PT96046A

PT96046A - Processo de preparacao de unidades de dosagem de drogas de libertacao sustida, a base de, entre outros, divalproex de sodio, acido valproico ou terazosina e decomposicoes de revestimento

Info

Publication number: PT96046A
Application number: PT96046A
Authority: PT
Inventors: Dale R Brinker; Enrique D Eveline
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1989-12-01
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1991-09-13
Also published as: AU623560B2; ATE112678T1; EP0430287B2; CA2031150C; DE69013296D1; KR910011243A; IL96311A; JP3010562B2; EP0430287A3; IL96311A0; DE69013296T3; ES2065461T3; KR100223131B1; GR3034483T3; CA2031150A1; DE69013296T2; EP0430287B1; DK0430287T4; DK0430287T3; PT96046B

Description

INPt. MOO. 113 RF 16732

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Case 4761.PG.01 -2- magnésio, talco, dióxido de titânio e silica-gel, grânulos revestidos; f) a mistura dos referidos grânulos revestidos com, pelo menos, um agente de viscosidade seleccionado a partir do grupo constituído por metil celulose, hidroxipropilmeti1 celulose e povidona; e g) a conformação da referida mistura produzida no passo f em unidades de dosagem de droga. 0 invento refere-se ainda ao processo de preparação de uma composição de revestimento de libertação sustida o qual compreende misturar uma etil celulose e/ou um metiléster metacrilico com um plastificarite e um agente desaglutinante.

As unidades de dosagem de droga de libertação sustida produzem uma libertação lenta, continua, da droga a um nivel de dosagem terapeuticamente eficaz, quando administradas a um paciente.

MEMÓRIA DESCRITIVA

Esta é, uma continuação em parte do pedido de patente U.S. No de Série 444-458, depositado em 1 de Dezembro de 1989, que é uma continuação em parte do pedido de patente U.S. N9 de Série 353.809, depositado em 22 de Maio de 1989 (abandonado), que é uma continuação em parte do pedido de patente U.S. NQ de Série 211.495, depositado em 24 de Junho de 19B8 (abandonado).

Campo Técnico 0 presente invento refere-se a unidades de dosagem de droga de libertação sustida. São descritas composiçSes e processos de preparação de unidades de dosagem de libertação sustida. ftntecedentes do Invento A utilização de unidades de dosagem de drogas de libertação sustida para a administração oral de drogas a um paciente tem várias vantagens terapêuticas. Pode ser mantido um nível sistémico terapeuticamente eficaz de uma droga durante um período de tempo alargado sem a necessidade de uma administração diária múltipla da droga. Algumas destas drogas são tóxicas ou mesmo perniciosas em concentraçOes elevadas e requerem, assim, a administração múltipla de quantidades de nível baixo, destas drogas, a pacientes. Uma tal administração resulta inicialmente num aumento da concentração da droga em bólus, acima do nível terapêutico mais eficaz, e numa diminuição concomitante com o tempo, abaixo deste nível, produzindo uma flutuação alto—baixo nos níveis sanguíneos, da droga. As formas de dosagem de libertação sustida ultrapassam este problema por libertação da droga em pequenas quantidades, durante todo um período de tempo predeterminado, e mantendo assim o nível da droga no sangue dentro de uma estreita gama terapeuticamente eficaz já que a velocidade de libertação da droga e a remoção sistémica da droga são mantidas em equilíbrio. São conhecidos numerosos processos e composiçOes para a preparação de composiçCes de droga, de libertação controlada, e que incluem aqueles descritos na Patente U.S. N2 4.572.833 de

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Case 4761.PG.01 —4—

Pedersen, et. al_. ; Patentes U.S. N9s. 4.713.248 e 4.716.041 de Kjornaes, et. al; Patente U.S. N9 4.772.475 de Fukui, et. al . ; Patente U.S. N2 4.756.911 de Drost, et. al . : Patente U.S. NS 4.786.506 de Fontanelli; Patente U.S. N2 4.351.825 de Southman, et al: Patente U.S. NS 4.252.786 de Weiss, et al.; Patente U.S. NQ 4.199.560 de Gyarmati, et aX; e Colombo, et aX. , Pedido de Patente Europeia N9 EP0092060.

Sumário do Invento O presente invento está dirigido para uma composição de revestimento de drogas de libertação sustida, grânulos revestidos de droga, de libertação sustida, unidades de dosagem de droga, de libertação sustida e a processos de preparação e administração de uma unidade de dosagem de droga de libertação sustida.

Mais particularmente, o presente invento está dirigido para grânulos de droga revestidos com uma composição que atrasa a libertação da droga. Estes grânulos revestidos de droga são misturados com materiais poliméricos para formarem uma unidade de dosagem que atrasa adicionalmente a libertação da droga. A composição resultante proporciona, no paciente uma libertação lenta, continua, de um nivel terapeuticamente eficaz da droga. A composição de revestimento de droga, de libertação sustida, do presente invento compreende cerca de 2 a cerca de 20 por cento em peso (p/v) de uma etil celulose e/ou de um metiléster metacrílico, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 por cento em peso (p/v) de um plastificante e cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso (p/v) de um agente desaglutinante.

Uma unidade de dosagem de droga do presente invento contém grânulos revestidos de droga, de libertação sustida, juntamente com, pelo menos, um agente de viscosidade tal como metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, povidona, hidroxipropi1 celulose e semelhantes. A unidade de dosagem é preferivelmente um comprimido formado por compressão desta mistura.

