80℃，保温搅拌5小时，反应结束后，于50℃减压浓缩溶剂，浓缩至无馏分后，向残余物加入23.7kg无水乙醇加热至80℃，搅拌溶清后，自然降温至室温，再降温5℃±3℃，析晶过夜，过滤，滤饼50℃干燥。称量，HPLC检测纯度。经检测，共获得非诺贝酸胆碱粗品5.1kg，HPLC检测纯度为99.7％。

2)非诺贝特酸胆碱盐的精制

将步骤1获得的非诺贝特酸胆碱盐粗品5.1kg和无水乙醇24.9kg，搅拌溶解后，再加入0.25kg活性炭，搅拌15分钟，过滤，活性炭用适量无水乙醇洗涤，合并滤液，将滤液加入50L反应釜中，开启冷却循环装置，降温至5℃，搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用冰无水乙醇洗涤，滤饼50℃干燥。称量，HPLC检测纯度。经检测，共获得非诺贝特酸胆碱盐精制品5.0kg，HPLC检测纯度为99.9％(图谱略)。

另外，取购自原研药厂(ABBOTT公司)的非诺贝酸胆碱进行HPLC检测，图谱见图1。

实施例2：非诺贝特酸胆碱盐的制备

1)非诺贝特酸胆碱盐粗品的制备

称取非诺贝特5.00kg、氢氧化胆碱9kg和32kg甲醇，加入100L干燥的反应釜中，开启搅拌，开启加热装置，升温至80℃，保温搅拌5小时，反应结束后，于50℃减压浓缩溶剂，浓缩至无馏分后，向残余物加入25kg甲醇加热至80℃，搅拌溶清后，自然降温至室温，再降温5℃±3℃，析晶过夜，过滤，滤饼50℃干燥。称量，HPLC检测纯度。经检测，共获得非诺贝酸胆碱粗品5.1kg，HPLC检测纯度为99.7％。

2)非诺贝特酸胆碱盐的精制

将步骤1获得的非诺贝特酸胆碱盐粗品5.1kg和甲醇25kg，搅拌溶解后，再加入0.25kg活性炭，搅拌15分钟，过滤，活性炭用适量甲醇洗涤，合并滤液，将滤液加入50L反应釜中，开启冷却循环装置，降温至5℃，搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，滤饼50℃干燥。称量，HPLC检测纯度(HPLC图谱略)。经检测，共获得非诺贝特酸胆碱盐精制品5.0kg，HPLC检测纯度为99.9％。

实施例3：非诺贝特酸胆碱盐的制备

1)非诺贝特酸胆碱盐粗品的制备

称取非诺贝特5.00kg、氢氧化胆碱9kg和32kg水，加入100L干燥的反应釜中，开启搅拌，开启加热装置，升温至80℃，保温搅拌5小时，反应结束后，于50℃减压浓缩溶剂，浓缩至无馏分后，向残余物加入25kg水加热至80℃，搅拌溶清后，自然降温至室温，再降温5℃±3℃，析晶过夜，过滤，滤饼50℃干燥。称量，HPLC检测纯度。经检测，共获得非诺贝酸胆碱粗品5.1kg，HPLC检测纯度为99.7％。

2)非诺贝特酸胆碱盐的精制

将步骤1获得的非诺贝特酸胆碱盐粗品5.1kg和水25kg，搅拌溶解后，再加入0.25kg活性炭，搅拌15分钟，过滤，活性炭用适量水洗涤，合并滤液，将滤液加入50L反应釜中，开启冷却循环装置，降温至5℃，搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼50℃干燥。称量，HPLC检测纯度(HPLC图谱略)。经检测，共获得非诺贝特酸胆碱盐精制品5.0kg，HPLC检测纯度为99.9％。

对比例1：非诺贝特酸胆碱盐的制备(中国专利申请公开号：CN101296894A)

在配置成用于回流或整流条件下进行操作的5L反应器中，将1108g(5.28mol)2-溴-2-甲基丙酸异丙酯和650g(2.79mol)(4-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮的混合物在145℃在氮气氛围下加热，同时进行彻底搅拌。然后添加448g(3.24mol)碳酸钾，将反应介质的温度升高到155℃。将反应混合物在此温度搅拌4小时。在此期间，将所产生的水相收集在蒸馏器中。将反应介质温度降低到145℃，并将反应器的内压逐渐降低，从而通过蒸馏除去过量的溴化反应物。将这些条件维持约2小时，在这段时间内将所有的蒸馏物都收集在贮液器中。然后将混合物的温度降低到120℃，并使反应器处于常压下，添加1.95L丙醇。然后使混合物的温度为约80℃～90℃，并在氮气压下进行过滤。将残留固体在过滤器上用约0.75L的热丙醇洗涤。在5L反应器中将保持在相同温度下的滤液合并，并逐步添加790g(2.93mol)45％的胆碱水溶液，然后添加0.80L丙醇。然后使反应混合物在常压下沸腾，并收集所产生的蒸馏物，直到得到约1.60L的丙醇/水/异丙醇混合物。将所述混合物在净化过滤器上过滤，将滤液边搅拌变逐渐冷却到约10℃，从而结晶处所述盐。将晶体盐分离用0.65L冷丙醇在抽吸器上进行洗涤，然后在减压条件下在烘箱内干燥。得到800g白色晶体形式的盐(即目标产物)(产率＝68％)。

对比例2：非诺贝特酸胆碱盐的制备(中国专利申请公开号：CN 104628564A)

(1)4-氯-4'-羟基二苯甲酮的合成：称取60g无水三氯化铝、180mL氯苯和18g苯甲醚加入到250mL三口反应瓶中，降温至50℃以下，将30g酰氯滴入反应体系，使内温不超过60℃，约30min滴毕，加热至回流，搅拌5h，TLC点板监测，反应结束。降温，将体系倒入500mL冷水中水解，剧烈搅拌进行分散，抽滤，滤饼用水洗涤至滤液pH中性，抽干，得浅棕褐色粉末，用5倍重量的异丙醇加热至50～80℃溶解，1wt％活性炭脱色30min，热滤，冷却至20～25℃结晶，过滤，收集固体，50℃鼓风干燥3h，得到35g类白色固体4-氯-4'-羟基二苯甲酮(即目标产物)(产率＝58％)；

(2)非诺贝特酸的合成：将30g 4-氯-4'-羟基二苯甲酮加入500mL三口瓶，加300mL丙酮溶解，搅拌下加入15g氢氧化钠，1.5g TEBA，升温至回流，搅拌2h，降温至30℃，将15g氯仿溶于75mL丙酮中，滴入反应体系，升温至回流，搅拌3h，TLC点板监控反应，反应完全，降温至室温，浓缩，加入约10倍的水，乙酸乙酯萃取，留水相，加入3g活性炭加热至回流脱色30min，热过滤，滤液降温至30℃，调pH＝3，继续搅拌1h，过滤，水洗滤饼，60～70℃鼓风干燥10h，得非诺贝特酸粗品，黄色固体粉末。将所得粗品，加入10倍量的甲苯，加热回流至全溶，保温30min，自然降温至室温，搅拌过夜，析晶，过滤，得到25g类白色固体非诺贝特酸(即目标产物)(产率＝83％)；

(3)非诺贝特酸胆碱盐粗品的合成：15g非诺贝特酸和150mL异丙醇加入到500mL三口瓶中，加热至50℃，溶清。将14.3g的40％胆碱溶液加入到45mL异丙醇中稀释，滴入到反应体系中，滴毕，65℃保温0.5h，自然冷却至25℃，缓慢搅拌养晶过夜，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，收集滤饼，50℃真空干燥24h，得到12g非诺贝特酸胆碱盐粗品(即目标产物)(产率＝80％)。

(4)非诺贝特酸胆碱盐精制：将非诺贝特酸胆碱盐粗品溶于异丙醇、水(体积比85:15)混合溶剂，加入到反应瓶中，搅拌升温至回流，保温搅拌至完全溶解，加入非诺贝酸胆碱盐粗品质量1％的活性炭，保温搅拌脱色30min后，趁热过滤，将滤液降温至25℃，缓慢搅拌养晶过夜，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，收集固体，50℃真空干燥24h，得到10g非诺贝特酸胆碱盐精制品(即目标产物)(产率＝83％)。

测试例1：有关物质、纯度、残留溶剂的测定

1.分别利用HPLC测试实施例1、实施例2和实施例3，以及对比例1和对比例2制备得到的非诺贝特酸胆碱盐的有关物质、纯度，用GC测试残留溶剂并计算收率等，进行对比研究，结果见表1。

表1有关物质、纯度、残留溶剂的检测结果

样品名称	有关物质	纯度	残留溶剂	收率
					实施例1	0.03％	99.97％	未检出	100％
实施例2	0.03％	99.98％	未检出	99％
					实施例3	0.03％	99.96％	未检出	99％
对比例1	0.47％	99.53％	0.40％	68％
					对比例2	0.35％	99.65％	0.32％	16％

从表1的数据可以看出，本发明制备的非诺贝特酸胆碱盐的纯度最高，有关物质含量最小，且未检测出溶剂残留。相较对比例1和2，本发明的制备方法具有明显的优势。

2.实施例1制备的非诺贝特酸胆碱盐与原研品的杂质谱比较

按照本发明所述的高效液相测定方法，分别获得实施例1制备的非诺贝特酸胆碱盐和原研药厂的非诺贝特酸胆碱盐的HPLC图谱，参见图1和图2。比较图1和图2，可以发现本发明精制的非诺贝酸胆碱与原研药厂的杂质谱基本一致(甚至分布的杂质种类还少一点)。证明本发明提供的精制非诺贝特酸胆碱盐至少与国外原研药厂的产品一样安全可靠，完全能够代替进口产品使用。

对图1和图2中的吸收峰分别进行积分，利用面积归一化法计算每个吸收峰的相对含量，结果见表2。

表2本发明制备的非诺贝特酸胆碱盐和原研品的杂质谱比较

表2的数据示出：本发明提供的非诺贝特酸胆碱盐的含量均略高于原研药厂的产品，更重要的是各杂质的分布与原研药厂相同，且杂质的含量大多低于原研产品。说明本发明提供的非诺贝特酸胆碱盐与原研药厂的产品高度一致，且杂质含量更低，完全可以替代原研产品。

Claims (9)

1.一种非诺贝特酸胆碱盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)非诺贝特酸胆碱盐粗品的制备

以式I所示的非诺贝特和氢氧化胆碱为起始物，在3-50倍(v/w)的溶剂A中进行水解、成盐反应后，得到非诺贝酸胆碱；其中所述溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、水、氢氧化胆碱水溶液和异丙醇中的一种，所述的水解、成盐反应温度为40-90℃；反应时间为2-10小时；

(2)非诺贝特酸胆碱盐的精制

步骤(1)制备得到的非诺贝特酸胆碱盐粗品溶于溶剂B中，活性炭脱色，冷却，结晶，得到非诺贝特酸胆碱盐精制品；其中所述溶剂B选自乙醇、甲醇、水和异丙醇中的一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述氢氧化胆碱水溶液中氢氧化胆碱的质量百分比浓度为30-80％。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述非诺贝特和氢氧化胆碱的重量比为1∶0.5-5，优选为1∶0.8-3，更优选为1∶1-2.5。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂A选自乙醇、甲醇、水、氢氧化胆碱水溶液和异丙醇中的一种。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，水解、成盐反应后，还包括浓缩、结晶、过滤、洗涤和干燥，具体操作包括：

水解、成盐反应停止后，将反应溶液减压蒸馏至干，向残余物加入乙醇，加热至40-90℃，搅拌溶清后，自然降温至室温，再降温5℃±3℃，析晶过夜，过滤，滤饼30-80℃干燥，得非诺贝酸胆碱粗品。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述非诺贝酸胆碱粗品和所述溶剂B的质量体积比为1g∶2-12mL，更优选为1g∶1-10mL，最优选为1g∶1.5-8mL。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述活性炭用量为溶剂B体积的0.5％-10％(w/v)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述溶剂B选自乙醇、甲醇和水中的一种。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体操作包括：

按照1g:2-12mL的比例向反应容器中加入所述溶剂B和所述非诺贝酸胆碱粗品，搅拌溶解后，再加入质量占所述溶剂B体积0.5％-10％的活性炭，搅拌10-40分钟，过滤，活性炭用适量所述溶剂B洗涤，合并滤液，将滤液加入反应容器中，降温至0-10℃，搅拌析晶3-9小时，过滤，滤饼在40-70℃干燥，得到非诺贝酸胆碱精制品。