PL206190B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca prawastatynę i aspirynę - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca prawastatynę i aspirynęInfo
- Publication number
- PL206190B1 PL206190B1 PL377265A PL37726503A PL206190B1 PL 206190 B1 PL206190 B1 PL 206190B1 PL 377265 A PL377265 A PL 377265A PL 37726503 A PL37726503 A PL 37726503A PL 206190 B1 PL206190 B1 PL 206190B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- layer
- aspirin
- tablet
- pravastatin
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca prawastatynę i aspirynę w preparacie przeznaczonym do zmniejszania wzajemnego oddział ywania prawastatyna: aspiryna. Kompozycja według wynalazku jest korzystnie w postaci tabletki, posiadającej trzy lub więcej warstw, która zawiera aspirynę w jednej warstwie i prawastatynę w drugiej warstwie, które to warstwy są oddzielone od siebie przez co najmniej jedną środkową warstwę barierową, w taki sposób, aby zminimalizować wzajemne oddziaływanie aspiryny ze statyną, do stosowania w obniżaniu cholesterolu i zmniejszaniu ryzyka zawał u serca, i sposób obniż ania cholesterolu i zmniejszania ryzyka zawał u serca, wykorzystujący taką kompozycję.
Zastosowanie aspiryny do zmniejszania ryzyka zawału serca i zastosowanie statyn do obniżania cholesterolu i zapobiegania lub leczenia miażdżycy tętnic i choroby układu krążenia i choroby naczyniowej mózgu są dobrze udokumentowane. Rzeczywiście, nie jest niezwykłe, że pacjenci posiadający podwyższone poziomy cholesterolu, którzy są w grupie wysokiego ryzyka zawału serca, przyjmują zarówno statynę jak i aspirynę. Jednak, zastosowanie zarówno statyny, jak i aspiryny może wymagać szczególnej uwagi, aby zapewnić, że wzajemne oddziaływanie, obejmujące fizyczną i chemiczną niekompatybilność, i działania uboczne, są utrzymane na minimalnym poziomie, z jednoczesnym osiągnięciem maksimum korzyści z tych leków.
Odnośnie możliwego fizycznego oddziaływania leku, aspiryna jest kwasem, podczas gdy niektóre statyny, takie jak prawastatyna, atorwastatyna i cerywastatyna, są solami metali alkalicznych. Z tego względu, zmieszanie takich statyn (soli metali alkalicznych) z aspiryną może prowadzić do hydrolizy aspiryny, jak również rozkładu statyny. Prawastatyna jest związkiem nietrwałym w warunkach kwasowych. Jeśli prawastatynę i aspirynę połączy się, aspiryna może spowodować rozkład prawastatyny, który prowadzi do zmniejszonej biodostępności prawastatyny.
Znane jest działanie drażniące aspiryny na układ pokarmowy i możliwość wystąpienia krwawienia, jeśli stosuje się ją w leczeniu długotrwałym. Z tego względu jest pożądane w długotrwałym leczeniu aspiryną, aby dostarczać ją w postaci, która minimalizuje działania szkodliwe, na przykład buforowane preparaty aspiryny.
W świetle powyższych, jest widoczna długo oczekiwana potrzeba wśród pacjentów, wymagających przyjmowania zarówno statyny i aspiryny, preparatu statynowo-aspirynowego, który zapewnia maksimum obniżania cholesterolu i zmniejszania ryzyka zawału serca, bez niepożądanych działań ubocznych i oddziaływania leku normalnie związanego z zastosowaniem takiego połączenia.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6235311 Ullah'a i inni, ujawnia dwuwarstwową tabletkę, która zawiera aspirynę w pierwszej warstwie i statynę w drugiej warstwie, która to tabletka jest przygotowana tak, aby zminimalizować oddziaływanie pomiędzy aspiryną i statyną. Warstwa zawierająca statynę zawiera jeden lub więcej środków buforujących, ograniczających niepożądane oddziaływanie pomiędzy aspiryną i statyną.
WO 94/06416 ujawnia trójwarstwową tabletkę, która zawiera zewnętrzną warstwę natychmiastowego uwalniania, zewnętrzną warstwę powolnego uwalniania, i środkową warstwę barierową, która może zawierać bufor, która oddziela warstwę natychmiastowego uwalniania od warstwy powolnego uwalniania. Wśród leków, które mogą być obecne w tabletkach są nie steroidowe środki przeciwzapalne.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4590183 Bailey'a ujawnia wielowarstwową tabletkę, która zawiera aspirynę i tiosiarczan sodu, które mogą być rozdzielone od siebie obojętną barierą (przegrodą).
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej prawastatynę i aspirynę w preparacie przeznaczonym do zmniejszenia wzajemnego oddziaływanie prawastatyna : aspiryna, która według wynalazku zawiera prawastatynę i aspirynę przygotowane razem w postaci struktury sandwiczowej, przy czym aspiryna jest obecna w pierwszej warstwie, a prawastatyna jest obecna w innej warstwie zaś druga lub środkowa warstwa barierowa, oddziela wspomnianą pierwszą warstwę zawierającą aspirynę od wspomnianej innej warstwy zawierającej prawastatynę, a środkowa warstwa barierowa zawiera jeden lub wiele środków buforujących.
W kompozycji wedł ug wynalazku, korzystnie, wspomniana struktura sandwiczowa jest w postaci tabletki.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera 20 mg, 40 mg lub 80 mg prawastatyny.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera 81 mg lub 325 mg aspiryny.
PL 206 190 B1
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, pierwsza warstwa zawiera granulki aspiryny, jeden lub wiele środków pęczniejących i ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, inna warstwa zawiera prawastatynę, jeden lub wiele środków pęczniejących, ewentualnie jeden lub wiele środków wiążących, ewentualnie jeden lub wiele środków buforujących, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, środkowa warstwa barierowa zawiera dodatkowo jeden lub wiele środków pęczniejących i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, ś rodkiem buforującym jest węglan wapnia, tlenek magnezu, węglan magnezu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, fosforan sodu, wodorotlenek glinu, węglan dihydroksyglinowo-sodowy, węglan sodu, wodorowęglan sodu, siarczan glinowomagnezowy zasadowy lub węglan glinowo-magnezowy zasadowy w postaci wspólnie suszonego żelu, octan sodu, cytrynian sodu, winian sodu, fumaran sodu, maleinian sodu, bursztynian sodu, tlenek glinu lub ich mieszaniny dwóch lub wielu z nich.
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, środkowa warstwa barierowa zawiera granulki potrójnego buforu alkalicznego, który zawiera węglan wapnia, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan sodu monozasadowy, środek pęczniejący i kwas cytrynowy oraz ewentualnie tabletkowy środek poślizgowy.
W kompozycji według wynalazku, korzystnie, pierwsza warstwa zawiera aspirynę, jeden lub wiele środków pęczniejących, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek; środkowa warstwa barierowa zawiera jeden lub wiele środków pęczniejących, jeden lub wiele środków buforujących, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek; a inna warstwa zawiera prawastatynę , jeden lub wiele środków pęczniejących, ewentualnie jeden lub wiele środków buforujących, ewentualnie jeden lub wiele środków wiążących, ewentualnie jeden lub wiele środków ułatwiających rozpad, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, ponadto zawiera zewnętrzną ochronną powłokę lub warstwę wykończeniową otaczającą wspomnianą tabletkę.
W kompozycji wedł ug wynalazku, korzystnie, aspiryna jest w postaci powlekanych dojelitowo granulek aspiryny.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera trój-warstwową tabletkę, obejmującą zewnętrzną warstwę zawierającą prawastatynę, inną zewnętrzną warstwę zawierającą aspirynę i środkową warstwę barierową zawierającą jeden lub wiele środków buforujących.
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, stanowi trójwarstwową tabletkę.
Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazku, jest w postaci trójwarstwowej tabletki i ma następujący skład:
pierwsza warstwa zawierająca aspirynę:
- granulki zawierają ce aspirynę i skrobię
- ewentualnie laktoza
- ewentualnie celuloza mikrokrystaliczna
- ewentualnie kroskarmeloza sodowa
- stearynian magnezu lub cynku środkowa warstwa barierowa:
- granulki potrójnego buforu alkalicznego o nastę pują cym skł adzie:
-- węglan wapnia
-- węglan magnezu
-- tlenek magnezu
-- fosforan sodu monozasadowy
-- skrobia kukurydziana
-- kwas cytrynowy
-- ewentualnie celuloza mikrokrystaliczna
-- stearynian magnezu lub cynku trzecia warstwa zawierająca prawasatynę
- sól sodowa prawastatyny
- laktoza
- celuloza mikrokrystaliczna
PL 206 190 B1
- poliwinylopirolidon - tlenek magnezu - kroskarmeloza sodowa - stearynianu magnezu lub cynku.
