KR20190011045A - 푸마르산 함유 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 - Google Patents

푸마르산 함유 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 푸마르산 함유 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제에 관한 것이다. 더욱 상세히는 코어 성분으로 푸마르산 결정을 사용하고 쉘 성분으로 디피리다몰과 서방성 방출 제어 고분자를 포함하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린을 포함하는 복합제제에 관한 것이다.

Description

푸마르산 함유 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 {The complex formulation of dipyridamole plus fumaric acid sustained release pellet and aspirin}
본 발명은 푸마르산 함유 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제에 관한 것이다. 더욱 상세히는 코어 성분으로 푸마르산 결정을 사용하고 쉘 성분으로 디피리다몰과 서방성 방출 제어 고분자를 포함하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린을 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
현재 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린을 하나의 캡슐 내에 혼입시켜 복합제제로 상품화한 제제가 Aggrenox라는 상품명으로 시판되고 있다.
Aggrenox 캡슐 내에는 200mg의 디피리다몰 서방성 펠렛과 25mg의 아스피린 정제를 포함하고 있다. 이때 아스피린은 체내 용해시 그의 높은 산성을 통해 위장관 내 pH 환경을 산성 환경으로 변화시켜 디피리다몰의 체내 용해성을 일정하게 증진시킴과 동시에 아스피린의 항 혈전 효과를 디피리다몰에 부여하는 시너지 효과의 복합제제인 것이다.
Aggrenox 캡슐 내에 활성 성분으로 포함되는 디피리다몰은 하기 화학식 1로 표시되는 2,6-비스-(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노-(5,4,d)-피리미딘)의 화학명을 지닌 화합물로서 협심증, 관경화증, 심근경색, 울혈성심부전, 심장판막치환술 후의 혈전/색전증 예방을 위한 항응고제의 보조 및 스테로이드 저항성 신증후군에 의한 요단백 감소, 뇌졸중 예방을 위한 치료 용도로 사용되는 약물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001

상기와 같은 화학 구조를 지닌 디피리다몰은 주로 장기 치료를 요하는 질환에 사용되며 속방형 제제로서 1일 3~4회 투여하여 왔다.
그러나 디피리다몰의 경우 산성 용액 하에서 용해되나 pH 4 이상의 중성 또는 알칼리성 용액 하에서는 물에 거의 녹지 않는 용출 특성을 지닌다. 따라서 디피리다몰은 pH가 낮은 위장관 상부에서는 용이하게 흡수되나 pH가 높은 위장관 하부에서는 난용성이 되어 체내에 거의 흡수되지 않기 때문에 디피리다몰을 위장관 내 pH 환경의 변화에도 지속적으로 흡수할 수 있는 제형의 개발이 요구된다.
또한 디피리다몰을 서방성 제제로 개발하기 위해서도 디피리다몰이 위장관 내의 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하고 위장관 내 어느 흡수 부위에서도 일정한 흡수 속도로 체내에 흡수되어야 하는 조건이 필요하다.
그러나 디피리다몰의 다음과 같은 물리 화학적 특성으로 인해 서방성 제제로의 개발에 어려움이 있었던 것이다.
디피리다몰의 경우 다른 의약품에 비해 그 혈중 반감기가 비교적 짧아 그 활성 성분이 지속적으로 체내에 공급되지 않으면 혈중 농도가 급격히 낮아진다. 또한 디피리다몰의 pH 변화에 따른 용해도 특성 때문에 pH가 4 이상인 위장관 하부에서는 디피리다몰이 체내에서 거의 용해되지 않고 이에 따라 거의 흡수되지 않는 것이다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 대한민국 공개특허공보 10-1983-0004842호 '디피리다몰 서방형 제제의 제조방법'에서는 디피리다몰 또는 그의 염 또는 그의 산 부가염 1몰 당 산성 물질을 적어도 1 당량 이상의 비율로 함유하는 구형 핵을 제조한 후, 50~100 중량%의 산 불용성이며 알칼리성 장액에 가용성인 락카 및 0~50 중량%의 위액 및 장액에 불용성인 락카로 이루어진 코팅 조성물을 상기 구형 핵에 코팅하여 디피리다몰의 서방형 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 상기 특허 방법으로 개발된 서방성 제제의 경우 펠렛 물질로서 주석산 또는 구연산과 디피리다몰의 혼합 성분을 사용하고 메타크릴산/아크릴산 공중합체 등의 고분자를 코팅하여 디피리다몰 서방형 제제를 제조하고 있으나 서방성 고분자의 코팅이 일정치 않은 경우 디피리다몰의 용출이 변화되어 위장관 내의 pH 변화에 따라 일정한 수준 이상의 용해도를 유지할 수 없어 충분한 서방성 제제 효과를 나타내기 어려웠던 것이다.
