JP2002255888A - ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 - Google Patents
４−デメトキシダウノマイシノンの製造Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ４−デメチルダウノマイシノンから４−デメ
トキシダウノマイシノンの効率のよい製造方法を提供す
る。 【解決手段】 ４−デメチルダウノマイシノンの７位水
酸基にトリアルキルシリル基を導入し、次いで４位水酸
基にトリフルオロメタンスルホニル基を導入した後、導
入されたこれらの基を、パラジウム触媒還元により一段
階で脱離することを含んでなる４−デメトキシダウノマ
イシノンの製造方法。
トキシダウノマイシノンの効率のよい製造方法を提供す
る。 【解決手段】 ４−デメチルダウノマイシノンの７位水
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入されたこれらの基を、パラジウム触媒還元により一段
階で脱離することを含んでなる４−デメトキシダウノマ
イシノンの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４−デメトキシダ
ウノマイシノンの製造方法およびそのための重要な中間
体に関する。
ウノマイシノンの製造方法およびそのための重要な中間
体に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−デメトキシダウノマイシン（または
イダルビシン）は、その強力な抗腫瘍活性（例えば、Ca
ncer Treatment Report ６１（５）：８９３−８９４、
１９７７）から抗ガン剤として臨床使用されている。４
−デメトキシダウノマイシンは、一般に、そのアグリコ
ン部分に相当する４−デメトキシダウノマイシノンと、
糖部分に相当する糖誘導体とのグリコシド化によって製
造されている。４−デメトキシダウノマイシノン（２つ
のキラル中心をもつ）の製造についての有力なアプロー
チの一つは、工業的生産法の確立している発酵法によっ
て得られるダウノマイシン（またはダウノルビシン）由
来のダウノマイシノンのキラルティーをそのまま保存し
て４位メトキシ基を脱離することである。かような脱離
の典型的な方法は特許第２７８４２０２号公報にみられ
る。該方法の反応スキームは、次のとおりである。
イダルビシン）は、その強力な抗腫瘍活性（例えば、Ca
ncer Treatment Report ６１（５）：８９３−８９４、
１９７７）から抗ガン剤として臨床使用されている。４
−デメトキシダウノマイシンは、一般に、そのアグリコ
ン部分に相当する４−デメトキシダウノマイシノンと、
糖部分に相当する糖誘導体とのグリコシド化によって製
造されている。４−デメトキシダウノマイシノン（２つ
のキラル中心をもつ）の製造についての有力なアプロー
チの一つは、工業的生産法の確立している発酵法によっ
て得られるダウノマイシン（またはダウノルビシン）由
来のダウノマイシノンのキラルティーをそのまま保存し
て４位メトキシ基を脱離することである。かような脱離
の典型的な方法は特許第２７８４２０２号公報にみられ
る。該方法の反応スキームは、次のとおりである。
【０００３】
【化９】
【０００４】
【化１０】
【０００５】この方法の各工程は、それぞれ高収率で進
行するものの、あまりにも工程数が多く、全体としての
収率は必ずしも満足できるものではない。
行するものの、あまりにも工程数が多く、全体としての
収率は必ずしも満足できるものではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ダウ
ノマイシノンのキラルティーを利用してより効率のよい
４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を提供する
ことである。
ノマイシノンのキラルティーを利用してより効率のよい
４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法を提供する
ことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】ダウノマイシノンまたは
４−デメチルダウノマイシノンは、官能基として複数の
水酸基とカルボニル基を有している。したがって、効率
のよいあるいは工程数の少ない４−デメトキシダウノマ
イシノンの製造方法を提供することができるか否かは、
複数の水酸基に対する選択性のある保護法または保護基
を如何に選ぶことができるかに左右される。
４−デメチルダウノマイシノンは、官能基として複数の
水酸基とカルボニル基を有している。したがって、効率
のよいあるいは工程数の少ない４−デメトキシダウノマ
イシノンの製造方法を提供することができるか否かは、
複数の水酸基に対する選択性のある保護法または保護基
を如何に選ぶことができるかに左右される。
【０００８】本発明者らは、上記の反応スキームからも
明らかなとおり、それ自体公知化合物である式（１）の
４−デメチルダウノマイシノンの７位水酸基の選択的な
保護が可能であるかについて検討した。
明らかなとおり、それ自体公知化合物である式（１）の
４−デメチルダウノマイシノンの７位水酸基の選択的な
保護が可能であるかについて検討した。
【０００９】なお、米国特許第４,５６４,６７４号明細
書には、一般式
書には、一般式
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中、Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′のそれ
ぞれは、低級アルキル基であり、Ｘ1′およびＸ2′のそ
れぞれは、水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、
Ｙ1′は水素原子または水酸基であり、そしてＺは水素
原子または保護された水酸基である）で表されるアンス
ラサイクリノン誘導体が記載されている。この一般式で
表されるアンスラサイクリノン誘導体の中には、上記定
義から理解できるように、次式
ぞれは、低級アルキル基であり、Ｘ1′およびＸ2′のそ
れぞれは、水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、
Ｙ1′は水素原子または水酸基であり、そしてＺは水素
原子または保護された水酸基である）で表されるアンス
ラサイクリノン誘導体が記載されている。この一般式で
表されるアンスラサイクリノン誘導体の中には、上記定
義から理解できるように、次式
【００１２】
【化１２】
【００１３】で表される化合物が包含されている。しか
し、米国特許第４,５６４,６７４号明細書には、４位に
水酸基が存在し、７位水酸基のみをシリル基で保護した
上記化合物を如何に製造するかについては、記載が存在
しない。７位シリル化について具体的に記載があるの
は、４位水酸基が存在しないか、あるいは４位メトキシ
基（保護された水酸基に相当する）が存在する場合のみ
である。
し、米国特許第４,５６４,６７４号明細書には、４位に
水酸基が存在し、７位水酸基のみをシリル基で保護した
上記化合物を如何に製造するかについては、記載が存在
しない。７位シリル化について具体的に記載があるの
は、４位水酸基が存在しないか、あるいは４位メトキシ
基（保護された水酸基に相当する）が存在する場合のみ
である。
【００１４】本発明者らは、上記検討の結果特定のトリ
アルキルシリルクロライド（トリメチル−またはトリエ
チルシリルクロライド）を使用した場合には、７位水酸
基を選択的にシリル化できることを見出した（例えば、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを使用した場合に
は、４−シリル化物または４,７−ジシリル化物および
４,７,１１−トリシリル化物が得られる。）。
アルキルシリルクロライド（トリメチル−またはトリエ
チルシリルクロライド）を使用した場合には、７位水酸
基を選択的にシリル化できることを見出した（例えば、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを使用した場合に
は、４−シリル化物または４,７−ジシリル化物および
４,７,１１−トリシリル化物が得られる。）。
【００１５】上記７位水酸基が選択的にシリル化され
た、各種有機反応溶媒に対する溶解性を高め、次に選択
すべき反応の対象を拡大することができる。本発明者ら
は、４位水酸基の脱酸素化を行う目的で、各種スルホニ
ル化物を経由する方法について検討した。
た、各種有機反応溶媒に対する溶解性を高め、次に選択
すべき反応の対象を拡大することができる。本発明者ら
は、４位水酸基の脱酸素化を行う目的で、各種スルホニ
ル化物を経由する方法について検討した。
【００１６】ところで、上記特許第２７８４２０２号公
報に記載の方法によると、反応スキームにみられるとお
り４位スルホニル化物（具体的には、ｐ−トルエンスル
ホニル化物または４−フルオロフェニルスルホニル化
物）をアミノ化合物に転換した後、最終的に脱酸素化を
達成している。
報に記載の方法によると、反応スキームにみられるとお
り４位スルホニル化物（具体的には、ｐ−トルエンスル
ホニル化物または４−フルオロフェニルスルホニル化
物）をアミノ化合物に転換した後、最終的に脱酸素化を
達成している。
【００１７】本発明者らの上記検討によると、７位がト
リメチルシリル化またはトリエチルシリル化されている
場合に、４位にトリフルオロメチルスルホニル基を導入
したトリフラートは、パラジウム触媒還元によって、４
位の脱酸素化と７位の脱シリル化とを、一段で（または
同時に）実施できることを見出した（例えば、７位がｔ
−ブチルジメチルシリル化されている場合は、該一段で
の脱酸素化と脱シリル化を実施することは困難であ
る。）。
リメチルシリル化またはトリエチルシリル化されている
場合に、４位にトリフルオロメチルスルホニル基を導入
したトリフラートは、パラジウム触媒還元によって、４
位の脱酸素化と７位の脱シリル化とを、一段で（または
同時に）実施できることを見出した（例えば、７位がｔ
−ブチルジメチルシリル化されている場合は、該一段で
の脱酸素化と脱シリル化を実施することは困難であ
る。）。
【００１８】こうして、本発明者らが見出した各反応を
段階を組み合わせれば、４−デメチル−ダウノマイシノ
ンから出発してわずか３段階で目的の４−デメトキシ−
ダウノマイシノンが得られる。これに対して上記特許第
２７８４２０２号公報の方法では、６段階の反応を経て
目的の４−デメトキシダウノマイシノンが得られてい
る。したがって本発明によれば、下記の極めて効率のよ
い４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法が提供さ
れる。
段階を組み合わせれば、４−デメチル−ダウノマイシノ
ンから出発してわずか３段階で目的の４−デメトキシ−
ダウノマイシノンが得られる。これに対して上記特許第
２７８４２０２号公報の方法では、６段階の反応を経て
目的の４−デメトキシダウノマイシノンが得られてい
る。したがって本発明によれば、下記の極めて効率のよ
い４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法が提供さ
れる。
【００１９】式
【００２０】
【化１３】
【００２１】で表される４−デメトキシダウノマイシノ
ンの製造方法であって、 ａ） 式（Ａ）：
ンの製造方法であって、 ａ） 式（Ａ）：
【００２２】
【化１４】
【００２３】で表される４−デメチルダウノマイシノン
を、式 (Ｒ)3ＳｉＣｌ （Ｒは、メチルまたはエチルを表す）と酸捕捉剤の存在
下に不活性溶媒中で反応させ、 ｂ） こうして得られる式（Ｂ）：
を、式 (Ｒ)3ＳｉＣｌ （Ｒは、メチルまたはエチルを表す）と酸捕捉剤の存在
下に不活性溶媒中で反応させ、 ｂ） こうして得られる式（Ｂ）：
【００２４】
【化１５】
【００２５】で表される４−デメチル−７−トリアルキ
ルシリルダウノマイシノンをトリフルオロメチルスルホ
ン酸ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸
無水物と、必要により、酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒
中で反応させ、 ｃ） こうして得られる式（Ｃ）：
ルシリルダウノマイシノンをトリフルオロメチルスルホ
ン酸ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸
無水物と、必要により、酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒
中で反応させ、 ｃ） こうして得られる式（Ｃ）：
【００２６】
【化１６】
【００２７】で表される４−トリフルオロメチルスルホ
ニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンを不活
性溶媒中でパラジウム触媒還元することを特徴とする４
−デメトキシダウノマイシノンの製造方法。
ニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンを不活
性溶媒中でパラジウム触媒還元することを特徴とする４
−デメトキシダウノマイシノンの製造方法。
【００２８】また、上記式（Ｃ）で表される化合物は、
本発明者らが知る限りでは、文献未載の化合物であり、
そして７位水酸基のトリアルキルシリル保護基のアルキ
ル基として、トリメチル基またはトリエチル基を選び、
そして４位水酸基を介してトリフラートとしたことによ
り、一段のパラジウム触媒還元により、４位の脱酸素化
と７位の脱保護基反応を同時に達成でき、４−デメトキ
シダウノマイシノンを提供できるという、特有の性質を
有する。加えて、式（Ｃ）で表される化合物は、例え
ば、米国特許第４,５６４,６７４号明細書に記載された
方法に従い、７位のシリル化水酸基を介して直接グリコ
シル化でき、次いで４位の脱酸素化を行い４−デメトキ
シダウノマイシノンを提供できる。したがって、本発明
によれば、有用な合成中間体として、式
本発明者らが知る限りでは、文献未載の化合物であり、
そして７位水酸基のトリアルキルシリル保護基のアルキ
ル基として、トリメチル基またはトリエチル基を選び、
そして４位水酸基を介してトリフラートとしたことによ
り、一段のパラジウム触媒還元により、４位の脱酸素化
と７位の脱保護基反応を同時に達成でき、４−デメトキ
シダウノマイシノンを提供できるという、特有の性質を
有する。加えて、式（Ｃ）で表される化合物は、例え
ば、米国特許第４,５６４,６７４号明細書に記載された
方法に従い、７位のシリル化水酸基を介して直接グリコ
シル化でき、次いで４位の脱酸素化を行い４−デメトキ
シダウノマイシノンを提供できる。したがって、本発明
によれば、有用な合成中間体として、式
【００２９】
【化１７】
【００３０】（式中、Ｒはメチルまたはエチルを表す）
の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキ
ルシリル−ダウノマイシノンが提供される。
の４−トリフルオロメチルスルホニル−７−トリアルキ
ルシリル−ダウノマイシノンが提供される。
【００３１】
【発明の好ましい態様】本発明で用いる式（Ａ）で表さ
れる４−デメチルダウノマイシノンは、特許第２７８４
２０２号明細書に記載されているようなダウノマイシノ
ンからの無水塩化アルミニウム／塩化メチレンを用いる
脱メチル化により得られるものを初め、如何なる方法に
よって得られたものであってもよい。しかし、４−デメ
チルダウノマイシノンを得るための従来の方法は、上記
のドラスティックな条件を利用する必要があるか、ある
いは収率の低いものであった。したがって、より簡易に
工業的に実施できるダウノマイシノンから４位脱メチル
化法が利用できることが望ましいであろう。
れる４−デメチルダウノマイシノンは、特許第２７８４
２０２号明細書に記載されているようなダウノマイシノ
ンからの無水塩化アルミニウム／塩化メチレンを用いる
脱メチル化により得られるものを初め、如何なる方法に
よって得られたものであってもよい。しかし、４−デメ
チルダウノマイシノンを得るための従来の方法は、上記
のドラスティックな条件を利用する必要があるか、ある
いは収率の低いものであった。したがって、より簡易に