Kompozycja według, korzystnie jest w postaci tabletki i ma następujący skład: Tabletka 1
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Sól sodowa prawastatyny | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | Ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 400,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 75,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 124,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 90,00 mg zawierające 81 mg aspiryny |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Laktoza | 160,50 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całkowita warstwa trzecia | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
lub
Tabletka 2
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Sól sodowa prawastatyny | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, czerwony | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 400,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 361,10 mg zawierające 325 mg aspiryny |
| Stearynian cynku | 0,90 |
| Całkowita warstwa trzecia | 362,00 |
| Całkowita waga tabletki | 962,00 |
lub
Tabletka 3
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Sól sodowa prawastatyny | 80,00 |
| Monowodzian laktozy | 211,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 28,00 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Błękit #2 pigment glinowy 11-14% | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 406,80 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 75,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 124,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 90,00 mg zawierające 81 mg aspiryny |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Laktoza | 160,50 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całkowita warstwa trzecia | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 906,80 |
PL 206 190 B1 lub
Tabletka 4
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Sól sodowa prawastatyny | 80,00 |
| Monowodzian laktozy | 212,60 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 28,00 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona1 | ile potrzeba |
| Całkowita warstwa pierwsza | 406,80 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (warstwa pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 361,10 mg zawierająca 325 mg aspiryny |
| Stearynian cynku | 0,90 |
| Całkowita warstwa trzecia | 362,00 |
| Całkowita waga tabletki | 968,80 |
lub
Tabletka 5
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Sól sodowa prawastatyny | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 263,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,70 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,30 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,20 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 3,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 405,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian magnezu | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 90,08 mg zawierające 81 mg aspiryny |
| Kroskarmeloza sodowa | 8,85 |
| Laktoza | 193,86 |
| Stearynian cynku | 2,21 |
| Całkowita warstwa trzecia | 295,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
PL 206 190 B1 lub
Tabletka 6 lub 7
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Sól sodowa prawastatyny | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 400,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 198,84 |
| Brązowy barwnik PB-1596 | 0,16 |
| Stearynian magnezu | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 89,55 mg zawierające 81 mg aspiryny |
| Laktoza Fast-Flo | 160,95 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
przy czym tabletka 6 zawiera prawastatynę w postaci granulek wytworzonych w procesie granulacji na mokro, a tabletka 7 zawiera warstwę prawastatyny otrzymaną przez bezpośrednie sprasowanie;
lub
Tabletka 8
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Sól sodowa prawastatyny | 20,00 |
| Monowodzian laktozy | 129,90 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30,10 |
| Poliwinylopirolidon | 2,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 6,60 |
| Kroskarmeloza sodowa | 10,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,40 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 200,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 75,00 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 124,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 90,00 mg zawierające 81 mg aspiryny |
| Laktoza Fast-Flo | 160,50 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całkowita warstwa trzecia | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 700,00 |
lub
Tabletka 9
| Składnik | Ilość na tabletkę(mg) |
| Sól sodowa prawastatyny | 20,00 |
| Monowodzian laktozy | 129,90 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30,10 |
| Poliwinylopirolidon | 2,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 6,60 |
| Kroskarmeloza sodowa | 10,00 |
| Tlenek żelazowy, czerwony | 0,40 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całkowita warstwa pierwsza | 200,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całkowita warstwa druga (pośrednia) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi | 361,10 mg zawierające 325 mg aspiryny |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całkowita warstwa trzecia | 362,00 |
| Całkowita waga tabletki | 762,00 |
1 przy czym oczyszczona woda1 w pierwszej warstwie w tabletkach 1 do 6 i 9 jest stosowana do granulacji na mokro i usuwana podczas suszenia; a granulki potrójnego bufora alkalicznego2, stosowane w tabletkach 1 do 9, mają nastę pują cy skł ad: wę glan wapnia 52,63% wagowo, tlenek magnezu, ciężki 21,05% wagowo, węglan magnezu 13,16% wagowo, monozasadowy fosforan sodu 1,32% wagowo, skrobia kukurydziana 10,52% wagowo, kwas cytrynowy 1,32% wagowo.
W kompozycji wedł ug wynalazku, korzystnie, aspiryna jest w postaci powlekanych dojelitowo granulek aspiryny i/lub prawastatyna jest w postaci powlekanych dojelitowo granulek prawastatyny.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do obniżania cholesterolu w osoczu lub zapobiegania lub hamowania lub leczenia miażdżycy tętnic lub zmniejszania ryzyka lub leczenia przypadku lub choroby krążeniowej, choroby tętnic wieńcowych lub choroby naczyniowej mózgu.
PL 206 190 B1
Tak więc, według wynalazku dostarczona jest kompozycja farmaceutyczna, która jest korzystnie w postaci tabletki, zawierającej prawastatynę i aspirynę przygotowana tak, aby zmniejszyć i/lub zahamować oddziaływanie prawastatyna : aspiryna. Tabletka według wynalazku występuje korzystnie w postaci struktury sandwiczowej, która obejmuje jedną warstwę, zawierającą aspirynę, drugą warstwę, zawierającą prawastatynę, i jedną lub więcej pośrednich lub środkowych warstw barierowych lub innych warstw funkcyjnych, które oddzielają warstwy aspiryny i prawastatyny, i minimalizują oddziaływanie wzajemne pomiędzy składnikami w tych warstwach; jedna lub więcej z tych warstw może ewentualnie zawierać składniki czynne, takie jak środek buforujący, który zmniejsza podrażnienie żołądka spowodowane aspiryną.
Ewentualnie, tabletka może obejmować warstwę aspiryny i warstwę prawastatyny, oddzielone pośrednią lub środkową warstwą barierową, z dodatkową warstwą lub warstwami, zastosowanymi do zewnętrznej powierzchni warstwy prawastatyny, warstwy aspiryny lub obydwu. Te dodatkowe warstwy mogą być dla celów estetycznych, aby zamaskować smak substancji, i/lub zapewnić dostarczanie dodatkowych materiałów czynnych, takich jak bufory lub inne składniki, takie jak niacyna, które są często wspólnie podawane ze statynami.
Tabletka według wynalazku dostarcza pacjentowi maksimum korzyści, obejmujących maksymalne obniżanie cholesterolu i zmniejszone ryzyko zawału serca z minimalną fizyczną i chemiczną nie kompatybilnością (obejmującą minimalne oddziaływanie prawastatyny : aspiryny), i zmniejszone działania uboczne normalnie związane ze stosowaniem takich leków.
Kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie do obniżania cholesterolu w osoczu, zapobiegania lub hamowania lub leczenia miażdżycy tętnic, i/lub zmniejszania ryzyka lub leczenia przypadków chorób krążeniowych, obejmujących chorobę tętnic wieńcowych i chorobę naczyniową mózgu, w którym kompozycja farmaceutyczna, zawierająca połączenie prawastatyny i aspiryny w postaci dawki pojedynczej, jak opisano powyżej, w taki sposób, aby zminimalizować oddziaływanie prawastatyny i aspiryny, jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.
Korzystne farmaceutyczne kompozycje niniejszego wynalazku mogą przybierać postać kilku różnych praktycznych realizacji. I tak, w jednej praktycznej realizacji niniejszego wynalazku, jest dostarczona kompozycja farmaceutyczna jako trójwarstwowa struktura sandwiczowa, w której prawastatynę i aspirynę przygotowuje się razem, w jednej tabletce. Tabletka według wynalazku jest korzystnie w postaci trójwarstwowej tabletki, która obejmuje pierwszą warstwę, drugą warstwę w postaci środkowej warstwy barierowej i trzecią warstwę.
Aspiryna, w postaci granulek lub kryształów o zdefiniowanym wymiarze jest obecna w pierwszej warstwie łącznie z ewentualnymi zaróbkami, jak opisano poniżej, podczas gdy prawastatyna jest obecna w trzeciej warstwie. Środkowa warstwa barierowa ewentualnie, lecz korzystnie, zawiera jeden lub więcej środków buforujących (jeśli konieczne, celem zmniejszenia, zahamowania lub zapobiegania niepożądanemu oddziaływaniu statyna/aspiryna) i ewentualnie jedną lub więcej zaróbek, jak opisano poniżej.
Dodatkowo, trójwarstwowa tabletka wynalazku może zawierać zewnętrzną ochronną powłokę lub warstwę wykończeniową, pokrywającą pierwszą warstwę i/lub trzecią warstwę jak opisano poniżej.
Tak więc, według wynalazku, jest dostarczona kompozycja farmaceutyczna, która jest w postaci trójwarstwowej tabletki, jak opisano powyżej, która zawiera w jednej zewnętrznej warstwie granulki aspiryny, posiadające powłokę dojelitową, aby zapewnić maksimum skuteczności, jednocześnie minimalizując działania uboczne, wynikające z przedłużonego leczenia aspiryną.
Inna praktyczna realizacja kompozycji farmaceutycznej wynalazku zawiera granulki powlekanej dojelitowo aspiryny w pierwszej warstwie i powlekaną dojelitowo prawastatynę w trzeciej warstwie.
Tabletki, zawierające powlekane dojelitowo granulki aspiryny i statyny mogą również obejmować zewnętrzną ochronną powłokę lub warstwę wykończeniową.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, która obejmuje połączenie prawastatyny i aspiryny jest skuteczna w zapobieganiu, zmniejszaniu i/lub leczeniu podwyższonych poziomów cholesterolu (takich jak w hipercholesterolemii), miażdżycy tętnic, przypadków i chorób krążeniowych, obejmujących przypadki wieńcowe i przypadki naczyniowo-mózgowe, i chorobę tętnic wieńcowych i/lub chorobę naczyniową mózgu.
Terminy „przypadek (przypadki) krążeniowy i „choroba krążeniowa, jak stosowane niniejszym oznaczają przypadek (przypadki) i chorobę wieńcowe i/lub przypadek (przypadki) i chorobę naczyniowo-mózgowe, obejmujące pierwotny zawał serca, wtórny zawał serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznicę bolesną (obejmującą dusznicę chwiejną), niewydolność serca zastoinową, nagłą
PL 206 190 B1 śmierć sercową, zawał mózgowy, zakrzepicę mózgową, niedokrwienie mózgu, przejściowy atak niedokrwienny i podobne.
Termin „choroba tętnic wieńcowych (CAD) jak stosowane niniejszym oznacza choroby obejmujące miażdżycę tętnic wieńcowych, uprzedni zawał, niedokrwienie, dusznicę bolesną i/lub niewydolność serca.
Termin „choroba naczyniowa mózgu, jak stosowane niniejszym oznacza choroby obejmujące miażdżycę tętnic wewnątrzczaszkowych i/lub zewnątrzczaszkowych, zawał mózgowy, zakrzepicę mózgową, niedokrwienie mózgowe, udar, i/lub przejściowe ataki niedokrwienne.
Termin „prawastatyna jak stosowane niniejszym oznacza prawastatynę, sól sodową prawastatyny, inne sole prawastatyny, i wszystkie postacie prawastatyny, obejmujące postać dihydroksykwasu i postać laktonu.
Aspirynę korzystnie stosuje się w postaci kwasu acetylosalicylowego, również oznaczanego jako octan kwasu salicylowego, lub jego sole, estry lub kompleksy.
Aspiryna stosowana do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest korzystnie w postaci granulek, posiadających średni wymiar cząstki w zakresie od około 10 mikronów do około 2 mm, bardziej korzystnie od około 50 mikronów do około 1,0 mm.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera prawastatynę w ilości zazwyczaj stosowanej, jak przykładowo przedstawiono w 56-ym wydaniu Physician's Desk Reference (PDR) (2002). Tak więc, prawastatynę można zastosować w ilościach 20 mg, 40 mg lub 80 mg w pojedynczych lub podzielonych dawkach.
W wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej wynalazku w postaci trójwarstwowej tabletki, pierwsza warstwa, zawierająca aspirynę ewentualnie, lecz korzystnie, zawiera środki pęczniejące, takie jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, celuloza z drewna, skrobia kukurydziana, modyfikowana skrobia kukurydziana, fosforan wapnia, cukier, dekstroza, mannitol, sorbitol lub ich mieszaniny dwóch lub więcej środków. Środek pęczniejący jest obecny w ilości od około 1 do około 90%, korzystnie od około 5 do około 85% wagowo pierwszej warstwy zawierającej aspirynę.
Pierwsza warstwa może również ewentualnie obejmować tabletkowy środek smarny, taki jak stearynian cynku, stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, wosk karnauba, kwas stearynowy, kwas palmitynowy lub uwodornione oleje roślinne i tłuszcze, w ilości w zakresie od około 0,1 do około 4%, i korzystnie 0,2 do około 2% wagowo pierwszej warstwy. Warstwa aspiryny może również ewentualnie zawierać środek ułatwiający rozpad, taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia wstępnie żelatynizowana, crospoliwinylopirolidon, kroskarmeloza sodowa lub skrobi sodowej glikolan w ilości w zakresie od około 0,5 do około 20% wagowo warstwy, i korzystnie od około 1 do około 10% wagowo warstwy.
Trzecia warstwa trójwarstwowej tabletki, zawierającej prawastatynę - środek obniżający cholesterol, ewentualnie obejmuje środek pęczniejący, taki jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, modyfikowana skrobia kukurydziana, fosforan wapnia lub inny środek pęczniejący, jak przedstawiony powyżej dla pierwszej warstwy, w ilości w zakresie od około 1 do około 90%, korzystnie od około 5 do około 85% wagowo trzeciej warstwy. Dodatkowo, trzecia warstwa może ewentualnie zawierać środek wiążący, taki jak skrobia kukurydziana, skrobia wstępnie żelatynizowana, poliwinylopirolidon (PVP), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), etyloceluloza, octan celulozy i podobne, w ilości w zakresie od około 0,5 do około 20%, korzystnie od około 1 do około 10% wagowo trzeciej warstwy, środek ułatwiający rozpad, taki jak kroskarmeloza sodowa, crospoliwinylopirolidon, skrobia wstępnie żelatynizowana, skrobia kukurydziana lub skrobi sodowej glikolan w ilości w zakresie od około 0,5 do około 20% wagowo, korzystnie od około 1 do około 15% wagowo trzeciej warstwy, i tabletkowy środek smarny, taki jak stearynian magnezu, stearynian cynku, lub inny środek smarny, jak przedstawiono powyżej, w odniesieniu do pierwszej warstwy w ilości od około 0,1 do około 4%, korzystnie od około 0,2 do około 2% wagowo trzeciej warstwy.
Trzecia warstwa zawierająca prawastatynę może również ewentualnie zawierać jeden lub więcej środków buforujących, które obejmują typowe bufory kwasowe, takie jak węglan wapnia, tlenek magnezu, węglan magnezu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu, dihydroksyglin węglan sodu, glinowo magnezowy wodorotlenek siarczan lub wodorotlenek glinu, węglan magnezu wspólnie suszony żel, lub wiele jakichkolwiek z buforów kwasowych, przedstawionych do zastosowania w środkowej warstwie barierowej, lub ich mieszanin jednego lub więcej środka, w ilościach koniecznych do zapewnienia, że aspiryna jest wystarczająco zbuforowana tak, aby zahamować szkodliwe działania na GI (układ pokarmowy). Z tego względu stosuje się ilości środka buforującego w zakresie od około 10 do
PL 206 190 B1 około 800 mg, korzystnie od około 70 do około 300 mg, w zależności od ilości aspiryny, obecnej w pierwszej warstwie.
Warstwa środkowa lub barierowa ewentualnie zawiera środek pęczniejący, taki jak jakiekolwiek środki pęczniejące, przedstawione powyżej do zastosowania w pierwszej (aspiryna) warstwie lub trzeciej (prawastatyna) warstwie, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, laktoza i podobne, w ilości w zakresie od około 0 do około 90%, korzystnie od około 5 do około 85% w oparciu o wagę środkowej warstwy barierowej; środek ułatwiający rozpad, taki jak jakikolwiek ze ś rodków ułatwiających rozpad, przedstawionych powyżej w odniesieniu do trzeciej (prawastatyna) warstwy, w iloś ci w zakresie od okoł o 0,5 do okoł o 20%, korzystnie od około 1 do okoł o 15% wagowo ś rodkowej warstwy barierowej; tabletkowy środek smarny, taki jak jakikolwiek z tabletkowych środków smarnych, przedstawionych powyżej w odniesieniu do pierwszej warstwy i trzeciej warstwy, w ilości w zakresie od około 0,1 do około 4%, korzystnie od około 0,2 do około 2% wagowo środkowej warstwy barierowej.
Środkowa warstwa barierowa może ewentualnie, korzystnie, zawierać środek buforujący w ilości wystarczającej do zmniejszenia podrażnienia żołądka, spowodowanego aspiryną i zapewnienia, że aspiryna jest wystarczająco zbuforowana tak, aby zminimalizować oddziaływanie pomiędzy aspiryną i prawastatyną. Tak więc, ilości środka buforują cego w zakresie od około 10 do około 800 mg, korzystnie od około 70 do około 300 mg, w zależności od ilości aspiryny, obecnej w pierwszej warstwie.
Przykłady środka buforującego, odpowiedniego do zastosowania w środkowej warstwie barierowej obejmują węglan wapnia, tlenek magnezu, węglan magnezu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, fosforan sodu, wodorotlenek glinu, dihydroksyglin węglan sodu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, glinu wodorotlenek magnezu siarczan lub wodorotlenek glinu, węglan magnezu wspólnie suszony żel, octan sodu, cytrynian sodu, winian sodu, fumaran sodu, maleinian sodu, bursztynian sodu, tlenek glinu lub ich mieszaniny dwóch lub więcej z nich.
Korzystne preparaty trójwarstwowej tabletki wynalazku przedstawiono poniżej.
I. Jedna do trzech trójwarstwowych tabletek, zawierających prawastatynę - aspirynę, w których środkowa warstwa barierowa zawiera jeden lub więcej środków buforujących (całkowita waga tabletki (tabletek) = 350 do 4000 mg).