이에 본 발명자들은 디피리다몰을 유효 성분으로 함유하는 코어-쉘 형 서방성 펠렛을 제조하기 위한 방법을 개발하게 되었고 본 발명과 동일자로 특허출원하는 '푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조방법'에 다음과 같은 기술사항을 개시하게 되었다.
ⅰ) 푸마르산 결정 100 중량부를 코어 물질로 하여 5∼10 중량부의 메타크릴산 공중합체를 이소프로필알코올 및 아세톤 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; ⅱ) 1차 코팅된 펠렛에 50∼150 중량부의 디피리다몰 및 1∼5 중량부의 폴리비닐피롤리돈을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅시키는 단계; ⅲ) 2차 코팅된 펠렛에 3∼7 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트, 2∼5 중량부의 에틸셀룰로오스 및 1∼3 중량부의 트리아세틴을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 3차 코팅하는 단계; 및 ⅳ) 3차 코팅된 펠렛을 건조 선별하는 단계;로 이루어진 디피리다몰을 유효 성분으로 함유하는 서방성 펠렛의 제조방법을 개시한 것이다.
또한 이때 상기 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 또는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체임을 특징으로 하는 것이다.
이러한 코어-쉘형 서방성 펠렛의 제조방법은 푸마르산 결정만을 코어 물질로 사용하고 디피리다몰을 쉘 물질로 코팅시켜 pH 변화에 더욱 안정한 제형을 개시한 것이다.
또한 서방형 고분자인 메타크릴산 공중합체와 장용성 고분자인 히프로멜로오스프탈레이트 및 에틸셀룰로오스를 별개의 쉘 층으로 코팅시켜 pH 변화에도 일정 수준 이상의 용해도를 유지하면서 지속적으로 혈중 농도를 유지하여 1일 1~2회 용량으로 복용 가능한 코어-쉘 형 디피리다몰 서방성 펠렛을 개시한 것이다.
또한 Aggrenox 캡슐 내에 활성 성분으로 포함되는 아스피린은 아세틸살리실산이라는 일반명을 지닌 의약품으로 진통 해열제로 사용되고 있으나 프로트롬빈 생성 억제를 통해 혈소판 제거 반응에 작용하여 혈전을 예방하는 효과가 있어 심혈관 질환이나 심장마비 등의 예방약으로 사용되고 있다.
상기한 바와 같이 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린을 하나의 캡슐 내에 혼입시켜 복합제제로 상품화한 제제가 Aggrenox라는 상품명으로 시판되고 있으나 Aggrenox 캡슐 복합제제의 경우 디피리다몰 서방성 펠렛은 서방출성 방출 프로파일을 나타내나 아스피린 정제의 경우 통상적인 방출 프로파일보다 속방출 프로파일을 나타냄으로써 체내 용해시 디피리다몰의 생체이용률이 급격하게 감소되어 복합제로서의 디피리다몰의 항 혈전 효과를 충분히 부여할 수 없어 그 시너지 효과에 의문이 제기되어 왔던 것이다.
또한 일반적인 복합제의 특성상 활성 약물 상호간에 약물간섭으로 인해 디피리다몰과 아스피린 모두의 생체이용률이 저하되는 문제가 있었던 것이다.