Um processo de tratamento do presente invento compreende a

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Case 4761.PG.01 -5- administração oral de uma unidade de dosagem de droga do presente invento a um pacienete com necessidade desse tratamento. 0 presente invento está, também, dirigido para um processo de preparação de uma unidade de dosagem de droga de libertação sustida. Neste processo, é primeiramente misturada uma droga com um agente desaglutinante tal como sílica gel e humedecido com um solvente tal como etanol com mistura adicional para formar grânulos de droga. Gs grânulos de droga são então secos e calibrados, tal como por crivagem através de crivos, para se obterem grânulos de um tamanho desejado; os grânulos maiores são, então, moídos e calibrados para produzirem mais grânulos de droga do tamanho desejado. Ds grânulos adequadamente calibrados são, então, misturados com uma composição de revestimento de droga, de libertação sustida, do presente invento, para produzirem grânulos revestidos, de droga. Os grânulos revestidos de droga são então misturados com, pelo menos, um agente de viscosidade, do presente invento, e conformados em unidades de dosagem de droga de libertação sustida, tais como comprimidos.

Descrição das Concretizacães Preferidas O presente invento está dirigido para a libertação sustida de uma droga durante um período de tempo predeterminado a seguir à administração a um paciente, é formulada uma droga em grânulos e, depois, são revestidos com uma composição de revestimento que contém uma etil celulose e/ou um metiléster metacrílico juntamen— te com um plastificante e um agente desaglutinante dissolvido ou disperso num solvente tal como o etanol e/ou acetona.

Como aqui utilizado, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma mistura de compostos designados que, quando aplicada a grânulos de uma droga, produz um revestimento insolúvel através do qual a droga é lentamente libertada. e

Como aqui utilizados, os termos "uma etil celulose" e "um metiléster metacrílico" referem-se a formas suibstituídas e a formas não substituídas de etil celulose e metiléster metacrílico, respectivamente, e incluem: etil celulose, hidroxipropiletil celulose, metiléster metacrílico, poli(metacrilato de metilo),

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Case 4761.PG.01 -6 seme1han tes.

Como aqui utilizado, o termo "plastificante" refere-se a um componente da composição de revestimento que tem uma baixa pressão de vapor e cuja presença na composição modifica as propriedades de flexibilidade e de difusão da composição de revestimento.

Como aqui utilizado, o termo "agente desaglutinante” refere-—se a um composto cuja presença na composição de revestimento reduz a pegajosidade ou a adesão dos grânulos revestidos de droga.

Os plastificantes úteis na composição de revestimento podem incluir: óleo de rícino, propileno—glicoi, polietileno—glicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, e semellhantes. Os plastificantes estão presentes na composição de revestimento do presente invento numa concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 por cento em peso (p/v) do peso total da composição.

Os agentes desaglutinantes úteis no presente invento incluem: estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio, sílica--gel e semelhantes. O agente desaglutinante está presente na composição de revestimento do presente invento numa concentração de cerca de 0,5 a cerca de 20 por cento em peso (p/v) do peso total da composição.

As drogas úteis no presente invento são drogas administráveis oralmente e incluem, preferivelmente, o divalproex de sódio e o ácido valpróico, seus sais ou seus derivados. Outras drogas úteis no presente invento incluem a terazosina (l-(4-ami-no—6,7-.dimetoxi-2-quinazolinil)-4-((tetra-hidro-2-furani1)carbo-nil)-piperazina), seus sais, seus hidratos ou derivados.

Os derivados do ácido valpróico incluem as suas amidas e os seus ésteres. Os ésteres de ácido valpróico incluem 2— —propilpentanol—di-n—propilacetato e tri—(dipropilacetato) de glicerol.

Numa concretização preferida, os grânulos de divalproex de

di-hidratado, celulose, óleo de solventes, são de tal 71 831

Case 4761.PG.01 -7- sódio ou de hidrocloreto de terazosina, revestidos com uma composição contendo etil rícino e estearato de magnésio numa mistura como o etanol e a acetona.

Numa concretização particularmente preferida, uma composição de partícula de droga de libertação sustida, do presente invento, compreende cerca de 62 por cento em peso de divalproex de sódio, cerca de 2,6 por cento em peso de sílica—gel, cerca de 11,6 por cento em peso de etil celulose, cerca de 1,9 por cento em peso de óleo de rícino, cerca de 11,6 por cento em peso de estearato de magnésio, de cerca de 0,04 a cerca de 0,09 por cento em peso de um corante edível, cerca de 1,0 por cento em peso de povidona e cerca de 9,7 por cento em peso de celulose microcristalína.

Numa outra concretização particularmente preferida, uma composição de partícula de droga de libertação sustida, do presente invento, compreende cerca de 12,9 por cento em peso de mono-hidrocloreto de terazosina, di—hidratado, cerca de 5,5 por cento em peso de povidona, cerca de 53,6 por cento em peso de esferas de açúcar, cerca de 8,0 por cento em peso de etil celulose, cerca de 1,3 por cento em peso de óleo de rícino, cerca de 8,0 por cento em peso de estearato de magnésio e cerca de 10,7 por cento em peso de celulose microcristalina.

Os grânulos revestidos de droga de libertação sustida, do presente invento, são conformados em unidades de dosagem de droga, tais como comprimidos, por mistura deles conjuntamente com, pelo menos, um agente de viscosidade, e preferivelmente com dois agentes de viscosidade, antes da conformação da composição em comprimidos. Os agentes de viscosidade ilustrativos incluem metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, povidona e hidroxi-propil celulose. os

Como aqui utilizado, o termo "unidade de dosagem de droga" refere—se a uma forma de dosagem que é capaz de ser administrada oralmente para produzir uma libertação sustida de uma sua droga. As unidades de dosagem de droga ilustrativas incluem

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Case 4761.PG.01 -8- comprimidos, cápsulas e trociscos.

Como aqui utilizado, o termo "aqente de viscosidade" refe— re-se a um ingrediente de uma unidade de dosagem de droga que forma uma matriz polimérica insolúvel ou não desi.ntegrante na qual são englobados os grânulos revestidos de droga, do presente invento, e a partir da qual a droga é lentamente libertada.

Uma unidade de dosagem de droga preferida, do presente invento, contém cerca de 2,0 a cerca de 80 por cento em peso de grânulos revestidos de droga de libertação sustida, cerca de 0 a cerca de 35 por cento em peso de fosfato de cálcio, cerca de 2 a cerca de 30 por cento em peso de um primeiro agente de viscosidade e cerca de O a cerca de 30 por cento em peso de um segundo agente de viscosidade.

Numa concretização particularmente preferida, os grânulos de droga contêm divalproex de sódio e a unidade de dosagem contém de cerca de 63 a cerca de 65 por cento em peso de grânulos revestidos de libertação sustida de divalproex de sódio, de cerca de 3,5 a cerca de 4,5 por cento em peso de metil celulose, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6 por cento em peso de hidroxipropilmetil celulose, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6 por cento em peso de fosfato de cálcio dibásico, de cerca de 0,7 a cerca de 0,8 por cento em peso de ácido esteárico e de cerca de 1,5 a cerca de 2,2 por cento em peso de talco.

Numa outra concretização particularmente preferida, os grânulos de droga contêm mono-hidrocloreto de terazosina di-—hidratado e a unidade de dosagem contém de cerca de 2,6 a cerca de 26,4 por cento em peso de grânulos revestidos de libertação sustida de hidrocloreto de terazosina di-hidratado, cerca de 2,5 por cento em peso de metil celulose cerca de 10,5 por cento em peso de hidroxipropilmetil celulose, cerca de 34,0 por cento em peso de fosfato de cálcio dibásico, cerca de 1,1 por cento em peso de ácido esteárico e cerca de 1,9 por cento em peso de talco. □ presente invento está também dirigido para um processo de tratamento no qual é administrada, a um paciente com necessidade 71 831 Case 4761.PG.01

-9-de tal tratamento, uma unidade de dosagem de droga de libertação sustida, para a libertação sustida de uma droga tal como o dival-proex de sódio ou a terazosina. Neste processo, é administrada oralmente a um paciente uma unidade de dosagem de droga do presente invento, para libertar a droga sistemicamente durante um período de cerca de 10 a cerca de 12 horas.

Uma unidade de dosagem de droga do presente invento é preparada por mistura de uma droga, tal como o divalproex de sódio ou ácido valpróico, seus sais ou seus derivados, ou terazosina, seus sais, hidratos ou seus derivados, com um agente desaglutinante, tal como a sílica—gel, num solvente, tal como etanol, para produzir grânulos de droga. Os grânulos de droga são então secos, tal como por ar quente, e calibrados, tal como por crivagem através de crivos, para se obterem grânulos de um tamanho desejado. Os grânulos grandes são adicionalmente moídos e calibrados para se obterem grânulos do tamanho desejado. Estes grânulos são então misturados com uma composição de revestimento, do presente invento, para produzirem grânulos revestidos, que são, então, misturados com uma composição contendo, pelo menos, um agente de viscosidade, e depois, conformados numa unidade de dosagem de droga apropriada, tal como comprimidos.

Como aqui utilizado, o termo "crivo de calibragem" refere—se a um crivo tendo aberturas de um tamanho específico definido, sobre o qual é colocada uma mistura de partículas sólidas, tais como grânulos de droga, para fraccionar as partículas por tamanhos. As partículas mais pequenas do que as aberturas caiem através do crivo e são recolhidas. As partículas maiores do que o tamanho específico das aberturas são retidas e separadas das partículas mais pequenas. No presente invento, tais partículas retidas são adicionalmente moídas para produzirem partículas mais pequenas e, depois, colocadas sobre o crivo para se recolherem partículas adicionais que possam passar através das aberturas do crivo.

Numa concretização preferida deste processo, os grânulos de divalproex de sódio são misturados com sílica—gel e suspensos em 71 831

Case 4761.PG.01 -10- etanol. Os grânulos são então secos em ar quente e feitos passar através de crivos de calibragem para produzirem grSnulos mais pequenos do que os de um tamanho seleccionado. Os grSnulos calibrados são entSo misturados com uma composição de revestimento compreendendo: etil celulose, óleo de rícino, estearato de magnésio, acetona e etanol. Os grSnulos de droga revestidos são, então, crivados através de um outro crivo para se obterem grSnulos revestidos de tamanho desejado que são então misturados com metil celulose, hidroxipropilmeti1 celulose, fosfato de cálcio, ácido esteárico e talco e comprimidos em comprimidos.

Numa outra concretização preferida deste processo,o hidrocloreto de terazosina di—hidratado, e a povidona em etanol são revestivos com esferas de açúcar. As partículas de terazosina são, então, misturadas com uma composição de revestimento compreendendo etil celulose, óleo de rícino, estearato de magnésio, etanol e acetona. As partículas de droga revestidas são crivadas através de um crivo de calibragem e misturadas com metil celulose, hidroxipropilmeti1 celulose, fosfato de cálcio, ácido esteárico e talco e comprimidas em comprimidos.

Os exemplos seguintes servirão para ilustrar, adicionalmente, o invento.

Exemplo 1

Comprimidos de Divalproex de Sódio IA Preparação de Partículas de Drooa Granulares 0 divalproex de sódio (19,2 kg) foi misturado com sílica-gel de grau farmacêutico (800 g, Syloid 244) e a mistura foi moída num moinho de Fitz, a velocidade média com lâminas que passam através de uma banda 2A, durante 5 minutos. A mistura moída foi então colocada num misturador de granulação e foi adicionado etanol (1,2 kg, 200 graus "proof"), durante a mistura, a velocidade baixa até que a mistura se torne granular (cerca de 3 minutos). A mistura granular foi removida e seca num Aeromatic Fluid Bed Dryer, a 45°C até 50°C. A mistura granulada foi então crivada através de um crivo de 12 mesh e, 71 831

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depois, através de um crivo de 24 mesh. O material que passou através do crivo de 12 mesh e que foi retido no crivo de 24 mesh, foi recolhido. O material retido no crivo de 12 mesh foi re—moído num moinho de Fitz, a velocidade média, através de uma banda 2A e depois re-crivado através de crivos de 12 mesh e 24 mesh. 1B Composição de Revestimento de Grânulo de Droaa

O etanol (12 litros, 200 graus) e a acetona (40 litros) foram misturados, em conjunto. Foram lentamente adicionados à mistura, citrato de trietilo (600 g) e etil celulose (3600 g), e a mistura continuou para produzir uma solução límpida. Foram adicionados, com mistura, estearato de magnésio (3600 g) e corante azul (12 g, FD e C N9 2). Foi entSo adicionada acetona para perfazer o volume a 60 litros. 1C ComoosicSo de Revestimento oue Aumenta a Compressão □ etanol (25 litros, 200 graus) foi combinado com a povidona (300 g) e misturado durante cerca de uma hora para produzir uma solução límpida. Foi adicionada à solução, com mistura contínua, a celulose microcristalina (3000 g). Foi entSo adicionado etanol (200 graus) para perfazer o volume a 30 litros. 1D Revestimento dos Grânulos de Droga

A composição de revestimento do EXEMPLO 1B foi aplicada aos grânulos de droga (12—24 mesh) do Exemplo IA, a uma concentração de 3 litros de composição de revestimento por 1 kg de grânulos de droga. A composição de revestimento de compressão do Exemplo 1C (1,5 litros por kg de partículas) foi adicionada à mistura. As partículas foram secas por fluidização sem pulverização durante 30 minutos, para produzirem uma perda na secagem (L.O.D.) não superior a 0,5 por cento a 110°C.

As partículas revestidas foram recolhidas e crivadas através de um crivo de 10 mesh e, foram recolhidas, as partículas revestidas que passaram através do crivo. 1E Preparação de Comprimidos

As partículas revestidas (4,2 kg) obtidas no Exemplo 1D foram -12-

Case 4761.PG.01 combinadas com metil celulose (250 g, 15 cps), hidroxipropilmeti1 celulose (950 g, USP 2910, 100 cps), fosfato de cálcio (950 g), ácido esteárico (50 g) e talco (100 g) e misturadas num misturador. A mistura misturada foi então comprimida em comprimidos.

Exemplo 2

Comprimidos de Divalproex de Sódio 2A Preparação de Partículas de Droga Granulares 0 divalproex de sódio (1440 kg) foi misturado com, silica--gel de grau farmacêutico (60 kg, Syloid 244) e a mistura foi moída num moinho de Fitz, a velocidade média, com lâminas que passam através de uma banda 2A, durante 5 minutos. A mistura moída foi então colocada num misturador de granulação, com etanol (100 litros, 200 graus) e misturada a uma baixa velocidade até que a mistura se torne granular. A mistura granular foi removida e seca num Aeromatic Fluid Bed Dryer a 45°C até 50°C para produzir uma perda na secagem (L.O.D.) não superior a 0,5 por cento. A mistura granulada foi então crivada através de um crivo 12 mesh e depois através de um crivo de 24 mesh. 0 material que passou através do crivo de 12 mesh e que foi retido no crivo de 24 mesh, foi recolhido. O material retido no crivo de 12 mesh foi re-moído num moinho de Fitz, a velocidade média, através de uma banda 2A e depois re—crivado através de crivos de 12 mesh e 24 mesh. 2B Composição de Revestimento de GrSnulo de Droga 0 etanol (150 litros, 200 graus) e a acetona (450 litros) foram misturados em conjunto. Foram lentamente adicionados à mistura óleo de rícino (7,5 kg) e etil celulose (45 kg), e a mistura continuou para produzir uma solução límpida. Foram adicionados, com mistura, estearato de magnésio (45 kg) e corante azul (300 g, FD e C N2 2) e corante amarelo (56,25 g, D e C N2 10). Foi então adicionada acetona para perfazer o volume a 750 litros. 2C Composição de Revestimento que Aumenta a Compressão

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Case 4761.PG.01 -13- 0 etanol (280 litros, 200 graus) foi combinado com a povidona (7,6 Kg) e misturado durante cerca de uma hora para produzir uma solução límpida. Foi adicionada à solução, com mistura contínua, a celulose microcristalina (76 kg). Foi então adicionado etanol (200 graus) para perfazer o volume a 380 litros. 2D Revestimento dos Grânulos de Droga A composição de revestiemnto do EXEMPLO 2B foi aplicada aos grânulos de droga (12-24 mesh) do EXEMPLO 2A, a uma concentração de 3 litros de composição de revestimento por 1 kg de grânulos de droga. ( Temp. do Ar à Entrada: 50°; Humidade Relativa: 07.; Pressão na Câmara: -10 mm H2O; Pressão do Ar de Atomização: 447,85 kPa; Caudal do Ar de Processo: 4000 MCPH ( Metro cúbico Padrão por Hora); Caudal da Solução: 310 ml/minuto/bocal). Foi adicionada à mistura a composição de revestimento de compressão do EXEMPLO 2C (0,75 litros por kg de partículas) ( Temp. do Ar à Entrada: 48—50°C; Humidade Relativa: 07.; Pressão na Câmara: -10 mm H2O; Pressão do Ar de Atomização: 275,6 kPa; Caudal do Ar de Processo: 6000 MCPH; Caudal da Solução: 350 ml/minuto/bocal). As partículas foram secas por fluidização sem pulverização durante 20 minutos, para produzirem uma perda na secagem (L.O.D.) não superior a 0,5 por cento, a 110°C.

As partículas revestidas foram recolhidas e crivadas através de um crivo de 10 mesh e foram recolhidas as partículas que passaram através do crivo. 2E Preparação de Comprimidos

As partículas revestidas (98,04 Kg) obtidas no EXEMPLO 2D foram combinadas com metil celulose (6,75 kg, 15 cps), hi— droxipropilmetil celulose (22,5 kg, USP 2208, 100 cps), fosfato de cálcio (22,5 kg), ácido esteárico (1,125 kg) e talco (3,375 kg) e misturadas num misturador. A mistura misturada for então comprimida em comprimidos. EXEMPLO 3

Estudo de Biodisoonibilidade 71 831

Case 4761. PB. 01 -14-

0s comprimidos da droga foram administrados a 15 machos adultos sob condiçBes de jejum e não jejum.

Foram utilizadas duas formulações de divalproex de sódio, para se determinarem os dados de biodisponibilidade. A formulação A foi a forma de dosagem de libertação controlada do presente invento, contendo 500 mg equivalentes de ácido valpróico por comprimido e preparada de acordo com o procedimento geral do EXEMPLO 2. A formulação B foi um comprimido com revestimento entérico, (Depakote ® ) contendo 250 mg de equivalentes de ácido valpróico por comprimido.

Foi administrada a cada sujeito, uma dose única de 1000 mg equivalentes de ácido valpróico (dois comprimidos da formulação A ou quatro comprimidos da formulação B). Cada sujeito era um macho adulto saudável entre 18 e 40 anos de idade. A formulação A foi administrada sob condiçBes de jejum e de não jejum.

Os sujeitos foram internados e vigiados durante quatro dias e meio em cada período de estudo, a partir de um mínimo de 12 horas antes da administração da dose da droga até á recolha de sangue às 72 horas.

Os sujeitos foram privados de toda a comida e bebida á excepção das refeiçBes planeadas e da água, durante o período de estudo. Sob condiçBes de não jejum, foi servida aos sujeitos uma refeição meia hora antes da administração de uma dose da Formulação A. Sob condiçBes de jejum foi servida aos sujeitos uma refeição 2 horas após a administração de doses das FormulaçBes A e B, respectivamente. Todos os sujeitos receberam uma refeição 6 horas após a administração da droga e, em seguida, a 11 horas, 24,5 horas, 28 horas e 34 horas após a administração da droga. Foram recolhidas de cada sujeito amostras de sete mililitros de sangue, em tubos heparinizados, antes da administração da droga (0 hora) e a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 60 e 72 horas após a administração da droga, e armazenadas a 0°C até á separação em plasma (dentro de 3 horas após a recolha e o plasma foi armazenado a —10°C).

Os resultados obtidos sSo mostrados na Tabela I.

TftBELfl I

ConcentracSo de Acido Valpróico no Plasma fug/mll

Tempo (horas)

FormulacSo A (j ej um)

FormulacSo A (não-jejum)

FormulacSo B (jejum) 0 0,0 (0,1) 0,0 (0,0) 0,0 1 3,9 (1,2) 1,4 (0,9) 1,4 2 12,3 (3,1) 12,8 (21,9) 47,2 3 21,3 (4,7) 20,6 (23,8) 72,0 4 36,1 (23,1) 28,4 (19,0) 60,5 6 35,2 (6,7) 43,1 (11,2) 59,4 8 47,1 (8,2) 49,4 (7,7) 58,7 10 54,3 (7,4) 55,7 (9,9) 52,2 12 60,1 (9,0) 58,0 (7,7) 50,1 15 52,0 (7,9) 51,0 (7,0) 41,5 18 44,8 (6,9) 42,9 (7,8) 34,3 24 34,3 (6,3) 33,9 (5,8) 27,1 30 23,4 (6,4) 22,6 (4,7) 18,3 36 17,5 (4,4) 16,7 (4,3) 13,6 48 10,0 (3,5) 9,7 (3,4) 8,4 60 5,6 (2,3) 5,5 (2,2) 4,8 72 3,7 (1,8) 3,5 (1,8) 3,1 ^max 10,9 (3,4) 11,0 (2,7) 4,3 r Lmax 65,1 (11,9) 63,7 (12,6) 87,0 AUC 1585.O (278.8) 1557.6 (244.0) 1527.9 ^max = Tempo da concen traçSo no pico (horas) (0,1) (2,6) (36,9) (31,2) (30.5) (19.5) (7.4) (6,7) (13,0) (10.6) (9.6) (8.9) (5.7) (4,6) (3.4) (2.4) (1.9) (3,3) (9.5)

^max AUC

ConcentraçSo no pico (pg/ml). Área sob a Curva ConcentraçSo no Plasma — Tempo, O a 72 horas (pg x h/ml).

