ITTO20111064A1 - Compresse a rilascio protratto, comprendenti acido ursodesossicolico - Google Patents
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Description
"Compresse a rilascio protratto, comprendenti acido ursodesossicolico"
DESCRIZIONE
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a compresse a rilascio protratto a base di acido ursodesossicolico (UDCA).
Stato della tecnica
L'acido ursodesossicolico [acido(3α,5β,7β)-3,7-diidrossi-colan-24-oico] à ̈ un acido biliare esistente in natura, presente in piccole quantità nella bile umana (5%). Gli acidi biliari primari sono prodotti dal fegato ed immagazzinati nella cistifellea. Quando secreti nel colon, gli acidi biliari possono essere metabolizzati in acidi biliari secondari mediante batteri intestinali. Gli acidi biliari primari e secondari aiutano il corpo nella digestione dei grassi.
L'acido ursodesossicolico, un acido biliare secondario, aiuta a regolare il colesterolo riducendo la velocità con cui l'intestino assorbe molecole di colesterolo, rompendo le micelle che contengono colesterolo. Grazie a questa proprietà , l'acido ursodesossicolico à ̈ particolarmente utilizzato nelle malattie colestatiche del fegato ed anche nella cirrosi biliare primaria.
Formulazioni a lento rilascio sono preferite dai pazienti, in quanto presentano minori effetti collaterali e richiedono un numero ridotto di somministrazioni al giorno.
Compresse a rilascio controllato di acido ursodesossicolico sono ben note; allo scopo di conseguire una lenta dissoluzione, si utilizzano matrici polimeriche o agenti di rivestimento che comprendono film polimerici; la presenza di polimeri essendo necessaria per conseguire un rilascio prolungato.
Le compresse a rilascio modificato disponibili in commercio contengono perciò soltanto 50-65% di acido ursodesossicolico nella formulazione, oppure sono compresse rivestite.
EP-A-0 599 282 descrive composizioni farmaceutiche a rilascio controllato che contengono acido ursodesossicolico in forma di microgranuli ottenuti mediante estrusione-sferonizzazione di una miscela di agente attivo e comuni eccipienti che non includono un polimero che ritarda il rilascio. I microgranuli così ottenuti sono incapsulati in capsule di gelatina dura, senza addizione di altri eccipienti e possono contenere fino al 90% di agente attivo.
EP-A-0 599 282 non descrive forme di dosaggio in compressa ottenute dai microgranuli e prove sperimentali effettuate dalla richiedente hanno dimostrato che tali microgranuli non sono idonei per la produzione di compresse.
Uno scopo della presente invenzione à ̈ di fornire compresse farmaceutiche non rivestite con rilascio protratto di UDCA, in cui la quantità di agente attivo à ̈ maggiore del 70%.
Un altro scopo dell'invenzione à ̈ quello di fornire compresse farmaceutiche non rivestite che permettono di conseguire un rilascio sostanzialmente lineare dell'ingrediente attivo in un periodo di tempo prolungato, fino ad almeno 8 ore e anche maggiore.
Sommario dell'invenzione e descrizione dettagliata La presente invenzione fornisce compresse farmaceutiche a rilascio protratto, contenenti UDCA per somministrazione orale ed un procedimento per la loro preparazione, come definiti nelle rivendicazioni annesse.
Secondo l'invenzione, si à ̈ scoperto che microgranuli, come ottenibili dal procedimento di EP-A-0 599 282, possono essere utilizzati per la preparazione di compresse farmaceutiche a rilascio protratto, senza l'addizione di polimeri che ritardano la liberazione del farmaco, purché tali microgranuli, prima della formazione delle compresse, siano macinati e calibrati ad una dimensione di particelle (determinata mediante setacciatura) non superiore a 800 µm.
Le compresse farmaceutiche dell'invenzione sono perciò ottenibili mediante un procedimento di preparazione che comprende le seguenti fasi tecnologiche.
a) Miscelazione a secco di UDCA con quantità appropriate di plastificante, legante ed opzionalmente un agente lubrificante; il plastificante preferito à ̈ cellulosa microcristallina; essa agisce anche come disintegrante nelle compresse finali, per cui non à ̈ necessaria l'addizione di altri disintegranti.
Il plastificante à ̈ tipicamente usato in quantità da 5% a 25% in peso, riferito al peso della compressa finale; il legante à ̈ tipicamente scelto tra idrossiproprilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa e polivinilpirrolidone lineare; l'idrossipropilcellulosa essendo preferita. Il legante à ̈ tipicamente utilizzato in quantità da 0,5% a 5% in peso, riferito al peso della compressa finale.
La quantità di agente attivo UDCA nella compressa finale à ̈ compresa tra 70% e 90%, preferibilmente tra 75% e 85%, in combinazione con le sopra citate quantità di plastificante e legante.
Un agente lubrificante, quale in particolare magnesio stearato, può essere usato in via opzionale; può essere aggiunto nella fase iniziale di miscelazione a secco o, eventualmente, prima della formazione delle compresse; quando utilizzato, il lubrificante può essere presente nella compressa finale in quantità da 0,5% a 1% in peso.
b) Estrusione della miscela attraverso una filiera per ottenere cilindri estrusi; in questa fase, si alimenta acqua demineralizzata all'estrusore come fluido di impasto ( o bagnatura ). Allo scopo di facilitare l'estrusione, si preferisce estrudere la miscela attraverso una filiera con diametro di orifizi uguali o superiore a 1 mm.
c) Sferonizzazione dei cilindri estrusi per ottenere pellet; la sferonizzazione à ̈ preferibilmente attuata alimentando i cilindri estrusi ad una piastra rotante ad alta velocità ; la collisione continua delle particelle con la parete e con la piastra di attrito converte gradualmente i segmenti cilindrici in sfere (pellet).
La fase di sferonizzazione non causa una riduzione della dimensione massima dei pellet, che sostanzialmente mantengono la stessa dimensione della sezione trasversale dei cilindri estrusi.
d) Essiccazione dei pellet per rimuovere l'acqua aggiunta nella fase di impasto (o bagnatura); l'essiccazione può essere effettuata mediante un qualsiasi procedimento idoneo, come ad esempio mediante un essiccatore a letto fluido o un forno di essiccazione; la temperatura di essiccazione, tipicamente, non dovrebbe superare i 75°C.
e) Macinazione e calibrazione dei pellet essiccati, allo scopo di ottenere granuli con una dimensione massima, determinata per setacciatura, non superiore a 800 µm. Il metodo preferito di macinazione contempla l'impiego di una macchina di macinazione a cono.
f) Opzionalmente, miscelare la polvere calibrata sferonizzata con un'idonea quantità di agente lubrificante, quale in particolare magnesio stearato. g) Compressione della miscela finale per ottenere compresse aventi il peso e la durezza idonei.
E' stato scoperto che, purché i pellet essiccati e sferonizzati siano macinati e calibrati in accordo con la fase e) sopra citata, la compressione può essere effettuata senza l'addizione di ulteriori eccipienti, ottenendo compresse che presentano le sopra citate desiderabili proprietà di rilascio dell'agente attivo.
Le proprietà dei pellet e delle compresse che presentano un significativo impatto sul profilo di dissoluzione, sono:
1. la distribuzione di dimensione delle particelle dei pellet macinati;
2. la densità della polvere prima della compressione; e
3. la durezza delle compresse.
1. La dimensione dei pellet influenza le proprietà di compattazione ed il rilascio del farmaco dalle compresse. La compressione di pellet sferonizzati con diametro da 0,8 mm a 1 mm (aventi lo stesso diametro degli orifizi della filiera) produce compresse instabili con peggiori proprietà tecnologiche, quali una durezza molto bassa ed un'elevata friabilità causata dal basso rapporto superficie a volume dei pellet sferonizzati.
In vista di queste caratteristiche, per produrre una distribuzione di dimensione di particelle standardizzata, Ã ̈ fondamentale il controllo dei parametri di macinazione.
L'apparecchiatura di macinazione a cono à ̈ altamente efficace per ridurre la dimensione delle particelle. Il materiale à ̈ alimentato nel mulino a cono utilizzando il vuoto o per gravità . Il materiale passa ad una turbina rotante che forza il materiale attraverso i fori del vaglio.
Una granulometria preferita per la dimensione delle particelle à ̈ fornita nell'esempio 1 che segue.
2. Un altro parametro rilevante à ̈ la densità della polvere prima della compressione: infatti, quando i pellet sono compressi con eccipienti di dimensione di particelle inferiore e minore densità , si verifica una variazione di peso a causa della segregazione. Tipicamente, la densità prima della compressione dovrebbe essere nel campo da 0,5 g/ml a 0,6 g/ml.
3. Allo scopo di ottenere il profilo di rilascio lineare desiderato, Ã ̈ inoltre importante controllare la durezza delle compresse. La durezza dipende
dal contenuto di principio attivo dei pellet. Per
contenuti di acido ursodesossicolico da 400 mg a
900 mg, la durezza à ̈ generalmente nel campo da 9
kgp a 20 kgp, per contenuti da 400 kgp a 500 kgp, e preferibilmente da 12 kgp a 14 kgp.
Negli esempi che seguono, sono presi in considerazioni diversi tipi di produzione di compresse, confrontando i diversi profili di dissoluzione ottenuti.
L'esempio 1 corrisponde all'invenzione.
Gli esempi 2 e 3, identificati con *, sono esempi comparativi effettuati per evidenziare l'importanza delle fasi da b) a e) sulla velocità e sul
profilo di dissoluzione.
L'esempio 4, identificato con **, Ã ̈ un esempio comparativo rispetto alla tecnica nota EP-A-0 599
282.
Confronto delle diverse tecnologie di processo
Procedimento Miscel. Estrus. Sferonizzaz. Essiccaz. Calibraz. Formaz. compresse Esempio 1 Ok Ok Ok Ok Ok Ok INVENZIONE)
Esempio 2* Ok / / / / Ok Esempio 3* Ok Ok / Ok Ok Ok Esempio 4** Ok Ok Ok Ok / Ok (durezza e friabilità non idonee) Esempio 1
Le compresse ottenute presentano la seguente composizione in peso:
acido ursodesossicolico (ingrediente attivo) 82,8%
cellulosa microcristallina (plastificante/di- 15,4% sintegrante
idrossiproprilcellulosa (legante) 1,1%
stearato di magnesio (lubrificante) 0,7%
Acido ursodesossicolico, cellulosa microcristallina, idrossiproprilcellulosa sono stati miscelati in un miscelatore ad alta velocità di taglio
ed alimentati ad un estrusore a vite. Una quantitÃ
idonea di acqua demineralizzata era addizionata come fluido di impasto e la massa, alimentata alla
vite dell'estrusore rotante a 150-200 rpm, Ã ̈ stata
estrusa tramite una filiera con un diametro di orifizio di 1 mm. I cilindri espulsi dall'estrusore
sono stati sferonizzati ed essiccati a 70°C.
L'estruso sferonizzato essiccato à ̈ stato calibrato con una calibratura di macinazione con orifizio a cono di 0,8 mm.
Le particelle presentano la seguente granulometria:
< 800 µm 99% min
< 600 µm 85% min
< 400 µm 40-75%
< 180 µm 30-55%
< 63 µm 20% max
(la prova à ̈ effettuata mediante analisi per setacciatura - scuotimento meccanico).
Il magnesio stearato à ̈ stato quindi miscelato con il prodotto risultante in un idoneo miscelatore per 5 minuti.
La densità della polvere à ̈ la seguente:
- densità "bulk" (peso specifico apparente) tra 0,45 g/ml e 0,55 g/mm;
- densità "tapped" tra 0,6 g/ml e 0,70 g/ml.
Il granulato ottenuto à ̈ stato compresso con una macchina per produzione di compresse rotativa, regolata per la produzione di compresse con durezza da 12 kgp a 14 kgp e peso medio di circa 453,8 mg. Esempio 2
La stessa formulazione dell'esempio 1 à ̈ stata utilizzata con miscela a secco. La miscela à ̈ stata utilizzata con compressione diretta per ottenere compresse simili in peso e durezza (peso medio di circa 543,8 mg con durezza di 12-14 kgp). Esempio 3
La stessa formulazione dell'esempio 1 Ã ̈ stata utilizzata per la preparazione di compresse.
Acido ursodesossicolico, cellulosa microcristallina ed idrossiproprilcellulosa sono stati miscelati in un miscelatore ad alto sforzo di taglio ed alimentati ad un estrusore a vite. Una quantità idonea di acqua demineralizzata à ̈ stata aggiunta come fluido di granulazione e la massa, alimentata alla vite dell'estrusore rotante a 150-200 rpm, à ̈ stata estrusa con una filiera con orifizio di 1 mm.
I cilindri estrusi non sono stati sferonizzati, ma direttamente essiccati a 70°C.
L'estruso essiccato à ̈ stato calibrato con una macchina di macinazione con orifizio a cono e poi il magnesio stearato à ̈ stato miscelato con il prodotto risultante in un idoneo miscelatore per 5 minuti.
Esempio 4
E' stata utilizzata la stessa tecnologia di procedimento dell'esempio 1 per la preparazione di compresse, salvo il fatto che la fase di calibrazione dei pellet à ̈ stata bypassata ed i pellet sono stati compressi direttamente.
Le compresse ottenute, tuttavia, non sono risultate idonee in relazione ai parametri di durezza (troppo bassa) e friabilità (maggiore di 1).
Confronto delle diverse tecnologie di procedimento con il test di dissoluzione
Metodo analitico
E' stato seguito il metodo seguente:
- conformità con il "Dissolution Test for Tablets and Capsules", Appendix XXIID - USP edizione attuale);
- rotazione del cestello: 100 rpm;
- mezzo di dissoluzione: tampone fosfato (900 ml) a pH 8,0 a 37°C (USP edizione attuale, monografia: Compresse di Ursodiolo).
La soluzione à ̈ stata campionata in tempi diversi; i campioni sono stati filtrati attraverso una membrana da 0,45 µm.
L'analisi dei campioni à ̈ stata effettuata mediante HPLC (C18-RP, fase mobile: tampone fosfato/ acetonitrile, portata: 0,8,l/min, rivelatore: UV-vis a 192 nm).
La tabella 1 illustra le velocità di dissoluzione delle compresse preparate secondo gli esempi sopra riportati. I risultati della tabella 1 sono diagrammati nella fig. 1.
Questi dati forniscono evidenza che la preparazione secondo l'invenzione (esempio 1) permette un rilascio prolungato (8 ore) della sostanza attiva.
Tabella 1
Esempio 1 Esempio 2 Esempio 3 Esempio 4* Tempo
(invenzione)
[ore]
[% rilasciata] [% rilasciata] [% rilasciata] [% rilasciata] 0 0 0 0 0 1 8,06 95,7 58,6 24,0 4 44,93 95,8 79,7 46,3 8 88,45 95,8 80,1 68,4 * la prova à ̈ effettuata su pellets.
Il profilo di dissoluzione illustra le seguenti caratteristiche:
- esempio 1: (invenzione) lento rilascio con portata lineare;
- esempio 2: rilascio normale;
- esempio 3: rilascio normale;
- esempio 4: (su pellets) lento rilascio.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Compressa a rilascio protratto per somministrazione orale, comprendente acido ursodesossicolico, ottenibile mediante: a) miscelazione a secco di acido ursodesossicolico con plastificante, un legante ed opzionalmente un agente lubrificante; b) estrusione di una miscela attraverso una filiera per ottenere cilindri di diametro non inferiore a 1 mm; c) sferonizzazione dei cilindri estrusi per ottenere pellet; d) essiccazione dei pellet; e) macinazione e calibrazione dei pellet essiccati per ottenere granuli con una dimensione massima non superiore a 800 µm; e f) compressione dei granuli, opzionalmente con addizione di un agente lubrificante, per ottenere compresse.
- 2. Compressa a rilascio protratto secondo la rivendicazione 1, in cui il plastificante à ̈ cellulosa microcristallina, preferibilmente in quantità da 5% a 25% in peso, riferito al peso della compressa.
- 3. Compressa a rilascio protratto secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui il legante à ̈ presente in quantità da 0,5% a 5% in peso, riferito al peso della compressa ed in cui il plastificante à ̈ preferibilmente idrossipropilcellulosa.
- 4. Compressa a rilascio protratto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, in cui detta compressa non include agenti polimerici che ritardano il rilascio dell'agente attivo e consiste di: - da 70% a 90% in peso di acido ursodesossicolico; - da 5% a 25% in peso di cellulosa microcristallina; - da 0,5% a 5% in peso di idrossipropilcellulosa; ed opzionalmente - da 0,5% a 1% in peso di agente lubrificante.
- 5. Compressa a rilascio protratto secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui i granuli soggetti a fase di formazione di compresse presentano la seguente granulometria di dimensione di particelle: < 800 µm 99% min < 600 µm 85% min < 400 µm 40-75% < 180 µm 30-55% < 63 µm 20% max.
- 6. Compressa a rilascio protratto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, in cui detti granuli, prima della compressione, presentano una densità "bulk" da 0,45 g/ml a 0,55 g/ml e/o una densità "tapped" tra 0,6 g/ml e 0,7 g/ml.
- 7. Compressa a rilascio protratto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, in cui la compressa presenta una durezza da 9 kgp a 20 kgp, con un contenuto di acido ursodesossicolico da 400 mg a 900 mg.
- 8. Procedimento per la produzione di una compressa a rilascio protratto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente le fasi di: a) miscelazione a secco di acido ursodesossicolico con plastificante, un legante ed opzionalmente un agente lubrificante; b) estrusione di una miscela attraverso una filiera per ottenere cilindri di diametro non inferiore a 1 mm; c) sferonizzazione dei cilindri estrusi per ottenere pellet; d) essiccazione dei pellet; e) macinazione e calibrazione dei pellet essiccati per ottenere granuli con una dimensione massima non superiore a 800 µm; e f) compressione dei granuli, opzionalmente con addizione di un agente lubrificante, per ottenere compresse.
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|---|---|---|---|
| IT001064A ITTO20111064A1 (it) | 2011-11-18 | 2011-11-18 | Compresse a rilascio protratto, comprendenti acido ursodesossicolico |
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| IT (1) | ITTO20111064A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5260074A (en) * | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
| EP0599282A1 (en) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | BIOPROGRESS S.p.A. | Pharmaceutical compositions containing ursodeoxycholic acid |
| WO2008130234A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Disphar International B.V. | High dose composition of ursodeoxycholic acid |
-
2011
- 2011-11-18 IT IT001064A patent/ITTO20111064A1/it unknown
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