이에 본 발명자들은 본 발명자들이 개발한 '푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛'과 아스피린의 항 혈전 시너지 효과와 생체이용률을 극대화할 수 있는 복합제제를 개발하던 중 디피리다몰 서방성 펠렛, 아스피린에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)와 계면활성제를 포함시킨 디피리다몰과 아스피린을 활성 성분으로 포함하는 복합제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 본 발명자들이 개발한 '푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛'과 아스피린의 항 혈전 시너지 효과와 생체이용률을 극대화할 수 있는 복합제제를 개발코자 한 것이다. 디피리다몰 서방성 펠렛, 아스피린 정제 제제, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 계면활성제를 포함하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제를 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 60∼85 중량%의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛; 10.0∼25 중량%의 아스피린 정제 제제; 1.0∼5.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1∼3.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제를 제공하는 것이다.
이때 상기 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛은 ⅰ) 푸마르산 결정 100 중량부를 코어 물질로 하여 5∼10 중량부의 메타크릴산 공중합체를 이소프로필알코올 및 아세톤 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계; ⅱ) 1차 코팅된 펠렛에 50∼150 중량부의 디피리다몰 및 1∼5 중량부의 폴리비닐피롤리돈을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅시키는 단계; ⅲ) 2차 코팅된 펠렛에 3∼7 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트, 2∼5 중량부의 에틸셀룰로오스 및 1∼3 중량부의 트리아세틴을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 3차 코팅하는 단계; 및 ⅳ) 3차 코팅된 펠렛을 건조 선별하는 단계;로 제조됨을 특징으로 한다.
또한 상기 아스피린 정제 제제는 아스피린 1 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 1.5∼2.5 중량부, 전분 0.2∼0.6 중량부를 포함하며, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.
본 발명의 효과는 본 발명자들이 개발한 '푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛'과 아스피린의 항 혈전 시너지 효과와 생체이용률을 극대화할 수 있는 복합제제를 제공하는 것이다. 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛, 아스피린 정제 제제, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 계면활성제를 포함하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 제조실시예 1의 복합제제, 제조비교예 1 및 제조비교예 2의 복합제제, 시판제품 Aggrenox를 시험동물 투여시 디피리다몰의 혈중 농도의 경시변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 본 발명자들이 개발한 '푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛'과 아스피린의 항 혈전 시너지 효과와 생체이용률을 극대화할 수 있는 복합제제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 디피리다몰 서방성 펠렛, 아스피린 정제 제제, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 계면활성제를 포함하는 디피리다몰과 아스피린을 활성 성분으로 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
본 발명의 복합제제의 조성은 60∼85 중량%의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛; 10.0∼25 중량%의 아스피린 정제 제제; 1.0∼5.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1∼3.0의 계면활성제를 포함하는 것이다.
또한 상기 아스피린 정제 제제는 아스피린 1 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 1.5∼2.5 중량부, 전분 0.2∼0.6 중량부를 포함한다.
이하 본 발명의 복합제제에 대해 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 구성성분인 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조방법을 단계별로 살펴보면 다음과 같다.
1) 푸마르산 결정 100 중량부를 코어 물질로 하여 5∼10 중량부의 메타크릴산 공중합체를 이소프로필알코올 및 아세톤 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계이다.
메타크릴산 공중합체에 이소프로필알코올 및 아세톤 혼합용매를 첨가 교반하고 트리에틸시트레이트와 탈크를 첨가하고 교반하여 얻어진 코팅액을 푸마르산 결정에 스프레이 분사하여 코팅된 푸마르산 펠렛을 얻는 단계이다.
이때 상기 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 또는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체이다.
2) 1차 코팅된 펠렛에 50∼150 중량부의 디피리다몰 및 1∼5 중량부의 폴리비닐피롤리돈을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅시키는 단계이다.
이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 폴리비닐피롤리돈을 혼합 교반하여 균질하게 분산시킨 후 디피리다몰을 혼합 교반하여 디피리다몰 액을 얻는 단계이다.