Pierwsza warstwa zawierająca aspirynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Aspiryna | 18 do 90 | 50 do 325 |
| Środki pęczniejące | 5 do 85 | 5 do 1100 |
| Ewentualne środki ułatwiające rozpad | 0 do 10 | 0 do 50 |
| Środki wiążące | 0 do 50 | 0 do 250 |
| Środki smarne | 0,2 do 10 | 0,18 do 50 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 50 |
| Całkowita waga pierwszej warstwy | 100% | 90 do 2000 mg |
Środkowa warstwa barierowa zawierająca środki buforujące
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Środki buforujące | 10 do 90 | 70 do 315 |
| Środki pęczniejące | 5 do 85 | 7,5 do 298 |
| Środki wiążące | 0 do 10 | 0 do 35 |
| Środki smarne | 0,2 do 2 | 0,12 do 7,5 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 35 |
| Całkowita waga środkowej warstwy barierowej | 100% | 60 do 700 mg |
PL 206 190 B1
Trzecia warstwa zawierająca prawastatynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Prawastatyna sól sodowa | 5 do 40 | 10 do 160 |
| Środki pęczniejące | 5 do 85 | 10 do 340 |
| Środki wiążące | 1 do 10 | 2 do 40 |
| Środki ułatwiające rozpad | 1 do 15 | 2 do 60 |
| Środki buforujące | 35 do 75 | 70 do 300 |
| Środki smarne | 0,2 do 2 | 0,4 do 8 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 40 |
| Całkowita waga trzeciej warstwy | 100% | 200 do 1100 mg |
II. Jedna do trzech trójwarstwowych tabletek, zawierających prawastatynę - aspirynę w preparacie, w którym środkowa warstwa barierowa nie obejmuje środka buforującego (całkowita waga tabletki (tabletek) = 350 do 4000 mg)
Pierwsza warstwa zawierająca aspirynę
| Składnik | % Wagowy (oparty na każdej oddzielnej warstwie) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Aspiryna | 18 do 90 | 50 do 325 |
| Środki pęczniejące | 5 do 85 | 5 do 1100 |
| Ewentualne środki wiążące | 0 do 25 | 0 do 250 |
| Środki smarne | 0,1 do 2 | 0,6 do 9 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 50 |
| Całkowita waga pierwszej warstwy | 100% | 90 do 500 mg |
Środkowa warstwa barierowa niezawierająca środków buforujących
| Składnik | % Wagowy (oparty na każdej oddzielnej warstwie) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Środki pęczniejące | 5 do 85 | 3 do 255 |
| Środki ułatwiające rozpad | 0 do 10 | 0 do 30 |
| Środki smarne | 0,2 do 2 | 0,2 do 6 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 30 |
| Całkowita waga środkowej warstwy barierowej | 100% | 60 do 350 mg |
Trzecia warstwa zawierająca prawastatynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| 1 | 2 | 3 |
| Prawastatyna sól sodowa | 5 do 33 | 10 do 200 |
| Środki pęczniejące | 5 do 85 | 10 do 700 |
| Środki wiążące | 0,2 do 4 | 0,4 do 0,9 |
| Środki ułatwiające rozpad | 0,5 do 15 | 2 do 60 |
| Środki buforujące | 35 do 75 | 70 do 450 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 1 |
| Środki smarne | 0,2 do 2 | 0,4 do 12 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 60 |
| Całkowita waga trzeciej warstwy | 100% | 200 do 1100 mg |
Specyficzne, korzystne preparaty trójwarstwowej tabletki wynalazku przedstawiono poniżej.
I. Jedna do trzech trójwarstwowych tabletek, zawierających prawastatynę - aspirynę, w których środkowa warstwa barierowa zawiera jeden lub więcej środków buforujących.
Pierwsza warstwa zawierająca aspirynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Aspiryna] | 18 do 90 | 50 do 325 |
| granulki | ||
| Skrobia] | 5 do 85 | 5 do 380 |
| Laktoza | 0 do 75 | 0 do 375 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 0 do 50 | 0 do 250 |
| Ewentualna kroskarmeloza sodowa | 0 do 10 | 0 do 50 |
| Stearynian magnezu lub cynku | 0,2 do 10 | 0,18 do 50 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 50 |
| Całkowita waga pierwszej warstwy | 100% | 90 do 2000 mg |
Środkowa warstwa barierowa
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego: | 30 do 90 | 18 do 300 |
| (węglan wapnia | 30 do 70) | |
| (węglan magnezu | 5 do 20) | |
| (tlenek magnezu | 10 do 30) | |
| (fosforan sodu mono-zasadowy | 1 do 3) | |
| (skrobia kukurydziana | 5 do 20) | |
| (kwas cytrynowy | 1 do 3) | |
| Ewentualnie celuloza mikrokrystaliczna | 0 do 30 | 0 do 90 |
| Stearynian magnezu lub cynku | 0,2 do 2 | 0,12 do 7,5 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 35 |
| Całkowita waga środkowej warstwy barierowej | 100% | 60 do 700 mg |
PL 206 190 B1
Trzecia warstwa zawierająca prawastatynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Prawastatyna sól sodowa | 5 do 50 | 10 do 200 |
| Laktoza | 20 do 75 | 8 do 450 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 10 do 30 | 20 do 180 |
| Poliwinylopirolidon | 0,2 do 1,5 | 0,4 do 9 |
| Tlenek magnezu | 35 do 75 | 70 do 450 |
| Kroskarmeloza sodowa | 2 do 7 | 8 do 42 |
| Stearynian magnezu lub cynku | 0,2 do 2 | 0,4 do 12 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 60 |
| Całkowita waga trzeciej warstwy | 100% | 200 do 1100 mg |
| Całkowita waga tabletki | 350 do 4000 mg |
II. Jedna do trzech trójwarstwowych tabletek, zawierających prawastatynę - aspirynę w preparacie, w którym środkowa warstwa barierowa nie zawiera środka buforującego.
Pierwsza warstwa zawierająca aspirynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Aspiryna] | 18 do 90 | 50 do 325 |
| granulki Skrobia] | 5 do 85 | 5 do 380 |
| Laktoza | 0 do 75 | 0 do 375 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 0 do 25 | 0 do 250 |
| Stearynian magnezu lub cynku | 0,1 do 2 | 1 do 4 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 50 |
| Całkowita waga pierwszej warstwy | 100% | 90 do 1400 mg |
Środkowa warstwa barierowa
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| Laktoza | 5 do 85 | 3 do 255 |
| Kroskarmeloza sodowa | 0 do 10 | 0 do 30 |
| Stearynian magnezu lub cynku | 0,2 do 2 | 0,2 do 6 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 30 |
| Całkowita waga środkowej warstwy barierowej | 100% | 60 do 300 mg |
Trzecia warstwa zawierająca prawastatynę
| Składnik | % Wagowy (w oparciu o każdą oddzielną warstwę) | Ilość na jedną do trzech tabletek (mg) |
| 1 | 2 | 3 |
| Prawastatyna sól sodowa | 5 do 33 | 10 do 200 |
| Laktoza | 20 do 85 | 40 do 450 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 10 do 30 | 20 do 180 |
| Poliwinylopirolidon | 0,2 do 1,5 | 0,4 do 9 |
| Tlenek magnezu | 35 do 75 | 70 do 450 |
| Kroskarmeloza sodowa | 4 do 7 | 8 do 42 |
| Stearynian magnezu lub cynku | 0,2 do 2 | 0,4 do 12 |
| Inne zaróbki | 0 do 10 | 0 do 60 |
| Całkowita waga trzeciej warstwy | 100% | 200 do 1400 mg |
| Całkowita waga tabletki | 350 do 4000 mg |
Podczas otrzymywania trójwarstwowej tabletki według wynalazku, pierwszą warstwę zawierającą aspirynę, trzecią warstwę zawierającą prawastatynę i środkową warstwę barierową, można każdą z nich otrzymać na drodze typowej granulacji na mokro, granulacji na sucho (upakowanie) lub typowych metod mieszania na sucho.
Pierwszą, środkową i trzecią warstwę można następnie sprasować i połączyć tworząc trójwarstwową tabletkę, wykorzystując typowe urządzenia do tabletkowania trójwarstwowego.
Inne typowe składniki, które mogą być ewentualnie obecne w jakiejkolwiek z trzech warstw obejmują środki konserwujące, środki stabilizujące, środki przeciw zlepianiu lub krzemowe środki poprawiające przepływ lub środki poślizgowe, takie jak dwutlenek krzemu marki Syloid, jak również antyutleniacze, takie jak witamina E, witamina C, i kwas foliowy, witamina B6 i witamina B12.