Os valores entre parêntesis representam o desvio padrSo

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Case 4761.PG.01 -16-

Os resultados mostram que a forma de dosagem de libertação controlada do presente invento, tinha uma Cmax no plasma mais baixa, quer em sujeitos em jejum quer em sujeitos em não jejum, do que os comprimidos com revestimento, entérico, e mantinha uma concentração de ácido valpráico no plasma mais alta ao longo do tempo. EXEMPLO 4

Comprimidos de Hidrocloreto de Terazosina. Di-Hidratado 4A Preparação das Partículas de Droaa O hidrocloreto de terazosina, di-hidratado (48,0 kg) foi misturado com povidona (16,0 kg) e etanol (300 litros, 200 graus). Após a mistura, foi adicionado etanol (200 graus) para perfazer o volume final a 400 litros.

Foram revestidas com a solução de terazosina acima mencionada 200 kg de esferas de açúcar (40-50 mesh) (Temp. do Ar de Entrada: 52°C; Humidade Relativa: 15/í; Pressão na Câmara: -10 mm H2O; Pressão do Ar^tomização: 447,85 kPa; Caudal do Ar de Processo: 3000-3500 MCPH; Caudal da Solução: 200-215 ml/minu- to/bocal). 4B Composição de Revestimento de Partícula de Drooa 0 etanol (100 litros, 200 graus) e a acetona (300 litros) foram misturados em conjunto. Foram lentamente adicionados à mistura etil celulose (30 kg) e óleo de rícino (5,0 kg) e a mistura continuou para se obter uma solução. Foi adicionado, com mistura, estearato de magnésio (30 kg) e foi, então, adicionada acetona para perfazer o volume final a 500 litros. 4C Composição de Revestimento que Aumenta a Compressão 0 etanol (140 litros, 200 graus) foi combinado com a povidona (4,0 kg) e misturado durante cerca de 15 minutos para se obter uma solução límpida. Foi adicionada á solução, com mistura continua, a celulose microcristalina (40,0 kg). Foi adicionado etanol (200 graus) para perfazer o volume de 200 litros.

Droga 71 831

Case 4761.PG.01 -17- 4D Revestimento das Partículas de

As partículas de droga do Exemplo 4A foram revestidas com a composição de revestimento de partícula do Exemplo 4B (2,5 litros por kg de particulas ("nonpareils")). (Temp. do Ar à Entrada: 48°C; Humidade Relativa: 15%; Pressão na Câmara: -10 mm H2O; Pressão do Ar de Atomização: 447,85 kPa; Caudal do Ar de Processo: 3600 MCPH; Caudal da Solução: 200—220 ml/minuto/bocal). As partículas revestidas foram secas por fluidização sem pulverização, durante 20 minutos. As partículas revestidas, secas, foram crivadas através de um crivo de 20/60 mesh.

As particulas crivadas foram então revestidas com a composição de revestimento que aumenta a compressão, do Exemplo 4C (1,0 litros por kg de partículas (“non pareils"). (Temp. do Ar à Entrada: 50°C; Humidade relativa: 15%; Pressão na Câmara: —10 mm H2O; Pressão do Ar de Atomização: 275,6 kPa; Caudal do Ar de Processo: 3600 MCPH; Caudal da Solução: 180 ml/minuto/bocal). As partículas revestidas foram secas por fluidização sem pulverização, durante 20 minutos, para produzirem uma perda na secagem (L.O.D.) não superior a 1,5%. As partículas revestidas, secas, foram crivadas através de um crivo de 20/60 mesh. Foram recolhidas as partículas que passaram através do crivo de 20 mesh, mas que não passaram através do crivo de 60 mesh. 4E Composição de Revestimento de Partícula de Placebo 0 etanol (200 litros, 200 graus) e a acetona (600 litros) foram misturados em conjunto. Foram lentamente adicionados à mistura etilo celulose (60 kg) e óleo de rícino (10 kg) e a mistura continuou para se obter uma solução. Foi adicionado, com mistura, estearato de magnésio (60 kg) e foi adicionada acetona para perfazer o volume final a 1000 litros. 4F Composição de Revestimento que Aumenta a Compressão 0 etanol (300 litros, 200 graus), foi combinado com a povidona (8,0 kg) e misturado durante cerca de 15 minutos para se obter uma solução límpida. Foi adicionada à solução, com mistura contínua, a celulose microcristalina (80 kg). Foi adicionado 71 831

Case 4761.PG.01 -18-

etanol (200 graus) para perfazer o volume final a 400 litros. 4G Revestimento das Partículas de Placebo

Foram revestidas com a composição de revestimento de partícula do Exemplo 4E (500 litros) 300 kg de esferas de açúcar (40—50 mesh) (Temp. do Ar à Entrada: 48—50°C; Humidade Relativa: 30%; Pressão na Câmara: —10 mm H2O; Pressão do Ar de Atomização: 447,85 kPa; Caudal do Ar de Processo: 3500—4000 MCPH; Caudal da Solução; 310 ml/minuto/bocal). As partículas revestidas foram secas por fluidização sem pulverização, durante 15 minutos. As partículas revestidas, secas, foram crivadas através de um crivo de 20/60 mesh.

As partículas crivadas foram então revestidas com 200 litros do revestimento que aumenta a compressão do Exemplo 4F. (Temp. do Ar à Entrada: 50°C; Humidade Relativa: 30%; Pressão na Câmara: —10 mm H2O; Pressão do Ar de Atomização: 275,6 kPa; Caudal do Ar de Processo: 4500 MCPH; Caudal da Solução: 200 ml/minuto/bocal). As partículas revestidas foram secas por fluidização sem pulverização, durante 20 minutos, para produzirem uma perda na secagem (L.O.D.) não superior a 1,5%. As partículas revestidas, secas, foram crivadas através de um crivo de 20/60 mesh. Foram recolhidas as partículas que passam através do crivo de 20 mesh, mas que mas que não passaram através do crivo de 60 mesh. 4H Preparação de Comprimidos A metil celulose (0,875 kg), a hidroxipropilmetil celulose (3,675 kg), o fosfato de cálcio (11,9 kg), o ácido esteárico (0,4 kg) e o talco (0,65 kg) foram misturados utilizando um moinho de Fitz, a velocidade elevada, com lâminas que passam através de uma banda IA. A mistura foi carregada num misturador juntamente com as partículas de terazosina revestidas do Exemplo 4D (2,066 kg) e as partículas de placebo revestidas do Exemplo 4G (15,434 kg) e misturada durante 10 minutos. A mistura misturada foi então comprimida em comprimidos. A descrição e os Exemplos anteriores são meramente ilustra- jfii.

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Case 4761.PG.01 -19- tivos e nSo têm a intenção de limitar o invento ès concretizaçBes descritivas. As variaçdes e mudanças que sSo óbvias para aqueles peritos na arte são entendidas estarem no Smbito e natureza do invento que está definido nas reivindicaçOes apensas.

Claims

71 831 Case 4761.PG.01 -20-

REIVINDlCAÇÕES 1. Forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizada por compreender (1) grânulos de uma droga revestida com uma composição de revestimento de libertação sustida compreendendo de 2 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, de 0,1 a 5,0 porcento em peso (g/ml x 100) de um plastificante e de 0,5 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de um agente desaglutinante e (2) uma matriz de libertação lenta que compreende pelo menos um agente de viscosidade, e por a droga ser seleccionada a partir do grupo que consiste em divalproex de sódio, ácido valpróico ou suas amidas ou ésteres ou sais; ou terazosina ou seus sais, hidratos ou derivados.
2. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a partícula de droga revestida de libertação sustida compreender: de 62 a 86 porcento em peso de divalproex de sódio; de 2,6 a 3,7 porcento em peso de sílica-gel; de 2,6 a 11,6 porcento em peso de etilcelulose; de 0,4 a 1,9 porcento em peso de óleo de rícino; de 2,6 a 11,6 porcento em peso de estearato de magnésio; de 0 a 0,09 porcento em peso de corante; de 0,4 a 1,0 porcento em peso de povidona; e de 4,5 a 9,7 porcento em peso de celulose microcristalina.
3. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a partícula de droga revestida de libertação sustida compreender: cerca de 12,9 porcento em peso de monocloridrato de terazosina di-hidratado; cerca de 5,5 porcento em peso de povidona; cerca de 53,6 porcento em peso de esferas de açúcar; cerca de 8,0 porcento em peso de etilcelulose; cerca de 1,3 porcento em peso de óleo de rícino; -21- 71 831 Case 4761.PG.01 cerca de 8,0 porcento em peso de estearato de magnésio; e cerca de 10,7 porcento em peso de celulose microcristalina.
4. Processo para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: a) a mistura da referida droga com um agente desaglutinante; b) a adição de um solvente à referida mistura com agitação constante, para produzir grânulos de droga; c) a secagem dos referidos grânulos de droga; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos para se obterem grânulos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos de tamanho desejado com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, um plastificante e um agente desaglutinante para produzir grânulos revestidos; f) a mistura dos referidos grânulos revestidos com pelo menos um agente de viscosidade; e g) a conformação da referida mistura produzida no passo (f) em unidades de dosagem de droga.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4 para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizado por compreender: a) a mistura da referida droga com sílica-gel; b) a adição de um solvente à referida mistura, com agitação constante, para produzir grânulos de droga; c) a secagem dos referidos grânulos de droga; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos para se obterem grânulos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos de tamanho desejado com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, um plastificante seleccionado 71 831 Case 4761.PG.01 -22- a partir do grupo que consiste em óleo de rícino, propilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo e um agente desaglutinante seleccionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio e sílica-gel, para produzir grânulos revestidos; f) a mistura dos referidos grânulos revestidos com pelo menos um agente de viscosidade seleccionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, povidona e hidroxipropilcelulose; e g) a conformação da referida mistura produzida no passo (f) em unidades de dosagem de droga.
6. Processo para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizado por compreender: a) o revestimento de esferas de açúcar com uma solução da droga para produzir grânulos de droga; b) a mistura dos referidos grânulos com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrílico, um plastificante e um agente desaglutinante para produzir grânulos revestidos; c) a secagem dos referidos grânulos revestidos; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos revestidos para se obterem grânulos revestidos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos revestidos de tamanho desejado com pelo menos um agente de viscosidade; e g) a conformação da referida mistura produzida no passo (e) em unidades de dosagem de droga, e por a referida droga ser seleccionada do grupo que consiste em divalproex de sódio, ácido valpróico ou seus derivados ou sais; ou terazosina, seus sais, hidratos e derivados.
7. Forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizada por compreender (1) grânulos de uma droga

71 831 Case 4761.PG.01 -23- revestida com uma composição de revestimento de libertação sustida compreendendo de 2 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, de 0,1 a 5,0 porcento em peso (g/ml x 100) de um plastificante e de 0,5 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de um agente desaglutinante e (2) uma matriz de libertação lenta que compreende pelo menos um agente de viscosidade, e fosfato de cálcio.
8. Forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizada por compreender (1) grânulos de uma droga revestida com uma composição de revestimento de libertação sustida compreendendo de 2 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, de 0,1 a 5,0 porcento em peso (g/ml x 100) de um plastif icante e de 0,5 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de um agente desaglutinante e (2) uma matriz de libertação lenta que compreende pelo menos um agente de viscosidade seleccionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona e hidroxipropilcelulose, e por compreender adicionalmente fosfato de cálcio.
9. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por o referido plastificante ser seleccionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino, propilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, e o referido agente desaglutinante ser seleccionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio e sílica-gel, e o referido agente de viscosidade ser seleccionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona e hidroxipropilcelulose.
10. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por compreender: de 2,0 a 80 porcento em peso de grânulos revestidos de droga de libertação sustida; até 30 porcento em peso de fosfato de cálcio; -24- 71 831 Case 4761.PG.01 de 2 a 30 porcento em peso de um primeiro agente de viscosidade e de 0 a 30 porcento em peso de um segundo agente de viscosidade, em que os referidos primeiro e segundo agentes de viscosidade são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona e hidroxipropilcelulose.
11. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por compreender: de 63 a 65 porcento em peso de grânulos revestidos de divalproex de sódio de libertação sustida; de 3,5 a 4,5 porcento em peso de metilcelulose; de 14,2 a 14,6 porcento em peso de hidroxipropilmetilcelulose; de 14,2 a 14,6 porcento em peso de fosfato de cálcio; de 0,7 a 0,8 porcento em peso de ácido esteárico; e de 1,5 a 2,2 porcento em peso de talco.
12. Forma de dosagem de droga de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por compreender: de 2,6 a 26,4 porcento em peso de grânulos revestidos de monocloridrato de terazosina di-hidratado de libertação sustida; cerca de 2,5 porcento em peso de metilcelulose; cerca de 10,5 porcento em peso de hidroxipropilmetilcelulose; cerca de 34,0 porcento em peso de fosfato de cálcio; cerca de 1,1 porcento em peso de ácido esteárico; e cerca de 1,9 porcento em peso de talco.
13. Processo para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender: a) a mistura da droga com um agente desaglutinante; -25- 71 831 Case 4761.PG.01 b) a adição de um solvente à referida mistura com agitação constante, para produzir grânulos de droga; c) a secagem dos referidos grânulos de droga; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos para se obterem grânulos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos de tamanho desejado com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, um plastificante e um agente desaglutinante para produzir grânulos revestidos; f) a mistura dos referidos grânulos revestidos com pelo menos um agente de viscosidade e fosfato de cálcio; e g) a conformação da referida mistura produzida no passo (f) em unidades de dosagem de droga.
14. Processo para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender: a) a mistura da droga com um agente desaglutinante; b) a adição de um solvente à referida mistura com agitação constante, para produzir grânulos de droga; c) a secagem dos referidos grânulos de droga; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos para se obterem grânulos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos de tamanho desejado com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, um plastificante e um agente desaglutinante para produzir grânulos revestidos; f) a mistura dos referidos grânulos revestidos com pelo menos um agente de viscosidade; e g) a conformação da referida mistura produzida no passo (f) em unidades de dosagem de droga, e por a composição do passo (f) compreender adicionalmente fosfato de cálcio. -26- 71 831 Case 4761.PG.01
15. Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por o referido agente desaglutinante no passo (a) ser sílica.
16. Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por o referido plastificante do passo (e) ser seleccionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino, propilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato- de acetiltributilo, citrato de trietilo e citrato de tributilo; e por o referido agente desaglutinante do passo (e) ser seleccionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio e sílica-gel.
17. Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14 para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizado por compreender: a) a mistura da droga com sílica-gel; b) a adição de um solvente à referida mistura, com agitação constante, para produzir grânulos de droga; c) a secagem dos referidos grânulos de droga; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos para se obterem grânulos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos de tamanho desejado com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrílico, um plastificante seleccionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino, propilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo e um agente desaglutinante seleccionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio e sílica-gel, para produzir grânulos revestidos; f) a mistura dos referidos grânulos revestidos com pelo menos um agente de viscosidade seleccionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, povidona e hidroxipropilcelulose; e -27- 71 831 Case 4761.PG.01 g) a conformação da referida mistura produzida no passo (f) em unidades de dosagem de droga.
18. Processo para a preparação de uma forma de dosagem de droga de libertação sustida, caracterizado por compreender: a) o revestimento de esferas de açúcar com uma solução da droga para produzir grânulos de droga; b) a mistura dos referidos grânulos com uma composição de revestimento, compreendendo a referida composição de revestimento uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, um plastificante e um agente desaglutinante para produzir grânulos revestidos; c) a secagem dos referidos grânulos revestidos; d) a crivagem e a calibragem dos referidos grânulos revestidos para se obterem grânulos revestidos de tamanho desejado; e) a mistura dos referidos grânulos revestidos de tamanho desejado com pelo menos um agente de viscosidade; e f) a conformação da referida mistura produzida no passo (e) em unidades de dosagem de droga, em que o referido agente de viscosidade é seleccionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropilmetil- celulose, povidona e hidroxipropilcelulose, e a composição do passo (e) compreender adicionalmente fosfato de cálcio.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a referida composição de revestimento compreender de 2 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de uma etilcelulose ou um metiléster metacrilico, de 0,1. a 5,0 porcento em peso (g/ml x 100) de um plastificante e de 0,5 a 20 porcento em peso (g/ml x 100) de um agente desaglutinante.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido plastificante do passo (b) ser seleccionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino, propilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo e citrato de -28- 71 831 Case 4761.PG.01 tributilo; e por o referido agente desaglutinante do passo (b) ser seleccionado a partir do grupo gue consiste em estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio e silica-gel. Lisboa, SC. NOV. 1990 Por ABBOTT LABORATORIES O AGENTE^f^

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Á9- Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74--4.° 1200-195 LISBOA