3) 1차 코팅된 푸마르산 펠렛에 디피리다몰 용액을 분무 분사하여 2차 코팅된 디피리다몰 펠렛을 얻는 단계이다.
상기 단계 1)에서 얻어진 푸마르산 펠렛에 상기 단계 2)에서 얻어진 디피리다몰액을 스프레이 분사하여 디피리다몰 펠렛을 얻는 단계이다.
4) 2차 코팅된 펠렛에 3∼7 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트, 2∼5 중량부의 에틸셀룰로오스 및 1∼3 중량부의 트리아세틴을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 3차 코팅하는 단계이다.
히프로멜로오스 프탈레이트와 에틸셀룰로오스를 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 혼합 용해시킨 후 트리아세틴과 탈크를 추가 혼합 교반하여 얻은 코팅액을 상기 단계 3)의 디피리다몰 펠렛에 스프레이 분사하여 코팅된 코어-쉘 형 서방성 디피리다몰 펠렛을 얻는 단계이다.
상기의 방법으로 제조된 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛은 일정한 직경과 균질한 표면을 지니고 이러한 펠렛의 물리적 특성으로 pH 변화에도 안정한 용출을 가능케한 것이다.
본 발명에 있어서 푸마르산은 생체내 노출시 디피리다몰 주변의 미세환경 pH를 저하시키고 그에 따라 디피리다몰의 수-용해도를 증가시켜 생체흡수율을 증가시킨다. 이에 따라 푸마르산은 중성 내지는 염기성의 높은 pH 환경에서도 디피리다몰의 용해도를 증가시키는 효과를 나타낸다.
상기 푸마르산 결정의 함량과 디피리다몰의 함량은 푸마르산 결정 100 중량부에 대해 디피리다몰 50∼150 중량부를 함유한다. 만약 푸마르산 결정 100 중량부에 대해 디피리다몰 50 중량부 미만을 함유할 경우 디피리다몰 코팅 필름의 형성능을 저하시키기 때문에 코팅 효율과 품질에 악영향을 주고, 150 중량부를 초과하는 경우에는 원하는 수준의 디피리다몰 용해도를 얻을 수 없다.
본 발명의 코어-쉘형 서방성 펠렛은 0.1∼2.0mm의 직경을 지니고 바람직하게는 0.2∼1.5mm의 직경을 지닌다.
한편 본 발명의 또 다른 구성성분인 아스피린 정제 제제는 아스피린 1 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 1.5∼2.5 중량부, 전분 0.2∼0.6 중량부를 포함하는 타블렛 형 제제이다.
통상 1개의 아스피린 정제 제제는 80∼120mg 정도이고 그 중 주성분인 아스피린의 함량은 20∼30mg 정도이다.부형제로서 미세결정셀룰로오스는 50∼60mg 정도 포함되고 붕해제로서 전분은 5∼15mg 정도 포함된다.
또한 아스피린 정제 제제 내에는 활택제로서 스테아르산, 탈크 등을 더욱 포함할 수 있다.
또한 필요시 아스피린 정제 제제를 당의정 형태로 제조할 수 있으며 이때 당의정의 기재로는 히프로멜로오스를 사용하는 것이 바람직하다.
통상 본 발명의 복합 제제는 캡슐 내에 450∼550mg의 디피리다몰 펠렛과 90∼110mg의 아스피린 정제 제제를 포함한다.
또한 본 발명의 캡슐 내에 활성 성분으로 포함되는 아스피린은 프로트롬빈 생성 억제를 통해 혈소판 제거 반응에 작용하여 혈전을 예방하는 효과가 있어 심혈관 질환이나 심장마비 등의 예방을 위해 포함시킨다.
본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛은 서방출성 방출 프로파일을 나타내나 아스피린 정제의 경우 통상적인 방출 프로파일보다 속방출 프로파일을 나타냄으로써 체내 용해시 아스피린의 생체이용률이 급격하게 감소되는 문제가 있었다.