Trójwarstwowa tabletka według wynalazku może również zawierać zewnętrzną ochronną warstwę powlekającą, która może obejmować do około 15% wagowo trójwarstwowej tabletki. Zewnętrzna ochronna warstwa powlekająca, którą stosuje się na trójwarstwową tabletkę, może zawierać jakiekolwiek typowe preparaty powlekające i obejmować jeden lub więcej środków błonotwórczych, takich jak polimer hydrofilowy, jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) i polimer hydrofobowy, jak etyloceluloza, octan celulozy, kopolimery alkoholu poliwinylowego-bezwodnika-maleinowego, kopolimery akrylowe, polimery β-pinenu, estry glicerynowe żywic drzewnych i podobne, i jeden lub więcej plastyfikatorów, takich jak glikol polietylenowy, cytrynian trietylowy, ftalan dietylowy, glikol propylenowy, gliceryna, ftalan butylu, olej rycynowy i podobne.
Środki błonotwórcze stosuje się z układem rozpuszczalnika, zawierającym jeden lub więcej rozpuszczalników, obejmujących wodę, alkohole, jak alkohol metylowy, alkohol etylowy lub alkohol izopropylowy, ketony jak aceton, lub etylometyloketon, chlorowane węglowodory, jak chlorek metylenu, dichloroetan i 1,1,1-trichloroetan.
Inna praktyczna realizacja kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest utworzona z trójwarstwowych tabletek, zawierających powlekane dojelitowo granulki aspiryny w pierwszej warstwie.
Granulki aspiryny mogą być powlekane z typowymi polimerami powłok dojelitowych w układach wodnych lub nie wodnych. Na przykład, można zastosować jako plastyfikator w układzie wodnym Eudragit L-30D-55 (kopolimery kwasu akrylowego - Rohm Pharma) (5 do 25% ciał stałych) zawierający 10 do 15% dietylftalanu (w/w).
Można zastosować inne typowe układy polimerów powlekających powłokami dojelitowymi, takie jak serie żywic Eudragit R i S (kopolimery kwasu akrylowego -Rohm Pharma), ftalan octanu celulozy, maleinian octanu celulozy, bursztynian octanu celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, bursztynian hydroksypropylometyloctanu celulozy, i podobne, i odpowiedni plastyfikator, taki jak cytrynian trietylowy, ftalan dietylowy, cytrynian tributylowy, trójacetyna, ftalan dibutylu, sebicate dibutylu, Myvacet 940, i inne powszechnie stosowane plastyfikatory, które mogą być odpowiednie do poszczególnych polimerów powlekających dojelitowo. Należy docenić, że jakikolwiek polimer z odpowiednim plastyfikatorem można zastosować w wodnym lub nie wodnym układzie, aby utworzyć powłokę dojelitową na granulce lub cząstce aspiryny.
W innej praktycznej realizacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, powlekane dojelitowo granulki aspiryny opisane powyżej mogą być ponadto powlekane z zewnętrzną ochronną powłoką lub warstwą wykończeniową, jak opisano niniejszym poprzednio.
Podwójnie powlekane granulki aspiryny mogą być tabletkowane jak opisano powyżej.
PL 206 190 B1
W jeszcze innej praktycznej realizacji kompozycji farmaceutycznej wedł ug wynalazku, aspiryna jest powlekana dojelitowo jak opisano powyżej i prawastatyna może być ewentualnie powlekana dojelitowo. Prawastatyna może być powlekana w postaci czystego leku lub po sferonizacji (spheronization) lub aglomeracji. Cząstki do powlekania nie muszą być doskonale kuliste. Mogą one mieć kształt pręcików lub cząstek nieregularnych.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca połączenie prawastatyny i aspiryny może być podawana różnym gatunkom ssaków, takim jak małpy, psy, koty, szczury, ludzie, itd., i, jak opisano niniejszym poprzednio, może być zawarta w trójwarstwowej tabletce. Powyższe postacie dawki obejmują również niezbędny materiał nośnikowy, zaróbkę, środek smarny, buforowy, przeciwbakteryjny, środek pęczniejący (taki jak mannitol), przeciwutleniacze, takie jak witamina C i witamina E, jak również witamina B6, witamina B12, kwas foliowy, wodorosiarczyn sodu, i podobne.
Podawane dawki muszą być dostosowane do wieku, wagi, i stanu pacjenta, jak również drogi podawania, postaci dawki i trybu dawkowania i pożądanego rezultatu.
Kompozycje opisane powyżej mogą być podawane w postaciach dawki, jak opisano powyżej w dawkach pojedynczych lub podzielonych, jeden do czterech razy dziennie. Moż e być wskazane rozpoczęcie podawania od niskiej dawki, stopniowe przechodzenie do wysokiej dawki.
Można otrzymać tabletki o różnych wymiarach, np., do około 1500 mg całkowitej wagi, zawierające substancje czynne w zakresach opisanych powyżej. Te tabletki mogą, oczywiście, być rowkowane tak, aby zapewnić w pewnych przypadkach dawki dzielone.
Niektóre substancje czynne, opisane powyżej, tworzą powszechnie znane, dopuszczalne farmaceutycznie sole, takie jak sole metali alkalicznych lub inne typowe sole zasadowe lub kwasowe sole addycyjne, itd. Odniesienia do substancji zasadowych są z tego względu zamierzone jako obejmujące te typowe sole, znane jako zasadniczo równoważne związkowi macierzystemu.
Preparaty jak opisano powyżej są podawane w przedłużonym okresie czasu, to znaczy tak długo, jak pozostaje potencjał dla zdarzeń sercowo-naczyniowych i choroby obejmującej chorobę tętnic wieńcowych i/lub choroby naczyniowej mózgu lub tak długo jak utrzymują się objawy. Można również zastosować postacie o przedłużonym uwalnianiu takich preparatów, które mogą dostarczać takie ilości codziennie, dwa razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na miesiąc i podobne. Aby uzyskać minimalną korzyść wymagany jest okres dawkowania co najmniej 10 dni.
P r z y k ł ad y
Następujące przykłady przedstawiają korzystne praktyczne realizacje niniejszego wynalazku.
Preparaty odpowiednie do podawania doustnego otrzymano jak opisano poniżej.
P r z y k ł a d 1
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 40 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie ze zbuforowaną warstwą pośrednią można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Prawastatyna, sól sodowa | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | Ile potrzeba1 |
| Całość warstwy pierwszej | 400,00 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 75,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 124,00 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 90,00 (81 mg aspiryny) |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Laktoza | 160,50 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
1 1Oczyszczona woda w pierwszej warstwie w przykładzie 1 (jak również w przykładach 2 do 6 i 8 do 10) jest stosowane do granulacji na mokro i usuwana podczas suszenia.
2 2Granulki potrójnego bufora alkalicznego, stosowane w preparacie w przykładzie 1 (jak również w przykł adach 2 do 9, maj ą nastę pują cy skł ad: wę glan wapnia 52,63% w/w, tlenek magnezu, ciężki 21,05% w/w, węglan magnezu 13,16% w/w, monozasadowy fosforan sodu 1,32% w/w, skrobia kukurydziana 10,52 % w/w, kwas cytrynowy 1,32% w/w.
3Granulki aspiryny 10% skrobi, stosowane w preparacie w przykładzie 1 i w przykładach 2 do 10 otrzymano z Rhodia, Cranbury NJ, USA.
Proces granulacji na mokro jest stosowany do otrzymywania granulek prawastatyny. Rozpuszcza się sól sodową prawastatyny i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie i stosuje się ten roztwór do granulacji mieszaniny innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku. Granulki suszy się, przesiewa i smaruje mieszając ze stearynianem cynku.
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynianu cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania tabletek warstwowych. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 40 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających warstwę pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 2
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 325 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 40 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Prawastatyna, sól sodowa | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, czerwony | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona1 | ile potrzeba |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Całość warstwy pierwszej | 400,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej pośredniej | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 361,10 (325 mg aspiryny) |
| Stearynian cynku | 0, 90 |
| Całość warstwy trzeciej | 362,00 |
| Całkowita waga tabletki | 962,00 |
Komponenty trzech warstw poddaje się obróbce, jak w przykładzie 1 i granulki przenosi się do rotacyjnej prasy tabletkującej, zaprojektowanej do otrzymywania tabletek warstwowych, która działa dostarczając tabletki zawierające 325 mg aspiryny i 40 mg soli sodowej prawastatyny z warstwą pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 3
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 80 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie ze zbuforowaną warstwą pośrednią można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Prawastatyna, sól sodowa | 80,00 |
| Monowodzian laktozy | 211,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 28,00 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Błękit #2 pigment glinowy 11-14% | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całość warstwy pierwszej | 406,80 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 75,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 124,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 90,00 (81 mg aspiryny) |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Laktoza | 160,50 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 906,80 |
Proces granulacji na mokro jest stosowany do otrzymywania granulek prawastatyny. Rozpuszcza się sól sodową prawastatyny i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie i stosuje się ten roztwór do granulacji mieszaniny innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku.
Granulki suszy się, przesiewa i smaruje mieszając ze stearynianem cynku.
PL 206 190 B1
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynian cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania tabletek warstwowych. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 80 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających warstwę pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 4
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 325 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 80 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Prawastatyna, sól sodowa | 80,00 |
| Monowodzian laktozy | 212,60 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 28,00 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona1 | ile potrzeba |
| Całość warstwy pierwszej | 406,80 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej, warstwa pośrednia | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 361,10 (325 mg aspiryny) |
| Stearynian cynku | 0,90 |
| Całość warstwy trzeciej | 362,00 |
| Całkowita waga tabletki | 968,80 |
Komponenty trzech warstw poddaje się obróbce, jak w przykładzie 1 i granulki przenosi się do rotacyjnej prasy tabletkującej, zaprojektowanej do otrzymywania tabletek warstwowych, która działa dostarczając tabletki zawierające 325 mg aspiryny i 80 mg soli sodowej prawastatyny z warstwą pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 5
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 40 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Prawastatyna, sól sodowa | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 263,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,70 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,30 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,20 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 3,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całość warstwy pierwszej | 405,00 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian magnezu | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 90,08 (81 mg aspiryny) |
| Kroskarmeloza sodowa | 8,85 |
| Laktoza | 193,86 |
| Stearynian cynku | 2,21 |
| Całość warstwy trzeciej | 295,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
Komponenty trzech warstw poddaje się obróbce, jak w przykładzie 1 i granulki przenosi się do rotacyjnej prasy tabletkującej, zaprojektowanej do otrzymywania tabletek warstwowych, która działa dostarczając tabletki zawierające 81 mg aspiryny i 80 mg soli sodowej prawastatyny z warstwą pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 6
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 40 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące ziem alkalicznych można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Prawastatyna, sól sodowa | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całość warstwy pierwszej | 400,00 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 198,84 |
| Brązowy barwnik PB-1596 | 0,16 |
| Stearynian magnezu | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
PL 206 190 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 89,55 (81 mg aspiryny) |
| Laktoza Fast-Flo | 160,95 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
Proces granulacji na mokro jest stosowany do otrzymywania granulek prawastatyny. Rozpuszcza się sól sodową prawastatyny i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie i stosuje się ten roztwór do granulacji mieszaniny innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku.
Granulki suszy się, przesiewa i smaruje mieszając ze stearynianem cynku.
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynian cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania tabletek warstwowych. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 40 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających warstwę pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 7
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 40 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące ziem alkalicznych można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| 1 | 2 |
| Prawastatyna, sól sodowa | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Całość warstwy pierwszej | 400,00 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 198,84 |
| Brązowy barwnik PB-1596 | 0,16 |
| Stearynian magnezu | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 89,55 (81 mg aspiryny) |
| Laktoza Fast-Flo | 160,95 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
PL 206 190 B1
Proces bezpośredniego sprasowania stosuje się do otrzymania warstwy prawastatyny na drodze zmieszania soli sodowej prawastatyny i innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku w odpowiednim mieszalniku, aż do uzyskania jednorodności. Taką mieszankę proszków następnie smaruje się, mieszając dodatkowo ze stearynianem cynku.
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynian cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania tabletek warstwowych. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 40 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających warstwę pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 8
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 20 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie (uzyskanej w procesie granulacji na mokro) i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące ziem alkalicznych można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Prawastatyna, sól sodowa | 20,00 |
| Monowodzian laktozy | 129,60 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30,10 |
| Poliwinylopirolidon | 2,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 6,60 |
| Kroskarmeloza sodowa | 10,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,40 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całość warstw pierwszej | 200,00 |
| Granulki potrójnego bufora alkalicznego2 | 75,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 124,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 90,00 (81 mg aspiryny) |
| Laktoza Fast-Flo | 160,50 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 700,00 |
Proces granulacji na mokro jest stosowany do otrzymywania granulek prawastatyny. Rozpuszcza się sól sodową prawastatyny i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie i stosuje się ten roztwór do granulacji mieszaniny innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku. Granulki suszy się, przesiewa i smaruje mieszając ze stearynianem cynku.
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynian cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
PL 206 190 B1
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania tabletek warstwowych. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 20 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających warstwę pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 9
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 325 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 20 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie (uzyskanej w procesie granulacji na mokro) i warstwę pośrednią zawierającą środki buforujące ziem alkalicznych można otrzymać następująco.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Prawastatyna, sól sodowa | 20,00 |
| Monowodzian laktozy | 129,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30,10 |
| Poliwinylopirolidon | 2,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 6,60 |
| Kroskarmeloza sodowa | 10,00 |
| Tlenek żelazowy, czerwony | 0,40 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całość warstwy pierwszej | 200,00 |
| Granulki potrójnego buforu alkalicznego2 | 199,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 361,10 (325 mg aspiryna) |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 362,00 |
| Całkowita waga tabletki | 762,00 |
Proces granulacji na mokro jest stosowany do otrzymywania granulek prawastatyny. Rozpuszcza się sól sodową prawastatyny i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie i stosuje się ten roztwór do granulacji mieszaniny innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku. Granulki suszy się, przesiewa i smaruje mieszając ze stearynianem cynku.
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynianu cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania trójwarstwowych tabletek. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 20 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających warstwę pośrednią, zawierającą bufory metali ziem alkalicznych.
P r z y k ł a d 10
Trójwarstwową tabletkę, zawierającą 81 mg aspiryny w pierwszej zewnętrznej warstwie i 40 mg soli sodowej prawastatyny w drugiej zewnętrznej warstwie i nie buforowaną warstwę pośrednią można otrzymać następująco.
PL 206 190 B1
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) |
| Prawastatyna, sól sodowa | 40,00 |
| Monowodzian laktozy | 259,80 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 60,20 |
| Poliwinylopirolidon | 4,00 |
| Tlenek magnezu, ciężki | 13,20 |
| Kroskarmeloza sodowa | 20,00 |
| Tlenek żelazowy, żółty | 0,80 |
| Stearynian cynku | 2,00 |
| Woda oczyszczona | ile potrzeba1 |
| Całość warstwy pierwszej | 400,00 |
| Laktoza | 193,00 |
| Kroskarmeloza sodowa | 6,00 |
| Stearynian cynku | 1,00 |
| Całość warstwy drugiej (pośredniej) | 200,00 |
| Granulki aspiryna 10% skrobi3 | 90,00 (81 mg aspiryny) |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 48,00 |
| Laktoza | 160,5 |
| Stearynian cynku | 1,50 |
| Całość warstwy trzeciej | 300,00 |
| Całkowita waga tabletki | 900,00 |
Proces granulacji na mokro jest stosowany do otrzymywania granulek prawastatyny. Rozpuszcza się sól sodową prawastatyny i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie i stosuje się ten roztwór do granulacji mieszaniny innych składników pierwszej warstwy, z wyjątkiem stearynianu cynku. Granulki suszy się, przesiewa i smaruje mieszając ze stearynianem cynku.
Komponenty drugiej warstwy pośredniej miesza się razem na sucho w odpowiednim mieszalniku bębnowym.
Komponenty warstwy aspiryny, z wyjątkiem stearynianu cynku, łączy się mieszając w odpowiednim mieszalniku bębnowym. Następnie dodaje się stearynian cynku do tej mieszaniny i mieszanie kontynuuje, aby nasmarować mieszankę.
Trójwarstwowe tabletki otrzymuje się utrzymując granulki sproszkowanych mieszanek dla każdej warstwy w oddzielnych lejach samowyładowczych na prasie tabletkującej, zaprojektowanej do wytwarzania tabletek warstwowych. Działanie prasy tabletkującej prowadzi do uzyskania trójwarstwowych tabletek, zawierających 81 mg aspiryny i 40 mg soli sodowej prawastatyny, posiadających nie buforowaną warstwę pośrednią.
Claims (18)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierającą prawastatynę i aspirynę w preparacie przeznaczonym do zmniejszenia wzajemnego oddziaływanie prawastatyna : aspiryna, znamienna tym, że zawiera prawastatynę i aspirynę przygotowane razem w postaci struktury sandwiczowej, przy czym aspiryna jest obecna w pierwszej warstwie, a prawastatyna jest obecna w innej warstwie zaś druga lub środkowa warstwa barierowa, oddziela wspomnianą pierwszą warstwę zawierającą aspirynę od wspomnianej innej warstwy zawierającej prawastatynę, a środkowa warstwa barierowa zawiera jeden lub wiele środków buforujących.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e wspomniana struktura sandwiczowa jest w postaci tabletki.
