CH630262A5

CH630262A5 - Neues orales roentgenkontrastmittel und verfahren zu seiner herstellung.

Info

Publication number: CH630262A5
Application number: CH113476A
Authority: CH
Inventors: Wolfram Dr Clauss; Ulrich Dr Speck; Dietmar Dr Jentsch
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1975-02-05
Filing date: 1976-01-29
Publication date: 1982-06-15
Also published as: NL7601051A; LU74303A1; DK47576A; ATA78176A; DE2505218A1; DK147671C; JPS51104020A; FR2299854A1; NO146045B; SE436686B; GB1542677A; IT1055049B; AT355202B; US4101647A; SE7601197L; NO760367L; FR2299854B1; DK147671B; BE838293A; NO146045C

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues orales Röntgenkontrastmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es we-65 nigstens eine schattengebende Substanz und einen pysiolo-gisch verträglichen basischen Puffer oder Puffergemisch enthält, wobei die schattengebende Substanz und der Puffer als Gemisch oder getrennt vorliegen.

630262

Mit dem erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel wird eine kontrastdichte Darstellung von Gallenblase und Gallengängen gleichzeitig und zu einem genau definierbaren Zeitpunkt ermöglicht. Ausserdem wird die Darstellung der Gallengänge bereits bei der Verwendung der Einfachdosis ( ~ 3 g schattengebende Substanz) erreicht.

Als schattengebende Substanzen sind die Wirkstoffe aller oral anwendbaren Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die Cholecystocholangiographie, geeignet.

Sie können in Form ihrer Salze und/oder ihrer Säuren eingesetzt werden. Beispielsweise seien genannt: Bernstein-säure-mono-2,4,6-trijod-3-methylamino-N-äthyl-anilid, 2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzyl)-buttersäure (Iopansäure), Na-Salz der 2-(3-Butyramido-2,4,6-trijodbenzyl)-buttersäure (Na-Tyropanoat), N-Salz der ß-[3(Dimethylaminomethylen-amino)-2,4,6-trijodphenyl]-propionsäure (Na-Iopodat), N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ß-aminopropion-säure (Iobenzaminsäure) und Na-Salz der a-Äthyl-ß-(2-[3-acetamido-2,4,6-trijodphenoxy]-äthoxy)-propionsäure (Na-Iopronat).

Als physiologisch verträgliche basische Puffer kommen die Salze schwacher Säuren und starker Basen in Betracht, beispielsweise die Kombinationen folgender Ionen: Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2 + und C032", HC03~, CH3COOO-, P043 ~, HP042 H2P04_, Tris, Äthanolamin, Methyl-glukamin u.a. Bevorzugt geeignet sind Carbonate und Hy-drogencarbonate wie zum Beispiel NaHC03, MgC03, Na2C03 usw.

Die physiologisch verträglichen basischen Puffer werden gewöhnlich in ausreichender Menge eingesetzt, um den Mageninhalt vollständig zu neutralisieren und gegebenenfalls das Kation für die Kontrastmittelsäure zu stellen. Pro Dosis schattengebender Substanz (ca. 3-10 g) werden vorzugsweise 0,5-10 g, insbesondere 3-6 g Puffer, eingesetzt; z.B. werden mit 3-4 g NaHC03 bei gleichzeitiger Gabe von 3 g Kontrastmittelsäure sehr gute Ergebnisse erzielt.

Die Herstellung der neuen oralen Röntgenkontrastmittel kann nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden erfolgen, z.B. dadurch, dass man schattengebende Substanzen mit einem physiologisch verträglichen basischen Puffer oder Puffergemisch und mit galenischen Hilfsstoffen mischt oder dass man wenigstens eine schattengebende Substanz und einen physiologisch verträglichen basischen Puffer oder ein Puffergemisch getrennt je mit den üblichen galenischen Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Saccharose, hochdisperses Siliciumdioxyd, Polyoxyäthylenpolyoxy-propylenpolymere, Stärke, Magnesiumstearat, Natrium-laurylsulfat, Talkum, Zucker, Silikate, Cellulose, Methyl-cellulose, Polyvinylpyrrolidon u.a.

Zur Applikation eignen sich die in der Galenik üblichen Darreichungsformen, wie z.B. Suspensionen, Dragees, Tabletten, Kapseln und Pulver.

Appliziert man die erfindungsgemässen Kontrastmittel, so werden die bisher nicht von einem oralen Röntgenkontrastmittel gewährleisteten Eigenschaften erzielt.

Beispiel 1 (Zusammensetzung eines Pulvers) a) Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-

methyl-amino-N-äthyl-anilid mikron. 3,000 g

Saccharose 4,895 g

Polyoxyäthylenpolyoxypropylen

Polymeres

Aromastoffe b) NaHC03 als Pulver oder als Tablette

0,100 g 0,005 g 8,000 g 3,000 g

Beispiel 2 (Zusammensetzung eines Pulvers) a) Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-10 methyl-amino-N-äthyl-anilid/Tris 3,580 g

Saccharose 4,895 g

Polyoxyäthylenpolyoxypropylen Polymeres 0,100 g

Aromastoffe 0,005 g

15 8,580 g b) NaHC03 als Pulver oder als Tablette Beispiel 3

20 (Zusammensetzung eines Pulvers)

Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-methyl-amino-N-äthyl-anilid mikron. NaHC03 <0,3 mm Saccharose 25 Polyoxyäthylenpolyoxypropylen Polymeres Aromastoffe

2,500 g

3,000 g 3,000 g 4,895 g

0,100 g 0,005 g 11,000 g

30

35

40

45

Beispiel 4 (Zusammensetzung eines Pulvers) Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-

methyl-amino-N-äthyl-anilid/Tris 3,580 g

NaHC03 <0,3 mm 2,500 g

Saccharose 4,895 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylen

Polymeres 0,100 g

Aromastoffe 0,005 g

Beispiel 5 (Zusammensetzung einer Tablette) a) Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-

methyl-amino-N-äthyl-anilid 500,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg hochdisperse Si02 3,0 mg

Cellulose 100,0 mg

Lactose 94,0 mg

700,0 mg

50

b) NaHC03 als Tablette 6 Tabletten pro Dosis

500,0 mg

55

60

Beispiel 6 (Zusammensetzung einer Tablette) Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-

methyl-amino-N-äthyl-anilid 500,0 mg

NaHC03 290,0 mg

Cellulose 95,0 mg

Talkum 10,0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

900,0 mg

6 Tabletten pro Dosis s

Claims

630 262

PATENTANSPRÜCHE

1. Orales Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine schattengebende Substanz und einen physiologisch verträglichen basischen Puffer oder Puffergemisch enthält, wobei die schattengebende Substanz und der Puffer als Gemisch oder getrennt vorliegen.
2. Orales Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,5-10 g basischen Puffer bzw. Puffergemisch enthält.
3. Mittel nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen oder Pulvern vorliegt.
4. Mittel nach Ansprüchen 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass es pro Dosiseinheit 3-10 g schattengebende Substanz und 0,5-10 g basischen Puffer bzw. Puffergemisch enthält.

s 5. Verfahren zur Herstellung des oralen Röntgenkontrastmittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens eine schattengebende Substanz mit einem physiologisch verträglichen basischen Puffer oder Puffergemisch und mit galenischen Hilfsstoffen mischt oder dass io man wenigstens eine schattengebende Substanz und einen physiologisch verträglichen basischen Puffer oder Puffergemisch getrennt je mit galenischen Hilfsstoffen verarbeitet.

Die bisherigen oral anwendbaren Röntgenkontrastmittel für die Cholecystcholangiographie erreichen den diagnostischen Wert der intravenös verabfolgten Röntgenkontrastmittel nicht, obwohl sie leichter anwendbar und besser verträglich sind. Die Röntgenuntersuchung kann im allgemeinen auf Grund der langsamen Resorption erst 12-14 Stunden nach Einnahme des Kontrastmittels vorgenommen werden. Die röntgenologische Darstellung der Gallenblase ist im Vergleich zu den intravenös verabreichten Röntgenkontrastmitteln weniger kontrastreich. Die extrahepatischen Gallenwege werden in der Regel erst bei Anwendung der sogenannten Doppeldosis in einem kleinen Prozentsatz erfasst.

Es war daher wünschenswert, ein orales Röntgenkontrastmittel zu entwickeln, das eine sehr gute schattengebende Wirkung aufweist, das insbesondere auch die gleichzeitige Darstellung der Gallengänge und Gallenblase ermöglicht und bei dem ausserdem die maximale Anreicherung im Erfolgsorgan schneller erfolgt und auch zeitlich genauer festgelegt ist.

35

Um diese Effekte zu erreichen, wurde in einer geschlossenen Versuchsanordnung am Patienten gegen Kontrollgruppen zunächst überprüft bzw. erprobt, das Kontrastmittel durch ein gleichzeitig verabreichtes grosses Flüssigkeitsvolumen in den Darm zu bringen und durch zusätzliche Gabe von Metoclopramid i.v. eine raschere Resorption zu erhalten, wobei der Kontrollgruppe Kontrastmittel ohne weitere Zusätze verabreicht wurden. Hierbei konnten die aufgezeigten Nachteile der bekannten Röntgenkontrastmittel nicht überwunden werden.

Es wurde nun gefunden, dass durch gleichzeitige orale Applikation von Natriumbikarbonat als physiologisch verträglichen basischen Puffer mit einer schattengebenden Substanz die Resorption der schattengebenden Substanz bedeutend und statistisch signifikant beschleunigt wird, wie die in Tabelle 1 dargestellte geschlossene Versuchsanordnung am Beispiel des Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-methyl-amino-N-äthylanilid ausweist.

Tabelle 1

Vergleich der Blutspiegel an 4 Patientenkollektiven nach oraler Gabe von 3 g Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-methyl-amino-N-äthyl-anilid als Mikrokristallsuspension unter Anwendung verschiedener Zusatzbehandlungen (I = keine, II = 350 ml Tee, III = 10 mg Metoclopramid i.v. und IV = 3 g Na-bikarbonat)

Gruppe

Zusatzbehandlung

Blutspiegel:

t-max

(Min. p. appi.)

(mg/100 ml)

(% d.D./BV)

I

II

III

IV

keine 132+24

350 ml Tee 120+24

10 mg Metoclopramid i.v. 96+12

3 g Na-bikarbonat 54+12

11,4+4,5 10,4+4,2 9,7 ±2,9 9,8+2,6

23 ± 8 23 + 11 30+10 33+ 3

t,^: Zeitpunkt des maximalen Blutspiegels

Cmax: Maximalkonzentration in mg/100 ml bzw. % der Dosis im gesamten Blutvolumen Mittelwerte+Standardabweichung

Wie aus Tabelle 1 zu entnehmen ist, bringt die zusätzliche Verabreichung von Metoclopramid keine nachweisbare Beeinflussung gegenüber der Kontrollgruppe. Jedoch wird nach zusätzlicher Verabreichung von 3 g Na-bikarbonat der maximale Blutspiegel schon 54 + 12 Minuten nach der Applikation erreicht. Bereits 30 Minuten nach der Einnahme war der Blutspiegel im Mittel auf 80% des Maximalwertes angestiegen. Die Differenz zu den Kollektiven, die keinen basischen bzw. 350 ml Tee bzw. 10 mg Metoclopramid erhielten, ist signifikant. Der frühe Zeitpunkt des Blutspiegelmaximums erlaubt die Berechnung der Eliminationshalb-

wertszeit des Kontrastmittels aus dem Blut, die entsprechend der Heterogenität der Patienten im Mittel 138 + 84 Minuten 60 beträgt. Aus der Halbwertszeit der Elimination und dem Zeitpunkt des Blutspiegelmaximums lässt sich die Resorptionshalbwertszeit zu 18 + 6 Minuten errechnen.