工業的に実施できるダウノマイシノンから４位脱メチル
化法が利用できることが望ましいであろう。
【００３２】本発明者らは、４−デメチルダウノマイシ
ノンのより簡単かつ効率のよい取得方法を入手すべく検
討してきた。その結果、本発明者らは、ダウノマイシノ
ンを、ヨウ化アルカリ金属塩（例えば、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムなど）およびハ
ロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、
塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、好ましくは塩化
マグネシウム）を含む適当な不活性な溶媒（例えば、Ｔ
ＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなど）中
で、２０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃において
反応させることにより、４位のメトキシ基からメチルの
脱離が定量的に進行することを見出した。この方法にお
いて、ヨウ化アルカリ金属塩とハロゲン化マグネシウム
はモル比で、約１：２〜２：１の範囲内で使用するのが
好ましいが、これに限定されない。また、式（Ｉ−
１)′の化合物に対するハロゲン化マグネシウムの使用
割合は、モル当量で、０.１〜３倍であることができ
る。
ノンのより簡単かつ効率のよい取得方法を入手すべく検
討してきた。その結果、本発明者らは、ダウノマイシノ
ンを、ヨウ化アルカリ金属塩（例えば、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムなど）およびハ
ロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、
塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、好ましくは塩化
マグネシウム）を含む適当な不活性な溶媒（例えば、Ｔ
ＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなど）中
で、２０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃において
反応させることにより、４位のメトキシ基からメチルの
脱離が定量的に進行することを見出した。この方法にお
いて、ヨウ化アルカリ金属塩とハロゲン化マグネシウム
はモル比で、約１：２〜２：１の範囲内で使用するのが
好ましいが、これに限定されない。また、式（Ｉ−
１)′の化合物に対するハロゲン化マグネシウムの使用
割合は、モル当量で、０.１〜３倍であることができ
る。
【００３３】すなわち、本発明によれば、式
【００３４】
【化１８】
【００３５】で表されるダウノマイシノンを、ヨウ化ア
ルカリ金属およびハロゲン化マグネシウムの存在下に不
活性溶媒中で脱メチル化することにより得られる４−デ
メチルダウノマイシノンを有利に出発原料として使用で
きる。
ルカリ金属およびハロゲン化マグネシウムの存在下に不
活性溶媒中で脱メチル化することにより得られる４−デ
メチルダウノマイシノンを有利に出発原料として使用で
きる。
【００３６】こうして得られるか、あるいはそれ自体既
知の式（Ａ）の４−デメチルダウノマイシノンから式
（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノ
マイシノンへの転化は、例えば、Protective Groups in
Organic Chemistry，John Wiley and Sons,１９９１に
記載されているような通常のシリル化反応（水酸基の保
護）であるが、４−デメチルダウノマイシノンでは、ア
ンスラサイクリノンの４−、６−、７−、９−および１
１位に水酸基が存在する。
知の式（Ａ）の４−デメチルダウノマイシノンから式
（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウノ
マイシノンへの転化は、例えば、Protective Groups in
Organic Chemistry，John Wiley and Sons,１９９１に
記載されているような通常のシリル化反応（水酸基の保
護）であるが、４−デメチルダウノマイシノンでは、ア
ンスラサイクリノンの４−、６−、７−、９−および１
１位に水酸基が存在する。
【００３７】４−デメチルダウノマイシノンの上記シリ
ル化は、本発明に従えば、シリル化剤として、式：(Ｒ)
3ＳｉＣｌ（式中、Ｒはメチルまたはエチルである）で
表されるトリメチルシリルクロライドまたはトリエチル
シリルクロライドを用い、不活性溶媒として、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホン、等のアプロチ
ィック極性溶媒、酢酸エチル等のエステル類を用い、そ
して反応温度として、使用溶媒の還流温度まで、好まし
くは０〜５０℃、より好ましくは２５〜３０℃で実施す
ることができる。かようなシリル化条件によれば、７位
水酸基を選択的に保護することができる（後述の例５
（比較）参照）。この反応に際し生成するハロゲン化水
素酸を捕捉するために、常用されている酸捕捉剤、例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を共存させる
ことができる。
ル化は、本発明に従えば、シリル化剤として、式：(Ｒ)
3ＳｉＣｌ（式中、Ｒはメチルまたはエチルである）で
表されるトリメチルシリルクロライドまたはトリエチル
シリルクロライドを用い、不活性溶媒として、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホン、等のアプロチ
ィック極性溶媒、酢酸エチル等のエステル類を用い、そ
して反応温度として、使用溶媒の還流温度まで、好まし
くは０〜５０℃、より好ましくは２５〜３０℃で実施す
ることができる。かようなシリル化条件によれば、７位
水酸基を選択的に保護することができる（後述の例５
（比較）参照）。この反応に際し生成するハロゲン化水
素酸を捕捉するために、常用されている酸捕捉剤、例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を共存させる
ことができる。
【００３８】式（Ｂ）の４−デメチル−７−トリアルキ
ルシリルダウノマイシノンから式（Ｃ）の４−トリフル
オロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノ
マイシノンへの転化は、不活性溶媒として、前記溶媒に
加えて、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩化炭化水
素類から選ばれる溶媒を用い、酸捕捉剤として、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、ジエチルイソプロピルアミンを用い、使用溶媒
の還流温度まで、好ましくは０〜５０℃、より好ましく
は２５〜３０℃でトリフルオロメチルスルホン酸無水物
またはハロゲン化物を用いて実施することができる。な
お、４位トリフルオロメチルスルホニル化反応は、予め
７位水酸基のシリル化保護がされていない場合には、殆
どまたは全く進行しないことに注意しなければならない
（後述の例６（比較）参照）。
ルシリルダウノマイシノンから式（Ｃ）の４−トリフル
オロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウノ
マイシノンへの転化は、不活性溶媒として、前記溶媒に
加えて、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩化炭化水
素類から選ばれる溶媒を用い、酸捕捉剤として、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、ジエチルイソプロピルアミンを用い、使用溶媒
の還流温度まで、好ましくは０〜５０℃、より好ましく
は２５〜３０℃でトリフルオロメチルスルホン酸無水物
またはハロゲン化物を用いて実施することができる。な
お、４位トリフルオロメチルスルホニル化反応は、予め
７位水酸基のシリル化保護がされていない場合には、殆
どまたは全く進行しないことに注意しなければならない
（後述の例６（比較）参照）。
【００３９】式（Ｃ）の４−トリフルオロメチルスルホ
ニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンから４
−デメトキシダウノマイシノンへの転化は、不活性溶媒
中でのパラジウム触媒還元によって行うことができる。
触媒としては、Ｐｄ(ＯＡｃ) 2、ＰｄＣｌ2またはＰｄ
(ＰＰｈ3)4、あるいはＰｄ(ＯＡｃ)2もしくはＰｄＣｌ2
とＰＰｈ3、ｄｐｐｆ（１,１′−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン）もしくはｄｐｐｐ（１,３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン）とのいずれかの組
み合わせが使用できる。なお、上記の略号Ａｃはアセチ
ル基であり、Ｐｈはフェニル基である。不活性溶媒とし
ては、上記溶媒にアセトニトリルを加えた溶媒を挙げる
ことができる。反応温度としては０〜１００℃、好まし
くは２５〜６０℃を選ぶことができる。なお、４位トリ
フラート基の脱離（もしくは４位酸素脱離）には、７位
水酸基のシリル化保護が必要であることに注意されたい
（上記例７（比較）参照）。
ニル−７−トリアルキルシリルダウノマイシノンから４
−デメトキシダウノマイシノンへの転化は、不活性溶媒
中でのパラジウム触媒還元によって行うことができる。
触媒としては、Ｐｄ(ＯＡｃ) 2、ＰｄＣｌ2またはＰｄ
(ＰＰｈ3)4、あるいはＰｄ(ＯＡｃ)2もしくはＰｄＣｌ2
とＰＰｈ3、ｄｐｐｆ（１,１′−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン）もしくはｄｐｐｐ（１,３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン）とのいずれかの組
み合わせが使用できる。なお、上記の略号Ａｃはアセチ
ル基であり、Ｐｈはフェニル基である。不活性溶媒とし
ては、上記溶媒にアセトニトリルを加えた溶媒を挙げる
ことができる。反応温度としては０〜１００℃、好まし
くは２５〜６０℃を選ぶことができる。なお、４位トリ
フラート基の脱離（もしくは４位酸素脱離）には、７位
水酸基のシリル化保護が必要であることに注意されたい
（上記例７（比較）参照）。
【００４０】以上の各転化反応は、それぞれ高い収率で
行うことができるので、本発明に従えば、ダウノマイシ
ノン（または４−デメチルダウノマイシノン）から４−
デメトキシダウノマイシノンの極めて有用な製造方法が
提供できる。
行うことができるので、本発明に従えば、ダウノマイシ
ノン（または４−デメチルダウノマイシノン）から４−
デメトキシダウノマイシノンの極めて有用な製造方法が
提供できる。
【００４１】
【実施例】以下、具体例を挙げ本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれらの例によって如何なる制限を
受けるものではないことを理解する必要がある。 例１（本発明）：４−デメチルダウノマイシノンの製造
明するが、本発明はこれらの例によって如何なる制限を
受けるものではないことを理解する必要がある。 例１（本発明）：４−デメチルダウノマイシノンの製造
【００４２】
【化１９】
【００４３】ダウノマイシノン６.５７ｇを１３０ｍＬ
のＴＨＦに溶解し、ＫＩ １０.９６ｇ、ＭｇＣｌ2 １
２.５６ｇを加え７５℃で３時間、reflux した。反応液
に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加え、ろ過、０.１ｍｏｌ／Ｌ
ＨＣｌ、MeOH で洗浄した後、減圧乾固し４−デメチル
ダウノマイシノン６.０８ｇを得た。
のＴＨＦに溶解し、ＫＩ １０.９６ｇ、ＭｇＣｌ2 １
２.５６ｇを加え７５℃で３時間、reflux した。反応液
に１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加え、ろ過、０.１ｍｏｌ／Ｌ
ＨＣｌ、MeOH で洗浄した後、減圧乾固し４−デメチル
ダウノマイシノン６.０８ｇを得た。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：
δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.６，３.２Ｈｚ,１Ｈ，８
ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６，５.６，
３.２Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＣＨ 3）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，
１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，３.６
Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝５.６
Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５３（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、
７.３３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７
３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０
（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.１９
（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９７（ｓ，１Ｈ，１１
−ＯＨ）、１３.４８（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ） 例２（本発明）：４−デメチル−７−トリメチルシリル
ダウノマイシノンの製造
δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.６，３.２Ｈｚ,１Ｈ，８
ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６，５.６，
３.２Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＣＨ 3）、２.９８（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，
１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，３.６
Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝５.６
Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５３（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、
７.３３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７
３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０
（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.１９
（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９７（ｓ，１Ｈ，１１
−ＯＨ）、１３.４８（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ） 例２（本発明）：４−デメチル−７−トリメチルシリル
ダウノマイシノンの製造
【００４５】
【化２０】
【００４６】ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−デメチルダウノマ
イシノン５００ｍｇに、トリエチルアミン１.３７ｍｌ
を加え氷冷しているところへ、トリメチルシリルクロラ
イド１.３７ｍｌを加えた後、室温で１時間撹拌した。
この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチル、０.１ｍｏｌ／Ｌ Ｈ
Ｃｌを加え、分配した後、酢酸エチル層をＨ2Ｏ、ブラ
インで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、粗
トリメチルシリル体５３６.９ｍｇを得た。
イシノン５００ｍｇに、トリエチルアミン１.３７ｍｌ
を加え氷冷しているところへ、トリメチルシリルクロラ
イド１.３７ｍｌを加えた後、室温で１時間撹拌した。
この反応液にＨ2Ｏ、酢酸エチル、０.１ｍｏｌ／Ｌ Ｈ
Ｃｌを加え、分配した後、酢酸エチル層をＨ2Ｏ、ブラ
インで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、粗
トリメチルシリル体５３６.９ｍｇを得た。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣ
ｌ3）：δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、 ２.０
３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−
Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６，２.８Ｈ
ｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ 3）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａ
ｘ−Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，
１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）、５.４５（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、
７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７
１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０
（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.２２
（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９４（ｓ，１Ｈ，１１
−ＯＨ）、１３.４９（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ） （ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ+) 例３（本発明）：４−デメチル−４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−７−トリメチルシリルダウノマイシノン
の製造
ｌ3）：δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、 ２.０
３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−
Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６，３.６，２.８Ｈ
ｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ 3）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａ
ｘ−Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，
１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）、５.４５（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、
７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.７
１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.９０
（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１２.２２
（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）、１２.９４（ｓ，１Ｈ，１１
−ＯＨ）、１３.４９（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ） （ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ+) 例３（本発明）：４−デメチル−４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−７−トリメチルシリルダウノマイシノン
の製造
【００４８】
【化２１】
【００４９】７−トリメチルシリル体５０ｍｇを、ＣＨ
2Ｃｌ2 ２ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ７０.５ｍｇを加え、
０℃で撹拌しているところへ、Ｔｆ2Ｏ ０.０５ｍＬを
加え、０℃で２時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢
酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を０.１ｍ
ｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾
燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥した。これに、酢酸エチル１
ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加え、結晶化し４−トリフラ
ート体４０ｍｇを得た。
2Ｃｌ2 ２ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ７０.５ｍｇを加え、
０℃で撹拌しているところへ、Ｔｆ2Ｏ ０.０５ｍＬを
加え、０℃で２時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、酢
酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を０.１ｍ
ｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾
燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥した。これに、酢酸エチル１
ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加え、結晶化し４−トリフラ
ート体４０ｍｇを得た。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）:
δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、２.０３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、
２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２，３.６，２.８Ｈｚ，１
Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、
３.０２（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−
Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，１
Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）、５.４７（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、
７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.９
１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.５０
（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２７
（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.５２（ｓ，１Ｈ，６
−ＯＨ） （ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ+） 例４（本発明）：４−デメトキシダウノマイシノンの製
造
δ＝０.２６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ 3Ｓｉ）、２.０３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、
２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２，３.６，２.８Ｈｚ，１
Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、
３.０２（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−
Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.０Ｈｚ，１
Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）、５.４７（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、
７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.９
１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.５０
（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２７
（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.５２（ｓ，１Ｈ，６
−ＯＨ） （ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ+） 例４（本発明）：４−デメトキシダウノマイシノンの製
造
【００５１】
【化２２】
【００５２】４−トリフラート体９４５ｍｇにＰｄ(Ｐ
ｈ3Ｐ)4 １８４.９ｍｇを加え、ＤＭＦ２０ｍＬに溶解
し系内をＮ2置換した後、トリエチルシラン０.３８ｍＬ
を加え室温で１８時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、
酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を、Ｎａ
ＨＣＯ3、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで
洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、４−デメ
トキシダウノマイシノン４８４.７ｍｇを得た。
ｈ3Ｐ)4 １８４.９ｍｇを加え、ＤＭＦ２０ｍＬに溶解
し系内をＮ2置換した後、トリエチルシラン０.３８ｍＬ
を加え室温で１８時間撹拌した。この反応液にＨ2Ｏ、
酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層を、Ｎａ
ＨＣＯ3、０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで
洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、４−デメ
トキシダウノマイシノン４８４.７ｍｇを得た。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣ
ｌ3）：δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，
１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，
４.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９７（ｄ，Ｊ＝１５.２
Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１
５.２，２.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.７９
（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５４
（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈ
ｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.８５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３
−Ｈ）、８.３６（ｍ，２Ｈ，１−Ｈ，４−Ｈ）、１３.
３３（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.６１（ｓ，１
Ｈ，６−ＯＨ） （ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ+） 例５（比較） この例では、４−デメチルダウノマイシノンのシリル化
の選択性が、使用するシリル化剤やその他の反応条件に
より変動することを示す。（１） ＴＨＦ０.４ｍｌ中
の４−デメチルダウノマイシンノン１０ｍｇに、トリエ
チルアミン０.０５ｍｌを加え氷冷しているところへｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）３
９.３ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反応液に
Ｈ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層
を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃
縮、減圧乾燥し、粗４−ｔ−ブチルジメチルシリルダウ
ノマイシノン（４−ＯＴＢＳ）１１.６ｍｇを得た。
ｌ3）：δ＝２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０Ｈｚ，
１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，
４.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９７（ｄ，Ｊ＝１５.２
Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１
５.２，２.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ）、３.７９
（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）、４.５４
（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈ
ｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.８５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３
−Ｈ）、８.３６（ｍ，２Ｈ，１−Ｈ，４−Ｈ）、１３.
３３（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１３.６１（ｓ，１
Ｈ，６−ＯＨ） （ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ+） 例５（比較） この例では、４−デメチルダウノマイシノンのシリル化
の選択性が、使用するシリル化剤やその他の反応条件に
より変動することを示す。（１） ＴＨＦ０.４ｍｌ中
の４−デメチルダウノマイシンノン１０ｍｇに、トリエ
チルアミン０.０５ｍｌを加え氷冷しているところへｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）３
９.３ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反応液に
Ｈ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エチル層
を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、芒硝乾燥、ろ過、濃
縮、減圧乾燥し、粗４−ｔ−ブチルジメチルシリルダウ
ノマイシノン（４−ＯＴＢＳ）１１.６ｍｇを得た。
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣ
ｌ3）：δ＝０.３０（ｓ，６Ｈ，(ＣＨ 3)2Ｓｉ）、１.
０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１
２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３３（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０，１.６Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ
−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９２
（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.１
７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−
Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｏ
Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３１（ｔ，
Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝
７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.４
Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，
１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２４（ｓ，１Ｈ，１１−Ｏ
Ｈ）、１４.１４（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）（２） ＴＨ
Ｆ１ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシンノン５０ｍｇ
に、イミダ ゾール６６.３ｍｇを加え氷冷しているところへＴＢＳ
Ｃｌ ９８.５ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反
応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エ
チル層を０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、
芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、得られた残渣をＰ
ＴＬＣにて精製し、４,７−ジ−ＯＴＢＳ体４１.４ｍ
ｇ、４,７,１１−トリ−ＯＴＢＳ体１５.２ｍｇを得
た。 ４,７−ジ−ＯＴＢＳ体1 Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１
９，０.２８，０.３０，０.３３（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ3 )2
Ｓｉ）、０.８９，１.０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.００（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７Ｈｚ，１Ｈ，８ａ
ｘ−Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７，１.
８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ＯＣＨ 3）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，１Ｈ，１
０ａｘ−Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１９.０，２.２Ｈ
ｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ），５.４９（ｓ，１Ｈ，９−
ＯＨ）、５.４４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−
Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、
７.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０
２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.３０
（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１４.０９（ｓ，１Ｈ，６
−ＯＨ） トリ−ＯＴＢＳ体1 Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１
４，０.１７，０.１９，０.２９，０.３０，０.３３
（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ3 )2Ｓｉ）、０.８９，１.０５，１.
０９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.９４（ｄｄ，Ｊ＝１
４.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２３（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ
−Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９５
（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２
２（ｄｄ，Ｊ＝１８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−
Ｈ）、５.４７（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４７（ｔ，
Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝
８.０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，
１Ｈ，３−Ｈ）、１４.０７（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ） 例６（比較） この例は、４−デメチルダウノマイシノンの４位水酸基
のトリフルオロメチルスルホニル化を直接的に行うこと
は困難であり、例３に示すように予め７位トリアルキル
シリル化を行っておくことが必要なことを説明する目的
で記載する。
ｌ3）：δ＝０.３０（ｓ，６Ｈ，(ＣＨ 3)2Ｓｉ）、１.
０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１
２.０，４.０Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.３３（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.０，１.６Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ
−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９２
（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.１
７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−
Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｏ
Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.３１（ｔ，
Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝
７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７.４
Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，
１Ｈ，３−Ｈ）、１３.２４（ｓ，１Ｈ，１１−Ｏ
Ｈ）、１４.１４（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）（２） ＴＨ
Ｆ１ｍｌ中の４−デメチルダウノマイシンノン５０ｍｇ
に、イミダ ゾール６６.３ｍｇを加え氷冷しているところへＴＢＳ
Ｃｌ ９８.５ｍｇを加えた後、室温で攪拌した。この反
応液にＨ2Ｏ、酢酸エチルを加え、分配した後、酢酸エ
チル層を０.１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、
芒硝乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥し、得られた残渣をＰ
ＴＬＣにて精製し、４,７−ジ−ＯＴＢＳ体４１.４ｍ
ｇ、４,７,１１−トリ−ＯＴＢＳ体１５.２ｍｇを得
た。 ４,７−ジ−ＯＴＢＳ体1 Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１
９，０.２８，０.３０，０.３３（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ3 )2
Ｓｉ）、０.８９，１.０８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.００（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７Ｈｚ，１Ｈ，８ａ
ｘ−Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.７，１.
８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ−Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ＯＣＨ 3）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，１Ｈ，１
０ａｘ−Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１９.０，２.２Ｈ
ｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−Ｈ），５.４９（ｓ，１Ｈ，９−
ＯＨ）、５.４４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−
Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、
７.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、８.０
２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、１３.３０
（ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）、１４.０９（ｓ，１Ｈ，６
−ＯＨ） トリ−ＯＴＢＳ体1 Ｈ−ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１
４，０.１７，０.１９，０.２９，０.３０，０.３３
（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ3 )2Ｓｉ）、０.８９，１.０５，１.
０９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.９４（ｄｄ，Ｊ＝１
４.６，６.３Ｈｚ，１Ｈ，８ａｘ−Ｈ）、２.２３（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１４.６，６.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ，８ｅｑ
−Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ 3）、２.９５
（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈｚ，１Ｈ，１０ａｘ−Ｈ）、３.２
２（ｄｄ，Ｊ＝１８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ，１０ｅｑ−
Ｈ）、５.４７（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）、５.４７（ｔ，
Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝
８.０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，
１Ｈ，３−Ｈ）、１４.０７（ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ） 例６（比較） この例は、４−デメチルダウノマイシノンの４位水酸基
のトリフルオロメチルスルホニル化を直接的に行うこと
は困難であり、例３に示すように予め７位トリアルキル
シリル化を行っておくことが必要なことを説明する目的
で記載する。
【００５５】４−デメチルシダウノマイシノン１０ｍｇ
を、ＣＨ2Ｃｌ2 ０.２ｍＬに溶解し、ピリジン０.０４
ｍＬを加え、０℃で撹拌しているところへ、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）０.０８ｍＬを加
え、０℃で撹拌したが、ＴＬＣ上で複数のスポットを与
えてしまい、この中に４−トリフルオロメチルスルホニ
ルダウノマイシノンを確認することは出来なかった。ま
た塩基にトリエチルアミンを用いて同様に反応を行った
が同じく４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイ
シノンを確認することは出来なかった。 例７（比較） この例は、４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマ
イシノンの４位の基の脱離には、７位水酸基がシリル保
護されていることが必要であることを示す目的で記載す
る。
を、ＣＨ2Ｃｌ2 ０.２ｍＬに溶解し、ピリジン０.０４
ｍＬを加え、０℃で撹拌しているところへ、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）０.０８ｍＬを加
え、０℃で撹拌したが、ＴＬＣ上で複数のスポットを与
えてしまい、この中に４−トリフルオロメチルスルホニ
ルダウノマイシノンを確認することは出来なかった。ま
た塩基にトリエチルアミンを用いて同様に反応を行った
が同じく４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマイ
シノンを確認することは出来なかった。 例７（比較） この例は、４−トリフルオロメチルスルホニルダウノマ
イシノンの４位の基の脱離には、７位水酸基がシリル保
護されていることが必要であることを示す目的で記載す
る。
【００５６】４−デメチル−４-トリフルオロメタンス
ルホニル−ダウノマイシノン１０ｍｇにＰｄ(ＡｃＯ)2
０.０９ｍｇ、ｄｐｐｆ ０.２１ｍｇを加え、系内をＮ2
置換した後、ＤＭＦ０.５ｍＬに溶解しＥｔ3ＳｉＨ ０.
００８ｍＬを加え室温で１８時間撹拌したが、反応の進
行は認められなかった。
ルホニル−ダウノマイシノン１０ｍｇにＰｄ(ＡｃＯ)2
０.０９ｍｇ、ｄｐｐｆ ０.２１ｍｇを加え、系内をＮ2
置換した後、ＤＭＦ０.５ｍＬに溶解しＥｔ3ＳｉＨ ０.
００８ｍＬを加え室温で１８時間撹拌したが、反応の進
行は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｑ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県座間市南栗原２−２−17 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC25 AC42 AC61 AC80 AC81 BA25 BA37 BA53 BA92 BC10 BE20 BE61 BE62 4H039 CA60 CA80 CA92 CE40 CG90 4H049 VN01 VP01 VQ24 VR23 VR41 VS12 VU07 VU36
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表される４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法
であって、 ａ） 式 【化２】 で表される４−デメチルダウノマイシノンを、式 (Ｒ)3ＳｉＣｌ （Ｒは、メチルまたはエチルを表す）と酸捕捉剤の存在
下に不活性溶媒中で反応させ、 ｂ） こうして得られる式 【化３】 で表される４−デメチル−７−トリアルキルシリルダウ
ノマイシノンをトリフルオロメチルスルホン酸ハロゲン
化物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、必
要により、酸捕捉剤の存在下に不活性溶媒中で反応さ
せ、 ｃ） こうして得られる式 【化４】 で表される４−トリフルオロメチルスルホニル−７−ト
リアルキルシリルダウノマイシノンを不活性溶媒中でパ
ラジウム触媒還元することを特徴とする４−デメトキシ
ダウノマイシノンの製造方法。 - 【請求項２】 ４−デメチルダウノマイシノンが、式 【化５】 で表されるダウノマイシノンを、ヨウ化カリウムおよび
塩化マグネシウムの存在下に不活性溶媒中で脱メチル化
することによって得られる請求項１記載の４−デメトキ
シダウノマイシノンの製造方法。 - 【請求項３】 式 【化６】 で表されるダウノマイシノンを、ヨウ化アルカリ金属お
よびハロゲン化マグネシウムの存在下に不活性溶媒中で
脱メチル化することを特徴とする、式 【化７】 で表される４−デメチルダウノマイシノンの製造方法。 - 【請求項４】 式 【化８】 （式中、Ｒはメチルまたはエチルを表す）の４−トリフ
ルオロメチルスルホニル−７−トリアルキルシリルダウ
ノマイシノン。
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