JPH11124330A - アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、および心血管病の治療におけるその用途 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、および心血管病の治療におけるその用途Info
- Publication number
- JPH11124330A JPH11124330A JP10130590A JP13059098A JPH11124330A JP H11124330 A JPH11124330 A JP H11124330A JP 10130590 A JP10130590 A JP 10130590A JP 13059098 A JP13059098 A JP 13059098A JP H11124330 A JPH11124330 A JP H11124330A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitrendipine
- enalapril
- fixed dose
- dose
- dose combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウ
ムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、およ
び心血管病の治療におけるその用途を提供すること。 【解決手段】 （ａ）エナラプリルまたはその薬学上許
容される塩の用量と（ｂ）ニトレンジピンまたはその薬
学上許容される塩のもう１つの用量とを含んでなり、単
一用量製剤形で投与される。その方法は、（ａ）マレイ
ン酸エナラプリルを無機塩と水中で溶解させ、（ｂ）既
に篩にかけられた、一部の崩壊賦形剤、湿潤剤、フラグ
メント希釈剤、凝集剤、および塑性希釈剤と微粉化ニト
レンジピンを混合し、（ｃ）工程（ｂ）でホモジナイズ
された産物を工程（ａ）で得られた溶液と共に造粒し、
（ｄ）造粒物を乾燥させ、（ｅ）滑沢剤と残留部分の崩
壊賦形剤を配合して、検量された顆粒をホモジナイズ
し、（ｆ）顆粒を圧縮する、各工程を含んでなる。心血
管系の病気の治療用薬剤の製造に関する上記組合せの用
途。
ムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、およ
び心血管病の治療におけるその用途を提供すること。 【解決手段】 （ａ）エナラプリルまたはその薬学上許
容される塩の用量と（ｂ）ニトレンジピンまたはその薬
学上許容される塩のもう１つの用量とを含んでなり、単
一用量製剤形で投与される。その方法は、（ａ）マレイ
ン酸エナラプリルを無機塩と水中で溶解させ、（ｂ）既
に篩にかけられた、一部の崩壊賦形剤、湿潤剤、フラグ
メント希釈剤、凝集剤、および塑性希釈剤と微粉化ニト
レンジピンを混合し、（ｃ）工程（ｂ）でホモジナイズ
された産物を工程（ａ）で得られた溶液と共に造粒し、
（ｄ）造粒物を乾燥させ、（ｅ）滑沢剤と残留部分の崩
壊賦形剤を配合して、検量された顆粒をホモジナイズ
し、（ｆ）顆粒を圧縮する、各工程を含んでなる。心血
管系の病気の治療用薬剤の製造に関する上記組合せの用
途。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻
害剤）エナラプリルとカルシウムチャンネル阻害剤（Ｃ
ＣＩ）ニトレンジピンとの固定用量組合せに、上記固定
用量組合せを包含した医薬組成物の製造法に、そして心
血管系の病気、特に動脈性高血圧の治療におけるその用
途に、関する。
害剤）エナラプリルとカルシウムチャンネル阻害剤（Ｃ
ＣＩ）ニトレンジピンとの固定用量組合せに、上記固定
用量組合せを包含した医薬組成物の製造法に、そして心
血管系の病気、特に動脈性高血圧の治療におけるその用
途に、関する。
【０００２】本発明の組成物は、１日１回の単一投与で
その投薬から２４時間にわたり効果を発揮するように、
固定量のエナラプリルおよびニトレンジピンの固体単一
用量の形で提供される。本発明の医薬製剤は、活性成分
エナラプリルおよびニトレンジピンの量が単独で投与さ
れる各薬剤の通常の治療用量よりも少ないときに、高血
圧および心血管系の他の病気で治療効果を有する。本発
明の製剤は、同様の治療効果を発揮させるために別々に
各活性成分のもっと多い用量の投与により生じる場合よ
りも低い用量関連有害作用を有する。本発明の医薬組成
物は投与法を簡素化しており、患者にうけいれやすい。
その投薬から２４時間にわたり効果を発揮するように、
固定量のエナラプリルおよびニトレンジピンの固体単一
用量の形で提供される。本発明の医薬製剤は、活性成分
エナラプリルおよびニトレンジピンの量が単独で投与さ
れる各薬剤の通常の治療用量よりも少ないときに、高血
圧および心血管系の他の病気で治療効果を有する。本発
明の製剤は、同様の治療効果を発揮させるために別々に
各活性成分のもっと多い用量の投与により生じる場合よ
りも低い用量関連有害作用を有する。本発明の医薬組成
物は投与法を簡素化しており、患者にうけいれやすい。
【０００３】発明の背景 国際的な一致が軽度−中度高血圧（ＡＨＴ）の初期治療
について存在する。健康食事処置が高血圧患者を扱う上
で避けられない第一段階である。血圧値の適切なコント
ロールがこれらの処置で行われていないならば、薬理学
的治療が開始されねばならない。
について存在する。健康食事処置が高血圧患者を扱う上
で避けられない第一段階である。血圧値の適切なコント
ロールがこれらの処置で行われていないならば、薬理学
的治療が開始されねばならない。
【０００４】第一選択肢として勧められる薬理学的治療
は、近年に至る過程で変わってきている。最初、これら
はチアジド系利尿剤であり、その後それにβ−ブロッカ
ーが加えられ、この状況はＡＣＥ阻害剤、ＣＣＡ、およ
びα１−ブロッカーのような他の薬理グループにも現在
拡張されてきている。前記薬理学的グループのすべては
血圧値のコントロールについて同様の効力を有してお
り、第一選択肢として認められている。
は、近年に至る過程で変わってきている。最初、これら
はチアジド系利尿剤であり、その後それにβ−ブロッカ
ーが加えられ、この状況はＡＣＥ阻害剤、ＣＣＡ、およ
びα１−ブロッカーのような他の薬理グループにも現在
拡張されてきている。前記薬理学的グループのすべては
血圧値のコントロールについて同様の効力を有してお
り、第一選択肢として認められている。
【０００５】単剤療法はＡＨＴの薬理学的治療で第一段
階として現在も必須の慣行である。初期療法がうまくい
かない場合、エキスパートの様々な委員会がいくつかの
可能性を考える。満足できる応答は、動脈圧値を１４０
／９０mmHg未満に保つ応答であるように通常維持され
る。この目的が１〜３月間にわたる期間後も達成されな
いならば、基本的に同様であるが、何らかの差異を体に
応じて生じさせる様々な可能性が考えられる。
階として現在も必須の慣行である。初期療法がうまくい
かない場合、エキスパートの様々な委員会がいくつかの
可能性を考える。満足できる応答は、動脈圧値を１４０
／９０mmHg未満に保つ応答であるように通常維持され
る。この目的が１〜３月間にわたる期間後も達成されな
いならば、基本的に同様であるが、何らかの差異を体に
応じて生じさせる様々な可能性が考えられる。
【０００６】初期療法がうまくいかない場合、初期薬剤
を異なるグループに属するものに代えることをＷＨＯは
勧める。一部応答があるときは、第一の用量を増す代わ
りに、もう１つのグループからの第二薬剤を低用量で加
えることが好ましいと思われる。
を異なるグループに属するものに代えることをＷＨＯは
勧める。一部応答があるときは、第一の用量を増す代わ
りに、もう１つのグループからの第二薬剤を低用量で加
えることが好ましいと思われる。
【０００７】ＡＨＴの治療が生じる罹患−死亡率につい
て疑いのない利益にもかかわらず、結果は予期されたほ
どいつも奨励されるものではなく、患者は正常な動脈圧
の患者よりも心血管系合併症にかかりやすい大きなリス
クにさらされる。降圧療法のこの相対的失敗に関与する
ファクターの１つは、高用量の降圧薬剤に伴う有害作用
と多剤療法から生じる迎合性失敗の結果として、高血圧
患者の多くの場合に、不十分なまたはさほど最適ではな
いコントロールにある。
て疑いのない利益にもかかわらず、結果は予期されたほ
どいつも奨励されるものではなく、患者は正常な動脈圧
の患者よりも心血管系合併症にかかりやすい大きなリス
クにさらされる。降圧療法のこの相対的失敗に関与する
ファクターの１つは、高用量の降圧薬剤に伴う有害作用
と多剤療法から生じる迎合性失敗の結果として、高血圧
患者の多くの場合に、不十分なまたはさほど最適ではな
いコントロールにある。
【０００８】更に、高血圧にかかった患者の３５〜５０
％は初期の単剤治療に満足すべき応答を示さない（Medi
cal Research Council Working Party,Trial of treatm
entof mild hypertension: principal results,Br.Med.
J.,1985,291,97-104 およびMoser M.,The fifth report
s on the Joint National Committee on detection,eva
luation and treatment of high blood pressure: a cr
itique,Primary Cardiol.,1993,16,66-73を参照された
い）。ＡＨＴの治療におけるこの高い応答欠如の原因の
１つは、降圧効果を部分的に制限する逆調節メカニズム
の作用をうけることである。何らかの動脈圧調節系が変
化したとき、補充応答が上記コントロールに関与する他
のファクターから生じる。各薬理学的グループはこれら
メカニズムの１つでより特別に作用するため、複合治療
で根本的な正当性の１つは動脈性高血圧を生じるファク
ターのうち２以上で同時作用を有することである。
％は初期の単剤治療に満足すべき応答を示さない（Medi
cal Research Council Working Party,Trial of treatm
entof mild hypertension: principal results,Br.Med.
J.,1985,291,97-104 およびMoser M.,The fifth report
s on the Joint National Committee on detection,eva
luation and treatment of high blood pressure: a cr
itique,Primary Cardiol.,1993,16,66-73を参照された
い）。ＡＨＴの治療におけるこの高い応答欠如の原因の
１つは、降圧効果を部分的に制限する逆調節メカニズム
の作用をうけることである。何らかの動脈圧調節系が変
化したとき、補充応答が上記コントロールに関与する他
のファクターから生じる。各薬理学的グループはこれら
メカニズムの１つでより特別に作用するため、複合治療
で根本的な正当性の１つは動脈性高血圧を生じるファク
ターのうち２以上で同時作用を有することである。
【０００９】こうして、降圧剤の固定用量組合せは、３
つの目的、すなわち、血圧を調節するメカニズムのうち
２以上での同時作用に起因する効力の増加、別々なそれ
ら成分の各々の場合よりも低い用量でのそれらの投与に
起因する許容性の改善、少ない摂取回数で済むことによ
る改善、という治療迎合性を果たすはずである。
つの目的、すなわち、血圧を調節するメカニズムのうち
２以上での同時作用に起因する効力の増加、別々なそれ
ら成分の各々の場合よりも低い用量でのそれらの投与に
起因する許容性の改善、少ない摂取回数で済むことによ
る改善、という治療迎合性を果たすはずである。
【００１０】そのため、相乗作用をさがすことによりＡ
ＣＥ阻害剤およびＣＣＡの組合せを明らかにしようとす
る関心は、血圧の低下、ＣＣＡに固有な有害作用の減
少、および投与が１回で済むことによる改善された治療
迎合性にある。
ＣＥ阻害剤およびＣＣＡの組合せを明らかにしようとす
る関心は、血圧の低下、ＣＣＡに固有な有害作用の減
少、および投与が１回で済むことによる改善された治療
迎合性にある。
【００１１】双方の活性成分が増強されるメカニズムは
複雑である。ＣＣＡはレニン−アンギオテンシン系を刺
激するネガティブなナトリウムのバランスを生じて、そ
の効果はＡＣＥ阻害剤により妨げられる。更に、ＡＣＥ
阻害剤の投与はジヒドロピリジングループのＣＣＡによ
り誘導される交感神経活性化および頻脈を相殺する迷走
神経状態の増加を起こす。
複雑である。ＣＣＡはレニン−アンギオテンシン系を刺
激するネガティブなナトリウムのバランスを生じて、そ
の効果はＡＣＥ阻害剤により妨げられる。更に、ＡＣＥ
阻害剤の投与はジヒドロピリジングループのＣＣＡによ
り誘導される交感神経活性化および頻脈を相殺する迷走
神経状態の増加を起こす。
【００１２】本発明の組合せでＡＣＥ阻害剤としてエナ
ラプリルの選択は、それがすべての程度の本態性および
腎血管性高血圧で血圧を低下させるという事実に基づい
ている。それは、他のＡＣＥ阻害剤および利尿剤、β‐
ブロッカー、ＣＣＡ、およびα１‐ブロッカーのような
他の薬理学的グループからの他の降圧剤と少くとも同じ
くらい有効である。その効力および安全性は多くの比較
臨床試験で証明されており、それは多くの国で数年間利
用されている。常用される用量範囲は１日１回５〜４０
ｍｇである。通常の初期用量は軽度の動脈性高血圧で１
日１回１０ｍｇ、他の程度の動脈性高血圧で１日１回２
０ｍｇである。通常の維持用量は１日１回２０ｍｇであ
り、各患者の個別必要性に応じて１日１回最大４０ｍｇ
以内まで増加させることができる。単剤療法に通常応答
しない患者では、異なる薬理学的グループからの別な薬
剤が追加応答を発揮させるために加えることができる。
ラプリルの選択は、それがすべての程度の本態性および
腎血管性高血圧で血圧を低下させるという事実に基づい
ている。それは、他のＡＣＥ阻害剤および利尿剤、β‐
ブロッカー、ＣＣＡ、およびα１‐ブロッカーのような
他の薬理学的グループからの他の降圧剤と少くとも同じ
くらい有効である。その効力および安全性は多くの比較
臨床試験で証明されており、それは多くの国で数年間利
用されている。常用される用量範囲は１日１回５〜４０
ｍｇである。通常の初期用量は軽度の動脈性高血圧で１
日１回１０ｍｇ、他の程度の動脈性高血圧で１日１回２
０ｍｇである。通常の維持用量は１日１回２０ｍｇであ
り、各患者の個別必要性に応じて１日１回最大４０ｍｇ
以内まで増加させることができる。単剤療法に通常応答
しない患者では、異なる薬理学的グループからの別な薬
剤が追加応答を発揮させるために加えることができる。
【００１３】ＡＣＥ阻害剤はうっ血性心不全の患者の生
存率も改善して、有症状および無症状左心室機能不全の
患者で左心室拡張および心不全の進行を防止または遅延
させることができる。うっ血性心不全の患者でエナラプ
リルによる一時的および長期双方の治療に伴う血行力学
変化には、全身血管抵抗の減少（２０〜４５％）、平均
動脈圧の低下（７〜１５％）、肺毛細管圧の低下（２５
〜５０％）、および心拍数増加（２５〜３０％）があ
る。長期治療（１年間以上）後における死亡率および罹
患率は、軽度および中度心不全の患者で約１５％（SOLV
D N.Engl.J.Med.,1987,316: 1429-1435 による研究）、
および重度心不全の患者で約３０％（コンセンサス研
究、N.Engl.J.Med.,1991,325: 293-302 ）、改善する。
この目的に勧められるエナラプリル用量は最初２．５ｍ
ｇ／日であり、臨床応答に応じて１０〜２０ｍｇ／日以
内、で増加させる。
存率も改善して、有症状および無症状左心室機能不全の
患者で左心室拡張および心不全の進行を防止または遅延
させることができる。うっ血性心不全の患者でエナラプ
リルによる一時的および長期双方の治療に伴う血行力学
変化には、全身血管抵抗の減少（２０〜４５％）、平均
動脈圧の低下（７〜１５％）、肺毛細管圧の低下（２５
〜５０％）、および心拍数増加（２５〜３０％）があ
る。長期治療（１年間以上）後における死亡率および罹
患率は、軽度および中度心不全の患者で約１５％（SOLV
D N.Engl.J.Med.,1987,316: 1429-1435 による研究）、
および重度心不全の患者で約３０％（コンセンサス研
究、N.Engl.J.Med.,1991,325: 293-302 ）、改善する。
この目的に勧められるエナラプリル用量は最初２．５ｍ
ｇ／日であり、臨床応答に応じて１０〜２０ｍｇ／日以
内、で増加させる。
【００１４】糖尿病性腎症とは、持続性タンパク尿、腎
糸球体ろ過速度の漸進的減少と、動脈圧上昇により特徴
付けられる臨床症状である。これらの変化に先立ち、不
定期の沈静期間があり、その最中は糖尿病患者が持続的
なミクロアルブミン尿を示す。ミクロアルブミン尿の存
在は、糖尿病性腎症の臨床的進行についての予測ファク
ターであることが示された点で重要である。ニフェジピ
ンでコントロールされている非インシュリン依存性また
は高血圧性の真性糖尿病の正常圧患者において、５ｍｇ
／日エナラプリルの追加は４８月間にわたり４０〜５０
％までミクロアルブミン尿を有意に減少させる。５年以
内のモニタリングでは、エナラプリル投用はプラセボ投
用よりも良好に非インシュリン依存性糖尿病の正常血圧
患者でミクロアルブミン尿を安定化させる。
糸球体ろ過速度の漸進的減少と、動脈圧上昇により特徴
付けられる臨床症状である。これらの変化に先立ち、不
定期の沈静期間があり、その最中は糖尿病患者が持続的
なミクロアルブミン尿を示す。ミクロアルブミン尿の存
在は、糖尿病性腎症の臨床的進行についての予測ファク
ターであることが示された点で重要である。ニフェジピ
ンでコントロールされている非インシュリン依存性また
は高血圧性の真性糖尿病の正常圧患者において、５ｍｇ
／日エナラプリルの追加は４８月間にわたり４０〜５０
％までミクロアルブミン尿を有意に減少させる。５年以
内のモニタリングでは、エナラプリル投用はプラセボ投
用よりも良好に非インシュリン依存性糖尿病の正常血圧
患者でミクロアルブミン尿を安定化させる。
【００１５】本発明の組合せでＣＣＡとしてニトレンジ
ピンの選択は、収縮期および拡張期血圧の持続的減少を
誘導する末梢血管拡張性質をそれが主に有していること
に基づく。ニトレンジピンが軽度−中度高血圧の患者で
血圧を減少させて、この効果が長期投与後も持続するこ
とが、様々な臨床試験で観察されている。利尿剤、β−
ブロッカー、および他のＣＣＡとの比較試験において、
ニトレンジピンは軽度−中度動脈性高血圧のコントロー
ルで同様の効力を有することが観察された。ニトレンジ
ピンは多くの国で数年間にわたり市販されている。軽度
−中度動脈性高血圧の患者で通常の初期用量は１日１回
５〜２０ｍｇである。応答の関数として、用量は、単剤
療法であろうと、あるいは利尿剤またはβ−ブロッカー
と組み合わされようと、１日１回または２回５〜２０ｍ
ｇで調節される。
ピンの選択は、収縮期および拡張期血圧の持続的減少を
誘導する末梢血管拡張性質をそれが主に有していること
に基づく。ニトレンジピンが軽度−中度高血圧の患者で
血圧を減少させて、この効果が長期投与後も持続するこ
とが、様々な臨床試験で観察されている。利尿剤、β−
ブロッカー、および他のＣＣＡとの比較試験において、
ニトレンジピンは軽度−中度動脈性高血圧のコントロー
ルで同様の効力を有することが観察された。ニトレンジ
ピンは多くの国で数年間にわたり市販されている。軽度
−中度動脈性高血圧の患者で通常の初期用量は１日１回
５〜２０ｍｇである。応答の関数として、用量は、単剤
療法であろうと、あるいは利尿剤またはβ−ブロッカー
と組み合わされようと、１日１回または２回５〜２０ｍ
ｇで調節される。
【００１６】ＡＣＥ阻害剤とＣＣＡとのいくつかの組合
せが研究された。例えば、シラザプリルおよびニトレン
ジピン（Nakanishi and col.,Curr.Ther.Res.,1992,52:
514-523 ）、カプトプリルおよびニトレンジピン（Genn
ari and col.,Cardiovasc.Drug.Ther.,1989,3:319-325
）、エナラプリルおよびフェロジピン（Morgan and co
l.,Kidney International,1992,41(suppl.36):S78-S8
1）、である。ＡＣＥ阻害剤とＣＣＡとの組合せについ
て行われたこれらおよび他の研究に基づくと、複合治療
は各薬剤別々の単剤治療よりも有効で良く許容されると
結論付けることができる。
せが研究された。例えば、シラザプリルおよびニトレン
ジピン（Nakanishi and col.,Curr.Ther.Res.,1992,52:
514-523 ）、カプトプリルおよびニトレンジピン（Genn
ari and col.,Cardiovasc.Drug.Ther.,1989,3:319-325
）、エナラプリルおよびフェロジピン（Morgan and co
l.,Kidney International,1992,41(suppl.36):S78-S8
1）、である。ＡＣＥ阻害剤とＣＣＡとの組合せについ
て行われたこれらおよび他の研究に基づくと、複合治療
は各薬剤別々の単剤治療よりも有効で良く許容されると
結論付けることができる。
【００１７】例えばＥＰ４８８０５９号、ＥＰ１８０７
８５号、ＥＰ２６５６８５号、ＷＯ９６０７４００号、
ＥＰ２７２１７７号の各明細書では、患者数例の動脈性
高血圧の治療について、ＡＣＥ阻害剤とジヒドロピリジ
ンタイプのＣＣＡとの異なる組合せも記載されている。
８５号、ＥＰ２６５６８５号、ＷＯ９６０７４００号、
ＥＰ２７２１７７号の各明細書では、患者数例の動脈性
高血圧の治療について、ＡＣＥ阻害剤とジヒドロピリジ
ンタイプのＣＣＡとの異なる組合せも記載されている。
【００１８】それにもかかわらず、固定用量組合せの発
展で考えられた第一要件として、双方の成分が薬物動態
および薬力学の観点から適合することが、考慮されねば
ならない。
展で考えられた第一要件として、双方の成分が薬物動態
および薬力学の観点から適合することが、考慮されねば
ならない。
【００１９】発明の説明 前記背景を考慮して、本発明ではアンギオテンシン変換
酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）エナラプリルとカルシウム
チャンネル拮抗剤（ＣＣＡ）ニトレンジピンとの固定用
量組合せが開発されたが、これらは単独で投与されたと
きに動脈性高血圧および他の心血管病の治療で効力と安
全性を広く証明した薬物である。更に、エナラプリルと
ニトレンジピンは降圧効果の異なる薬理学的グループに
属しているため、それらの複合投与は２以上の血圧調節
メカニズムで同時作用している。
酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）エナラプリルとカルシウム
チャンネル拮抗剤（ＣＣＡ）ニトレンジピンとの固定用
量組合せが開発されたが、これらは単独で投与されたと
きに動脈性高血圧および他の心血管病の治療で効力と安
全性を広く証明した薬物である。更に、エナラプリルと
ニトレンジピンは降圧効果の異なる薬理学的グループに
属しているため、それらの複合投与は２以上の血圧調節
メカニズムで同時作用している。
【００２０】本発明は、新規医薬組成物、ならびに経口
投与向けおよび動脈性高血圧および心血管系の他の病気
の治療用の該医薬組成物の製造法、にも関する。この医
薬組成物は固定量のエナラプリルおよびニトレンジピン
を含有した単一用量形からなる。
投与向けおよび動脈性高血圧および心血管系の他の病気
の治療用の該医薬組成物の製造法、にも関する。この医
薬組成物は固定量のエナラプリルおよびニトレンジピン
を含有した単一用量形からなる。
【００２１】エナラプリル（式Ｉ）に相当する分子は３
つのキラル中心を有しており、そのため８つの異なるエ
ナンチオマー形が存在しうる。エナラプリルの名称で知
られて本発明で用いられるエナンチオマーは、１‐〔Ｎ
‐（（Ｓ）‐１‐エトキシカルボニル‐３‐フェニルプ
ロピル）‐Ｌ‐アラニル〕‐Ｌ‐プロリンである。有機
および無機酸との塩（マレイン酸塩、塩酸塩など）、お
よび塩基との塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム
の塩）のようなエナラプリル塩も使用できる。
つのキラル中心を有しており、そのため８つの異なるエ
ナンチオマー形が存在しうる。エナラプリルの名称で知
られて本発明で用いられるエナンチオマーは、１‐〔Ｎ
‐（（Ｓ）‐１‐エトキシカルボニル‐３‐フェニルプ
ロピル）‐Ｌ‐アラニル〕‐Ｌ‐プロリンである。有機
および無機酸との塩（マレイン酸塩、塩酸塩など）、お
よび塩基との塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム
の塩）のようなエナラプリル塩も使用できる。
【００２２】
【化１】 ニトレンジピン（式II）は１つのキラル中心を有してお
り、したがって２つのエナンチオマー形で提供できる。
それにもかかわらず、市販製品は１，４‐ジヒドロ‐
２，６‐ジメチル‐４‐（３‐ニトロフェニル）‐３，
５‐ピリジンジカルボン酸のエチルおよびメチルエステ
ルの２異性体のラセミ混合物である。有機および無機酸
とのニトレンジピン塩も使用できる。
り、したがって２つのエナンチオマー形で提供できる。
それにもかかわらず、市販製品は１，４‐ジヒドロ‐
２，６‐ジメチル‐４‐（３‐ニトロフェニル）‐３，
５‐ピリジンジカルボン酸のエチルおよびメチルエステ
ルの２異性体のラセミ混合物である。有機および無機酸
とのニトレンジピン塩も使用できる。
【００２３】
【化２】 マレイン酸エナラプリルは不安定であることならびにニ
トレンジピンは顕著に不溶性であることが知られてい
る。この理由から、ナトリウム塩の形でエナラプリルの
良好な安定性と、ニトレンジピンの良好な溶解性とを果
たすことで、エナラプリル‐ニトレンジピン組合せの急
速な放出を達成しうる、製剤処方の製造法が開発され、
本発明の目的を形成している。一方、その処方物の製造
法は、十分な量の水にマレイン酸エナラプリルと重炭酸
ナトリウムを溶解させることによる、造粒溶液の調製か
らなる。他方、一部の崩壊賦形剤（デンプン、微結晶セ
ルロース）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）
を除いて、残留成分が混合される。上記混合物は前記造
粒溶液と共に造粒される。顆粒の乾燥後、ニトレンジピ
ンを溶解させる保湿剤（ラウリル硫酸ナトリウム）の作
用で結び付いた、高親水性環境の塊状物が得られる。ア
グルチンと湿潤剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリ
ル硫酸ナトリウム）も任意の成分として造粒溶液中に配
合できる。こうして、１．５％未満の残留湿度まで乾燥
した後に、残留賦形剤の検量と添加により、活性成分双
方を急速に放出させる安定な錠剤を提供するために慣用
的なプレスで圧縮することができる顆粒が得られる。
トレンジピンは顕著に不溶性であることが知られてい
る。この理由から、ナトリウム塩の形でエナラプリルの
良好な安定性と、ニトレンジピンの良好な溶解性とを果
たすことで、エナラプリル‐ニトレンジピン組合せの急
速な放出を達成しうる、製剤処方の製造法が開発され、
本発明の目的を形成している。一方、その処方物の製造
法は、十分な量の水にマレイン酸エナラプリルと重炭酸
ナトリウムを溶解させることによる、造粒溶液の調製か
らなる。他方、一部の崩壊賦形剤（デンプン、微結晶セ
ルロース）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）
を除いて、残留成分が混合される。上記混合物は前記造
粒溶液と共に造粒される。顆粒の乾燥後、ニトレンジピ
ンを溶解させる保湿剤（ラウリル硫酸ナトリウム）の作
用で結び付いた、高親水性環境の塊状物が得られる。ア
グルチンと湿潤剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリ
ル硫酸ナトリウム）も任意の成分として造粒溶液中に配
合できる。こうして、１．５％未満の残留湿度まで乾燥
した後に、残留賦形剤の検量と添加により、活性成分双
方を急速に放出させる安定な錠剤を提供するために慣用
的なプレスで圧縮することができる顆粒が得られる。
【００２４】エナラプリルの投与量範囲は、組合せの単
一固定用量形で、２．５〜２０ｍｇ、好ましくは１０〜
２０ｍｇ、である。ニトレンジピンの投与量範囲は、組
合せ中で固定された単一固定用量形で、５〜２０ｍｇ、
好ましくは５〜１０ｍｇ、である。
一固定用量形で、２．５〜２０ｍｇ、好ましくは１０〜
２０ｍｇ、である。ニトレンジピンの投与量範囲は、組
合せ中で固定された単一固定用量形で、５〜２０ｍｇ、
好ましくは５〜１０ｍｇ、である。
【００２５】この形の単一用量投与は摂取法を容易にし
て、患者による受け入れを改善する。
て、患者による受け入れを改善する。
【００２６】
【実施例】下記例１および２は、本発明のエナラプリル
およびニトレンジピン組合せの２種の異なる医薬処方物
を、それらを得る方法と一緒に記載するものである。例
３は例１および２で得られる処方物のエナラプリルおよ
びニトレンジピンの溶解性に関する試験の結果を記載す
るものである。
およびニトレンジピン組合せの２種の異なる医薬処方物
を、それらを得る方法と一緒に記載するものである。例
３は例１および２で得られる処方物のエナラプリルおよ
びニトレンジピンの溶解性に関する試験の結果を記載す
るものである。
【００２７】例４は、２つの実験モデルである、ａ）実
験的高血圧ラット、およびｂ）正常血圧のビーグル犬で
評価したエナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの
薬理効果について記載するものである。
験的高血圧ラット、およびｂ）正常血圧のビーグル犬で
評価したエナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの
薬理効果について記載するものである。
【００２８】エナラプリル、ニトレンジピンとエナラプ
リルおよびニトレンジピンの固定用量組合せの固体投薬
形との比較臨床試験で、例５は薬物動態適合性につい
て、例６は本発明の医薬処方物の有効性について記載す
るものである。
リルおよびニトレンジピンの固定用量組合せの固体投薬
形との比較臨床試験で、例５は薬物動態適合性につい
て、例６は本発明の医薬処方物の有効性について記載す
るものである。
【００２９】例１ この例は、本発明の組合せの好ましい処方の定量的組成
物と、その製造方法とを記載するものである。 定量的組成物 マレイン酸エナラプリル １０．００ｍｇ 微粉化ニトレンジピン １０．００ｍｇ 重炭酸ナトリウム ５．００ｍｇ コーンスターチ ６４．５０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．００ｍｇ ラクトース一水和物 １７０．００ｍｇ ポリビニルピロリドン ８．００ｍｇ 微結晶セルロース ３３．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．１５ｍｇ
物と、その製造方法とを記載するものである。 定量的組成物 マレイン酸エナラプリル １０．００ｍｇ 微粉化ニトレンジピン １０．００ｍｇ 重炭酸ナトリウム ５．００ｍｇ コーンスターチ ６４．５０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．００ｍｇ ラクトース一水和物 １７０．００ｍｇ ポリビニルピロリドン ８．００ｍｇ 微結晶セルロース ３３．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．１５ｍｇ
【００３０】製造法は、下記ａ）〜ｅ）の工程に示す通
りである。 ａ）十分な量の脱ミネラル水にマレイン酸エナラプリル
と対応量の重炭酸ナトリウムを溶解させる工程。 ｂ）既に篩にかけられた、８０％のコーンスターチ、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニ
ルピロリドンおよび２０％の微結晶セルロースとニトレ
ンジピンを適切に混合する工程。 ｃ）高速造粒装置を用いて、工程ｂ）２でホモジナイズ
された産物を工程ａ）で得られた溶液と共に造粒する工
程。 ｄ）１．５％未満の残留湿度が得られるまで、造粒物を
流動層装置で乾燥させる工程。 ｅ）乾燥顆粒を検量する工程。既に篩にかけられた残り
２０％のコーンスターチと残り８０％の微結晶セルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムを加え、検量された
顆粒とホモジナイズする工程。 ｆ）慣用的プレスで圧縮する工程。
りである。 ａ）十分な量の脱ミネラル水にマレイン酸エナラプリル
と対応量の重炭酸ナトリウムを溶解させる工程。 ｂ）既に篩にかけられた、８０％のコーンスターチ、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニ
ルピロリドンおよび２０％の微結晶セルロースとニトレ
ンジピンを適切に混合する工程。 ｃ）高速造粒装置を用いて、工程ｂ）２でホモジナイズ
された産物を工程ａ）で得られた溶液と共に造粒する工
程。 ｄ）１．５％未満の残留湿度が得られるまで、造粒物を
流動層装置で乾燥させる工程。 ｅ）乾燥顆粒を検量する工程。既に篩にかけられた残り
２０％のコーンスターチと残り８０％の微結晶セルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムを加え、検量された
顆粒とホモジナイズする工程。 ｆ）慣用的プレスで圧縮する工程。
【００３１】添付した表１および２は、時間の関数で、
この処方におけるエナラプリルおよびニトレンジピンの
安定性結果を示するものである。この目的に対しては、
分解産物の形成は、エナラプリルの場合にはジセトピペ
ラジンおよびエナラプリル酸について、ニトレンジピン
の場合にはピリジン誘導体について、定量される。
この処方におけるエナラプリルおよびニトレンジピンの
安定性結果を示するものである。この目的に対しては、
分解産物の形成は、エナラプリルの場合にはジセトピペ
ラジンおよびエナラプリル酸について、ニトレンジピン
の場合にはピリジン誘導体について、定量される。
【００３２】表１は、時間の関数で例１の処方のエナラ
プリルの安定性結果を示すものである。 表 １ エナラプリル 分解産物 の含有率％ ジセトピペラジン エナラプリル酸 初期環境温度 １０３．１ ０．０４ ０．０４ ３月間環境温度 １０３．７ ０．００ ０．０８ ３月間40℃ １０２．３ ０．０４ ０．１２ ３月間40℃＋75％ＲＨ １０２．６ ０．０４ ０．１２３月間50℃ １０２．３ ０．１９ ０．４１
プリルの安定性結果を示すものである。 表 １ エナラプリル 分解産物 の含有率％ ジセトピペラジン エナラプリル酸 初期環境温度 １０３．１ ０．０４ ０．０４ ３月間環境温度 １０３．７ ０．００ ０．０８ ３月間40℃ １０２．３ ０．０４ ０．１２ ３月間40℃＋75％ＲＨ １０２．６ ０．０４ ０．１２３月間50℃ １０２．３ ０．１９ ０．４１
【００３３】表２は、時間の関数で例１の処方のニトレ
ンジピンの安定性結果を示すものである。 表 ２ ニトレンジピン 分解産物 の含有率％ ピリジン誘導体 初期環境温度 １００．８ ０．００ ３月間環境温度 ９９．０ ０．０５ ３月間４０℃ １０２．２ ０．０２ ３月間４０℃＋７５％ＲＨ ９９．７ ０．０４３月間５０℃ １００．１ ０．０５
ンジピンの安定性結果を示すものである。 表 ２ ニトレンジピン 分解産物 の含有率％ ピリジン誘導体 初期環境温度 １００．８ ０．００ ３月間環境温度 ９９．０ ０．０５ ３月間４０℃ １０２．２ ０．０２ ３月間４０℃＋７５％ＲＨ ９９．７ ０．０４３月間５０℃ １００．１ ０．０５
【００３４】例２ この例は、エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せ
のもう１つの好ましい処方と、その製造法とを記載する
ものである。 定量的組成物 マレイン酸エナラプリル ２０．００ｍｇ 微粉化ニトレンジピン ５．００ｍｇ 重炭酸ナトリウム １０．００ｍｇ コーンスターチ ４０．００ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ７．５０ｍｇ ラクトース一水和物 １１６．７５ｍｇ ポリビニルピロリドン １１．２０ｍｇ 微結晶セルロース ８０．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．２０ｍｇ
のもう１つの好ましい処方と、その製造法とを記載する
ものである。 定量的組成物 マレイン酸エナラプリル ２０．００ｍｇ 微粉化ニトレンジピン ５．００ｍｇ 重炭酸ナトリウム １０．００ｍｇ コーンスターチ ４０．００ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ７．５０ｍｇ ラクトース一水和物 １１６．７５ｍｇ ポリビニルピロリドン １１．２０ｍｇ 微結晶セルロース ８０．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．２０ｍｇ
【００３５】製造方法は、下記のａ）〜ｅ）の工程で示
す通りである。 ａ）十分な量の脱ミネラル水にマレイン酸エナラプリル
と相当量の重炭酸ナトリウムを溶解させる工程。 ｂ）既に篩にかけられた、９０％のコーンスターチ、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニ
ルピロリドンおよび２０％の微結晶セルロースとニトレ
ンジピンを適切に混合する工程。 ｃ）高速造粒装置を用いて、工程ｂ）でホモジナイズさ
れた産物を工程ａ）で得られた溶液と共に造粒する工
程。 ｄ）１．５％未満の残留湿度が得られるまで、造粒物を
流動層装置で乾燥させる。 ｅ）乾燥顆粒を検量する工程。既に篩にかけられた残り
１０％のコーンスターチとステアリン酸マグネシウムを
加え、検量された顆粒とホモジナイズする工程。 ｆ）慣用的プレスで圧縮する工程。
す通りである。 ａ）十分な量の脱ミネラル水にマレイン酸エナラプリル
と相当量の重炭酸ナトリウムを溶解させる工程。 ｂ）既に篩にかけられた、９０％のコーンスターチ、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ポリビニ
ルピロリドンおよび２０％の微結晶セルロースとニトレ
ンジピンを適切に混合する工程。 ｃ）高速造粒装置を用いて、工程ｂ）でホモジナイズさ
れた産物を工程ａ）で得られた溶液と共に造粒する工
程。 ｄ）１．５％未満の残留湿度が得られるまで、造粒物を
流動層装置で乾燥させる。 ｅ）乾燥顆粒を検量する工程。既に篩にかけられた残り
１０％のコーンスターチとステアリン酸マグネシウムを
加え、検量された顆粒とホモジナイズする工程。 ｆ）慣用的プレスで圧縮する工程。
【００３６】下記表３および４は、時間の関数で、この
例の処方で２種の活性成分エナラプリルおよびニトレン
ジピンの安定性結果を示すものである。
例の処方で２種の活性成分エナラプリルおよびニトレン
ジピンの安定性結果を示すものである。
【００３７】表３は、時間の関数で例２の処方のエナラ
プリルの安定性結果を示すものである。 表 ３ エナラプリル 分解産物 の含有率％ ジセトピペラジン エナラプリル酸 初期環境温度 １０２．１ ０．００ ０．０４ ３月間環境温度 １０１．７ ０．００ ０．０８ ３月間40℃ １００．９ ０．０６ ０．１５ ３月間40℃＋75％ＲＨ １０１．２ ０．０８ ０．１７３月間50℃ １００．４ ０．２６ ０．４１
プリルの安定性結果を示すものである。 表 ３ エナラプリル 分解産物 の含有率％ ジセトピペラジン エナラプリル酸 初期環境温度 １０２．１ ０．００ ０．０４ ３月間環境温度 １０１．７ ０．００ ０．０８ ３月間40℃ １００．９ ０．０６ ０．１５ ３月間40℃＋75％ＲＨ １０１．２ ０．０８ ０．１７３月間50℃ １００．４ ０．２６ ０．４１
【００３８】表４は、時間の関数で例２の処方のニトレ
ンジピンの安定性結果を示すものである。 表 ４ ニトレンジピン 分解産物 の含有率％ ピリジン誘導体 初期環境温度 ９９．１ ０．００ ３月間環境温度 ９８．１ ０．０１ ３月間４０℃ ９９．０ ０．０１ ３月間４０℃＋７５％ＲＨ ９８．８ ０．０２３月間５０℃ ９７．２ ０．０６
ンジピンの安定性結果を示すものである。 表 ４ ニトレンジピン 分解産物 の含有率％ ピリジン誘導体 初期環境温度 ９９．１ ０．００ ３月間環境温度 ９８．１ ０．０１ ３月間４０℃ ９９．０ ０．０１ ３月間４０℃＋７５％ＲＨ ９８．８ ０．０２３月間５０℃ ９７．２ ０．０６
【００３９】例３ インビトロ溶解試験を、例１および２に記載された処方
の各々から６つの錠剤について行なった。エナラプリル
およびニトレンジピンについて得られた平均結果は下記
表に記載されている。
の各々から６つの錠剤について行なった。エナラプリル
およびニトレンジピンについて得られた平均結果は下記
表に記載されている。
【００４０】表５は、時間の関数で例１および２の処方
のエナラプリルの溶解性結果を示すものである。 表 ５ 例１ 例２ 時間 溶解した C.V.％ 溶解した C.V.％ (min) エナラプリル％ エナラプリル％ ０．０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ ５．０ ２４．９６ ８．７９ ２６．２６ ４．３１ １０．０ ４８．１８ ６．４８ ５１．７１ ４．５７ １５．０ ７０．４６ ６．２７ ７６．７１ ５．５６ ３０．０ １０４．５５ ０．４２ １０１．００ １．２７６０．０ １０３．７６ ０．５２ １０１．５８ ０．７２
のエナラプリルの溶解性結果を示すものである。 表 ５ 例１ 例２ 時間 溶解した C.V.％ 溶解した C.V.％ (min) エナラプリル％ エナラプリル％ ０．０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ ５．０ ２４．９６ ８．７９ ２６．２６ ４．３１ １０．０ ４８．１８ ６．４８ ５１．７１ ４．５７ １５．０ ７０．４６ ６．２７ ７６．７１ ５．５６ ３０．０ １０４．５５ ０．４２ １０１．００ １．２７６０．０ １０３．７６ ０．５２ １０１．５８ ０．７２
【００４１】表６は、時間の関数で例１および２の処方
のニトレンジピンの溶解性結果である。 表 ６ 例１ 例２ 時間 溶解した C.V.％ 溶解した C.V.％ (min) ニトレンジピン％ ニトレンジピン％ ０．０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ ５．０ ２３．１０ ９．８２ ２５．９５ ５．５７ １０．０ ４５．３５ ７．４７ ４９．５５ ４．４１ １５．０ ６６．９８ ６．５３ ７１．７０ ４．０４ ３０．０ ９７．９０ ０．３６ ９３．５１ １．０７６０．０ ９８．７６ ０．４７ ９５．１８ ０．０１
のニトレンジピンの溶解性結果である。 表 ６ 例１ 例２ 時間 溶解した C.V.％ 溶解した C.V.％ (min) ニトレンジピン％ ニトレンジピン％ ０．０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ ５．０ ２３．１０ ９．８２ ２５．９５ ５．５７ １０．０ ４５．３５ ７．４７ ４９．５５ ４．４１ １５．０ ６６．９８ ６．５３ ７１．７０ ４．０４ ３０．０ ９７．９０ ０．３６ ９３．５１ １．０７６０．０ ９８．７６ ０．４７ ９５．１８ ０．０１
【００４２】上記結果は図１および２に示す通りであ
り、図１および図２は例１および２の処方の試験錠剤６
個についてエナラプリルおよびニトレンジピンのインビ
トロ溶解の累積的プロフィールを示すものである。
り、図１および図２は例１および２の処方の試験錠剤６
個についてエナラプリルおよびニトレンジピンのインビ
トロ溶解の累積的プロフィールを示すものである。
【００４３】例４ 本発明のエナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの
薬理学的効果を下記２つの実験モデルａ）およびｂ）で
評価した。
薬理学的効果を下記２つの実験モデルａ）およびｂ）で
評価した。
【００４４】ａ）大動脈縮窄により実験的に高血圧にし
たラットでの降圧活性 エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの降圧活性
を、ラットで大動脈縮窄による高血圧の実験モデルで、
個別成分の各々と比較して試験した。
たラットでの降圧活性 エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せの降圧活性
を、ラットで大動脈縮窄による高血圧の実験モデルで、
個別成分の各々と比較して試験した。
【００４５】動脈圧の測定を覚醒した動物で行った。試
験された用量は下記のとおりであった。 マレイン酸エナラプリル１mg/kg （ｐ．ｏ．） ニトレンジピン３mg/kg （ｐ．ｏ．） マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１およ
び３）mg/kg（ｐ．ｏ．） マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（０．５
および１．５）mg/kg（ｐ．ｏ．）
験された用量は下記のとおりであった。 マレイン酸エナラプリル１mg/kg （ｐ．ｏ．） ニトレンジピン３mg/kg （ｐ．ｏ．） マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１およ
び３）mg/kg（ｐ．ｏ．） マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（０．５
および１．５）mg/kg（ｐ．ｏ．）
【００４６】コントロールグループにはキャリア（蒸留
水中ＣＭＣ１％）が投与され、投与容量は１０mg/kg
（ｐ．ｏ．）であった。得られたデータは表７および図
３に示す通りである。マレイン酸エナラプリル（１mg/k
g ）の経口投与は中度の降圧効果を生じたが、投与から
６時間以内にわたり持続した。
水中ＣＭＣ１％）が投与され、投与容量は１０mg/kg
（ｐ．ｏ．）であった。得られたデータは表７および図
３に示す通りである。マレイン酸エナラプリル（１mg/k
g ）の経口投与は中度の降圧効果を生じたが、投与から
６時間以内にわたり持続した。
【００４７】ニトレンジピン（３mg/kg ）の経口投与は
非常に顕著な降圧効果を生じたが、さほど持続的ではな
く、投与から４時間後に基底値に戻った。
非常に顕著な降圧効果を生じたが、さほど持続的ではな
く、投与から４時間後に基底値に戻った。
【００４８】マレイン酸エナラプリル（１mg/kg,ｐ．
ｏ．）およびニトレンジピン（３mg/kg , ｐ．ｏ．）の
複合投与は、単独で投与されたエナラプリル（１mg/kg
, ｐ．ｏ．）の場合よりも大きな降圧効果を生じた。
マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せ
で初めに用いられた場合よりも低い投与量（０．５およ
び１．５mg/kg,ｐ．ｏ．）での試験は、個別処置で得ら
れる降圧効果期間の延長と一緒に、マレイン酸エナラプ
リルおよびニトレンジピンの組合せ（１および３mg/kg,
ｐ．ｏ．）に相当する降圧効果を発揮し、そのことから
その組合せが相乗効果を有していると結論付けられる。
ｏ．）およびニトレンジピン（３mg/kg , ｐ．ｏ．）の
複合投与は、単独で投与されたエナラプリル（１mg/kg
, ｐ．ｏ．）の場合よりも大きな降圧効果を生じた。
マレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピンの組合せ
で初めに用いられた場合よりも低い投与量（０．５およ
び１．５mg/kg,ｐ．ｏ．）での試験は、個別処置で得ら
れる降圧効果期間の延長と一緒に、マレイン酸エナラプ
リルおよびニトレンジピンの組合せ（１および３mg/kg,
ｐ．ｏ．）に相当する降圧効果を発揮し、そのことから
その組合せが相乗効果を有していると結論付けられる。
【００４９】
【表１】
【００５０】ｂ）正常動脈圧のビーグル犬における降圧
活性 ビーグル犬でエナラプリルおよびニトレンジピン（１：
１）の組合せの降圧効果について研究し、生理学的デー
タを慢性毒性の２６週研究から得た。すなわち、マレイ
ン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：１）はカ
プセル形で２６週間にわたり経口投与される１および
１、３および３、そして６および６mg/kg/日の用量で投
与した。
活性 ビーグル犬でエナラプリルおよびニトレンジピン（１：
１）の組合せの降圧効果について研究し、生理学的デー
タを慢性毒性の２６週研究から得た。すなわち、マレイ
ン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：１）はカ
プセル形で２６週間にわたり経口投与される１および
１、３および３、そして６および６mg/kg/日の用量で投
与した。
【００５１】処置期間中、収縮期および拡張期動脈圧を
記録して、平均圧を１、４、１３、および２６週間の処
置後に基底状態で計算した。これら期間の各々で、動脈
圧を投与前と投与から４および８時間後に記録した。得
られた結果は表８に示した通りである。
記録して、平均圧を１、４、１３、および２６週間の処
置後に基底状態で計算した。これら期間の各々で、動脈
圧を投与前と投与から４および８時間後に記録した。得
られた結果は表８に示した通りである。
【００５２】１および１、３および３、そして６および
６mg/kg/日の用量で２６週間にわたるマレイン酸エナラ
プリルおよびニトレンジピン（１：１）の経口投与は、
処置の１週目からかなりの降圧効果を生じた。最大効果
は投与から４時間後に現れ、投与後更に８時間にわたり
持続した。
６mg/kg/日の用量で２６週間にわたるマレイン酸エナラ
プリルおよびニトレンジピン（１：１）の経口投与は、
処置の１週目からかなりの降圧効果を生じた。最大効果
は投与から４時間後に現れ、投与後更に８時間にわたり
持続した。
【００５３】この降圧効果は処置期間中ずっと強く、最
低動脈圧は１３週目に記録された。
低動脈圧は１３週目に記録された。
【００５４】このため、この研究では１および１、３お
よび３、そして６および６mg/kg/日（ｐ．ｏ．）の用量
でマレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：
１）の組合せの明らかな薬理学的効果を示している。
よび３、そして６および６mg/kg/日（ｐ．ｏ．）の用量
でマレイン酸エナラプリルおよびニトレンジピン（１：
１）の組合せの明らかな薬理学的効果を示している。
【００５５】
【表２】
【００５６】例５ 活性成分としてエナラプリル２０ｍｇ、ニトレンジピン
２０ｍｇと、エナラプリルおよびニトレンジピン各２０
ｍｇの固定用量組合せの単一用量による薬物動態相互作
用について、健康なボランティア２４例（男性１０例お
よび女性１４例）について研究した。この目的のため、
３×３のラテン方格を用いてランダム化された開放およ
び交差臨床試験を計画し、各処置期間の間には１５日間
のオフ期間を設けた。各処置期間には、血液のサンプル
１６例を各ボランティアから投与後＋９６時間以内の基
底時に採取し、エナラプリレートおよびニトレンジピン
の血漿濃度を測定した。これらのデータはバイオアベイ
ラビリティの大きさ（ＡＵＣ0-infinite）および速度
（Ｃmax 、Ｃmax ／ＡＵＣ0-infiniteおよびＴmax ）を
計る薬物動態パラメーターの計算の基礎として用い、こ
れら各パラメーターの平均間の統計学的有意差を調べる
ために統計学的分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。この分析
では、ニトレンジピンまたはエナラプリルの個別摂取と
固定用量組合せの複合摂取との間に統計学的な有意差を
示さなかった。個別摂取と比較した複合摂取後における
エナラプリレートの相対的バイオアベイラビリティ（Ａ
ＵＣ0-in finite）は１．１２であった。個別摂取と比較
した複合摂取後におけるニトレンジピンの相対的バイオ
アベイラビリティ（ＡＵＣ0-infinite）は０．９１であ
った。したがって、各活性成分２０ｍｇの単一用量の別
々な投与後におけるニトレンジピンおよびエナラプリル
と、本発明の医薬処方中におけるそれらの固定用量組合
せとで、臨床的に重要な薬物動態相互作用は存在しな
い、と結論付けられる。
２０ｍｇと、エナラプリルおよびニトレンジピン各２０
ｍｇの固定用量組合せの単一用量による薬物動態相互作
用について、健康なボランティア２４例（男性１０例お
よび女性１４例）について研究した。この目的のため、
３×３のラテン方格を用いてランダム化された開放およ
び交差臨床試験を計画し、各処置期間の間には１５日間
のオフ期間を設けた。各処置期間には、血液のサンプル
１６例を各ボランティアから投与後＋９６時間以内の基
底時に採取し、エナラプリレートおよびニトレンジピン
の血漿濃度を測定した。これらのデータはバイオアベイ
ラビリティの大きさ（ＡＵＣ0-infinite）および速度
（Ｃmax 、Ｃmax ／ＡＵＣ0-infiniteおよびＴmax ）を
計る薬物動態パラメーターの計算の基礎として用い、こ
れら各パラメーターの平均間の統計学的有意差を調べる
ために統計学的分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。この分析
では、ニトレンジピンまたはエナラプリルの個別摂取と
固定用量組合せの複合摂取との間に統計学的な有意差を
示さなかった。個別摂取と比較した複合摂取後における
エナラプリレートの相対的バイオアベイラビリティ（Ａ
ＵＣ0-in finite）は１．１２であった。個別摂取と比較
した複合摂取後におけるニトレンジピンの相対的バイオ
アベイラビリティ（ＡＵＣ0-infinite）は０．９１であ
った。したがって、各活性成分２０ｍｇの単一用量の別
々な投与後におけるニトレンジピンおよびエナラプリル
と、本発明の医薬処方中におけるそれらの固定用量組合
せとで、臨床的に重要な薬物動態相互作用は存在しな
い、と結論付けられる。
【００５７】例６ プラセボコントロール開放臨床試験を、５分間の安静後
に臥床姿勢をとった、１６５〜１４４mmHgの収縮期血圧
値（ＳＡＴ）および９５〜１０５mmHgの拡張期血圧値
（ＤＡＴ）として規定される軽度‐中度ＡＨＴの男性患
者で行った。２週間のプラセボ期間後に、軽度‐中度Ａ
ＨＴ基準に合った患者が２週間にわたり１日１回ニトレ
ンジピン５ｍｇ（患者９例）および１日１回エナラプリ
ル５ｍｇ（患者１１例）の治療をうけ、その終了時に治
療に応答しなかった患者（ＤＡＴ＜９０mmHg）は更に２
週間の治療期間にわたりニトレンジピン５ｍｇおよびエ
ナラプリル５ｍｇの固定用量組合せによる複合治療を１
日１回うけた。単剤治療は患者３例の血圧を正常化させ
ただけであり（１５％）、そのうち２例はエナラプリル
で治療し、１例はニトレンジピンで治療した。組合せに
よる複合治療では、患者１４例の血圧を正常化させた
（８２％）。プラセボ期間の終了時に対するＳＡＴおよ
びＤＡＴの平均減少値は、単剤治療期間後に５mmHg／２
mmHg（有意差なし）、固定用量組合せによる複合治療期
間後に２４mmHg／１６mmHg（ｐ＜０．００１）であっ
た。したがって、固定用量組合せによるニトレンジピン
およびエナラプリルの複合投与は、単剤療法で投与され
たときにはＡＨＴの治療で臨床的に重要な効果を有しな
い用量で、ほとんどの患者において軽度‐中度ＡＨＴの
有効なコントロールが達成されると結論付けられる。
に臥床姿勢をとった、１６５〜１４４mmHgの収縮期血圧
値（ＳＡＴ）および９５〜１０５mmHgの拡張期血圧値
（ＤＡＴ）として規定される軽度‐中度ＡＨＴの男性患
者で行った。２週間のプラセボ期間後に、軽度‐中度Ａ
ＨＴ基準に合った患者が２週間にわたり１日１回ニトレ
ンジピン５ｍｇ（患者９例）および１日１回エナラプリ
ル５ｍｇ（患者１１例）の治療をうけ、その終了時に治
療に応答しなかった患者（ＤＡＴ＜９０mmHg）は更に２
週間の治療期間にわたりニトレンジピン５ｍｇおよびエ
ナラプリル５ｍｇの固定用量組合せによる複合治療を１
日１回うけた。単剤治療は患者３例の血圧を正常化させ
ただけであり（１５％）、そのうち２例はエナラプリル
で治療し、１例はニトレンジピンで治療した。組合せに
よる複合治療では、患者１４例の血圧を正常化させた
（８２％）。プラセボ期間の終了時に対するＳＡＴおよ
びＤＡＴの平均減少値は、単剤治療期間後に５mmHg／２
mmHg（有意差なし）、固定用量組合せによる複合治療期
間後に２４mmHg／１６mmHg（ｐ＜０．００１）であっ
た。したがって、固定用量組合せによるニトレンジピン
およびエナラプリルの複合投与は、単剤療法で投与され
たときにはＡＨＴの治療で臨床的に重要な効果を有しな
い用量で、ほとんどの患者において軽度‐中度ＡＨＴの
有効なコントロールが達成されると結論付けられる。
【図１】図１は、例１および２の処方の試験錠剤６個に
ついてエナラプリルのインビトロ溶解の累積的プロフィ
ールを示すものである。
ついてエナラプリルのインビトロ溶解の累積的プロフィ
ールを示すものである。
【図２】図２は、例１および２の処方の試験錠剤６個に
ついてニトレンジピンのインビトロ溶解の累積的プロフ
ィールを示すものである。
ついてニトレンジピンのインビトロ溶解の累積的プロフ
ィールを示すものである。
【図３】図３は、大動脈縮窄によるラット高血圧での降
圧効果、収縮期動脈圧（mmHg，平均値）および平均値を
示すものである。
圧効果、収縮期動脈圧（mmHg，平均値）および平均値を
示すものである。
【図４】図４は、大動脈縮窄によるラット高血圧での降
圧効果、拡張期動脈圧（mmHg，平均値）および平均値を
示すものである。
圧効果、拡張期動脈圧（mmHg，平均値）および平均値を
示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアキン、デルガディロ、ドゥアルテ スペイン国マタロ、カリェ、フロリダブラ ンカ、72−３−１ (72)発明者 ルイス、マヌエル、ミケト、エスクデル スペイン国サント、フェリウ、デ、ロブレ ガート、カリェ、ヨセプ、リカルト、ナン バー、13−２−３アー
Claims (12)
- 【請求項１】アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびカ
ルシウムチャンネル拮抗剤の固定用量組合せであって、 （ａ）エナラプリルまたはその薬学上許容される塩の用
量と（ｂ）ニトレンジピンまたはその薬学上許容される
塩のもう１つの用量とを含んでなり、単一用量製剤形で
投与されることを特徴とする、上記固定用量組合せ。 - 【請求項２】エナラプリルまたはその薬学上許容される
塩の用量が２．５〜２０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍ
ｇである、請求項１に記載の固定用量組合せ。 - 【請求項３】ニトレンジピンまたはその薬学上許容され
る塩の用量が５〜２０ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇで
ある、請求項１に記載の固定用量組合せ。 - 【請求項４】単一用量の形がカプセルである、請求項１
〜３のいずれか一項に記載の固定用量組合せ。 - 【請求項５】単一用量の形が錠剤である、請求項１〜３
のいずれか一項に記載の固定用量組合せ。 - 【請求項６】単一用量の形が即席溶液向け粉末の単一用
量小包である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固
定用量組合せ。 - 【請求項７】エナラプリルがナトリウム塩の形である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の固定用量組合せ。 - 【請求項８】ニトレンジピンが微粉化させてある、請求
項１〜６のいずれか一項に記載の固定用量組合せ。 - 【請求項９】製剤形が塑性希釈剤、好ましくは微結晶セ
ルロース、フラグメント希釈剤、好ましくはラクトー
ス、崩壊剤、好ましくはコーンスターチ、凝集剤、好ま
しくはポリビニルピロリドン、湿潤剤、好ましくはラウ
リル硫酸ナトリウム、および滑沢剤、好ましくはステア
リン酸マグネシウム、を更に配合してなる、請求項１〜
８のいずれか一項に記載された固定用量組合せを含んで
なる、薬学上許容される組成物。 - 【請求項１０】下記（ａ）〜（ｆ）の工程を含んでな
る、請求項９に記載された薬学上許容される組成物を得
るための方法。 （ａ）マレイン酸エナラプリルを無機塩、好ましくは重
炭酸ナトリウムと水中で溶解させる工程、 （ｂ）既に篩にかけられた、一部の崩壊賦形剤、好まし
くはコーンスターチ、湿潤剤、好ましくはラウリル硫酸
ナトリウム、フラグメント希釈剤、好ましくはラクトー
ス一水和物、凝集剤、好ましくはポリビニルピロリド
ン、および塑性希釈剤、好ましくは微結晶セルロースと
微粉化ニトレンジピンを混合する工程、 （ｃ）工程（ｂ）でホモジナイズされた産物を工程
（ａ）で得られた溶液と共に造粒する工程、 （ｄ）３％未満、好ましくは１．５％未満の残留湿度ま
で造粒物を乾燥させる工程、 （ｅ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと
残留部分の崩壊賦形剤を配合して、検量された顆粒をホ
モジナイズする工程、 （ｆ）顆粒を圧縮して、カプセルまたは単一用量小包を
満たす工程。 - 【請求項１１】工程（ｂ）の湿潤剤および凝集剤が工程
（ａ）で既に溶解されている、請求項１０に記載の方
法。 - 【請求項１２】エナラプリルおよびニトレンジピンの固
定用量組合せの有効量の投与による、哺乳動物、特にヒ
トでの、心血管系の病気、特に動脈性高血圧の治療用薬
剤の製造に関する、エナラプリルの用量とニトレンジピ
ンのもう１つの用量またはそれらの薬学上許容される塩
の固定用量組合せの利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9701017 | 1997-05-13 | ||
| ES009701017A ES2125198B1 (es) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11124330A true JPH11124330A (ja) | 1999-05-11 |
| JP3576806B2 JP3576806B2 (ja) | 2004-10-13 |
Family
ID=8299270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13059098A Expired - Lifetime JP3576806B2 (ja) | 1997-05-13 | 1998-05-13 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、および心血管病の治療におけるその用途 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0884054B9 (ja) |
| JP (1) | JP3576806B2 (ja) |
| CN (1) | CN1146418C (ja) |
| AR (1) | AR011730A1 (ja) |
| AT (1) | ATE236653T1 (ja) |
| AU (1) | AU735404B2 (ja) |
| BR (1) | BR9805597A (ja) |
| CA (1) | CA2234899C (ja) |
| CZ (1) | CZ292616B6 (ja) |
| DE (1) | DE69813083T2 (ja) |
| DK (1) | DK0884054T3 (ja) |
| ES (2) | ES2125198B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9801075A3 (ja) |
| IL (1) | IL124253A (ja) |
| NO (1) | NO315545B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ330447A (ja) |
| PL (1) | PL192117B1 (ja) |
| PT (1) | PT884054E (ja) |
| RU (1) | RU2182002C2 (ja) |
| SK (1) | SK284337B6 (ja) |
| TR (1) | TR199800847A2 (ja) |
| TW (1) | TW562679B (ja) |
| ZA (1) | ZA983806B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004054574A1 (ja) * | 2002-12-16 | 2006-04-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | 経口固形医薬 |
| JP2007211031A (ja) * | 2001-01-26 | 2007-08-23 | Schering Plough Corp | ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ｐｐａｒ）活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226950B1 (en) * | 1999-11-03 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | The magnesium salt of enalapril and antihypertensive pharmaceutical composition containing it |
| EP1285655B1 (en) * | 2000-04-11 | 2007-05-30 | Sankyo Company, Limited | Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine |
| RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
| CN109350733A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-02-19 | 山东理工职业学院 | 一种马来酸依那普利片剂的制备方法 |
| CN109985013B (zh) * | 2019-05-10 | 2021-08-10 | 河北君圣药业有限公司 | 一种尼群地平分散片及其制备方法 |
| CN115501224A (zh) * | 2022-10-09 | 2022-12-23 | 南昌大学第一附属医院 | 马来酸依那普利叶酸片联合通心络在制备治疗高血压合并颈动脉硬化药物的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| USH734H (en) * | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| CA2007525A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-07-30 | Zola P. Horovitz | Method for facilating dieting employing an ace inhibitor |
| US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| YU48602B (sh) * | 1991-11-25 | 1998-12-23 | Krka Tovarna Zdravil P.O. | Postupak za dobijanje stabilne formulacije soli enalaprila |
| SI9300504A (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-30 | Krka | Process for preparation solid dispersions and deposits of calcium antagonist dihidropyrimidine derivates and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
-
1997
- 1997-05-13 ES ES009701017A patent/ES2125198B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-28 IL IL12425398A patent/IL124253A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-05 CZ CZ19981381A patent/CZ292616B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ZA ZA983806A patent/ZA983806B/xx unknown
- 1998-05-08 NO NO19982112A patent/NO315545B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK616-98A patent/SK284337B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 TW TW087107210A patent/TW562679B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AR ARP980102163A patent/AR011730A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-12 AT AT98500119T patent/ATE236653T1/de active
- 1998-05-12 PL PL326246A patent/PL192117B1/pl unknown
- 1998-05-12 PT PT98500119T patent/PT884054E/pt unknown
- 1998-05-12 ES ES98500119T patent/ES2197443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EP EP98500119A patent/EP0884054B9/en not_active Revoked
- 1998-05-12 CA CA002234899A patent/CA2234899C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DK DK98500119T patent/DK0884054T3/da active
- 1998-05-12 CN CNB981098371A patent/CN1146418C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 RU RU98109345/14A patent/RU2182002C2/ru active
- 1998-05-12 DE DE69813083T patent/DE69813083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 HU HU9801075A patent/HUP9801075A3/hu unknown
- 1998-05-13 BR BR9805597-6A patent/BR9805597A/pt active Search and Examination
- 1998-05-13 AU AU65973/98A patent/AU735404B2/en not_active Expired
- 1998-05-13 JP JP13059098A patent/JP3576806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-13 NZ NZ330447A patent/NZ330447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 TR TR1998/00847A patent/TR199800847A2/xx unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007211031A (ja) * | 2001-01-26 | 2007-08-23 | Schering Plough Corp | ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ｐｐａｒ）活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 |
| JP2008088184A (ja) * | 2001-01-26 | 2008-04-17 | Schering Corp | ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ｐｐａｒ）活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 |
| JPWO2004054574A1 (ja) * | 2002-12-16 | 2006-04-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | 経口固形医薬 |
| JP4633469B2 (ja) * | 2002-12-16 | 2011-02-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | 経口固形医薬 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5344620B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの固形製剤 | |
| EP1341533B1 (en) | Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases | |
| US20070105894A1 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor | |
| US8318203B2 (en) | Form of administration of racecadotril | |
| CZ20022996A3 (cs) | Léková forma s prodlouženým uvolňováním obsahující ranolazin pro léčení kardiovaskulárních onemocnění | |
| KR101515490B1 (ko) | 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| PL206069B1 (pl) | Tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynę | |
| JP3576806B2 (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、および心血管病の治療におけるその用途 | |
| KR101303841B1 (ko) | 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| CA2642414C (en) | Rapid release irbesartan-containing pharmaceutical composition | |
| EP1560568B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate | |
| MXPA98003747A (en) | Association at a fixed dose of an inhibitor of the angiotensin converter enzyme and an antagonist of calcium channels, a procedure for its preparation and its use for the treatment of cardiovascular diseases | |
| CN1706385B (zh) | 治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的新组合物 | |
| RU2314099C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| WO2008068577A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP1889629A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| SA98190540B1 (ar) | جرعة مشتركة ثابتة تحتوي على مثبط لأنزيم تحويل الأنجيوتنسين وعلى عامل مضاد لقناة الكالسيوم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية | |
| CN105106962A (zh) | 一种复方降压制剂及其应用 | |
| KR20090090748A (ko) | 조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제 | |
| JP2009542806A (ja) | 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040608 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040708 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070716 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080716 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090716 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100716 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110716 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120716 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120716 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130716 Year of fee payment: 9 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |