EP1435917A1 - Feste arzneimittelformulierung für ein piperazinharnstoffderivat - Google Patents

Feste arzneimittelformulierung für ein piperazinharnstoffderivat

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EP1435917A1
EP1435917A1 EP02801884A EP02801884A EP1435917A1 EP 1435917 A1 EP1435917 A1 EP 1435917A1 EP 02801884 A EP02801884 A EP 02801884A EP 02801884 A EP02801884 A EP 02801884A EP 1435917 A1 EP1435917 A1 EP 1435917A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
formulation according
piperazine
fluorobenzyl
ureido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02801884A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heiko Kranz
Christoph Völkel
Ralph Lipp
Johannes Tack
Herbert Wiesinger
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to a solid pharmaceutical formulation containing (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof.
  • WO 98/56771 describes benzylpiperazine urea compounds and especially (2f?) - 1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine and its salts. These substances are antagonists of the CCR-1 receptor and find use in the treatment of inflammatory diseases and the like. of multiple sclerosis and rheumatoid arthritis. In addition, they are used in psoriasis and atopic dermatitis. They are very poorly soluble at basic pH's.
  • (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine hydrogensulfate dissolves about 5 mg / ml, while at a pH of 6.35 or 6.8 only about 0.15 mg / ml or 0.1 mg / ml dissolve. Due to this very poor solubility in the intestinal tract can not be achieved therapeutically required uniform plasma levels, avoiding significant side effects in conventional oral formulation. In addition to increasing the solubility in the intestinal tract, it would also be desirable that the release of the active ingredient be controlled over a longer period of time, so as to substantially extend dosing intervals. At the same time, however, a large-scale production of the drug would have to be possible.
  • the present invention solves the problem of increasing the solubility and the pH-independent release while being industrially producible by a solid pharmaceutical formulation containing (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2 methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, wherein the pharmaceutical formulation additionally comprises a polymer matrix, an organic acid and one or more adjuvants for the targeted control of pH independent drug release (release modification) and for influencing the mechanical strength of the dosage form contains and the particle sizes of the powder mixtures are 90% in the range between 0.1 and 750 microns.
  • piperazine urea (2) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine is hereinafter called piperazine urea and has the following structure:
  • (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine and its salts is carried out by the method described in WO98 / 56771 in Example 2 is described.
  • Salts of these are, for example, the hydrochloride, dihydrogen phosphate, hydrogen sulfate, sulfate, mesylate, ethylsulfonate, malate, fumarate and tartrate.
  • Solid drug formulations according to the invention are single-unit systems, such as e.g. Tablets, and multiparticulate systems.
  • Multiparticulate systems can e.g. Granules, pellets or minitablets. These can be filled in hard or soft gelatin capsules, and compressed into tablets. The original formation usually breaks down into many subunits in the stomach. The minidots then gradually pass from the stomach into the intestine. The mini spots can usually pass through the pylorus with the sphincter closed.
  • a polymer matrix may be selected from the group consisting of cellulose derivatives [e.g. Methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (eg hydroxypropylmethylcellulose K 4 M, hydroxypropylmethylcellulose K 15 M), hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium-carboxymethylcellulose, ethylcellulose (eg ethylcellulose 100), cellulose acetate (eg cellulose acetate CA-398-10 NF), cellulose acetate phthalate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate (eg Cellulose acetate butyrate 171-15 PG), cellulose butyrate, cellulose nitrate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate,
  • cellulose derivatives e.g. Methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (eg hydroxypropylmethylcellulose K 4 M, hydroxypropylmethylcellulose K 15 M), hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium
  • Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate acrylic derivatives
  • acrylic derivatives e.g. Polyacrylates, cross-linked polyacrylates (e.g., polymethacrylates, polyethyl acrylates, polymethyl acid ethyl acrylates, polymethyl methyl methacrylates, polymethyl methyl methacrylates, polymethyl acrylate trimethyl ammonium ethyl methacrylate chlorides, polyethyl acrylate trimethyl ammonium ethyl methacrylate gallate,
  • Dimethylaminoethylmethacrylatmethacrylatcopolymere Carbopol ® 971 P, Carbopol ® 974 P, Carbopol ® 71 G)] vinyl polymers (eg, polyvinyl pyrrolidones, polyvinyl acetates, Polyvinylacetatphthalate), polyethylene glycols, polyanhydrides, polyester polyorthoesters, polyurethanes, polycarbonates, polyphosphazenes, polyacetals, polysaccharides (eg, xanthans, xanthan Gum), Zuckerester (for example sucrose stearate, Saccharosepaimitat, sucrose laurate, sucrose behenate, saccharose oleate, Saccharoseerucat and Saccharoseester with mixed fatty acids), diethylene glycol monoethyl ether (for example Transcutol ® P), diethylene glycol monopalmitostearat (eg Hydrines ®), ethylene
  • Particularly suitable is a physical mixture consisting of water-insoluble polyvinyl acetate and water-soluble polyvinylpyrrolidone as polymer matrix.
  • This mixture which in addition contains sodium lauryl sulfate and silicon dioxide, for example, is sold under the trade name Kollidon SR ® sold (Kollidon SR, Technical Information, ME 397e, BASF, July 2000: 80% polyvinyl acetate, 19% polyvinyl pyrrolidone, 0.8% sodium lauryl sulfate and 0, 2% silica)
  • the organic acid can be selected from the group consisting of fumaric acid, citric acid, trisodium citrate, Na hydrogen citrate, ascorbic acid, maleic acid, maleic anhydride, tartaric acid, adipic acid, Na hydrogen phosphate, succinic acid, glutaric acid, glutaric anhydride, potassium sorbate and sorbic acid. Preference is given to fumaric acid.
  • water-soluble or water-insoluble adjuncts such as. Lactose, calcium diphosphates, mannitol, sorbitol, sucrose, fructose, glucose, starch or a starch derivative. It is also possible to use mixtures of one or more auxiliaries. Lactose is preferred. Particularly advantageous is coarse-grained lactose.
  • cellulose or cellulose derivatives can be used as an additional aid for the targeted control of the pH-independent drug release (release modification) and for influencing the mechanical strength of the pharmaceutical form.
  • cellulose or cellulose derivatives can be used.
  • Particularly advantageous is microcrystalline cellulose. This swells in an aqueous environment and leads to an improved pH-independent release of Piperzinhamstoffs and its salts.
  • the single-unit drug forms such as tablets, in addition, lubricants to reduce the inter-particle friction and to reduce the sliding friction between Gut- and Matrizenwandung can be added.
  • lubricant substances are used, which have layers due to their lamellar structure, which can be easily shifted against each other.
  • Pharmaceutically usable organic substances are, for example, the divalent metal soaps, the higher fatty alcohols and the polyethylene glycols with higher Molecular weights. Particularly advantageous are the magnesium and calcium salts of higher fatty acids.
  • a flow control agent can be added to improve the flow properties of the material to be tabletted. This causes the material to be tableted to regularly fill the die of the machine with sufficient packing density.
  • the addition of a flow control agent may be necessary especially in direct tableting.
  • Substances with a purely flow regulating action are mainly the fumed silicas, i. the micronized silica gels and the pyrolytic silicas.
  • Starches and talc are substances that can be used as Freteregulianssstoff- as well as Zerfalltos- or as a lubricant.
  • the material to be tabletted have granule-like properties such as good flowability, high bulk density and defined particle size distribution.
  • the grain size of the Guts to be tabletted depends on the size of the tablets to be produced and generally varies between 0.1 and 750 ⁇ m. Within the material to be tabletted, a particle size distribution which is as uniform as possible is important in order to prevent segregation (for example when shaking the tablet machine) and thus accumulation of larger particles in the upper part of the product, since otherwise larger variations in the dosage may occur.
  • a defined particle size and particle size distribution is achieved by classification (e.g., wet or dry screening) or by granulation of the starting materials.
  • the particle size can be measured by the method described in Example 5.
  • the particle sizes should be 90% in the range between 0.1 - 750 microns. Preferred is a range of 20-400 microns.
  • the piperazine urea or its salts may be homogeneously distributed in the matrix or surrounded by the matrix. In the latter case, the drug forms a nucleus surrounded by the matrix shell.
  • the solid drug formulation according to this invention may be coated with a lake for optical and flavor purposes.
  • a lake for optical and flavor purposes usually consists of a binder (for example hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol), lubricants (for example talc) and color pigment (for example iron oxide pigment, titanium dioxide).
  • a preferred solid pharmaceutical agent formulation contains (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, lactose, Kollidon SR ® , Silica and magnesium stearate, with 90% of the particles ranging from 0.1-750 microns.
  • a tablet with this formulation shows a 60% release of the piperazine urea after 6 hours.
  • Another preferred pharmaceutical formulation contains (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, microcrystalline cellulose, lactose, Kollidon SR ®, silicon dioxide and magnesium stearate, whereby 90% of the particles in the range 0.1 to 750 microns are.
  • Particularly preferred is the use of the hydrogen sulfate as a salt is particularly preferred.
  • a tablet with this formulation shows an 80-90% release of the piperazine urea after 4 hours.
  • Another preferred solid drug formulation contains (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, lactose, Kollidon SR ®, silicon dioxide and magnesium stearate, whereby 90% of the particles in the range 0.1 to 750 microns are, and the tablet is subsequently coated with a color coat consisting of hydroxypropylmethylcellulose, talc, titanium dioxide and iron oxide pigment.
  • a tablet with this formulation shows a 60% release of the piperazine urea after 6 hours.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention considerably increases the solubility and the release of the piperazine urea and its salts. While in a conventional formulation consisting of (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) -piperazine or a salt thereof, lactose, Corn starch, polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium and magnesium stearate, only about 10% is released after 8-10 hours at pH 6.8, the release increases by the inventive formulation to about 60-90%.
  • the advantage of the pharmaceutical formulation according to the invention is also evident in clinical studies.
  • the formulation of the invention has all the properties that are necessary for large-scale production, such as good flow properties, high bulk density, good Dosing accuracy, high plastic deformability and thus easy compressibility and high mechanical strength of the tablets produced.
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof is mixed with the polymer matrix, the organic acid, the lubricant and the auxiliary and tableted (direct tabletting).
  • the direct production of tablets is basically carried out by mixing the powder constituents, metering via the filling device of the tablet machine and subsequent compression of the powder mixture.
  • direct tableting the particle size and particle size distribution of the piperazine urea used and its salts, polymer matrix, organic acid and auxiliaries have a considerable influence on the large-scale production of the tablets.
  • the entire powder mixture or individual components of the powder mixture may be classified together (e.g., sieved).
  • the powder ingredients are weighed as described in the examples and mixed for a sufficient period of time in a free fall (e.g., Turbulam mixer, V mixer) or compulsory mixer (e.g., ploughshare mixer, planetary mixer).
  • the addition of the flow control agent and lubricant takes place shortly before the loading of the tableting machine.
  • the FST complex must be finely sieved onto the pre-mixed tabletting material and mixed in as described above, whereby the mixing time must not be too short (inhomogeneous distribution) or too long (dead mixing of the material).
  • the invention relates to a process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a Salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the adjuvants prior to mixing and tableting are subjected to an operation called granulating. After granulation and addition of the lubricant, tabletting is carried out as described above.
  • the granulation can be carried out by stepwise enlargement or agglomeration of primary particles of the powder mixture to the desired secondary size (building granulation) or by dividing a dandy powder mass to the desired Granulatkomown (degradation end granulation).
  • building granulation building granulation
  • degradation end granulation plate granulation and fluidized-bed granulation are among the constituent granulations.
  • the degrading granulation can For example, by compaction of the starting materials and subsequent mechanical fragmentation and screening of the compressed done. Degrading or nascent granulation may be moist (eg, adhesive or crust granules) or dry (eg, briquette or melt solidification granules).
  • a further subject of the invention is a process for the preparation of a solid multiparticulate pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the auxiliaries (preferably cellulose, cellulose derivatives and lactose) are processed into pellets by extrusion and subsequent spheronization.
  • (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the auxiliaries (preferably cellulose, cellulose derivatives and lactose) are processed into pellets by extrusion and subsequent spheronization.
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid multiparticulate pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, the organic acid and the auxiliaries (preferably cellulose, cellulose derivatives and lactose) are processed into pellets by means of extrusion and subsequent spheronization. The pellets containing the active ingredient are then coated with the polymer matrix (preferably cellulose derivatives, acrylic derivatives, vinyl polymers and shellac).
  • the polymer matrix preferably cellulose derivatives, acrylic derivatives, vinyl polymers and shellac
  • the active substance-containing pellets can be coated with a subcoat (preferably cellulose derivatives and vinyl polymers) before application of the polymer matrix.
  • Function of the subcoat is the prevention of incompatibilities between (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof and the Polymer matrix or a premature diffusion of (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof in the Polymer matrix during pellet storage.
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid multiparticulate pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof and the auxiliaries (preferably cellulose, cellulose derivatives and lactose) are processed into pellets by means of extrusion and subsequent spheronization. The pellets containing the active ingredient are then coated with the organic acid and the polymer matrix (preferably cellulose derivatives, acrylic derivatives, vinyl polymers and shellac).
  • the auxiliaries preferably cellulose, cellulose derivatives and lactose
  • the active substance-containing pellets can be coated with a subcoat (preferably cellulose derivatives and vinyl polymers) before application of the polymer matrix.
  • a subcoat preferably cellulose derivatives and vinyl polymers
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid multiparticulate pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the adjuvants are processed into pellets by direct pelletization.
  • the starting materials are mixed and processed into pellets by means of a binder solution (wet granulation) or melted additives (eg fats).
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid multiparticulate pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the adjuvants are processed into pellets by spray-drying or spray-drying.
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid multiparticulate pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the auxiliaries are processed into pellets by means of rotor granulation.
  • the invention relates to a process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to the invention wherein the polymer matrix, the organic acid and the auxiliaries by applying in layers on (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl ) Carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof are processed into pellets (layering).
  • the invention relates to a process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a Salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the aids are processed by applying in layers to a drug-free core (so-called non-pareils) to pellets.
  • a drug-free core so-called non-pareils
  • the invention relates to a method for filling the pellets produced in pharmaceutically used capsules (preferably gelatin capsules, starch capsules or cellulose derivative capsules) or the compression of the pellets produced into tablets.
  • the filling of the pellets into capsules or processing of the pellets into tablets may optionally be carried out with the addition of further auxiliaries (preferably cellulose, cellulose derivatives, lactose, lubricants and flow regulators).
  • the invention further provides a process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a salt thereof are mixed with the polymer matrix, the organic acid, the lubricant and the adjuvants, and then processed by direct tableting into minitablets (more preferably tablet diameter 1-5 mm).
  • the invention relates to a process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to the invention wherein (2R) -1 - ((4-chloro-2- (ureido) phenoxy) methyl) carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl) piperazine or a Salt thereof, the polymer matrix, the organic acid and the adjuvants prior to mixing and tableting are subjected to an operation called granulating. After granulation and addition of the lubricant, the starting materials are processed into mini-tablets (preferably tablet diameter 1-5 mm).
  • the invention relates to a method for filling the minitablets produced in pharmaceutically used capsules (preferably gelatin capsules, starch capsules or cellulose derivative capsules).
  • the filling of the minitablets into capsules may, if appropriate, be carried out with the addition of further auxiliaries (preferably cellulose, cellulose derivatives, lactose).
  • the invention also provides the use of the solid pharmaceutical formulation of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases.
  • the inflammatory disease can be, for example, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis or atopic dermatitis.
  • the treatment of a patient suffering from an inflammatory disease is by administering one tablet a day. Description of the pictures
  • Fig. 1 describes the solubility of piperazine urea bisulfate as a function of pH.
  • Fig. 2 shows the effect of the addition of SDS (sodium dodecyl sulfate) on the release of piperazineurea-hydrogen sulfate in phosphate buffer solution pH 6.8 (33% Piperazinhamstoff- hydrogen sulfate and 25% Kollidon SR ®, based on the total weight of the tablet).
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • Fig. 3 shows the effect of fumaric acid (%, relative to the total weight of the tablet) on the release of piperazineurea-hydrogen sulfate in phosphate buffer solution pH 6.8 (33% Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate and 25% Kollidon SR ®, based on the total weight of the tablet ).
  • Fig. 4 shows the effect of the addition of different concentrations of fumaric acid (%, relative to the total weight of the tablet) on the release of Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate in phosphate buffer solution pH 6.8 (33% Piperazinharnstoff- hydrogen sulfate and 25% Kollidon SR ®, based on the total weight of the tablet).
  • Figure 5 shows the effect of pH on the release of the piperazine urea hydrogen sulfate (33% piperazine urea hydrogen sulfate, 25% Kollidon SR and 16% fumaric acid, based on the total weight of the tablet).
  • Fig. 6 shows the effect of pH on the release of Piperazinhamstoff- hydrogen sulfate (33% piperazineurea-hydrogen sulfate, Kollidon SR ® 12.5% and 16% fumaric acid, relative to the total weight of the tablet).
  • Fig. 7 shows the effect of pH on the release of Piperazinharnstoff- hydrogen sulfate (33% piperazineurea-hydrogen sulfate, 25% Kollidon SR ®, 16% fumaric acid and 10% microcrystalline cellulose, based on the total weight of the tablet).
  • Fig. 8 shows the particle size distribution determined by laser diffractometry of a typical Pulverpreßmasse for direct tableting.
  • Figure 9 shows the effect of adding different polymer matrices (Examples 3-9) to the release of piperazine urea bisulfate in phosphate buffer solution pH 6.8.
  • Figure 10 shows the effect of adding different organic acids (Examples 10-13) to the release of piperazine urea bisulfate in phosphate buffer solution pH 6.8.
  • FIG. 11 shows, in semilogarithmic representation, the effect of the drug formulation on in vivo plasma levels in humans after administration of 100 mg piperazineurea hydrogensulfate in the form of a conventional oral formulation and after administration of the formulations mentioned in Example 1 (matrix tablet C) and 2 (matrix tablet E) formulations.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate, Kollidon SR ® and microcrystalline cellulose are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all Components mixed for another 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Precirol ® ATO 5 are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Compritol ® 888 ATO are individually sieved and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients for mixed for another 5 min in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate and Carbopol 71 G ® are individually sieved and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate and Xantural ® 75 are individually sieved and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazine urea hydrogensulfate and ethylcellulose 100 are individually screened and mixed in order in the turbula for 10 minutes.
  • Fumaric acid, sieved is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula.
  • Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula.
  • Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazine urea bisulfate and cellulose acetate butyrate 171-15 PG are sieved individually and mixed in order in the turbula for 10 minutes.
  • Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients for further Mixed for 5 min in the Turbula.
  • Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula.
  • Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-bisulfate and hydroxypropylmethylcellulose K 15 M are sieved individually and mixed in the order mentioned in the turbula for 10 min.
  • Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula.
  • Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula.
  • Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes.
  • Glutaric acid, sieved becomes Add and mix all ingredients for another 5 min in the Turbula.
  • Colloidal silica, sieved is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula.
  • Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes.
  • Tartaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula.
  • Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula.
  • Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes.
  • Adipic acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula.
  • colloidal anhydrous Silica, sieved, is added and all ingredients mixed for an additional 5 minutes in the Turbula.
  • Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Ascorbic acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • Example 14 Production of a matrix tablet by means of direct tabletting with subsequent film coating
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • iron oxide pigment yellow 0.02 mg iron oxide pigment yellow, E 172 (EOP yellow) Lactose, Piperazinhamstoff-Hydrogensuifat and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound by means of an eccentric or rotary tablet press (tablet cores).
  • iron oxide pigment yellow and titanium dioxide are suspended with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) in water (dye suspension). Hydroxypropylmethylcellulose is dissolved with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) in water (binder solution). Dye suspension and binder solution are combined with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) (film paint). The produced film paint is sprayed onto the tablet cores with the introduction of heat in a drum coater, the water used evaporating.
  • stirring eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill
  • Example 15 Production of a matrix tablet by means of direct tabletting with subsequent film coating
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting of Pulverpreßmasse done by means of an eccentric or rotary tablet press (tablet cores).
  • iron oxide pigment yellow and titanium dioxide are suspended with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) in water (dye suspension). Hydroxypropylmethylcellulose is dissolved with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) in water (binder solution). Dye suspension and binder solution are combined with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) (film paint). The produced film paint is sprayed onto the tablet cores with the introduction of heat in a drum coater, the water used evaporating.
  • stirring eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill
  • Lactose, Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting of the powder molding compound to minitablets by means of an eccentric or rotary tablet press. The minitablets produced are filled into hard gelatine capsules.
  • composition per basic unit 10 mg piperazinurea hydrogen sulfate 8.25 mg lactose
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate and Kollidon SR ® are sieved individually and mixed in the order indicated in the Turbula for 10 minutes. Fumaric acid, sieved, is added and all ingredients mixed for a further 5 min in the Turbula. Colloidal silica, sieved, is added and all ingredients are mixed for a further 5 minutes in the Turbula. Magnesium stearate, sieved, is sprinkled and all ingredients mixed for a further 30 seconds in the Turbula. Tabletting the powder molding compound to minitablets is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press (tablet cores).
  • iron oxide pigment yellow and titanium dioxide are suspended with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) in water (dye suspension). Hydroxypropylmethylcellulose is dissolved with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) in water (binder solution). Dye suspension and binder solution are combined with stirring (eg Ultra-Turrax mixer or colloid mill) (film paint). The produced film paint is sprayed onto the tablet cores with the introduction of heat in a drum coater, the water used evaporating. The minitablets produced are filled into hard gelatine capsules.
  • composition per basic unit Composition per basic unit:
  • Lactose, piperazineurea-hydrogen sulfate, Kollidon SR ® and fumaric acid are introduced into a fluid bed granulator and granulated by spraying water. On the dried granules magnesium stearate is scattered and mixed for 30 seconds in the Turbula. The tabletting of the granules is then carried out by means of an eccentric or rotary tablet press.
  • Lactose, Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate, Kollidon SR ® and fumaric acid are introduced into a fluid bed granulator and granulated by spraying water. On the dried granules magnesium stearate is scattered and mixed for 30 seconds in the Turbula. The pellets are then tableted into minitablets by means of an eccentric or rotary tablet press. The minitablets produced are filled into hard gelatine capsules.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • Piperazine urea bisulfate, microcrystalline cellulose and fumaric acid are pelletized using a Nica pelleting system.
  • piperazine urea hydrogensulfate, microcrystalline cellulose and fumaric acid are first dry blended.
  • the powder mixture is then extruded with the addition of water.
  • the processing of the extrudate into pellets is done using a spheronizer.
  • An aqueous suspension consisting of Eudragit ® NE 30 D and talc is sprayed under heat supply by means of a fluid bed granulator with a Wurster insert onto the pellets.
  • the film-coated pellets are filled into hard gelatine capsules with the addition of silicon dioxide.
  • Example 21 Measurement of Release of Piperazine Urea Hvdroxide Sulfate Measurement of the release of active ingredient is carried out according to a one-compartment method (paddle stirrer apparatus) as described in USP XXIV.
  • the release of the piperazineurea bisulfate was achieved at pH 1 (0.1 N hydrochloric acid) and in phosphate buffer. pH 4.5 and 6.8 (composition see USP XXIV).
  • an addition of surfactant (SDS) or hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin to the release medium occurs.
  • Example 1 to 9 The particle size of Piperazinhamstoff-hydrogen sulfate, lactose, Kollidon SR ®, fumaric acid, microcrystalline cellulose or referred to in Example 1 to 9 the powder mixtures was measured by laser diffractometry (Muller, RH, Schuhmann, R., particle size measurement in the laboratory practice,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996). The volume distribution of the particle sizes was used as measurement parameter.

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Abstract

Es wird eine feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon beschrieben.

Description

Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat
Die Erfindung betrifft eine feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1-((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fiuorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon.
WO 98/56771 beschreibt Benzylpiperazinharnstoff- Verbindungen und speziell (2f?)-1 -((4- chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl) piperazin und seine Salze. Diese Substanzen sind Antagonisten des CCR-1 -Rezeptors und finden Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen u.a. von Multipler Sklerose und Rheumatoider Arthritis. Darüber hinaus werden sie bei Psoriasis und Atopischer Dermatitis verwendet. Sie sind bei basischen pH-Werten sehr schlecht löslich. Bei einem pH-Wert von 1 lösen sich von (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyI-4-(4- fluorobenzyl) piperazin hydrogensulfat ca. 5 mg/ml, während sich bei einem pH-Wert von 6,35 bzw. 6,8 nur jeweils ca. 0,15 mg/ml bzw. 0,1 mg/ml lösen. Bedingt durch diese sehr schlechte Löslichkeit im Intestinaltrakt können bei konventioneller oraler Formulierung keine therapeutisch erforderlichen gleichmäßigen Plasmaspiegel, unter Vermeidung von signifikanten Nebenwirkungen, erreicht werden. Neben der Erhöhung der Löslichkeit im Intestinaltrakt wäre es zudem wünschenswert, dass die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert über einen längeren Zeitraum erfolgt, um so Dosierungsintervalle wesentlich zu verlängern. Gleichzeitig müsste aber auch eine großtechnische Herstellung des Medikaments möglich sein.
In der Literatur sind verschiedene Wege zur Erhöhung der Absorption von schlecht löslichen Wirkstoffen beschrieben worden (z.B. in "Techniques of solubilization of drugs", S.H.Yalkowsky Ed. in Drugs and the Pharmaceutical Sciences). Besonders empfohlen wird die Verwendung von Lösungsvermittlern wie z.B. oberflächenaktiven Substanzen für sehr schlecht lösliche Substanzen (WO01/05376). Dieser Weg war aber zur Lösung des vorliegenden Problems nur schlecht geeignet. Die Zugabe der oberflächenaktiven Substanz SDS zu (2f?)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-f luorobenzyl) piperazinhydrogensulfat führte nur zu einer geringfügigen Erhöhung der Freisetzung (siehe Abb. 2).
Andere Publikationen beschäftigen sich mit dem Problem der pH-unabhängigen Freisetzung. Streubel et al (2000, J Controlled Release 67, 101-110) beschreiben den Zusatz von Säuren zu einem Arzneistoff. Der beschriebene Arzneistoff löst sich aber schon ohne Zusatz von Säuren bei pH 6,35 sehr gut (mehr als 100 mg/ml). Ziel von Streubel et al. war es, die pH- Wert bedingten Schwankungen auszugleichen. Dies wurde durch Zusatz von Säuren erreicht. Bei der vorliegenden Erfindung ist das Problem nicht nur pH-bedingte Schwankungen auszugleichen, sondern auch die Löslichkeit an sich zu erhöhen. Die Eigenschaften des von Streubel beschriebenen Arzneistoffs unterscheiden sich erheblich von denen des vorliegenden Wirkstoffs (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl) piperazin. Zudem wird die Formulierung nur zur Einzelherstellung von Tabletten verwendet, nicht für eine Großproduktion. Daher war es fraglich, ob diese Methode auf das der Erfindung zugrundeliegende Problem angewendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung löst das Problem der Erhöhung der Löslichkeit und der pH- unabhängigen Freisetzung bei gleichzeitiger großtechnischer Herstellbarkeit durch eine feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2- methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, wobei die Arzneimittelformulierung zusätzlich eine Polymer-Matrix, eine organische Säure und ein oder mehrere Hilfsmittel zur gezielten Steuerung der pH unabhängigen Arzneistofffreisetzung (Freisetzungsmodifikation) und zur Beeinflussung der mechanischen Festigkeit der Arzneiform enthält und die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 0,1 und 750 μm liegen.
(2 )-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin wird im folgenden Piperazinharnstoff genannt und hat die folgende Struktur:
Die Herstellung von (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4- fluorobenzyl)piperazin und seinen Salzen erfolgt nach der Methode, die in WO98/56771 in Beispiel 2 beschrieben ist. Salze hiervon sind z.B. das Hydrochlorid, Dihydrogenphosphat, Hydrogensulfat, Sulfat, Mesylat, Ethylsulfonat, Malat, Fumarat und Tartrat.
Feste Arzneimittelformulierungen im Sinne der Erfindung sind single-unit Systeme, wie z.B. Tabletten, und multipartikuläre Systeme. Multipartikuläre Systeme können z.B. Granulatkörner, Pellets oder Minitabletten sein. Diese können in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt, sowie zu Tabletten verpreßt werden. Der ursprüngliche Formung zerfällt meist im Magen in viele Untereinheiten. Die Minidepots treten dann sukzessive aus dem Magen in den Darm über. Die Minidepots können dabei in der Regel den Pylorus bei geschlossenem Sphinkter passieren.
Eine Polymer-Matrix kann aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivate [z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose K 4 M, Hydroxypropylmethylcellulose K 15 M), Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Ethylcellulose (z.B. Ethylcellulose 100), Celluloseacetat (z.B. Celluloseacetat CA-398-10 NF), Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat (z.B. Celluloseacetatbutyrat 171-15 PG), Cellulosebutyrat, Cellulosenitrat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat], Acrylderivate [z.B. Polyacrylate, quervernetzte Polyacrylate (z.B. Polmethacrylate, Polyethylacrylate, Polymethylsäureethylacrylate, Polymethylsäuremethylmethacrylate, Polymethylsäuremethylmethacrylate, Polymethylacrylattrimethylammoniumethylmethacrylatchloride, Polyethylacrylattrimethylammoniumethylmethacrylatchlohde,
Dimethylaminoethylmethacrylatmethacrylatcopolymere, Carbopol® 971 P, Carbopol® 974 P, Carbopol® 71 G)], Vinylpolymere (z.B. Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetate, Polyvinylacetatphthalate), Polyethylenglykole, Polyanhydride, Polyester Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyacetale, Polysaccharide (z.B. Xanthane, Xanthan Gum), Zuckerester (z.B Saccharosestearat, Saccharosepaimitat, Saccharoselaurat, Saccharosebehenat, Saccharoseoleat, Saccharoseerucat und Saccharoseester mit gemischten Fettsäuren), Diethylenglycol-monoethylether (z.B. Transcutol® P), Diethylenglycol-monopalmitostearat (z.B. Hydrine®), Ethylenglycol- monopalmitostearat (z.B. Monthyle®), Gycerol-behenate und Gycerol-dibehenate (z.B. Compritol® 888 ATO, Compritol® HD 5 ATO und Compritol® E), Glycerol-distearate, Glyceroldipalmitostearate und Glycerolpalmitostearate (z.B. Precirol® ATO 5 und Precirol® WL 2155), Glycerol-monooleat 40, (z.B. Peceol®), Glycerol-monostearat 40-55 (z.B. Geleol®), Macrogolglycerol-Iaurate (z.B. Gelucire® 44/14 und Labrafil® M 2130 CS), Macrogolglycerol-stearate (z.B. Gelucire® 50/13), Propylenglycol-monopalmitostearat (z.B. Monosteol®), Chitosan, Galaktomannan, Pektin, Schellack und Alginate ausgewählt werden. Besonders geeignet ist eine physikalische Mischung bestehend aus wasserunlöslichem Polyvinylacetat und wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon als Polymermatrix. Diese Mischung, die zusätzlich Natriumlaurylsulfat und Siliziumdioxid enthält, wird z.B. unter dem Handelsnamen Kollidon SR® vertrieben (Kollidon SR, Technical Information, ME 397e, BASF, July 2000: 80 % Polyvinylacetat, 19 % Polyvinylpyrrolidon, 0,8 % Natriumlaurylsulfat und 0,2 % Siliziumdioxid)
Die organische Säure kann aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Zitronensäure, Tri- natriumcitrat, Na-hydrogencitrat, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Weinsäure, Adipinsäure, Na-hydrogenphosphat, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Kaliumsorbat und Sorbinsäure ausgewählt werden. Bevorzugt ist Fumarsäure.
Zur gezielten Steuerung der pH unabhängigen Arzneistofffreisetzung (Freisetzungsmodifikation) und zur Beeinflussung der mechanischen Festigkeit der Arzneiform können wasserlösliche oder auch wasserunlösliche Hilfsmittel wie z.B. Laktose, Calciumdiphosphate, Mannit, Sorbit, Saccharose, Fructose, Glucose, Stärke oder ein Stärkederivat verwendet werden. Es können auch Mischungen aus einem oder mehreren Hilfsmitteln verwendet werden. Bevorzugt ist Laktose. Besonders vorteilhaft ist grobkörnige Laktose.
Als zusätzliches Hilfsmittel zur gezielten Steuerung der pH unabhängigen Arzneistofffreisetzung (Freisetzungsmodifikation) und zur Beeinflussung der mechanischen Festigkeit der Arzneiform, können Cellulose oder Cellulosederivate verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist mikrokristalline Cellulose. Diese quillt in wässriger Umgebung auf und führt zu einer verbesserten pH-unabhängigen Freisetzung des Piperzinhamstoffs und seiner Salze.
Den Single-unit Arzneiformen, wie z.B. Tabletten, können zusätzlich noch Schmiermittel zur Erniedrigung der interpartikulären Reibung und zur Herabsetzung der Gleitreibung zwischen Gut- und Matrizenwandung zugesetzt werden. Als Schmiermittel werden Stoffe eingesetzt, die aufgrund ihrer lamellaren Struktur Schichten besitzen, die sich leicht gegeneinander verschieben lassen. Pharmazeutisch einsetzbare organische Substanzen sind z.B. die zweiwertigen Metallseifen, die höheren Fettalkohole und die Polyethylenglykole mit höheren Molekulargewichten. Besonders vorteilhaft sind die Magnesium- und Calciumsalze höherer Fettsäuren.
Im Falle der single-unit Arzneiformen kann zur Verbesserung der Fließeigenschaften des zu tablettierenden Guts ein Fließregulierungsmittel zugesetzt werden. Dieses bewirkt, dass das zu tablettierende Gut die Matrize der Maschine regelmäßig mit ausreichender Packungsdichte füllt. Der Zusatz eines Fließregulierungsmittels kann insbesondere bei der Direkttablettierung notwendig sein. Stoffe mit einer rein fließregulierenden Wirkung sind hauptsächlich die hochdispersen Kieselsäuren, d.h. die mikronisierten Kieselgele und die pyrolytisch hergestellten Kieselsäuren. Stärken und Talkum sind Substanzen, die als Fließregulierungsmittel- wie auch als Zerfallhilfs- bzw. als Schmiermittel eingesetzt werden können.
Im Falle der single-unit Arzneiform ist für deren großtechnische Herstellung wichtig, dass das zu tablettierende Gut granulatähnliche Eigenschaften wie gute Fließfähigkeit, hohe Schüttdichte und definierte Korngrößenverteilung besitzen. Die Korngröße des zu tablettierenden Guts richtet sich dabei nach der Größe der herzustellenden Tabletten und variiert im allgemeinen zwischen 0,1 - 750 μm. Innerhalb des zu tablettierenden Guts ist eine möglichst einheitliche Korngrößenverteilung wichtig, um ein Entmischen (z.B. beim Rütteln der Tablettenmaschine) und damit einer Anhäufung größerer Partikel im oberen Teil des Guts vorzubeugen, da ansonsten größere Schwankungen in der Dosierung auftreten können. Eine definierte Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung wird durch Klassifizierung (z.B. Naß- oder Trockensiebung) oder durch Granulierung der Ausgangsstoffe erreicht. Die Partikelgröße kann mit Hilfe des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens gemessen werden. Die Partikelgrößen sollten zu 90% im Bereich zwischen 0,1 - 750 μm liegen. Bevorzugt ist ein Bereich von 20-400 μm.
Der Piperazinharnstoff oder seine Salze können homogen in der Matrix verteilt sein oder von der Matrix umgeben sein. Im letzteren Fall bildet der Wirkstoff einen Kern, der von der Matrixhülle umgeben ist.
Ferner kann die feste Arzneimittelformulierung im Sinne dieser Erfindung aus optischen und geschmacklichen Gesichtspunkten mit einem Farblack überzogen werden. Dieser besteht in der Regel aus einem Bindemittel (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol), Gleitmittel (z.B. Talkum) und Farbpigment (z.B. Eisenoxidpigment, Titandioxid). Eine bevorzugte feste Arzneimittelformulierung enthält (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Laktose, Kollidon SR®, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, wobei 90% der Partikel im Bereich von 0,1 - 750 μm liegen . Besonders bevorzugt ist die Verwendung des Hydrogensulfats als Salz. Eine Tablette mit dieser Formulierung zeigt eine 60% ige Freisetzung des Piperazinharnstoffs nach 6 Stunden. Eine weitere bevorzugte Arzneimittelformulierung enthält (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Mikrokristalline Cellulose, Laktose, Kollidon SR®, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, wobei 90% der Partikel im Bereich von 0,1 - 750 μm liegen . Besonders bevorzugt ist die Verwendung des Hydrogensulfats als Salz. Eine Tablette mit dieser Formulierung zeigt eine 80-90 % ige Freisetzung des Piperazinharnstoffs nach 4 Stunden.
Eine weitere bevorzugte feste Arzneimittelformulierung enthält (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Laktose, Kollidon SR®, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, wobei 90% der Partikel im Bereich von 0,1 - 750 μm liegen und die Tablette anschließend mit einem Farblack bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum, Titandioxid und Eisenoxidpigment überzogen wird. Eine Tablette mit dieser Formulierung zeigt eine 60% ige Freisetzung des Piperazinharnstoffs nach 6 Stunden.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung erhöht die Löslichkeit und die Freisetzung des Piperazinharnstoffs und seiner Salze erheblich. Während bei einer konventionellen Formulierung, bestehend aus (2R)-1-((4-chIoro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2- methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Laktose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose Natrium und Magnesiumstearat, nur ca. 10% nach 8-10 Stunden bei pH 6,8 freigesetzt wird, steigert sich die Freisetzung durch die erfindungsgemäße Formulierung auf ca. 60-90%. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung zeigt sich auch in klinischen Studien. Verglichen mit einer konventionellen oralen Formulierung sind die Plasmaspiegel an (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin der behandelten Personen bei Gabe der erfindungsgemäßen Formulierung über einen längeren Zeitraum erhöht (s. Abbildung 11).
Die erfindungsgemäße Formulierung hat alle Eigenschaften, die für eine großtechnische Produktion notwendig sind, wie z.B. gute Fließeigenschaften, hohe Schüttdichte, gute Dosiergenauigkeit, hohe plastische Verformbarkeit und somit leichte Komprimierbarkeit und hohe mechanische Festigkeit der hergestellten Tabletten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon mit der Polymer-Matrix, der organischen Säure, dem Schmiermittel und dem Hilfsmittel vermischt und tablettiert wird (Direkttablettierung). Die direkte Herstellung von Tabletten erfolgt dabei grundsätzlich über ein Mischen der Pulverbestandteile, Dosierung über die Fülleinrichtung der Tablettenmaschine und anschließende Verdichtung der Pulvermischung. Bei der Direkttablettierung haben die Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung des eingesetzten Piperazinharnstoffs und seiner Salze, Polymer-Matrix, organische Säure und Hilfsmittel einen erheblichen Einfluß auf die großtechnische Herstellung der Tabletten. Diese sind daher vor dem Mischen der Pulverbestandteile einzeln zu klassifizieren (z.B. durch Sieben). Alternativ können die gesamte Pulvermischung oder einzelne Bestandteile der Pulvermischung zusammen klassifiziert (z.B. gesiebt) werden. Die Pulverbestandteile werden, wie in den Beispielen genannt, eingewogen und über einen ausreichend langen Zeitraum in einem Freifall- (z.B. Turbulamischer, V-Mischer) oder Zwangsmischer (z.B. Pflugscharmischer, Planetenmischkneter) gemischt. Insbesondere der Zusatz des Fließregulierungsmittels und Schmiermittels (beide zusammen werden auch als FST- Komplex bezeichnet) erfolgt erst kurz vor der Beschickung der Tablettiermaschine. Dabei ist der FST-Komplex auf das vorgemischte Tablettiergut fein aufzusieben und wie oben beschrieben unterzumischen, wobei die Mischzeit weder zu kurz (inhomogene Verteilung) noch zu lang (Totmischen des Gutes) bemessen sein darf.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel vor dem Mischen und Tablettieren einem als Granulieren bezeichneten Arbeitsgang unterzogen werden. Nach dem Granulieren und Zusatz des Schmiermittels wird wie oben beschrieben tablettiert. Die Granulierung kann dabei durch stufenweises Vergrößern oder Agglomerieren von Primärteilchen des Pulvergemisches bis zur gewünschten Sekundärgröße (Aufbauende Granulierung) oder durch Zerteilung einer angeteigten Pulvermasse auf die gewünschte Granulatkomgröße (Abbauende Granulierung) erfolgen. Zur Aufbauenden Granulierung zählen z.B. die Tellergranulierung und die Wirbelschichtgranulierung. Die Abbauende Granulierung kann z.B. durch Kompaktierung der Ausgangsstoffe und anschließende mechanische Zerteilung und Siebung der Komprimate erfolgen. Die Abbauende oder Aufbauende Granulierung kann dabei feucht (z.B. Klebstoff- oder Krustengranulate) oder trocken (z.B. Brikett- oder Schmelzerstarrungsgranulate) erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1-((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyI-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel (bevorzugt Cellulose, Cellulosederivate und Lactose) mittels Extrusion und anschließender Spharonisation zu Pellets verarbeitet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1-((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die organische Säure und die Hilfsmittel (bevorzugt Cellulose, Cellulosederivate und Lactose) mittels Extrusion und anschließender Spharonisation zu Pellets verarbeitet werden. Die den Wirkstoff enthaltenden Pellets werden anschließend mit der Polymer-Matrix überzogen (bevorzugt Cellulosederivate, Acrylderivate, Vinylpolymere und Schellack). Unter Umständen können die Wirkstoff haltigen Pellets vor dem Auftrag der Polymer-Matrix mit einem subcoat (bevorzugt Cellulosederivate und Vinylpolymere) überzogen werden. Funktion des subcoat ist die Verhinderung von Inkompatibilitäten zwischen (2R)-1-((4-chloro- 2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon und der Polymer-Matrix bzw. eine vorzeitige Diffusion von (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon in die Polymer-Matrix während der Pelletlagerung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon und die Hilfsmittel (bevorzugt Cellulose, Cellulosederivate und Lactose) mittels Extrusion und anschließender Spharonisation zu Pellets verarbeitet werden. Die den Wirkstoff enthaltenden Pellets werden anschließend mit der organischen Säure und der Polymer-Matrix überzogen (bevorzugt Cellulosederivate, Acrylderivate, Vinylpolymere und Schellack). Unter Umständen können die Wirkstoff haltigen Pellets vor dem Auftrag der Polymer-Matrix mit einem subcoat (bevorzugt Cellulosederivate und Vinylpolymere) überzogen werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Direktpelletierung zu Pellets verarbeitet werden. Dabei werden die Ausgangsstoffe gemischt und mittels einer Bindemittellösung (Naßgranulierung) oder geschmolzenen Zusatzstoffen (z.B. Fette) zu Pellets verarbeitet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Sprühtrocknung oder Sprüherstarrung zu Pellets verarbeitet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1-((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Rotorgranulierung zu Pellets verarbeitet werden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung wobei die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel durch das Auftragen in Schichten auf (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2- methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon zu Pellets verarbeitet werden (Layering).
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2- methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel durch das Auftragen in Schichten auf einen Wirkstoff- freien Kern (sogenannte Non-pareils) zu Pellets verarbeitet werden. Bei diesem Verfahren wird in der Regel zunächst (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon auf einen Wirkstoff freien Kern (sogenannte Non-pareils) aufgetragen. Anschließend wird die organische Säure aufgetragen. Zum Abschluß des Verfahrens werden die Pellets mit einer Polymer-Matrix (bevorzugt Cellulosederivate, Acrylderivate, Vinylpolymere und Schellack) überzogen. Unter Umständen können die Pellets vor dem Auftrag der Polymer-Matrix mit einem subcoat (bevorzugt Cellulosederivate und Vinylpolymere) überzogen werden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Abfüllung der hergestellten Pellets in pharmazeutisch verwendete Kapseln (bevorzugt Gelatinekapseln, Stärkekapseln oder Cellulosederivatkapseln) bzw. der Verpressung der hergestellten Pellets zu Tabletten. Die Abfüllung der Pellets in Kapseln oder Verarbeitung der Pellets zu Tabletten kann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren Hilfsmitteln erfolgen (bevorzugt Cellulose, Cellulosederivate, Lactose, Schmiermittel und Fließregulierungsmittel).
