TW562679B - A pharmaceutical composition for fixed-dose association of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and of a calcium channel antagonist, method for preparation and a pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular illnesses - Google Patents

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A7 B7五、發明説明（7 ) -二甲基-4-(3 -硝基苯基）-3,5-吡啶二狻酸之乙酯及甲 酯兩種異構物之外消旋混合物。可使用與有機及無機酸 生成之硝吡乙甲酯鹽。 式E

經滴部中央標準局員Η消費合作社印來 伊那普利馬來酸鹽之不安定性及硝吡乙甲酯之顯著不 溶性為已知。因此理由故開發一種方法，構成本發明之 目的供製備翳藥配方，其可K納鹽形式達成伊那普利之 良好安定性及硝吡乙甲酯之良好溶解度，因此達成伊那 普利-硝吡乙甲酯綜合物之快速釋放。一方面，配方之 製法包括經由溶解伊那普利馬來酸鹽及碳酸氫納於足量 水製備造粒溶液。它方面，混合其餘成分，但崩散賦形 劑（澱粉，微晶纖維素）及潤滑劑（硬脂酸鎂）等部分除外 。混合物使用前逑造粒溶液造粒。顆粒乾燥後獲得具有 高度親水環境之質塊，其结合吸濕（月桂基硫酸鈉）作用 有利於溶解硝吡乙甲酯。黏结及濕潤劑（聚乙烯基吡咯 啶酮及月桂基硫酸納）可選擇性攙混於造粒溶液。如此 獲得顆粒，其於乾烽至殘餘濕度低於1 . 5 %，經校準及加 入其餘賦形劑後，可以習知壓機打錠而獲得可快速釋放 活性成分的穩定錠劑。 單一固定劑型綜合物之伊那普利劑量為2. 5-20毫克較 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 L· 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（8 ) 佳10至20毫克。固定於綜合物内單一固定劑型之硝吡乙 甲酯劑量範圍為5至20毫克較佳5至10毫克。 此種單一劑量投藥可方便腋用計劃且改善病人接受性。 如下實例1及2顯示根據本發明之伊那普利及硝吡乙 甲酯綜合物之兩種不同醫藥方連同其製法。實例3敘 述對實例1及2所得配方中伊那普利及硝吡乙甲酯溶解 之試驗結果。 實例4說明兩種實驗模式評估伊那普利及硝吡乙甲酯 綜含物之藥理效果：a)實驗性高血壓大鼠及b)正常血壓 小獵犬。 實例5說明藥力學相容性及實例6說明本發明之醫藥 配方之效果，對伊那普利，硝毗乙甲酯及伊那普利與硝 吡乙甲酯之固定劑量綜合物之固定劑型進行比較性臨床 實驗。 實例1 本實施說明本發明之綜合物之較佳配方之定量組成 及其製法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經请‘部中决標準局貝JX1消費合作社印來 -10- 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經滴部中决標準局員Μ消費合作社印^ 定 量 組 成 伊 那 普 利 馬 來 酸 10 ♦ 00毫 克 微 粉 化 硝 吡 乙 甲 酯 10 ♦ 0( >毫 克 碳 酸 氫 納 5 · 0C >毫 克 玉 米 澱 粉 64 * 5C >毫 克 月 桂 基 硫 酸 納 2 · 0C 丨毫 克 乳 糖 一 水 合 物 170. 0C 丨毫 克 聚 乙 烯 基 咯 嗦 m 8 . 00 丨毫 克 微 晶 纖 維 素 33 . 00 丨毫 克 硬 脂 酸 鎂 1 . 15 毫 克 製 法 ： a ) - 於 適 量 去 礦 物 質 水 溶 解 伊那 普 利 馬 來 酸 及 對 應 量 碳 氫 納 Ο b) - 適 當 混 合 硝 吡 乙 甲 酯 與 80¾ 玉 米 澱 粉 3 月 桂 基 硫 酸 m 9 乳 糖 一 水 合 物 9 聚 乙 烯 基吡 咯 啶 m 及 20¾ 微 晶 纖 維 素 $ 其 事 先 經 過 篩 〇 c ) 一 使 用 高 速 造 粒 設 備 > 將 b段 均 化 產 物 使 用 a 段 所 得 溶 液 造 粒 〇 d) - 於 流 化 床 設 備 乾 燥 造 粒 物質 至 獲 得 殘 餘 濕 度 低 於 1 . 5¾ 〇 e ) - 校 準 乾 粒 劑 〇 將 其 餘 20¾ 玉 米 澱 粉 及 其 餘 80¾ 微 晶 纖 維 素 及 嫂 脂 酸 鎂 (事先經過篩） 加 入 其 中 及 以 經 xQ, m 校 準 的 粒 劑 均 化 0 η - 於 習 知 壓 機 壓 製 〇 -11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝_

、1T -10 本紙張尺度適用中國阀家標绛（CNS ) Λ4規格（210乂 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（1〇） 下表1及2顯示本配方之伊那普利及硝吡乙甲酯呈時 間之函數之安定性。用於此用途定量分解產物之生成： 於伊那普利之例為二乙釀基六氫毗阱及伊那普利酸，於 硝吡乙甲酯之例為吡啶衍生物。 表1 -實例1配方之伊那普利圼時間之函數之安定性结果。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中决標準局員工消費合作社印到水 含量，Κ % 分解產物 伊那普利表示 二乙醯基六氫吡阱 伊那普利酸 最初周溫 103.1 0.04 0,04 3個月周溫 103,7 0.00 0.08 3個月40T" 102.3 0.04 0.12 3涸月40°C 102.6 0.04 0.12 + 75¾相對濕度 3個月5〇υ 102.3 0.19 0.41 一 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 乂 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（11 ) 表2-實例1配方之硝吡乙甲酯呈時間之函數之安定性結果。 經滴部中决標準局員工消費合作社印^ 含 量 ，Μ % 分解產物 硝 吡 乙甲 酯 表 示 吡啶衍生物 最 初 周 溫 100 · 8 0.00 3 個 月 周 溫 99 * 0 0.05 3 個 月 40 °C 102 . 2 0.02 3 個 月 40 99 . 7 0.04 + 75¾ 相 對 濕 度 3 個 月 50 °c 100 . 1 0.05 實 例 2 本 例 説 明 伊 那普 利 及硝 吡 乙 甲酯 綜合物之另一種較佳 配 方 及 其 製 法 〇 定 量 組 成 伊 那 普 利 馬 來 酸 20 , > 00毫 克 微 粉 ib 硝 吡 乙 甲 酯 5 , ，00毫 克 碳 酸 氫 納 10 ♦ .00毫 克 玉 米 澱 粉 40 , 00毫 克 月 桂 基 硫 酸 m 7 , 50毫 克 乳 糖 一 水 合 物 116. ‘ 75毫 克 聚 乙 烯 基 吡 咯 啶 嗣 11 · 20毫 克 微 晶 纖 維 素 80 . 00毫 克 TSB 硬 脂 酸 鎂 2 · 20毫 克 製 法 1 a)-於適量去礦物質水溶解伊那普利馬來酸及對應量碳 一13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 、11 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（12 ) 氫鈉。 b) -適當混合硝吡乙甲酯與90¾玉米澱粉，月桂基硫酸 納，乳糖一水合物，聚乙烯基吡咯啶嗣及20¾微晶纖維 素，其事先經過篩。 c) _使用高速造粒設備，將b段均化產物使用a段所得 溶液造粒。 d) -於流化床設備乾燥造粒物質至獲得殘餘濕度低於 1 , 5% 〇 e) -校準乾粒劑。將其餘20¾玉米澱粉及其餘80¾微晶 纖維素及硬脂酸鎂（事先經過篩）加入其中及K經過校準 的粒劑均化。 f )-於習知壓機壓製。 下表3及4顯示本配方之兩種活性成分伊那普利及硝 吡乙甲酯呈時間之函數之安定性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經滅部中决標準局員Η消於合竹社印粼 本紙張尺度適用中國國家標潭（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（15 ) 表3-實例2配方之伊那普利呈時間之函數之安定性结果。 含量，Κ % 分解產物 伊那普利表示 二乙醯基六氫吡阱 伊那普利酸 最初周溫 102.1 0.00 0.04 3個月周溫 101,7 0♦00 0,08 3個月4010 100,9 0.06 0.15 3個月40 Τ: 101.2 0.08 0,17 + 75%相對濕度 3個月50C 100.4 0.26 0.41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 表4-實例2配方之硝吡乙甲酯呈時間之函數之安定性結果。 含 量 ,K % 分 解 產物 硝 吡 乙甲 酯表示 吡 啶 衍生物 最 初 周 溫 99 . 1 0 .00 3 個 月 周 溫 98 . 1 0 ,01 3 個 月 40 99 . 0 0 ,01 3 個 月 40 V 98 . 8 0 .02 + 75¾ 相 對 濕度 3 個 月 50 97 , 2 0 .06 實 例 3 經消部中央標卑局員Η消費合作社印來 對實例1及2之配方進行試管内溶解試驗。伊那普利 及硝吡乙甲酯所得平均結果述於下表。 一 15— 本紙張尺度適用中國囤家標率（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（14 ) 經满部中决標率局員Η消費合作社印^ 表 5 :實 例 1 及2 配方 之 伊 那 普 利 呈 時 間 之函數溶 解 結果 實例] ί 實例2 時 間 伊 那普 利溶 解 % C . V . % 伊那普利溶解S ；C (分鐘） 0 . 0 0.00 〇. 00 0 . 00 0 .00 5 . 0 24. 96 8 , 79 26 .26 4 * 31 10 .0 48 . 48 6 . 48 5 1 *71 4 .57 15 .0 70, 46 6 , 27 76 .71 5 .56 30 .0 104 • 55 0 . 42 10 1.00 1 .27 60 .0 103 .76 0 . 52 10 1.58 0 • 72 表 6 :實 例 1 及2 配方 之 硝 吡 乙 甲 酯 呈 時 間之函數 溶 解結 果 〇 實例1 實例2 時 間 硝 吡乙 甲酯 溶 解 S： C * V . S； 硝吡乙甲酯溶解％ C (分鐘） 0 , 0 0.00 Q · 00 0 . 00 0 .00 5 . 0 23 , 10 9 . 82 25 • 95 5 ,57 10 .0 4 5 . 35 7, 47 49 ,55 4 • 41 15 ,0 66 . 98 6 . 53 71 .70 4 • 04 30 .0 97 . 90 0 · 36 93 ,51 1 ,07 60 .0 98 . 76 0 . 47 95 .18 0 .01 如上 結 果 顯示 於第 1 及 第 2 圖 顯 示 對實例1 及 2配 方 6表 之 伊 那普 利及 硝 m 乙 甲 酯 進 行 試 管溶解試 驗 之累 進 曲線 圖 〇 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（工5

利 利 普1普2 那例那例 伊嘗.伊實 鐘 分 /V 間 時 \c·.' 圖 實累 〇 之 解 第溶

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 一裝· 訂 經漭部中央標準局員Η消費合作社印掣 鐘 分 圖 2 線 及曲 1 進 例累 實之 。 解 2 溶 第內 管 試 於 _ 甲 乙 硝 之 表 6 驗 , 試 間方 時 之 係 身 效 理 藥 之 物 合 綜 酯 甲 乙½ 硝 及 利 普 KH 5/' 伊 之 明 4 發 例本 實 本纸張尺度適州中國囤家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679

A B7 明説明發 Λ五 活 壓 血 高 抗 之 鼠 大 壓 血 高 驗 實 起 。 引 估窄 評狨 式脈 模動 驗主 實因 種於 βη ΘΠ 异 月 於a) 大比 於分 係成 性別 活個 壓與 血式 高 模 抗性 之驗 物實 合之 綜壓 酯血 甲高 乙起 毗引 硝窄 及狹 利脈 普動 那主 。 伊藉 性 鼠 較 下 如 量 劑 驗 試 ο 行 進 時 醒 清 物 TRSH 於 係 量 測 之 壓 脈 克克 毫千 1 \ 鹽克 酸毫 來 3 馬酯 利甲 普乙 那吡 伊硝 服 □ /V 克 千 服 口 克 千\ 克 毫 \ί/ 3 及 11 /IV 酯 甲 乙 ffr 硝 及 鹽 酸 來 馬 利 普 两 伊 服 □ 艮 ΗΗ 5 Ρ 拜 ( 伊克 酯 甲 乙 BK 0. 及 鹽 酸 來 馬 HM- 禾 普 及 千\ 克 毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 接 組(I資 照克得 對千所\ Ρ 劑 表 載。於 克 毫 ο 11 為 量 藥 投 水 餾 蒸 於 1 來 馬 利 普 那 伊 予 投 η义 ΒΠ! Ρ 〇 圖 3 第 及 克 毫 6 達 長 1 SB, ( 綈 鹽持 酸後 藥 投 於 但 果 效 壓 血 高 抗 等 中 示 顯 克 千 時 小 經消部中决標準局貝工消费合作社印製 久 持 3 1 — 為 酯極 甲非 乙並 吡但 硝 ， 服果 口 效 壓 血 〇 高值 抗礎 之基 著回 顯返 極時 生小 產 4 }後 克 千\ 克 毫 藥 投 βτ 0 伊(3 予酯 投甲 併乙 合吡 硝 1 /tv 鹽 酸 來 馬 利 普 服 P 克 千 \ 克 毫 服 P 克 千\ 克 毫 及藥 丨投 獨 單 於 大 生 產 可 克 毫 服 Ρ 克 千 於及 低5 ο ο ( 果物 效合 壓綜 血酯 高甲 抗乙 之吡 丨硝 及 鹽 酸 來 馬 利 普 那 Π 伊 利於 普用 那初 伊最 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（17 服 P 克 千 \ 克 毫 硝 及 鹽 酸 來 馬 利服 普口 ¾ 驗 試(1 行物 進合 量綜 劑酯 之甲 丨乙 那 伊 於 等 示 顯 3rc 身 效 壓 血 高 抗 '之 克高 千抗 \ 得 克所 毫療 3 治 及別 1 個 /IV 予 投 比 上 加 同 協 有 具 物 合 綜 结 歸 可 此 由 間 時 效 有 之 長 更 果 效 。 壓果 血效 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·

、1T 經*^‘部中决標準局員Η消費合作社印來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 乂 297公釐） 562679

7 7 A B 五、發明説明（18 ) 經滴部中央標準局員Η消費合作社印黧

謝7:鸾袭#荖綱減SS^SSN,®骑πι>^^^Μώιιβ 洚細。a^sws罱缚^oulffi Μ卦癍：^沖挪^洚黎涔雖謊驛踊。书菡》郑||«»0。 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4卷挤（210Χ297公釐） 批衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 562679 A7 B7 五、發明説明（J ) 第3圖 於因主動脈狹窄引起高血壓之大鼠之抗高血壓效果。 動脈壓（收縮壓及舒張壓），平均值。

經滴部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —伊那普利馬來酸鹽1毫克/千克口服 一Ο—硝吡乙甲酯3毫克/千克口腋 一^_伊那普利馬來酸鹽1毫克/千克口腋+硝吡乙甲酯 3毫克/千克口腋 -□-伊那普利馬來酸鹽0 · 5毫克/千克口服+硝吡乙甲酯 1 . 5毫克/千克口服 < >丨一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7五、發明説明（） b)用於正常動脈壓之小獵犬之降血壓活性 研究伊那普利及硝吡乙甲酷綜合物（1:1)用於小獵犬 之降血壓效果，生理資料係得自26週慢性毒性研究；伊 那普利馬來酸鹽及硝吡乙甲酯（1:1)係Μ膠囊形式Ml 及1 ; 3及3 ; Μ及6及6毫克/千克/日之劑量口腋 投藥歷26週。 治療期間收縮及舒張之動脈壓經記錄及於治療1 , 4 ,13及26週後計算於基礎狀態之平均血壓。各段期間於投 藥前及投藥後4及8小時記錄動脈壓。所得结果示於表 8 〇 Κ1及1 ; 3及3 ; Κ及6及6毫克/千克/日劑量 口腋投藥予伊那普利馬來酸鹽及硝毗乙甲酯（1:1)歷26 週顯示由第一週治療開始可察覺得降血壓效果。最大效 果出琨於投藥後4小時，可於投藥後更持縯8小時。 此種降血壓效果隨著治療時間增強，於13週時記錄得 最低動脈壓。 研究也顯示於1及1 ; 3及3 ;及6及6毫克/千克 /日（口服）劑量時伊那普利及硝毗乙甲酯綜合物（1:1) 之明確藥理效果。 — i — Γ 丨卜pi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經消部中戎標準局貝工消贽合作社印則木 -22 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（21 ) s y s =洚諮酵爾禰 D i a s =¾¾靜穎癍 m越卸mBtt z -fflgl 二二)6 s

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Cmax R Tmax )並進行統計分析（AN0VA)而 好满部中决標準局員Η消费合作社印則水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 評估各參數平均之差異之統計學意義。此種分析於個別 攝取伊那普利及硝吡乙甲酯及含併攝取固定劑量綜合物 間並無統計學有意義的差異。合併投藥後，伊那普利之 生體利用率（A U C n」nfinite )相對於涸別投藥為1 . 1 2。 合併投藥後相對於個別投藥，硝吡乙甲酯之相對生體利用 率（A U C 0_inf inite )為〇 . 9 1。故可歸结個別投予單一劑 20毫克活性成分及以本發明之醫藥配方合併投予固定劑 最綜合物於投藥後，硝吡乙甲酯與伊那普利間並無臨床 重要之藥力學交互作用。 實例6 於患有輕度-中度AHT之男性病人進行K安慰劑對照的 開放性臨床實驗，定義為休息5分鐘後，於臥姿測量收 縮血壓值（SAT)為165至144mmHg及舒張血壓值（DAT)為95 -24— 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 562679 A7 B7 五、發明説明（25 ) 至105minHg。經兩週之安慰劑期後，符合輕度-中度AHT 標準病人接受每日一次每次5毫克硝吡乙甲酯（9位病 人）或每日一次每次5毫克伊那普利（1 1位病人）治療歷 二週，結束時無反應病人（DAT〈90mfflHg)接受每日一次5 毫克硝吡乙甲酯及5毫克伊那普利固定劑量綜合物之合 併治療又歷二週。單一藥物治療及能使3倍病人（15¾) 之血壓正常，2位係使用伊那普利治療及1位係使用硝 吡乙甲酯治療。使用綜合物合併治療可使14位病人（82%) 之血壓恢復正常。SAT及DAT數據相對於安慰劑结束時 之平均減低為單一藥物治療期後5mmHg/2inmHg (差異無意 義），及使用固定劑量綜合物合併治療後為24ininHg/16inin H g(P< 0.001)。因此歸結大半病人Μ單一藥物治療對AHT 無臨床效果者使用硝吡乙甲酯及伊那普利於固定劑量綜 合物合併藥物可有效控制輕度-中度高血壓。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中决標準局貝工消費合作社印繁 -25- 本紙張尺度適用中國國家標4Μ CNS ) Λ4規格（210〆 297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第8 7 1 0 7 2 1 0號「用於血管緊張肽素-轉化酶抑制劑及鈣通 道拮抗劑之固定劑量組合之醫藥組成物，其製法及治療 心血管系統疾病之醫藥組成物」專利案 (9 2年8月修正） 六申請專利範圍： 1· 一種用於血管緊張肽素轉化酶抑制劑及鈣通道捨抗 劑之固定劑量組合之醫藥組成物，包含伊那普利（ enalapril)及硝吡乙甲酯（nitrendipine)之組合， 其中伊那普利係呈鈉鹽以及硝吡乙甲酯爲微粉化且 其係以單一劑量醫藥劑型投藥；其中伊那普利或其 醫藥可接受性鹽之劑量係於2 · 5至20毫克，·其中硝 吡乙甲酯或其醫藥可接受性鹽之劑量係於5至20 毫克。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中伊那普 利或其醫藥可接受性鹽之劑量係於1 0至20毫克之 範圍。 3·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中硝p比乙 甲酯或其醫藥可接受性鹽之劑量係於5至1 〇毫克 之範圍。 4·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中單一劑 量劑型爲膠囊。 5.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中單一劑 量劑型爲錠劑。 ^62679 六、申請專利範圍 6·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中單一劑 量劑型爲單一劑量粉末藥包供臨時調配成溶液。 7·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中單一劑量 醫藥劑型進一步包含塑性稀釋劑、分段稀釋劑、崩散 劑、黏結劑、濕潤劑、潤滑劑。 &如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該塑性稀 釋劑爲微晶纖維素。 9·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該分段稀 釋劑爲乳糖。 10·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該崩散劑 爲玉米澱粉。 11.如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該黏結劑 爲聚乙烯基吡咯啶酮。 12·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該濕潤劑 爲月桂基硫酸鈉。 13·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該潤滑劑 爲硬脂酸鎂。 14. 一種製備如申請專利範圍第1項之醫藥組成物之方 法，其特徵爲其包含： a )將伊那普利馬來酸鹽與無機酸鹽一起溶解於水中； b )混合微粉化硝吡乙甲酯與部分之崩散賦形劑、濕 潤劑、分段稀釋劑、黏結劑及塑性稀釋劑，皆事 先過餘； 562679 六、申請專利範圍 C )以（a )段所得溶液和（b )段均質化產物一起造粒； d )乾燥粒化物質塊至殘餘濕度低於3%，較佳低於 1.5%； e )攙混潤滑劑及其餘部份之崩散賦形劑’並均質化 經過校準的顆粒； f)將顆粒壓錠，或塡充於膠囊或單一劑量藥包。 15. 如申請專利範圍第 1 4項之方法，其中階段（b )之濕 潤劑及黏結劑事先溶解於階段（a )。 16. 如申請專利範圍第1 4項之方法，其中在（a )中之 該無機鹽爲碳酸氫鈉。 17. 如申請專利範圍第1 4項之方法，其中在（b )及（e )中之該崩散賦形劑爲玉米澱粉。 18. 如申請專利範圍第14項之方法，其中在（b )中之 該濕潤劑爲月桂基硫酸鈉。 19. 如申請專利範圍第1 4項之方法，其中在（b )中之 該分段稀釋劑爲水合化乳糖。 20. 如申請專利範圍第14項之方法，其中在（b )中之 該黏結劑爲聚乙烯基吡咯啶酮。 21·如申請專利範圍第14項之方法，其中在（b )中之 該塑性稀釋劑爲微晶纖維素。 22.如申請專利範圍第1 4項之方法，其中在（e )中之 該潤滑劑爲硬脂酸鎂。 23· —種用於治療心血管系統疾病之醫藥組成物，尤其 562679 六、申請專利範圍 是哺乳類動物中之動脈性高血壓，特別是人類，其 包含有效量之一劑伊那普利及另一劑硝吡乙甲酯或 其醫藥可接受性鹽之固定劑量組合物作爲活性成分