그러나 본 발명은 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린간의 약물 간섭에 의한 생체이용률의 저하를 방지하기 위해 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 고분자를 방출 조절 고분자로 사용하고 계면활성제를 첨가시켜 활성성분인 디피리다몰과 아스피린 모두의 생체이용률을 극대화시킨 것이다.
이때 방출 조절 고분자로 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 점도가 12∼2000cps 범위인 것이다. 만약 점도가 2000cps를 초과하면 디피리다몰과 아스피린의 약물 용출이 낮아져 그 생체이용률의 저하를 초래할 수 있다.
특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스에 의한 방출 조절 효과는 아스피린에 영향을 미쳐 아스피린의 혈중 농도가 급격히 상승하거나 하락하는 것을 방지할 수 있다.
또한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 디옥틸설포숙시네이트 나트륨 또는 라우릴 설페이트 나트륨; 글리세롤의 모노, 디 및 트리에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디에스테르 또는 유리 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상의 계면활성제를 사용할 수 있다.
특히 바람직하게는 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상이다.
본 발명에 따른 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제는 다양한 pH 영역에서도 우수한 디피리다몰 및 아스피린의 생체 용해도 및 pH 안정성을 나타내므로 위장관 전 영역에 걸쳐서 우수한 생체이용률을 나타낼 뿐 아니라 최소화된 약물 흡수 편차를 나타냄으로써 협심증, 관경화증, 심근경색, 울혈성심부전, 심장판막치환술 후의 혈전/색전증 예방을 위한 항응고제의 보조 및 스테로이드 저항성 신증후군에 의한 단백뇨 감소, 뇌졸중 예방을 위한 치료 용도로 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(제조실시예 1) 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
(단계 1) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조
이소프로필알코올 150ml에 메타크릴산 공중합체 15g을 첨가 교반시켜 균일화된 분산체를 확인하고 여기에 아세톤 100ml를 첨가하여 맑은 용액이 될 때까지 교반한다. 이후 트리에틸시트레이트 1.7g과 탈크 3.4g을 넣고 혼합물이 균질하게 분산될 때까지 교반한다. 이후 #100SS 체로 여과시킨 코팅액을 푸마르산 결정 251.4g에 스프레이 분사한다.
이소프로필알코올 1000ml, 디클로로메탄 600g에 폴리비닐피롤리돈 7g을 혼합, 교반하여 균질하게 분산시키고 디피리다몰 200g을 첨가한 후 맑은 용액이 될 때까지 교반한다.
상기 코팅된 푸마르산 펠렛에 단계 2의 디피리다몰 용액을 스프레이 분사한다. 이후 40~45℃에서 40분간 건조시킨 후 #16 체에 여과시키고 다시 #30 진동체로 거른다.
이소프로필알코올 750ml에 히프로멜로오스 프탈레이트 12.5g과 에틸셀룰로오스 7.5g을 혼합, 교반하여 균질하게 분산시키고 디클로로메탄 550g을 혼합한 후 맑은 용액이 될 때까지 교반한다. 이후 트리아세틴 2g 및 탈크 2g을 넣고 혼합물이 균질하게 분산될 때까지 교반시킨 후 #100SS 체로 여과시킨다.
상기 펠렛에 상기 코팅액을 스프레이 분사시켜 코팅한다. 이후 40~45℃에서 40분간 건조시킨 후 #16 체에 여과시키고 다시 #30 진동체로 여과시킨다.
(단계 2) 아스피린 정제 제제의 제조
아스피린 25mg에 대해 미세결정셀룰로오스 55mg, 전분 10mg, 기타 첨가제 10mg을 포함하는 아스피린 정제 제제를 제조한다. 아스피린 1개 정제의 무게를 100mg으로 하였다.
(단계 3) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
상기 단계 1에서 수득된 100g의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛에 20g의 아스피린 정제 제제(100mg의 아스피린 정제 제제 200개), 3g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 2g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 200 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 함량은 500mg이었고 아스피린 정제 제제의 함량은 100mg이었다.
(제조실시예 2) 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
(단계 1) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조
(단계 2) 아스피린 정제 제제의 제조
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
상기 단계 1에서 수득된 95g의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛에 20g의 아스피린 정제 제제(100mg의 아스피린 정제 제제 200개), 3g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 2g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 200 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 함량은 475mg이었고 아스피린 정제 제제의 함량은 100mg이었다.
(제조비교예 1) 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조(계면활성제 불포함)
(단계 1) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조
(단계 2) 아스피린 정제 제제의 제조
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
상기 단계 1에서 수득된 100g의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛에 20g의 아스피린 정제 제제(100mg의 아스피린 정제 제제 200개), 5g의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 혼합시켜 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 200 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 함량은 500mg이었고 아스피린 정제 제제의 함량은 100mg이었다.
(제조비교예 2) 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조(HPMC 불포함)
(단계 1) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조
(단계 2) 아스피린 정제 제제의 제조
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
상기 단계 1에서 수득된 100g의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛에 20g의 아스피린 정제 제제(100mg의 아스피린 정제 제제 200개), 5g의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합시켜 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 200 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 함량은 500mg이었고 아스피린 정제 제제의 함량은 100mg이었다.
(제조비교예 3) 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조(HPMC 및 계면활성제 불포함)
(단계 1) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 제조
(단계 2) 아스피린 정제 제제의 제조
단계 1 및 2는 제조실시예 1과 동일하게 제조하였다.
(단계 3) 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제의 제조
상기 단계 1에서 수득된 100g의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛에 20g의 아스피린 정제 제제(100mg의 아스피린 정제 제제 200개)를 혼합시켜 본 발명의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 200 캡슐을 제조하였다. 1 캡슐 당 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛의 함량은 500mg이었고 아스피린 정제 제제의 함량은 100mg이었다.
(실시예 1) 디피리다몰 용출 시험(회전검체통법)
상기 제조실시예 1~2 및 제조비교예 1~3에서 제조된 복합제제 1 캡슐을 취하여 37℃에서 시험액으로 0.1N 염산 900ml를 써서 회전검체통법 용출시험법에 따라 1시간 동안 매분 100 회전으로 시험한다. 용출시험 시작 1시간 후 단계 1의 용출액을 취하여 여과한 다음 이 액 10ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 50ml로 한 액을 A로 한다.
용출액에서 바스켓을 제거하여 80ml 물에 3분간 담갔다 꺼낸 후 pH 5.5 인산염 완충액 900ml를 시험액을 사용하여 단계 1에 따라 용출 시험을 실시한다. 단계 1~3의 용출 시간(1h)을 포함하여 2, 5, 7 시간에 해당하는 때에 용출액을 취하여 여과한 다음 이 액 1ml를 취하여 0.1 N 염산으로 희석하여 5ml로 한 액을 B로 한다.
디피리다몰 표준품 200mg을 900ml 0.1N 염산에 녹이고 이 액 10ml를 취하여 0.1N 염산으로 희석하여 50ml로 한 액을 표준액으로 한다.
표준액, A액, B액을 자외가시부 흡광도 측정법(405nm)에 따라 흡광도를 측정하여 제조실시예 1~2 및 제조비교예 1~3 에서 제조된 복합제제 내의 디피리다몰 용출율을 표 1에 나타내었다.
복합제제의 용출율
시간 제조
실시예 1		 제조
실시예 2		 제조
비교예 1		 제조
비교예 2		 제조
비교예 3		 상한 하한
0 0 0 0 0 0 15 -15
1 18.2 20.3 16.4 12.0 10.0 40.00 10.00
3 58.0 61.9 46.5 45.1 46.7 75.00 45.00
5 84.3 87.2 70.4 64.1 61.3 100.00 70.00
7 93.2 95.4 80.5 77.4 70.0 115.00 85.00
(단위 : 중량%)
상기 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 제조실시예 1~2에서 제조된 복합제제 내의 디피리다몰 용출의 경우 1, 3, 5, 7시간 경과 이후에 용출율이 모두 용출율 하한을 초과하였다. 그러나 제조비교예 1~3에서 제조된 복합제제 내의 디피리다몰 용출의 경우 1, 3시간 경과까지는 용출율 하한을 초과하는 용출을 나타내었으나 5시간 이후에는 제조비교예 1에서 제조된 서방성 펠렛만이 용출율 하한인 70% 용출을 초과하였으며 7시간 이후에는 제조비교예에서 제조된 모든 서방성 펠렛이 용출율 하한인 85%에도 미달하였다.
(실시예 2) 생체이용률 시험
제조실시예 1, 제조비교예 1, 제조비교예 2 및 대조약으로 시판제품인 Aggrenox에 대한 디피리다몰의 생체이용률을 확인하기 위하여, 시험동물 비글견을 대상으로 디피리다몰의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다.
피험개체의 수는 각 군당 4마리씩 총 28마리이며, 상기 복합제제들을 분쇄 후 각각 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(CMC)용액에 분산시켜 디피리다몰로서 10mg/kg을 경구로 투여하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 디피리다몰의 농도를 측정하고, 디피리다몰의 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 분석하여 그 결과를 도 1 및 표 2에 나타내었다.
복합제제의 약물 동역학적 파라미터
시판 제품
Aggrenox		 제조
실시예 1		 제조
비교예 1		 제조
비교예 2
AUC
(ng·hr/ml)		 1342.1 1729.9 1343.6 949.3
Cmax
(ng/ml)		 842.3 1056.2 522.6 456.1
Tmax(시) 1.0 1.0 1.0 1.0
AUC T/R 비 - 1.29 1.01 0.72
본 발명의 제조실시예 1에서 제조된 복합제제가 시판 제품인 Aggrenox 보다 높은 생체이용률을 나타내었다. 이를 상세히 살펴보면 AUC(Area under curve)의 경우 28% 이상 증가되었으며 Cmax(최고농도) 역시 25% 이상 증가되었다. 한편 최고 농도에 이르는 시간인 Tmax는 시판 제품과 동일하게 나타난다.
도 1은 본 발명의 제조실시예 1의 복합제제, 제조비교예 1 및 제조비교예 2의 복합제제, 시판제품 Aggrenox를 시험동물 투여시 디피리다몰의 혈중 농도의 경시변화를 나타낸 그래프이다.
한편 제조비교예 1 및 제조비교예 2에서 제조된 복합제제의 경우 제조비교예 1에서 제조된 복합제제의 약물 동역학적 파라미터는 시판 제품인 Aggrenox와 거의 유사하였으나 제조비교예 2에서 제조된 복합제제의 약물 동역학적 파라미터는 시판 제품인 Aggrenox보다 낮게 나타났다.

Claims (2)

  1. 60∼85 중량%의 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛; 10.0∼25 중량%의 아스피린 정제 제제; 1.0∼5.0 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 및 0.1∼3.0 중량%의 계면활성제;를 포함하는 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제에 있어서,
    상기 푸마르산 결정을 코어 성분으로 함유하는 디피리다몰 서방성 펠렛은
    ⅰ) 푸마르산 결정 100 중량부를 코어 물질로 하여 5∼10 중량부의 메타크릴산 공중합체를 이소프로필알코올 및 아세톤 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 1차 코팅시키는 단계;
    ⅱ) 1차 코팅된 펠렛에 50∼150 중량부의 디피리다몰 및 1∼5 중량부의 폴리비닐피롤리돈을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 2차 코팅시키는 단계;
    ⅲ) 2차 코팅된 펠렛에 3∼7 중량부의 히프로멜로오스 프탈레이트, 2∼5 중량부의 에틸셀룰로오스 및 1∼3 중량부의 트리아세틴을 이소프로필알코올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시킨 용액을 분무 분사시켜 3차 코팅하는 단계; 및
    ⅳ) 3차 코팅된 펠렛을 건조 선별하는 단계;로 제조됨
    을 특징으로 하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 아스피린 정제 제제는 아스피린 1 중량부에 대해 미세결정셀룰로오스 1.5∼2.5 중량부, 전분 0.2∼0.6 중량부를 포함하며, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제.
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