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon mit der Polymer-Matrix, der organischen Säure, dem Schmiermittel und den Hilfsmitteln vermischt und anschließend mittels Direkttablettierung zu Minitabletten (bevorzugter Tablettendurchmesser 1 - 5 mm) verarbeitet werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung wobei (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel vor dem Mischen und Tablettieren einem als Granulieren bezeichneten Arbeitsgang unterzogen werden. Nach dem Granulieren und Zusatz des Schmiermittels werden die Ausgangsstoffe zu Minitabletten (bevorzugter Tablettendurchmesser 1 - 5 mm) verarbeitet.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Abfüllung der hergestellten Minitabletten in pharmazeutisch verwendete Kapseln (bevorzugt Gelatinekapseln, Stärkekapseln oder Cellulosederivatkapseln). Die Abfüllung der Minitabletten in Kapseln kann ggfs. unter Zusatz von weiteren Hilfsmitteln erfolgen (bevorzugt Cellulose, Cellulosederivate, Lactose).
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Die entzündliche Erkrankung kann z.B. Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder Atopisc e Dermatitis sein. Bevorzugt erfolgt die Behandlung eines Patienten, der an einer entzündlichen Erkrankung leidet, durch Gabe einer Tablette am Tag. Beschreibung der Abbildungen
Abb.1 beschreibt die Löslichkeit des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Abhängigkeit vom pH-Wert.
Abb. 2 zeigt den Effekt der Zugabe von SDS (Natriumdodecylsulfat) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8 (33% Piperazinhamstoff- Hydrogensulfat und 25% Kollidon SR®, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
Abb. 3 zeigt den Effekt der Fumarsäure (%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8 (33% Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und 25% Kollidon SR®, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
Abb. 4 zeigt den Effekt der Zugabe von unterschiedlichen Konzentrationen an Fumarsäure (%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette) auf die Freisetzung des Piperazinhamstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8 (33% Piperazinharnstoff- Hydrogensulfat und 25% Kollidon SR®, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
Abb. 5 zeigt den Effekt des pH-Werts auf die Freisetzung des Piperazinhamstoff- Hydrogensulfats (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, 25% Kollidon SR und 16% Fumarsäure, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
Abb. 6 zeigt den Effekt des pH-Werts auf die Freisetzung des Piperazinhamstoff- Hydrogensulfats (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, 12,5% Kollidon SR® und 16% Fumarsäure, bezogen auf Gesamtgewicht der Tablette).
Abb. 7 zeigt den Effekt des pH-Werts auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff- Hydrogensulfats (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, 25% Kollidon SR®, 16% Fumarsäure und 10% Mikrokristalline Cellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
Abb. 8 zeigt die mittels Laserdiffraktometrie bestimmte Partikelgrößenverteilung einer typischen Pulverpreßmasse zur Direkttablettierung.
Abb. 9 zeigt den Effekt der Zugabe von unterschiedlichen Polymer-Matrices (Beispiele 3-9) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8. Abb. 10 zeigt den Effekt der Zugabe von unterschiedlichen organischen Säuren (Beispiele 10-13) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8.
Abb. 11 zeigt in halblogarithmischer Darstellung den Effekt der Arzneistoffformulierung auf in vivo Plasmaspiegel in Menschen nach Gabe von 100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfats in Form einer konventionellen Oralen Formulierung, sowie nach Gabe der in Beispiel 1 (Matrixtablette C) und 2 (Matrixtablette E) genannten Formulierungen.
Beispiele
Beispiel 1 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 2 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
39 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Fumarsäure
30 mg Mikrokristalline Cellulose
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, Kollidon SR® und Mikrokristalline Cellulose werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 3 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
104 mg Laktose
40 mg Precirol® ATO 5
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Precirol® ATO 5 (Glyceroldipalmitostearat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 4 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
104 mg Laktose
40 mg Compritol® 888 ATO
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Compritol® 888 ATO (Glyceroldibehenat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 5 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Carbopol® 71 G
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und Carbopol 71 G ® (quervemetztes Polyacrylat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 6 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Xantural® 75
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und Xantural® 75 (Xanthan Gum) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 7 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
84 mg Laktose
60 mg Ethylcellulose 100
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensuifat und Ethylcellulose 100 werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 8 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
10 mg Laktose
134 mg Celluloseacetatbutyrat 171-15 PG
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Celluloseacetatbutyrat 171 -15 PG (Celluloseacetatbutyrat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 9 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
94 mg Laktose
50 mg Hydroxypropylmethylcellulose K 15 M
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und Hydroxypropylmethylcellulose K 15 M werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 10 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Glutarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Glutarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 11 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Weinsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Weinsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 12 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Adipinsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Adipinsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 13 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
69 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Ascorbinsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Ascorbinsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 14 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung mit anschließender Filmlackierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
82,5 mg Laktose
60 mg Kollidon SR®
50 mg Fumarsäure
3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
4.5 mg Magnesiumstearat
7.6 mg Hydroxypropylmethylcellulose, Visk. 5 1 ,5 mg Talkum
5,9 mg Titandioxid, E 171
0,02 mg Eisenoxidpigment Gelb, E 172 (EOP Gelb) Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensuifat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse (Tablettenkerne). Talkum, Eisenoxidpigment Gelb und Titandioxid werden unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) in Wasser suspendiert (Farbstoff-Suspension). Hydroxypropylmethylcellulose wird unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) in Wasser gelöst (Bindemittel- Lösung). Farbstoff-Suspension und Bindemittel-Lösung werden unter Rühren (z.B. Ultra- Turrax Mixer oder Kolloidmühle) vereinigt (Filmlack). Der hergestellte Filmlack wird unter Wärmezuführung in einem Trommelcoater auf die Tablettenkerne aufgesprüht, wobei das verwendete Wasser verdunstet.
Beispiel 15 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung mit anschließender Filmlackierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
300 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
247,5 mg Laktose
180 mg Kollidon SR®
150 mg Fumarsäure
9 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
13,5 mg Magnesiumstearat
10,1 mg Hydroxypropylmethylcellulose, Visk. 5
2 mg Talkum
7,8 mg Titandioxid, E 171
0,03 mg Eisenoxidpigment Gelb, E 172 (EOP Gelb)
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse (Tablettenkerne). Talkum, Eisenoxidpigment Gelb und Titandioxid werden unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) in Wasser suspendiert (Farbstoff-Suspension). Hydroxypropylmethylcellulose wird unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) in Wasser gelöst (Bindemittel- Lösung). Farbstoff-Suspension und Bindemittel-Lösung werden unter Rühren (z.B. Ultra- Turrax Mixer oder Kolloidmühle) vereinigt (Filmlack). Der hergestellte Filmlack wird unter Wärmezuführung in einem Trommelcoater auf die Tablettenkerne aufgesprüht, wobei das verwendete Wasser verdunstet.
Beispiel 16 Herstellung von Minitabletten mittels Direkttablettierung
10 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat 6,9 mg Laktose. 7,5 mg Kollidon SR®
5 mg Fumarsäure
0,3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid 0,3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse zu Minitabletten erfolgt mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse. Die hergestellten Minitabletten werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 17 Herstellung von Minitabletten mit anschließender Filmlackierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit: 10 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat 8,25 mg Laktose
6 mg Kollidon SR® 5 mg Fumarsäure
0,3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
0,45 mg Magnesiumstearat
0,76 mg Hydroxypropylmethylcellulose, Visk. 5 0,15 mg Talkum
0,59 mg Titandioxid, E 171
0,002 mg Eisenoxidpigment Gelb, E 172 (EOP Gelb)
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse zu Minitabletten erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse (Tablettenkerne). Talkum, Eisenoxidpigment Gelb und Titandioxid werden unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) in Wasser suspendiert (Farbstoff-Suspension). Hydroxypropylmethylcellulose wird unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) in Wasser gelöst (Bindemittel-Lösung). Farbstoff-Suspension und Bindemittel-Lösung werden unter Rühren (z.B. Ultra-Turrax Mixer oder Kolloidmühle) vereinigt (Filmlack). Der hergestellte Filmlack wird unter Wärmezuführung in einem Trommelcoater auf die Tablettenkerne aufgesprüht, wobei das verwendete Wasser verdunstet. Die hergestellten Minitabletten werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 18 Herstellung einer Matrixtablette nach Granulierung
Zusammensetzung pro Grundeinheit:
100 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
72 mg Laktose
75 mg Kollidon SR®
50 mg Fumarsäure
3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, Kollidon SR® und Fumarsäure werden in einen Wirbelschichtgranulator eingebracht und unter Einsprühen von Wasser granuliert. Auf das getrocknete Granulat wird Magnesiumstearat aufgestreut und für 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Die Tablettierung des Granulats erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
Beispiel 19 Herstellung von Minitabletten nach Granulierung Zusammensetzung pro Grundeinheit:
10 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
7,2 mg Laktose
7,5 mg Kollidon SR®
5 mg Fumarsäure
0,3 mg Magnesiumstearat
Laktose, Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat, Kollidon SR® und Fumarsäure werden in einen Wirbelschichtgranulator eingebracht und unter Einsprühen von Wasser granuliert. Auf das getrocknete Granulat wird Magnesiumstearat aufgestreut und für 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Die Tablettierung des Granulats zu Minitabletten erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse. Die hergestellten Minitabletten werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 20 Herstellung von Pellets mittels Extrusion und Spharonisation
Zusammensetzung pro Kapsel:
60 mg Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat
30 mg Mikrokristalline Cellulose
10 mg Fumarsäure
25,5 mg Eudragit® NE 30 D
4,25 mg Talkum
0,18 mg Wasserfreies hochdisperses Siliziumdioxid
Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, Mikrokristalline Cellulose und Fumarsäure werden mittels eines Nica-Pelletiersystems zu Pellets verarbeitet. Bei diesem Verfahren werden zunächst Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, Mikrokristalline Cellulose und Fumarsäure trocken vermischt. Die Pulvermischung wird anschließend unter Zusatz von Wasser extrudiert. Die Verarbeitung des Extrudats zu Pellets erfolgt unter Verwendung eines Sphäronizers. Eine wäßrige Suspension bestehend aus Eudragit® NE 30 D und Talkum wird unter Wärmezuführung mittels eines Wirbelschichtgranulators mit Wurstereinsatz auf die Pellets gesprüht. Die Abfüllung der filmlackierten Pellets in Hartgelatinekapseln erfolgt unter Zusatz von Siliziumdioxid.
Beispiel 21 Messung der Freisetzung von Piperazinhamstoff-Hvdroqensulfat Messung der Wirkstofffreisetzung erfolgt nach einer Einkompartimentmethode (Blattrührer- Apparatur), wie im Amerikanischen Arzneibuch USP XXIV beschrieben. Die Freisetzung des Piperazinhamstoff-Hydrogensulfats wurde bei pH 1 (0,1 N Salzsäure) und in Phosphatpuff erlsg. pH 4,5 und 6,8 (Zusammensetzung siehe USP XXIV) untersucht. Zur Einstellung von Sink-Bedingungen, diese gewährleisten, dass die Freisetzung von Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat primär durch die Formulierung kontrolliert ist, erfolgt bei Bedarf ein Zusatz an Tensid (SDS) oder Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin zu dem Freisetzungsmedium.
Beispiel 22 Messung der Partikelgröße
Die Partikelgröße von Piperazinhamstoff-Hydrogensulfat, Laktose, Kollidon SR®, Fumarsäure, Mikrokristalliner Cellulose oder den in Beispiel 1 bis 9 genannten Pulvermischungen wurde mittels Laserdiffraktometrie (Müller, R.H., Schuhmann, R., Teilchengrößenmessung in der Laborpraxis, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996) bestimmt. Als Meßparameter wurde die Volumenverteilung der Partikelgrößen herangezogen.

Claims

Ansprüche
1. Feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1 -((4-chloro-2- (ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine Polymer-Matrix, eine organische Säure, ein Schmiermittel und ein oder mehrere Hilfsmittel enthält und dass die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 0,1 und 750 μm liegen.
2. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 wobei die Polymer-Matrix aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivate, Acrylderivate, Vinylpolymere, Polyanhydride, Polyester Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyacetale, Polysaccharide, Zuckerester, Diethylenglycol-monoethylether, Diethylenglycol- monopalmitostearat, Ethylenglycol-monopalmitostearat, Gycerol-behenate und Gycerol- dibehenate , Glycerol-distearate und Glycerolpalmitostearate, Glycerol-monooleat 40, Glycerol-monostearat 40-55, Macrogolglycerol-Iaurate, Macrogolglycerol-stearate, Propylenglycol-monopalmitostearat, Chitosan, Galaktomannan, Pektin, Schellack und Alginate ausgewählt ist.
3. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 oder 2 wobei die Polymermatrix aus einem Gemisch von wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon und wasserunlöslichem Polyvinylacetat besteht.
4. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-3 wobei die Polymermatrix folgende Zusammensetzung hat: 80% Polyvinylacetat, 19% Polyvinylpyrrolidon, 0,8% Natriumlaurylsulfat und 0,2% Siliziumdioxid.
5. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-4 wobei die organische Säure aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Zitronensäure, Tri-natriumcitrat, Na- hydrogencitrat, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Weinsäure, Adipinsäure, Na-hydrogenphosphat, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Kaliumsorbat und Sorbinsäure ausgewählt ist.
6. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-5 wobei zusätzlich ein Schmiermittel zugesetzt wird.
7. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-6 wobei das Hilfsmittel Laktose, Calciumdiphosphat, Mannit oder eine Stärke ist.
8. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 -7 wobei sie als zusätzliches Hilfsmittel mikrokristalline Cellulose enthält.
9. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-8 wobei sie zusätzlich ein Fließregulierungsmittel enthält.
10. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-9 wobei die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 20 und 400 μm liegen.
11. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-10 wobei (2R)-1 -((4-chloro- 2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon homogen in der Matrix verteilt ist.
12. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-11 wobei (2R)-1-((4-chloro- 2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon von der Matrix umgeben ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 -12 wobei (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon mit einem oder mehreren Hilfsmitteln, der Polymer-Matrix, der organischen Säure, und dem Schmiermittel vermischt wird und tablettiert wird, wobei alle Substanzen in Pulverform vorliegen und entweder vor dem Mischen einzeln oder nach dem Mischen zusammen klassifiziert werden.
14. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-12 wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4- (4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon mit einem oder mehreren Hilfsmitteln, der Polymer-Matrix und der organischen Säure vermischt und dann granuliert wird, anschließend das Schmiermittel zugesetzt wird und dann tablettiert wird.
15. Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-12 wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2- methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Extrusion und anschließender Spharonisation zu Pellets verarbeitet werden.
16. Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-12, wobei (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel gemischt und mittels einer Bindemittellösung oder geschmolzenen Zusatzstoffen zu Pellets verarbeitet werden.
17. Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-12, wobei (2R)-1 -((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fIuorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Sprühtrocknung oder Sprüherstarrung zu Pellets verarbeitet werden.
18. Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-12, wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Rotorgranulierung zu Pellets verarbeitet werden.
19. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 -12, wobei die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel durch das Auftragen in Schichten auf (2R)-1-((4-chloro-2-
(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon zu Pellets verarbeitet werden.
20. Verwendung einer festen Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1-12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
21. Verwendung nach Anspruch 20 wobei die entzündliche Erkrankung Multiple Sklerose ist.
22. Verwendung nach Anspruch 20 wobei die entzündliche Erkrankung Rheumatoide Arthritis ist.
23. Verwendung nach Anspruch 20 wobei die Erkrankung Psoriasis ist.
4. Verwendung nach Anspruch 20 wobei die Erkrankung Atopische Dermatitis ist.
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