3. Kompozycja wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ż e zawiera 20 mg, 40 mg lub 80 mg prawastatyny.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera 81 mg lub 325 mg aspiryny.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e pierwsza warstwa zawiera granulki aspiryny, jeden lub wiele środków pęczniejących i ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że inna warstwa zawiera prawastatynę, jeden lub wiele środków pęczniejących, ewentualnie jeden lub wiele środków wiążących, ewentualnie jeden lub wiele środków buforujących, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkowa warstwa barierowa zawiera dodatkowo jeden lub wiele środków pęczniejących i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem buforującym jest węglan wapnia, tlenek magnezu, węglan magnezu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, fosforan sodu, wodorotlenek glinu, węglan dihydroksyglinowo-sodowy, węglan sodu, wodorowęglan sodu, siarczan glinowo-magnezowy zasadowy lub węglan glinowo-magnezowy zasadowy w postaci wspólnie suszonego żelu, octan sodu, cytrynian sodu, winian sodu, fumaran sodu, maleinian sodu, bursztynian sodu, tlenek glinu lub ich mieszaniny dwóch lub wielu z nich.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkowa warstwa barierowa zawiera granulki potrójnego buforu alkalicznego, który zawiera węglan wapnia, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan sodu monozasadowy, środek pęczniejący i kwas cytrynowy oraz ewentualnie tabletkowy środek poślizgowy.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pierwsza warstwa zawiera aspirynę, jeden lub wiele środków pęczniejących, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek; środkowa warstwa barierowa zawiera jeden lub wiele środków pęczniejących, jeden lub wiele środków buforujących, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek; a inna warstwa zawiera prawastatynę, jeden lub wiele środków pęczniejących, ewentualnie jeden lub wiele środków buforujących, ewentualnie jeden lub wiele środków wiążących, ewentualnie jeden lub wiele środków ułatwiających rozpad, ewentualnie jeden lub wiele środków poślizgowych i ewentualnie jedną lub wiele innych zaróbek.
11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że ponadto zawiera zewnętrzną ochronną powłokę lub warstwę wykończeniową otaczającą wspomnianą tabletkę.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że aspiryna jest w postaci powlekanych dojelitowo granulek aspiryny.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera trójwarstwową tabletkę, obejmującą zewnętrzną warstwę zawierającą prawastatynę, inną zewnętrzną warstwę zawierającą aspirynę i środkową warstwę barierową zawierającą jeden lub wiele środków buforujących.
14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi trójwarstwową tabletkę.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci trójwarstwowej tabletki, ma następujący skład: pierwsza warstwa zawierająca aspirynę:
- granulki zawierają ce aspirynę i skrobię
- ewentualnie laktoza
- ewentualnie celuloza mikrokrystaliczna
- ewentualnie kroskarmeloza sodowa
- stearynian magnezu lub cynku
PL 206 190 B1 środkowa warstwa barierowa:
- granulki potrójnego buforu alkalicznego o następującym składzie:
-- węglan wapnia
-- węglan magnezu -- tlenek magnezu -- fosforan sodu monozasadowy -- skrobia kukurydziana -- kwas cytrynowy
-- ewentualnie celuloza mikrokrystaliczna -- stearynian magnezu lub cynku trzecia warstwa zawierająca prawasatynę
- sól sodowa prawastatyny
- laktoza
- celuloza mikrokrystaliczna
- poliwinylopirolidon
- tlenek magnezu
- kroskarmeloza sodowa
- stearynianu magnezu lub cynku.
16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci tabletki ma następujący skład Tabletka 1
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
Sól sodowa prawastatyny
40,00
Monowodzian laktozy
259,80
Celuloza mikrokrystaliczna
60,20
Poliwinylopirolidon
4,00
Tlenek magnezu, ciężki
13,20
Kroskarmeloza sodowa
20,00
Tlenek żelazowy, żółty
0,80
Stearynian cynku
2,00
Woda oczyszczona
Ile potrzeba1
Całkowita warstwa pierwsza
400,00
Granulki potrójnego buforu alkalicznego1
75,00
Celuloza mikrokrystaliczna
124,00
Stearynian cynku
1,00
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
90,00 mg zawierające
81 mg aspiryny
Celuloza mikrokrystaliczna
48,00
Laktoza
160,50
Stearynian cynku
1,50
Całkowita warstwa trzecia
300,00
Całkowita waga tabletki
900,00
PL 206 190 B1 lub
Tabletka 2
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
Sól sodowa prawastatyny
40,00
Monowodzian laktozy
259,80
Celuloza mikrokrystaliczna
60,20
Poliwinylopirolidon
4,00
Tlenek magnezu, ciężki
13,20
Kroskarmeloza sodowa
20,00
Tlenek żelazowy, czerwony
0,80
Stearynian cynku
2,00
Woda oczyszczona
ile potrzeba1
Całkowita warstwa pierwsza
400,00
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
199,00
Stearynian cynku
1,00
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
361,10 mg zawierające
325 mg aspiryny
Stearynian cynku
0,90
Całkowita warstwa trzecia
362,00
Całkowita waga tabletki
962,00 lub
Tabletka 3
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
1
2
Sól sodowa prawastatyny
80,00
Monowodzian laktozy
211,80
Celuloza mikrokrystaliczna
60,20
Poliwinylopirolidon
4,00
Tlenek magnezu, ciężki
28,00
Kroskarmeloza sodowa
20,00
Błękit #2 pigment glinowy 11-14%
0,80
Stearynian cynku
2,00
Woda oczyszczona
ile potrzeba1
Całkowita warstwa pierwsza
406,80
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
75,00
Celuloza mikrokrystaliczna
124,00
Stearynian cynku
1,00
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
90,00 mg zawierające
81 mg aspiryny
PL 206 190 B1 cd. tabeli
1
2
Celuloza mikrokrystaliczna
48,00
Laktoza
160,50
Stearynian cynku
1,50
Całkowita warstwa trzecia
300,00
Całkowita waga tabletki
906,80 lub
Tabletka 4
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
Sól sodowa prawastatyny
80,00
Monowodzian laktozy
212,60
Celuloza mikrokrystaliczna
60,20
Poliwinylopirolidon
4,00
Tlenek magnezu, ciężki
28,00
Kroskarmeloza sodowa
20,00
Stearynian cynku
2,00
Woda oczyszczona1
ile potrzeba
Całkowita warstwa pierwsza
406,80
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
199,00
Stearynian cynku
1,00
Całkowita warstwa druga (warstwa pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
361,10 mg zawierająca
325 mg aspiryny
Stearynian cynku
0,90
Całkowita warstwa trzecia
362,00
Całkowita waga tabletki
968,80 lub
Tabletka 5
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
1
2
Sól sodowa prawastatyny
40,00
Monowodzian laktozy
263,00
Celuloza mikrokrystaliczna
60,70
Poliwinylopirolidon
4,00
Tlenek magnezu, ciężki
13,30
Kroskarmeloza sodowa
20,20
Tlenek żelazowy, żółty
0,80
Stearynian cynku
3,00
Woda oczyszczona
ile potrzeba1
PL 206 190 B1 cd. tabeli
1
2
Całkowita warstwa pierwsza
405,00
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
199,00
Stearynian magnezu
1,00
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
90,08 mg zawierające
81 mg aspiryny
Kroskarmeloza sodowa
8,85
Laktoza
193,86
Stearynian cynku
2,21
Całkowita warstwa trzecia
295,00
Całkowita waga tabletki
900,00 lub
Tabletka 6 lub 7
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
Sól sodowa prawastatyny
40,00
Monowodzian laktozy
259,80
Celuloza mikrokrystaliczna
60,20
Poliwinylopirolidon
4,00
Tlenek magnezu, ciężki
13,20
Kroskarmeloza sodowa
20,00
Tlenek żelazowy, żółty
0,80
Stearynian cynku
2,00
Woda oczyszczona
ile potrzeba1
Całkowita warstwa pierwsza
400,00
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
198,84
Brązowy barwnik PB-1596
0,16
Stearynian magnezu
1,00
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
89,55 mg zawierające
81 mg aspiryny
Laktoza Fast-Flo
160,95
Celuloza mikrokrystaliczna
48,00
Stearynian cynku
1,50
Całość warstwy trzeciej
300,00
Całkowita waga tabletki
900,00 przy czym tabletka 6 zawiera prawastatynę w postaci granulek wytworzonych w procesie granulacji na mokro, a tabletka 7 zawiera warstwę prawastatyny otrzymaną przez bezpośrednie sprasowanie;
PL 206 190 B1 lub
Tabletka 8
Składnik
Ilość na tabletkę (mg)
Sól sodowa prawastatyny
20,00
Monowodzian laktozy
129,90
Celuloza mikrokrystaliczna
30,10
Poliwinylopirolidon
2,00
Tlenek magnezu, ciężki
6,60
Kroskarmeloza sodowa
10,00
Tlenek żelazowy, żółty
0,40
Stearynian cynku
1,00
Woda oczyszczona
ile potrzeba1
Całkowita warstwa pierwsza
200,00
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
75,00
Celuloza mikrokrystaliczna
124,00
Stearynian cynku
1,00
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
90,00 mg zawierające
81 mg aspiryny
Laktoza Fast-Flo
160,50
Celuloza mikrokrystaliczna
48,00
Stearynian cynku
1,50
Całkowita warstwa trzecia
300,00
Całkowita waga tabletki
700,00 lub
Tabletka 9
Składnik
Ilość na tabletkę(mg)
1
2
Sól sodowa prawastatyny
20,00
Monowodzian laktozy
129,90
Celuloza mikrokrystaliczna
30,10
Poliwinylopirolidon
2,00
Tlenek magnezu, ciężki
6,60
Kroskarmeloza sodowa
10,00
Tlenek żelazowy, czerwony
0,40
Stearynian cynku
1,00
Woda oczyszczona
ile potrzeba1
Całkowita warstwa pierwsza
200,00
Granulki potrójnego buforu alkalicznego2
199,00
Stearynian cynku
1,00
PL 206 190 B1 cd. tabeli
1
2
Całkowita warstwa druga (pośrednia)
200,00
Granulki aspiryna 10% skrobi
361,10 mg zawierające
325 mg aspiryny
Stearynian cynku
1,50
Całkowita warstwa trzecia
362,00
Całkowita waga tabletki
762,00 1 przy czym oczyszczona woda1 w pierwszej warstwie w tabletkach 1 do 6 i 9 jest stosowana do granulacji na mokro i usuwana podczas suszenia; a granulki potrójnego bufora alkalicznego2, stosowane w tabletkach 1 do 9, mają następujący skład: wę glan wapnia 52,63% wagowo, tlenek magnezu, ciężki 21,05% wagowo, węglan magnezu 13,16% wagowo, monozasadowy fosforan sodu 1,32% wagowo, skrobia kukurydziana 10,52% wagowo, kwas cytrynowy 1,32% wagowo.
17. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że aspiryna jest w postaci powlekanych dojelitowo granulek aspiryny i/lub prawastatyna jest w postaci powlekanych dojelitowo granulek prawastatyny.
18. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 1 do obniżania cholesterolu w osoczu lub zapobiegania lub hamowania lub leczenia miażdżycy tętnic lub zmniejszania ryzyka lub leczenia przypadku lub choroby krążeniowej, choroby tętnic wieńcowych lub choroby naczyniowej mózgu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/316,424 US20040115265A1 (en) | 2002-12-11 | 2002-12-11 | Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377265A1 PL377265A1 (pl) | 2006-01-23 |
| PL206190B1 true PL206190B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=32505946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377265A PL206190B1 (pl) | 2002-12-11 | 2003-12-03 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca prawastatynę i aspirynę |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040115265A1 (pl) |
| EP (1) | EP1581194B1 (pl) |
| JP (1) | JP2006511520A (pl) |
| AT (1) | ATE401061T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003297689A1 (pl) |
| CY (1) | CY1108414T1 (pl) |
| DE (1) | DE60322264D1 (pl) |
| DK (1) | DK1581194T3 (pl) |
| ES (1) | ES2308040T3 (pl) |
| IS (1) | IS2877B (pl) |
| MY (1) | MY140947A (pl) |
| NO (1) | NO338696B1 (pl) |
| PL (1) | PL206190B1 (pl) |
| PT (1) | PT1581194E (pl) |
| SI (1) | SI1581194T1 (pl) |
| TW (1) | TWI361700B (pl) |
| WO (1) | WO2004052289A2 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
| US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
| JP2008526771A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | ジェンザイム コーポレーション | 高リン酸血症のための亜鉛含有処置 |
| US20060251722A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Novavax, Inc. | Multi-component vitamin and mineral supplement for the optimal absorption of components |
| US8986669B2 (en) * | 2005-09-02 | 2015-03-24 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
| BRPI0618352A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-23 | Genzyme Corp | composições farmacêuticas e métodos de tratamento da hiperfosfatemia em um paciente |
| JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
| WO2007072060A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cipla Limited | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film |
| WO2007073702A2 (es) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Osmotica Corp. | Comprimido multicapa con combinación de triple liberación |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| US20100135950A1 (en) * | 2006-07-05 | 2010-06-03 | Genzyme Corporation | Iron(II)-Containing Treatments for Hyperphosphatemia |
| US8765178B2 (en) * | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
| CN101588795A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-11-25 | 奥雷西根治疗公司 | 包含中间快速溶解层的分层药物制剂 |
| AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
| EP2134351B1 (en) | 2007-03-13 | 2016-04-27 | Nutrition 21, Inc. | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| PL2207526T3 (pl) | 2007-10-12 | 2018-06-29 | Ferring International Center S.A. | Sposób wytwarzania produktu farmaceutycznego zawierającego kwas cytrynowy, tlenek magnezu, wodorowęglan potasu i pikosiarczan sodu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca granulki otrzymane takim sposobem i jego produkty pośrednie |
| MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
| EP3659604A1 (en) | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| TR201005325A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Atorvastatin ve aspirin içeren farmasötik formülasyonlar |
| KR20120068277A (ko) * | 2010-12-17 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 아스피린을 포함하는 약제학적 복합제제 |
| US8718837B2 (en) * | 2011-01-28 | 2014-05-06 | Intouch Technologies | Interfacing with a mobile telepresence robot |
| HUE049859T2 (hu) | 2012-06-06 | 2020-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatnak kitett páciensekben túlsúly és elhízás kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
| EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| CN109069532A (zh) | 2016-02-11 | 2018-12-21 | 营养21有限责任公司 | 含铬组合物用于改善健康和健身 |
| JP7109748B2 (ja) * | 2018-12-11 | 2022-08-01 | 日本ジェネリック株式会社 | アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590183A (en) * | 1985-04-22 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | Gastric cytoprotection with sodium thiosulfate in oral administration of aspirin |
| JP3172749B2 (ja) * | 1992-02-17 | 2001-06-04 | ライオン株式会社 | イブプロフェン含有製剤 |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| JP4523153B2 (ja) * | 1998-03-19 | 2010-08-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法 |
| US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
-
2002
- 2002-12-11 US US10/316,424 patent/US20040115265A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-12-03 EP EP03812825A patent/EP1581194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 JP JP2004559355A patent/JP2006511520A/ja active Pending
- 2003-12-03 PT PT03812825T patent/PT1581194E/pt unknown
- 2003-12-03 PL PL377265A patent/PL206190B1/pl unknown
- 2003-12-03 AT AT03812825T patent/ATE401061T1/de active
- 2003-12-03 WO PCT/US2003/038774 patent/WO2004052289A2/en active Application Filing
- 2003-12-03 DK DK03812825T patent/DK1581194T3/da active
- 2003-12-03 AU AU2003297689A patent/AU2003297689A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-03 SI SI200331302T patent/SI1581194T1/sl unknown
- 2003-12-03 DE DE60322264T patent/DE60322264D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-03 ES ES03812825T patent/ES2308040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-08 TW TW092134590A patent/TWI361700B/zh active
- 2003-12-10 MY MYPI20034728A patent/MY140947A/en unknown
-
2005
- 2005-06-07 NO NO20052734A patent/NO338696B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-06-10 IS IS7889A patent/IS2877B/is unknown
-
2008
- 2008-10-14 CY CY20081101137T patent/CY1108414T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1581194A2 (en) | 2005-10-05 |
| AU2003297689A1 (en) | 2004-06-30 |
| JP2006511520A (ja) | 2006-04-06 |
| NO20052734D0 (no) | 2005-06-07 |
| IS7889A (is) | 2005-06-10 |
| EP1581194A4 (en) | 2006-03-15 |
| IS2877B (is) | 2014-04-15 |
| MY140947A (en) | 2010-02-12 |
| NO338696B1 (no) | 2016-10-03 |
| NO20052734L (no) | 2005-07-07 |
| TW200505432A (en) | 2005-02-16 |
| ES2308040T3 (es) | 2008-12-01 |
| TWI361700B (en) | 2012-04-11 |
| EP1581194B1 (en) | 2008-07-16 |
| PL377265A1 (pl) | 2006-01-23 |
| DK1581194T3 (da) | 2008-10-20 |
| PT1581194E (pt) | 2008-09-24 |
| WO2004052289A3 (en) | 2005-03-24 |
| ATE401061T1 (de) | 2008-08-15 |
| DE60322264D1 (de) | 2008-08-28 |
| US20040115265A1 (en) | 2004-06-17 |
| SI1581194T1 (sl) | 2008-12-31 |
| AU2003297689A8 (en) | 2004-06-30 |
| WO2004052289A2 (en) | 2004-06-24 |
| CY1108414T1 (el) | 2014-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206190B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca prawastatynę i aspirynę | |
| AU760520B2 (en) | Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin | |
| EP0493408B1 (en) | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation | |
| RU2340358C2 (ru) | Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| US9642808B2 (en) | Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof | |
| WO2009010810A2 (en) | Cardiovascular combinations comprising ace and hmg-co-a inhibitors | |
| WO2008075320A2 (en) | Antilipidemic pharmaceutical compositions and process for preparation thereof | |
| KR102283582B1 (ko) | 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제 | |
| KR102081095B1 (ko) | 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제 | |
| CA2624838C (en) | Retard formulation for pralnacasan | |
| KR101072600B1 (ko) | 플루바스타틴을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
| IL287299A (en) | Combination and production methods of a fixed and antihypertensive dose to lower cholesterol | |
| KR20200015639A (ko) | 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제 | |
| MXPA00008429A (en) | Pharmaceutical composition containing a statin and aspirin | |
| HU211938A9 (hu) | Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |