PL192117B1 - Kompozycja o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę i antagonisty kanału wapniowego i jej zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych - Google Patents
Kompozycja o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę i antagonisty kanału wapniowego i jej zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowychInfo
- Publication number
- PL192117B1 PL192117B1 PL326246A PL32624698A PL192117B1 PL 192117 B1 PL192117 B1 PL 192117B1 PL 326246 A PL326246 A PL 326246A PL 32624698 A PL32624698 A PL 32624698A PL 192117 B1 PL192117 B1 PL 192117B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nitrendipine
- dose
- enalapril
- composition
- calcium channel
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 37
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 title 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims abstract description 76
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims abstract description 42
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 abstract description 18
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 abstract description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 2
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 abstract 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 27
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 20
- 229940014005 enalapril and nitrendipine Drugs 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- FTTHROYWFRGKST-BDURURIASA-M sodium;(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 FTTHROYWFRGKST-BDURURIASA-M 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- -1 N - ((S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) L-alanyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940085750 ace inhibitors and calcium channel blockers Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000002866 dihydropyridine calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000036723 left ventricular dilatation Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Kompozycja o ustalonej dawce polaczonego inhibitora enzymu przeksztalcajacego angio- tensyne i antagonisty kanalu wapniowego, znamienna tym, ze zawiera (a) enalapril w postaci jego soli sodowej, w dawce od 2,5 do 20 mg i (b) nitrendypine mikronizowana, w dawce od 5 do 20 mg, oraz, ze jest podawana w pojedynczej dawce galenowej. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (inhibitor ACE), enalaprilu i inhibitorów kanału wapniowego (CCI), nitrendypiny i jej zastosowanie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia tętniczego.
Kompozycje według niniejszego wynalazku jest w formie stałych pojedynczych dawek z połączonymi ilościami enalaprilu i nitrendypiny takimi, że pojedyncze podawanie, raz dziennie, powoduje działanie w czasie 24 godzin po podaniu tej dawki. Farmaceutyczne preparaty według niniejszego wynalazku wykazują skuteczne działanie terapeutyczne w leczeniu nadciśnienia i innych chorób układu sercowo-naczyniowego, kiedy ilości aktywnych składników, enalaprilu i nitrendypiny, są mniejsze niż zwykle stosowane dawki terapeutyczne każdego z leków podawanych pojedynczo. Preparaty według wynalazku wykazują mniejsze szkodliwe działania uboczne, odpowiednio do dawki, niż te które powstają po podawaniu oddzielnie wyższych dawek każdego ze składników aktywnych, celem wywołania takiego samego efektu terapeutycznego. Kompozycje terapeutyczne według niniejszego wynalazku upraszczają tryb podawania i są lepiej akceptowane przez organizm pacjenta.
Tło wynalazku.
Istnieje międzynarodowy konsensus dotyczący początkowego leczenia nieznacznego, umiarkowanego nadciśnienia (AHT). Dietetyczne środki zaradcze stanowią nieunikniony pierwszy krok w opiece nad pacjentem z nadciśnieniem. Jeśli odpowiednia kontrola parametrów ciśnienia krwi nie zostaje osiągnięta tymi środkami, leczenie farmakologiczne musi być rozpoczęte.
W ostatnich latach leczenie farmakologiczne zalecane jako pierwszy wybór zmienia się podczas przebiegu. Początkowo stosuje się tiadyzynowe środki moczopędne, do których następnie dodaje się β-blokery i z kolei rozszerza na inne grupy farmakologiczne takie jak inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), antagoniści kanału wapniowego (CCAs) i a1-blokery. Wszystkie wymienione poprzednio grupy farmakologiczne są podobnie skuteczne pod względem kontroli parametrów ciśnienia krwi i uznawane jako alternatywy pierwszego wyboru.
Terapia pojedynczym lekiem pozostaje obecnie obowiązującą praktyką jako pierwszy krok w farmakologicznym leczeniu AHT. Kiedy początkowa terapia zawodzi, różne komisje ekspertów uwzględniły kilka możliwości. Za satysfakcjonującą reakcję powszechnie uznaje się taką, która utrzymuje parametry ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmHg. Jeśli ten cel nie zostanie osiągnięty po okresie czasu od 1do 3 miesięcy, rozważa się różne możliwości, które jakkolwiek zasadniczo podobne, przedstawiają pewne różnice związane z grupą osób, która je proponuje.
Kiedy początkowa terapia zawodzi, WHO zaleca aby początkowy lek zastąpiono innym należącym do innej grupy. Kiedy wystąpi częściowa odpowiedź, korzystnie podaje się drugi lek z innej grupy w małych dawkach, zamiast zwiększania dawki pierwszego.
Pomimo niewątpliwych korzyści, w przeliczeniu na zachorowalność - śmiertelność wywoływana przez leczenie AHT, wyniki nie zawsze są tak zachęcające jak można byłoby się spodziewać i pacjent jest narażony na większe ryzyko cierpienia przez komplikacje sercowo-naczyniowe niż pacjenci z normalnym ciśnieniem tętniczym. Jednym z czynników, które przyczyniają się do niepowodzenia terapii przeciw nadciśnieniowej jest niedostateczna lub mniejsza niż optymalna kontrola w wielu przypadkach pacjentów z nadciśnieniem jako wynik szkodliwego działania ubocznego związanego z wysokimi dawkami leków przeciwnadciśnieniowych i niepowodzenia związane ze stosowaniem wielokrotnej terapii.
Ponadto, 35-50% pacjentów cierpiących na nadciśnienie nie wykazuje satysfakcjonującej odpowiedzi na początkowe leczenie pojedynczym lekiem (Medical Research Council Working Party. Trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br. Med. J., 1985; 291: 97-104 and Moser M. The fifth report on the Joint National Commitee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: a critique. Primary Cardiol. 1993; 16: 66-73). Jedną z przyczyn tego dużego braku odpowiedzi w leczeniu AHT jest wkraczanie w mechanizmy przeciw regulacyjne, które częściowo wpływają na efekt przeciw nadciśnieniowy. Kiedy którykolwiek z systemów regulacji ciśnienia tętniczego jest modyfikowany, to uzupełniająca odpowiedź wynika z innych czynników wpływających na wymienioną kontrolę. Każda grupa farmakologiczna działa bardziej specyficznie na jeden z tych mechanizmów, więc jednym z pierwotnych uzasadnień dla skojarzonego leczenia jest możliwość wywołania równoczesnego działania na więcej niż jeden z czynników, które wywołują nadciśnienie tętnicze.
PL 192 117 B1
Skojarzona dawka kombinacji przeciw nadciśnieniowych leków powinna spełniać potrójny cel: powodować wzrost skuteczności poprzez równoczesne działanie na więcej niż jeden mechanizm regulujący ciśnienie krwi, poprawiać tolerancyjność leków poprzez podawanie składników w dawkach mniejszych niż terapeutyczne dawki dla każdego z nich oddzielnie; oraz polepszać przydatność terapeutyczną poprzez mniejszą liczbę koniecznych podawań.
Stąd zainteresowanie rozwijaniem połączeń inhibitora ACE i antagonistów kanału wapniowego (CCAs) przez poszukiwanie synergistycznego ich działania w celu zmniejszania ciśnienia krwi, zmniejszania szkodliwego działania ubocznego właściwego dla antagonistów kanału wapniowego (CCAs), oraz poprawę wygody stosowania zapewnioną przez podawanie w formie pojedynczej dawki.
Mechanizm, w wyniku którego oba składniki aktywne mogą łącznie wykazywać wzmożone działanie jest złożony. Antagoniści kanału wapniowego (CCAs) powodują zrównoważenie negatywnego sodu, który stymuluje układ renina-angiotensyna, czego skutkiem jest zatrzymywanie inhibitorów ACE. Ponadto stosowanie inhibitorów ACE powoduje wzrost napięcia nerwu błędnego, które może wyrównać współczulną aktywację i częstoskurcz wywołany przez antagonistów kanału wapniowego (CCAs) z grupy pochodnych dihydropirydyny.
Wybór enalaprilu jako inhibitora ACE w kompozycji według niniejszego wynalazku następuje w związku z tym, że zmniejsza on ciśnienie krwi we wszystkich stopniach nadciśnienia istotnego i nadciśnienia nerkowo-naczyniowego. Jest w końcu tak skuteczny jak inne inhibitory ACE i inne leki przeciw nadciśnieniowe z innych grup farmakologicznych, takich jak środki moczopędne, β-blokery, antagoniści kanału wapniowego (CCAs) i a1-blokery. Jego skuteczność i bezpieczeństwo wykazano w licznych porównawczych próbach klinicznych i preparat ten jest dostępny w wielu krajach od kilku lat. Rozpiętość dawki zwykle stosowanej wynosi od 5 do 40 mg raz dziennie. Zwykle stosowaną dawką początkową jest 10 mg raz dziennie, przy nieznacznym nadciśnieniu tętniczym i 20 mg raz dziennie przy innych stopniach nadciśnienia tętniczego. Zwykle podtrzymującą dawką jest 20 mg podawane raz dziennie, która może być zwiększona do maksymalnie 40 mg raz dziennie, zależnie od indywidualnych potrzeb każdego pacjenta.
Pacjentom, którzy nie wykazują zwykłej odpowiedzi na terapię pojedyńczego leku może być dodatkowo podany inny lek z innej grupy farmakologicznej, odpowiedni w celu wywołania dodatkowej odpowiedzi.
Inhibitory ACE poprawiają także poziom przeżycia pacjentów z zastoinową niewydolnością serca oraz mogą one zapobiegać lub opóźniać rozwój rozszerzania się lewej komory serca i niewydolności serca u pacjentów z symptomatycznymi i niesymptomatycznymi zaburzeniami czynności lewej komory. Na hemodynamiczne zmiany związane z oboma ostrymi i długotrwałymi leczeniami enalaprilem u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, składają się zmniejszenie układowego oporu naczyniowego (od 20% do 45%), zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego (od 7% do 15%), zmniejszenie płucnego ciśnienia włośniczkowego (od 25% do 50%) i wzrost częstości akcji serca (od 25% do 30%). Poziom śmiertelności i chorobowości po długotrwałym leczeniu (ponad 1 rok) polepsza się o około 15% u pacjentów z nieznaczną i umiarkowaną niewydolnością serca (praca N.Solvd, Engl.J.Med. 1987; 316: 1429-1435) i o około 30% u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (CONSENSUS study, N.Engl.J.Med.1991; 325: 293-302). Dawki enalaprilu zalecane specjalnie to początkowo 2,5 mg/dzień, zwiększane do 10 mg i 20 mg/dzień zależnie od odpowiedzi klinicznej.
Nefropatia wywołana cukrzycą jest klinicznym objawem charakteryzującym się przez utrzymujący się białkomocz, postępujące zmniejszanie szybkości filtracji kłębuszkowej i wzrost ciśnienia tętniczego. Poprzedzającym dla tych zmian jest okres ciszy o zmiennym czasie trwania, podczas którego pacjent z cukrzycą wykazuje utrzymującą się mikroalbuminurię. Obecność mikroalbuminurii jest ważna ponieważ pokazuje czynnik przewidywany dla klinicznego rozwoju nefropatii wywołanej cukrzycą. U pacjentów z normalnym ciśnieniem z nie insulino zależną cukrzycą lub z nadciśnieniowym cukromoczem wywołanym cukrzycą kontrolowanym przez podawanie nitrendypiny, dodatek 5 mg/dzień enalaprilu znacznie zmniejsza mikroalbuminurię, o 40% do 50%, w czasie 48 miesięcy. W czasie kontrolowania przez okres powyżej 5 lat, enalapril stabilizuje mikroalbuminurię u pacjentów z normalnym ciśnieniem krwi z nie insulino zależną cukrzycą lepiej niż w przypadku placebo.
Wybór nitrendypiny jako antagonistów kanału wapniowego (CCAs) w kompozycji według niniejszego wynalazku, jest spowodowany przez posiadanie przez nią cech obwodowego środka rozszerzającego naczynia, który powoduje utrzymujące się zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Obserwuje się w różnych próbach klinicznych, że nitrendypina zmniejsza ciśnienie krwi u pacjentów z nieznacznym-umiarkowanym nadciśnieniem i efekt działania jest nieprzerwany po dłu4
PL 192 117 B1 goterminowym podawaniu. W porównawczych próbach ze środkami moczopędnymi, β-blokerami i innymi antagonistami kanału wapniowego (CCAs), obserwuje się, że nitrendypina posiada podobną skuteczność w kontrolowaniu nieznacznego-umiarkowanego nadciśnienia tętniczego. Nitrendypina jest handlowo dostępna w wielu krajach od kilku lat. Zwykle stosowaną dawką początkową u pacjentów z nieznacznym-umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym jest dawka 5 do 20 mg raz dziennie. Dawki można stosować pomiędzy 5 i 20 mg raz lub dwa razy dziennie, lub w terapi jednolekowej, lub w połączeniu ze środkami moczopędnymi lub β-blokerami.
Badano kilka połączeń inhibitorów ACE i antagonistów kanału wapniowego (CCAs): cilazapril i nitrendypina (Nakanishi i współ., Curr. Ther. Res. 1992; 52: 514-523), kaptopril i nitrendypina (Gennari i współ. Cardiovasc. Drugs. Ther. 1989; 3: 319-325), enalapril i felodypina (Morgan i współ., Kidney International 1992; 41 (supl. 36) : S78-S81). Na podstawie tych i innych badań przeprowadzonych na połączonych inhibitorach ACE i antagonistach kanału wapniowego (CCAs) można wywnioskować, że połączone leczenie jest bardziej skuteczne i lepiej tolerowane niż leczenie jednolekowe każdym z leków osobno.
Także opisane były różne połączenia inhibitorów ACE i antagonistów kanału wapniowego (CCAs), typu dihydropirydyna, do leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów, na przykład w opisach patentowych EP 488059, EP 180785, EP 265685, WO 9607400, EP 272177.
Należy zaznaczyć, że pierwszym wymogiem, który musi być wzięty pod uwagę w połączonych ustalonych dawkach, jest warunek, że oba składniki działają zgodnie z farmakokinetycznego i farmakodynamicznego punktu widzenia.
W opisie patentowym US 4703038 opisano kombinację inhibitorów enzymów przekształcających angiotensynę i związków inhibitujących ACE, wśród kilku związków tej kombinacji może być nitrendypina (10-20 mg/dzień) i enalapril (2,5-15 mg/dzień).
W powyższym opisie patentowym, w żadnym przykładzie nie jest stosowana kombinacja enalaprilu w formie soli sodowej ani mikronizowana nitrendypina.
W opisie patentowym EP 334264 opisano (zwłaszcza przykład 15) kompozycję farmaceutyczną w formie kapsułki, zawierającą 250 mg enalaprilu i 150 mg nitrendipiny z dodatkiem składników takich jak stearynian magnezu i laktoza USP, stosowaną do leczenia późnej dyskinazy.
W powyższym opisie patentowym, nigdzie nie ujawniono kombinacji zawierającej enalapril w formie soli sodowej i mikronizowana nitrendypinę.
Ze stanu techniki znane jest zastosowanie mikronizowanej pochodnej 1,4-dihydropirydyny do uzyskania lepszej szybkości rozpuszczania ale gdy stosuje się mikronizowaną nitrendypinę, uzyskuje się mniej niż 50% rozpuszczonego związku, po 30 minutach a jeśli stosuje się konwencjonalną nitrendypinę wówczas otrzymuje się jedynie ~30% rozpuszczonej nitrendypiny, po 30 minutach.
Przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych zawierających enalapril i nitrendypinę, jest problem z niskim poziomem stabilności enalaprilu i słabą szybkością rozpuszczania nitrendypiny.
Gdy stosuje się maleinian enalaprilu w kompozycji wówczas uzyskuje się tylko 70% rozpuszczonej nitrendypiny.
Przeprowadzono badania porównawcze dotyczące określenia % rozpuszczonej nitrendypiny, w postaci identycznej formygalenowej dla:
kompozycji według wynalazku, zawierającej mikronizowaną nitrendypinę oraz enalapril w postaci soli sodowej oraz takiej samej kompozycji, w której nitrendypina nie jest mikronizowana i okazało się, że z ~30%. (28,9% - 32,89%) rozpuszczonej nitrendypiny (nie mikronizowana nitrendypina), nieoczekiwanie rozpuszczalność nitrendypiny (mikronizowanej, w kompozycji według wynalazku), w tym samym czasie 30 minut, wzrosła aż do 97,9%;
kompozycji według wynalazku, zawierającej enalapril w postaci soli sodowej oraz mikronizowaną nitrendypinę oraz takiej samej kompozycji, w której enalapril jest w postaci maleinianu i okazało się, że z 67,6%, nieoczekiwanie % rozpuszczonej nitrendypiny wzrósł do 97,9% (gdy w kompozycji według wynalazku solą była sól sodowa enalaprilu), w tym samym czasie 30 minut.
Dzięki temu, że w kompozycji według wynalazku zastosowano enalapril w postaci soli sodowej i mikronizowaną nitrendypinę nieoczekiwanie uzyskano znakomitą szybkość rozpuszczania nitrendypiny (97,9% w czasie 30 minut), obecność soli sodowej ułatwia zwilżanie mikronizowanej nitrendypiny, zapobiega tworzeniu się agregatów i powoduje wzrost szybkości rozpuszczania mikronizowanej nitrendypiny. Było to nieoczekiwane w świetle dotychczasowego stanu techniki.
Dzięki temu, ludzie z chorobami układu sercowo-naczyniowego, w szczególności z nadciśnieniem tętniczym, a jest ich miliony na świecie, a zwłaszcza ludzie starsi, będą mogli stosować pojedyńPL 192 117 B1 czą dawkę jednostkową, jeden raz dziennie z utrzymującym się efektem leczniczym przez 24 godziny ponieważ kompozycja według wynalazku uwalnia aż 97,9% nitrendypiny, zamiast wielokrotnie w ciągu dnia powtarzać dawki leków dotychczas stosowanych w tych chorobach, w których uwalnia się jedynie ~30% nitrendypiny.
Przedmiot niniejszego wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja o ustalonej dawce inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (inhibitor ACE), enalaprilu, i antagonisty kanału wapniowego (CCA), nitrendypiny, które podawane pojedynczo posiadają szeroko wykazaną skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu nadciśnienia tętniczego i innych chorób sercowo-naczyniowych. Enalapril i nitrendypina należą do różnych grup farmakologicznych o różnych efektach przeciw nadciśnieniowych, więc takie łączne podawanie ich pozwala na równoczesne działanie na więcej niż jeden mechanizm regulujący ciśnienie krwi.
Niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania nowej kompozycji w leczeniu nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ta kompozycja farmaceutyczna składa się z pojedynczej dawki, która zawiera ustalone ilości enalaprilu i nitrendypiny.
Cząsteczka odpowiadająca enalaprilowi o wzorze 1 posiada trzy centra chiralne i to powoduje, że może występować w ośmiu różnych formach enancjomerycznych. Enancjomer znany pod nazwą enalapril i stosowany zgodnie z niniejszym wynalazkiem to 1-(N-((S)-1-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)L-alanylo)-L-prolina. Sole enalaprilu mogą być stosowane, jako sole organicznych i nieorganicznych kwasów (maleiniany, chlorowodorki itp) i sole z zasadami (sole sodowe, potasowe, magnezowe).
Nitrendypina o wzorze 2, posiada jedno centrum chiralne i dlatego może występować w dwóch formach enancjomerycznych. Produkt handlowy jest mimo tego mieszaniną racemiczną dwóch izomerów estru etylowego i metylowego kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3-nitrofenylo)-3,5-pirydynodikarboksylowego. Sole nitrendypiny mogą być stosowane jako sole kwasów organicznych i nieorganicznych.
Znana jest niestabilność maleinianu enalaprilu i znaczna nierozpuszczalność nitrendypiny. Z tego powodu opracowano formę galenowej postaci, która zapewnia dobrą stabilność enalaprilu, w formie soli sodowej, oraz dobrą rozpuszczalność nitrendypiny, co spowoduje szybkie uwalnianie połączenia enalapril-nitrendypina. Sposób przygotowania kompozycji polega z jednej strony na przygotowaniu granulacyjnego roztworu, przez rozpuszczenie maleinianu enalaprilu i wodorowęglanu sodowego w odpowiedniej ilości wody, z drugiej strony, pozostałe składniki miesza się z wyjątkiem frakcji zawierającej rozdrobnioną zaróbkę (skrobia, mikrokrystaliczna celuloza) i środek poślizgowy (stearynian magnezowy). Wymienioną mieszaninę granuluje się z wymienionym poprzednio roztworem granulacyjnym. Następnie suszy się granulat otrzymując masę o wysokiej hydrofilności, którą wiąże się ze środkiem zwilżającym (laurylosiarczan sodowy) sprzyjającym rozpuszczaniu się nitrendypiny. Zlepek i czynnik zwilżający (poliwinylopirolidon i laurylosiarczan sodowy) można ewentualnie włączać do roztworu granulacyjnego. Granulat tak otrzymany, następnie suszy się do uzyskania zawartości wody mniejszej niż 1,5%, oznacza i dodaje do niego pozostałe dodatki. Następnie, granulat wytłacza się w konwencjonalnej tabletkarce, by otrzymać trwałe tabletki o szybkim uwalnianiu obu aktywnych składników.
Zakres dawkowania enalaprilu w formach połączonych ustalonych jednostkowych dawek wynosi pomiędzy 2,5-20 mg, korzystnie pomiędzy 10 i 20 mg. Zakres dawkowania nitrendypiny w formach połączonych ustalonych jednostkowych dawek wynosi pomiędzy 5-20 mg, korzystnie pomiędzy 5 i 10 mg.
Forma pojedynczej dawki podawania ułatwia sposób podawania leku i polepsza przyswajanie przez organizm pacjenta.
W przykładach I i II poniżej opisano dwie różne formy farmaceutyczne kompozycji enalaprilu i nitrendypiny, będące przedmiotem niniejszego wynalazku, wraz ze sposobem ich wytwarzania. W przykładzie III opisano wyniki prób nad rozpuszczaniem enalaprilu i nitrendypiny w formach otrzymanych sposobami opisanymi w przykładach I i II.
W przykładzie IV opisano działanie farmakologiczne skojarzonego enalaprilu i nitrendypiny i oceniono w dwóch modelach doświadczalnych: a) na szczurach doświadczalnych z nadciśnieniem, i b) na psach rasy beagle z normalnym ciśnieniem krwi.
W przykładzie V opisano zgodność farmakokinetyczną i w przykładzie VI skuteczność form farmakologicznych według niniejszego wynalazku w porównawczych próbach klinicznych pomiędzy enalaprilem, nitrendypiną i stałą formą dawkowania połączonej, ustalonej dawki enalaprilu i nitrendypiny.
PL 192 117 B1
Przykład I
W przykładzie tym opisuje się ilościową kompozycję korzystnej połączonej formy według wynalazku i sposoby jej wytwarzania.
Kompozycja ilościowo:
Maleinian enalaprilu 10,00 mg
Mikronizowana nitrendypina 10,00 mg
Wodorowęglan sodowy 5,00 mg
Skrobia kukurydziana 64,50 mg
Laurylosiarczan sodowy 2,00 mg
Monowodzian laktozy 170,00 mg
Poliwinylopirolidon 8,00 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 33,00 mg
Stearynian magnezowy 1,15 mg
Sposób wytwarzania:
a) - W odpowiedniej ilości demineralizowanej wody rozpuszcza się maleinian enalaprilu i odpowiednią ilość wodorowęglanu sodowego.
b)- Nitrendypinę miesza się odpowiednio z 80% skrobi kukurydzianej, laurylosiarczanem sodowym, monowodzianem laktozy, poliwinylopirolidonem i 20% monokrystalicznej celulozy, wcześniej je przesiewając.
c) - Za pomocą urządzenia do granulowania przy wysokiej szybkości, przeprowadza się granulowanie produktów homogenizowanych sposobem opisanym w części b z roztworem otrzymanym sposobem opisanym w części a.
d) - Masę granulowaną suszy się w złożu fluidyzacyjnym aż do otrzymania w pozostałości zawartości wody mniejszej niż 1,5%.
e) - Przeprowadza się oznaczanie suchego granulatu. Dodaje się przesiane, pozostałe 20% skrobi kukurydzianej i pozostale 80% mikrokrystalicznej celulozy oraz stearynian magnezu i homogenizuje z oznaczonym granulatem,
f) - Wytłacza się w konwencjonalnej tabletkarce.
W tabelach 1 i 2 łącznie przedstawiono wyniki stabilności enalaprilu i nitrendypiny w tych formułach w zależności od czasu. W tym celu, mierzono powstawanie produktów rozkładu: dicetopiperazyny i kwasu enalaprylowego w przypadku enalaprilu oraz pochodnych pirydynowych w przypadku nitrendypiny.
Tabe l a 1
Wyniki stabilności enalaprilu w formach według przykładu I w zależności od czasu.
| Zawartość w % enalaprilu | Produkty rozkładu | ||
| Dicetopiperazyna | Kwas enalaprylowy | ||
| Początkowy, temperatura otoczenia. | 103,1 | 0,04 | 0,04 |
| 3 miesiące, temperatura otoczenia. | 103,7 | 0,00 | 0,08 |
| 3 miesiące 40°C | 102,3 | 0,04 | 0,12 |
| 3 miesiące 40°C + 75% RH | 102,6 | 0,04 | 0,12 |
| 3 miesiące 50°C | 102,3 | 0,19 | 0,41 |
PL 192 117 B1
T ab e l a 2
Wyniki stabilności nitrendypiny w formach według przykładu I w zależności od czasu.
| Zawartość w % nitrendypiny | Produkty rozkładu Pochodne pirydynowe | |
| Początkowy, temperatura otoczenia. | 100,8 | 0,00 |
| 3 miesiące, temperatura otoczenia. | 99,0 | 0,05 |
| 3 miesiące 40°C | 102,2 | 0,02 |
| 3 miesiące 40°C + 75% RH | 99,7 | 0,04 |
| 3 miesiące 50°C | 100,1 | 0,05 |
P r z y k ł a d II.
W przykładzie tym opisuje się inne korzystne formy połączonej kompozycji enalaprilu i nitrendypiny, oraz sposoby ich wytwarzania.
Kompozycja ilościowa:
Maleinian enalaprilu 20,00 mg
Mikronizowana nitrendypina 5,00 mg
Wodorowęglan sodowy 10,00 mg
Skrobia kukurydziana 40,00 mg
Laurylosiarczan sodowy 7,50 mg
Monowodzian laktozy 116,75 mg
Poliwinylopirolidon 11,20 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 80,00 mg
Stearynian magnezowy 2,20 mg
Sposób wytwarzania:
a) - W odpowiedniej ilości demineralizowanej wody rozpuszcza się maleinian enalaprilu i odpowiednią ilość wodorowęglanu sodowego.
b) - Nitrendypinę miesza się odpowiednio z 90% skrobi kukurydzianej, laurylosiarczanem sodowym, monowodzianem laktozy, poliwinylopirolidonem i 20% mikrokrystalicznej celulozy, wcześniej je przesiewając.
c) - Za pomocą urządzenia do granulowania przy wysokiej szybkości, granuluje się produkty homogenizowane sposobem opisanym w części b z roztworem otrzymanym sposobem opisanym w części a.
d) - Masę granulowaną suszy się w złożu fluidyzacyjnym aż do otrzymania w pozostałości zawartości wody mniejszej niż 1,5%.
e) - Przeprowadza się oznaczanie suchego granulatu. Dodaje się przesiane, pozostałe 10% skrobi kukurydzianej oraz stearynian magnezu i homogenizuje z oznaczonym granulatem,
f) - Wytłacza się w konwencjonalnej tabletkarce.
Poniżej w tabelach 3 i 4 przedstawia się wyniki badania stabilności dwóch aktywnych składników, enalaprilu i nitrendypiny, w formach według niniejszego przykładu, w zależności od czasu.
PL 192 117 B1
T a b e l a 3
Wyniki badania stabilności enalaprilu w formach według przykładu II w zależności od czasu.
| Zawartość w % enalaprilu | Produkty rozkładu | ||
| Dicetopiperazyna | Kwas enalaprylowy | ||
| Początkowy, temperatura otoczenia. | 102,1 | 0,00 | 0,04 |
| 3 miesiące, temperatura otoczenia. | 101,7 | 0,00 | 0,08 |
| 3 miesiące 40°C | 100,9 | 0,06 | 0,15 |
| 3 miesiące 40°C + 75% RH | 101,2 | 0,08 | 0,17 |
| 3 miesiące 50°C | 100,4 | 0,26 | 0,41 |
T ab e l a 4
Wyniki badania stabilności nitrendypiny w formach według przykładu II w zależności od czasu.
| Zawartość w % nitrendypiny | Produkty rozkładu Pochodne pirydynowe | |
| Początkowy, temperatura otoczenia. | 99,1 | 0,00 |
| 3 miesiące, temperatura otoczenia. | 98,1 | 0,01 |
| 3 miesiące 40°C | 99,0 | 0,01 |
| 3 miesiące 40°C + 75% RH | 98,8 | 0,02 |
| 3 miesiące 50°C | 97,2 | 0,06 |
P r z y k ł a d III
Próby rozpuszczania, in vitro, przeprowadzone na 6 tabletkach z każdej formy, jakie opisano w przykładach I i II. Przeciętne wyniki otrzymane dla enalaprilu i nitrendypiny przedstawiono w tablicach poniżej.
PL 192 117 B1
Tab e l a 5
Wyniki badania rozpuszczania enalaprilu w formach według przykładu I i II w zależności od czasu.
| Czas (minuty) | Przykład I | Przykład II | ||
| % enalaprilu rozpuszczonego | C.V. % | % enalaprilu rozpuszczonego | C.V. % | |
| 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5,0 | 24,96 | 8,79 | 26,26 | 4,31 |
| 10,0 | 48,18 | 6,48 | 51,71 | 4,57 |
| 15,0 | 70,46 | 6,27 | 76,71 | 5,56 |
| 30,0 | 104,55 | 0,42 | 101,00 | 1,27 |
| 60,0 | 103,76 | 0,52 | 101,58 | 0,72 |
Tabe l a 6
Wyniki badania rozpuszczania nitrendypiny w formach według przykładu I i II w zależności od czasu.
| Czas (minuty) | Przykład I | Przykład II | ||
| % nitrendypiny rozpuszczonej | C.V. % | % nitrendypiny rozpuszczonej | C.V. % | |
| 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5,0 | 23,10 | 9,82 | 25,95 | 5,57 |
| 10,0 | 45,35 | 7,47 | 49,55 | 4,41 |
| 15,0 | 66,98 | 6,53 | 71,70 | 4,04 |
| 30,0 | 97,90 | 0,36 | 93,51 | 1,07 |
| 60,0 | 98,76 | 0,47 | 95,18 | 0,01 |
Powyższe wyniki pokazane na rysunkach fig. 1i 2, przedstawiają narastające profile rozpuszczania in vitro enalaprilu (fig. 1) i nitrendypiny (fig. 2) dla 6 badanych tabletek form według przykładów I i II.
Przykład IV
Działanie farmakologiczne połączonych form enalaprilu i nitrendypiny według wynalazku badane na dwóch modelach doświadczalnych:
a) Aktywność przeciw nadciśnieniowa u doświadczalnych szczurów z nadciśnieniem wywołanym zwężeniem cieśni aorty.
Aktywność przeciw nadciśnieniową połączonej formy enalaprilu i nitrendypiny badano w porównaniu z każdym z izolowanych składników na doświadczalnym modelu nadciśnienia wywołanego zwężeniem tętniczym u szczurów.
Pomiar ciśnienia tętniczego przeprowadzano na przytomnych zwierzętach. Badano następujące dawki:
- Maleinian enalaprilu 1 mg/kg (per os);
- Nitrendypina 3 mg/kg (per os);
- Maleinian enalaprilu i nitrendypina (1i 3) mg/kg (per os) ;
- Maleinian enalaprilu i Nitrendypina (0,5 i1,5) mg/kg (per os).
Grupa kontrolna otrzymywała nośnik (CMC - karbometyloceluloza, 1% w destylowanej wodzie), przy objętości podawania 10 mg/kg (per os).
Otrzymane dane przedstawiono w tablicy 7 i na rysunku fig. 3. Na fig.3 przedstawiono przeciw nadciśnieniowe działanie u szczurów z nadciśnieniem spowodowanym zwężeniem cieśni aorty, ciśnienie tętnicze (skurczowe i rozkurczowe) przedstawiono w postaci wartości średnich. Doustne podawanie maleinianu enalaprilu (1 mg/kg) ujawniło umiarkowane działanie przeciw nadciśnieniowe, ale utrzymujące się w czasie ponad 6 godzin po podaniu.
PL 192 117 B1
Doustne podanie nitrendypiny (3 mg/kg) spowodowało bardzo znaczne działanie przeciw nadciśnieniu, chociaż nie utrzymujące się długo, z powrotem do pierwotnych wartości po 4 godzinach po podaniu.
Połączone podanie maleinianu enalaprilu (1 mg/kg, per os) i nitrendypiny (3 mg/kg, per os) spowodowało działanie przeciw nadciśnieniowe większe niż to po podaniu samego enalaprilu (1 mg/kg, per os). Próba z dawkami mniejszymi niż te początkowo stosowane w połączeniu (0,5 i 1,5 mg/kg, per os) maleinianu enalaprilu i nitrendypiny spowodowało działanie przeciw nadciśnieniu równoważne do łącznego podawania (1 i 3 mg/kg, per os) maleinianu enalaprilu i nitrendypiny, razem z wydłużeniem czasu trwania działania przeciw nadciśnieniowego otrzymanego po pojedynczym podaniu, z których wynika, że połączenie wykazuje efekt synergiczny.
b) Aktywność podciśnieniowa u psów rasy beagle z normalnym ciśnieniem tętniczym
Oznaczenie efektu podciśnieniowego połączenia enalaprilu i nitrendypiny (1:1) u psów rasy beagle przeprowadzono na podstawie danych otrzymanych w czasie 26-tygodniowego badania toksyczności przewlekłej; maleinian enalaprilu i nitrendypinę (1:1) podawano w dawkach 1 i 1; 3 i 3; oraz 6 i 6 mg/kg/dzień podawanych doustnie w czasie 26 tygodni w formie kapsułek.
W czasie okresu leczenia rejestrowano skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, zaś średnie wartości ciśnienia obliczano na podstawie danych uzyskanych kolejno w czasie 1, 4, 13 i 26 tygodnia leczenia. W każdym z tych okresów ciśnienie tętnicze rejestrowano przed podaniem oraz 4 i 8 godzin po podaniu. Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 8.
Doustne podawanie maleinianu enalaprilu i nitrendypiny (1:1) w czasie 26 tygodni w dawkach 1 i 1; 3 i 3; oraz 6 i 6 mg/kg/dzień objawiło się znacznym działaniem podciśnieniowym istotnym w pierwszym tygodniu leczenia. Maksymalne działanie występowało w czasie 4 godzin po podaniu i utrzymywało się dalej do 8 godzin po podaniu.
To działanie podciśnieniowe wzmacniało się w czasie leczenia, z najmniejszym ciśnieniem tętniczym odnotowanym w 13 tygodniu.
Badanie to pokazuje działanie farmakologiczne połączonego maleinianu enalaprilu i nitrendypiny (1:1) w dawkach 1 i 1; 3 i 3; oraz 6 i 6 mg/kg/dzień (per os).
PL 192 117 B1
Γι—I ω
η
Η
Ή Ή υ -W φ ο
4-> Ο Η Ν (0 U R Μ .
□ ν £ CX q ffl <0 Ή rM Π3 Ο
C 3 41 >ι
| 3 | |
| 3 d | £ φ |
| d -η | ||
| ω | q | |
| ΜΑ | ||
| ra | -ι—ł | |
| έ | υ Ό (0 | |
| ίθ *Η | C | |
| £ (U Ν | Ν | |
| Μ | 3 | |
| m | Ό | |
| 'Γ~Ι | Μ | |
| 0 | 2 | . |
| Λί | Μ | |
| trt | υ Μ | |
| ίΑ | 0 | |
| JD | ty | |
| Ή | 3 | <D |
| G | £ | |
| rti | Φ Ν | Ο |
| Hd | X) | |
| =TJ | ο | Μ |
| Ή | Η | 3 |
| Ν | G 4J | Ό |
| Ό | 3 | |
| HJ £ | α> pi | rd μ |
| α> | CA | |
| 0 | π3 | |
| -Η | Η | Ρ |
| c | C | q |
| <D | α> | <d |
| -Η | Ή | • i |
| G | £ | > |
| ΜΑ | ΜΑ | μ |
| -Η | Ή | ο |
| Ο | Ο | Ό |
| Ό | Ο | |
| Π5 | ω | |
| α | 3 Ο | Ή |
| Ν | ||
| υ | Ο | |
| •Η | n | Η |
| υ | 3 | 3 |
| α> | Λ! | Ό |
| Ν | Ν | 0 |
| Μ | 0 | Ρ |
| Γν | Μ | ΜΑ |
| | Minuty po podaniu j | O *3* a | UD in MD id1 | in o UD i—l | pa CA UD 1—f | CO ’ζΤ i-d | ’ϊΓ UJ CM i-d | LA rd CA 1-1 | 123 (5) | 119(2) |
| o ud ca | TJ1 OD *r *—1 | i—! <y ud P | a τ—I | rd id | CM Γ1-1 i—1 | CM CM CA rd | CA UD rd rd | m OD rd i—1 | |
| o 'tj* <N | t—ł UD dT ·—1 | <M m UD i—| | P r— <A P | ID CO CA id | CA UD rd ,—1 | fA CO CM rd rd i—' | i—l r- rd rd | 'S’ 'ei* τ—1 i—1 | |
| CD CM cd | -I 1—( M’ rd | in i—1 TT (—1 | er CM P | MD CO CM 1—1 | Ud UJ 1—I rd | 'T PA rd rd | CM er O rd | CA r- o i—1 | |
| O UD | I—1 ca ι—1 | UD m rd i—1 | A OJ i—1 1-1 | UD VO i-d rd | i—1 OD o i—1 | rd CM σι | u* σ | rd LA σ | |
| A | UD CA m rd | m a P P | ΓΑ ’ CTi O i-d | CA Vji rd i-d | rd r- rd rd | LA 00 co | rd CM σ | ir CM σ | |
| O m | ro ΓΓΊ ca rd | -=f CM ι—1 rd | UD r- o 1—1 | CM CM i—1 c—1 | 'd1 UD rd ’—1 | CM co | CM Γ- ΟΟ | A CM σ\ | |
| A rd | CM V er rd | UD r— I-d i—1 | a cm ł—! i-d | CA <n o 1—1 | i—! CA CM T—1 | <=r CA 00 | CA •4Γ σ | CM OD OD | |
| lT> | m A UD *d | OJ OD P P | CM ^ CA —1 | ςτ CM rd | CA 00 CA Ή | rd LA O rd | rd rd CM rd | CM iS* O rd | |
| O | UD CO UD 1—( | UD CM Γ i-d | MD A UD P | U3 O r- rd | LD 00 CA rd | LA UD CA rd | LA rd rr rd | A Γ- CA rd | |
| 3 | en | Γ | O | CO | CD | [ | σ | 00 | |
| Ciśnienie | ω s 0 N U H 3 Ai CA | Φ 3 0 N U n 3 Ai <A | OJ 3 O N □ id 3 Ai CA | OJ Ϊ 0 N U kd 3 Αί CA | D Ϊ O M a η 3 a; IM 0 Pi | 0! 3 0 [M U 3 a; n 0 OC | tl! 3 O N U 3 3 A! N O Pi | Φ 3 O N U Id 3 Ai N O ci | |
| 3 p -H W CL 3 rd d c <D 0 3 a d H ty 3 Ai -rl o ty e d ς: p | ty Ai ty £ m d 3 •H CL >, Ό 3 tu Id P O -H ► 3 O- | 3 d ra >i ή ty c 3 Ai P n a Φ ty > P € Ό d 3 — E p φ “HO (U P · Ή 3 -H CL d h d flj ή ty Ν Η -H AJ id a d d ty ΓΊΡ · £ 0 tfl 0 Ai 3 ♦ n ω o av | 3 d ty d a > ‘d C d ty-d ή g a (U >1 — rd in Tj ' < c o E o OJ 1 “na O 4J Ή 3 -H ty d rd d a: OJ -d IM H -H ty na s nj 3 — ’ΓΊ rd · LQ O fti o - AC ‘ rd ca φ av | 0 a cn Ai d cy E I-d rd d Id a 3 rd Π3 c ω | ty Ai ty E CA ® 3 Ή a >, Ό 3 Φ H -P 0 -rl < 2 a | 3 3 ro >i +d ty 3 3 .Μ -H ‘H a φ a rd E Ό nJ 3 — E rd φ - “HO Φ P * h 3 -η a C rd c Φ -Η ty N l-l -rl A na rO td r-, ty ‘Π rd · S O 10 O Ai p * rA ω aj a—' | 3 3 ty Π3 Ai >i rl 3 3 ty-d ή g a Φ rd A Ό Φ v c 0 E o CU · — na Φ P -d 3 -d ty C d CA Φ -rd Ν H -rd ty wa E Φ 3 — ’ΓΑ rd · A 0 3 0A! 3 « rd od <u a “ |
PL 192 117 B1 t7OT fO o
Φ 4->
η m (0 >i!5
a.
a>
•H a
TJ . C ·γ4 ω c H Ό -U O -H cn C >1 (0 r—I Φ _Q (0 Eh
Μ φ a ή (0 W i—I φ Φ N C O
0) φ •Η -H c c
-H φ Φ 3 i—I (0 tO Ό £ O
CM (0 £ 4-1 o Φ w •Η -H c C φ φ Φ -H -Η Ή (Zj C C φ 'OT 'OT i—| •Η -H >, U O Λ t> O o - Ό a £ o rH
Q N 'OT
| *P | P0 | kO | 1-1 | ^-b | PO | i—1 | uo | O | kD | ____ | ^b. | ||||||||||||||||
| co | b | vP | b. | o | b | PO | b | ł-H | ΟΛ | uo | b | i—1 | b | CO | b | co | b | O | b | ł—1 | PO | ^P | r' | ||||
| Λ | co | 00 | 00 | rH | o | co | 1—1 | Γ | o- | b | 00 | ł—1 | rH | r- | kD | i—1 | co | co | O | ł-4 | kD | b | r- | b | |||
| kD | 00 | i—1 | ł—1 | i—1 | 1-1 | 1-1 | 1-1 | t—4 | CO | i—1 | i—1 | i—ł | 1-1 | i—1 | ł“H | ł-H | co | co | |||||||||
| CM | |||||||||||||||||||||||||||
| 'G | U0 | ^-b | 00 | σ> | —-b | ł—l | co | co | co | 00 | ___ | ||||||||||||||||
| 0) | Uj | b | co | uo | UO | b | θ' | b | 00 | uo | i-H | b | CO | b | co | b | CM | b | CM | b | UO | kD | 00 | 1-1 | |||
| •H | x | cm | b | CO | o | o | 00 | kD | b | 00 | i—1 | co | UO | i—1 | Γ | ł—ł | CO | 1—1 | uo | b | kD | b | |||||
| tM | Μ1 | ł—1 | r-H | CO | i—1 | i—1 | ł—1 | Γ- | i—1 | ł—t | ł—1 | 1-1 | 1-1 | kD | C' | ||||||||||||
| >1 | |||||||||||||||||||||||||||
| H | ^-b | —b | b | >— | >—. | ____ | ____ | ___ | ,—. | ||||||||||||||||||
| CO | U0 | OJ | co | ^-b | o | 00 | r- | 5P | kD | UO | Uj | ||||||||||||||||
| Γ' | b | *P | Ib | 00 | b. | co | b | PO | o | Γ | b | co | b | o | b | b | b | co | b | i—1 | |||||||
| JZ | cm | o | co | co | kD | ł—1 | kD | b | co | o | CM | co | 00 | o | co | co | rH | U0 | 1-1 | co | CM | ||||||
| o | r—4 | CM | 1-1 | i-H | i—1 | i—1 | r· | i—1 | i—1 | i—1 | i—1 | i—1 | ł—1 | ł-H | 1-1 | i-H | |||||||||||
| • · | ' * | b_-- | b_^ | X | b— | '— | |||||||||||||||||||||
| CO | co | co | σ> | PO | r* | ł—1 | co | i—1 | CO | ||||||||||||||||||
| co | b | kD | b | 1-1 | «b | co | b | CM | b | KP | b | 00 | b | CO | b | ł-H | b | O | b | Γ- | kD | CM | |||||
| JZ | i—( | kD | co | co | co | o | o | uo | 00 | kO | O | PO | kD | ł—1 | 00 | i—1 | o | CM | uo | b | |||||||
| co | co | Γ—ł | i—1 | 1-1 | 1-1 | ł—1 | CM | ł—1 | ł--l | ł—1 | ł—1 | ł—1 | ł—1 | ł—1 | ł—1 | 00 | cn | ||||||||||
| 1—1 | |||||||||||||||||||||||||||
| 'G | 00 | O | ^-b | O | o | x-b | i—1 | ^b. | |||||||||||||||||||
| 0) | o | b | co | CM | b. | co | b | □O | kD | 00 | b | co | b | rH | 00 | CM | kD | uo | b | co | kD | ^P | i—4 | ||||
| Ή | X | CM | co | kD | co | kO | o | kO | kD | b | r- | O | co | ł—1 | kD | b | Γ' | b | co | rH | uo | b | kD | b | |||
| N | *p | i—1 | v—1 | i—1 | ł—1 | i—1 | r—1 | Γ' | i—1 | ł—1 | [- | 00 | i—1 | kD | r* | ||||||||||||
| Ό | |||||||||||||||||||||||||||
| >1 | |||||||||||||||||||||||||||
| EH | ^-b | ____ | ____ | ____ | ____ | _____ | |||||||||||||||||||||
| *P | co | Γ* | PO | ^-b | o | ^-b | ^-b | U0 | ,-b | ||||||||||||||||||
| CO | b | co | b. | CO | b. | CM | b | CO | o | kD | co | kD | b | CO | kD | co | <D | b | ^P | kD | 00 | kD | |||||
| X! | CM | co | Γ- | CM | co | ł—1 | uo | Γ' | b | 00 | b | i—1 | PO | C' | b | co | b | 1-1 | CM | Γ~ | b | 00 | b | ||||
| O | ł—1 | rH | r—t | «—1 | ł-H | 1—1 | 00 | co | i-H | ł—l | C' | co | rH | ł—1 | 00 | CO | |||||||||||
| b—· | * | 1 * | |||||||||||||||||||||||||
| ___t | |||||||||||||||||||||||||||
| m | U0 | o | PO | co | 'bP | ____ | CO | 1-1 | CO | ||||||||||||||||||
| CO | Ib | LD | Ib | ł—1 | b | OJ | b | kD | b | CM | b | CO | b | O | kD | 'd1 | b | CO | b | o | b | •^p | b | ||||
| Xi | CM | ΚΓ | r- | o | co | t—1 | ł—1 | I-1 | kD | o | 00 | o | rH | o | Γ' | b | 00 | CM | O | CO | kD | ł—1 | rH | ||||
| 00 | 1-1 | i—1 | 1—1 | i—i | i—1 | i—1 | i—1 | t—1 | rH | CM | CO | rH | i—1 | i—1 | ł~H | i—1 | |||||||||||
| *p | '— | -— | — | ||||||||||||||||||||||||
| 'C | ,___. | ^_b | ,—, | ||||||||||||||||||||||||
| U0 | CM | kO | kO | -—. | -—. | ł—ł | o | o | _____ | ____ | ____ | ||||||||||||||||
| Ή | 00 | <b | uo | Ib | o | b. | co | b | CO | o | kD | CM | 00 | b | 00 | b | CM | b | CM | co | rH | CO | uo | UO | |||
| N | x | t—1 | r- | Γ- | ,—1 | co | CM | o | PO | kD | b | b | CO | ΙΌ | o | Γ' | 1—1 | CO | b | UO | b | kD | b | ||||
| Ή | r—1 | τ—1 | ł—4 | i—1 | t-H | ł-H | kD | CO | ł—1 | r—1 | ł—1 | kD | 00 | kD | |||||||||||||
| >1 | *— | —' | b—· | —' | '— | — | ·—' | *— | —' | -— | — | •—- | |||||||||||||||
| H | _____ | __ | ____ | ____ | |||||||||||||||||||||||
| CO | 00 | CO | UO | ^-b | ^_b | uo | ,—. | ł-H | ł—ł | CO | |||||||||||||||||
| co | Ib | kD | b | o | b. | OJ | b | kD | 00 | 00 | i—1 | 00 | b | CM | O | Γ* | CO | b | UO | b | C' | b | |||||
| X | 1—i | o | o- | OJ | co | UO | i—1 | CJ | θ' | b | 00 | b | 1-1 | CM | b | 00 | b | ł—1 | CM | o | 00 | o | |||||
| o | r-H | CM | I-1 | ł-H | ł—1 | i—1 | kD | 00 | 1—1 | i—1 | co | i—i | i—1 | ł—1 | ł—4 | ||||||||||||
| _____ | •___ | ||||||||||||||||||||||||||
| PO | -— | .— | UO | —b | ^-b | ł—1 | ____ | _____ | _____ | _____ | r- | ||||||||||||||||
| O | Ib | co | *P | co | uo | co | b | U0 | O | o | CM | 1-1 | b | co | o | co | CM | P0 | co | r* | CM | kD | b | ||||
| X | co | o | co | b | co | b. | ł—1 | PO | Γ | b | co | b | CM | KP | C' | b | 00 | b | i—1 | b | kD | b | 00 | o | |||
| 00 | t—4 | r—1 | co | 00 | 1-1 | 1-1 | kD | CO | i—1 | 1-1 | 00 | co | 1—1 | 00 | kD | i-H | |||||||||||
| 1-4 | — | ||||||||||||||||||||||||||
| Ή | ,__, | ^-b | _____ | ____ | ___ | ||||||||||||||||||||||
| fl) | uo | OJ | kO | ^-b | ____ | o | —-b | ^-b. | ł—4 | ____ | |||||||||||||||||
| •H | PO | b | CM | b | uo | b | SP | co | kD | 00 | co | i—1 | kD | b | uo | uo | 00 | o | co | b | UO | CM | CO | O | |||
| N | X | CM | 00 | 00 | co | co | o | b | kD | b | r- | b | CO | ’Τ | uo | b | kD | b | co | CM | uo | b | kD | b | |||
| τι | ’Ρ | i—4 | i—1 | 1—1 | i—1 | i—1 | co | co | co | 1-1 | kD | 00 | ł—1 | kD | kD | ||||||||||||
| >1 | *—* | *·— | '—' | ·*-* | —' | —' | — | '— | '— | — | •— | ||||||||||||||||
| _____ | ____ | ____ | r | r | |||||||||||||||||||||||
| r· | Γ | lO | uo | co | ^-b | co | UO | CO | 00 | ||||||||||||||||||
| o | b | co | Ib | CM | b | PO | b | ^p | b | Γ | b | CM | b | CO | kD | CO | b | b | PO | b | co | b | |||||
| X | CM | PO | Γ | 'P | co | r— | i—1 | kD | CO | co | ł-H | PO | co | 00 | b | co | ł-H | CM | co | co | O | co | o | ||||
| o | rH | OJ | i—1 | i—1 | ł-H | i—I | *-* | rH | rH | i—1 | CO | r-4 | 1—1 | ł—1 | ł-H | rH | |||||||||||
| - | |||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | Φ | 124 | OJ | o | r- | m | c- | 120 | kD | rH | CM | 'T | 1-1 | kD | Γ' | co | UO | r' | LD | uo | CM | oo | kD | CM | ||
| Tl o | rti 4-» | s o | kD i-H | 00 | 04 ł—1 | co | PO ł—1 | U0 ł—I | CO | 00 | co | o rH | ł—1 | PO i—1 | 00 | 00 | co | CO | CM i—1 | U0 r-H | co | o i—1 | co | i—1 i—1 | |||
| CU | W | 5 | |||||||||||||||||||||||||
| cn | a | w | G | 0) | G | tn | G | ||||||||||||||||||||
| W | 03 | Π3 | W | 03 | rO | CO | Π3 | cO | ω | ft | Π3 | ||||||||||||||||
| >, | •H | Φ | >1 | •H | Φ | >1 | •rH | (1) | >, | •H | (1) | ||||||||||||||||
| ω | a | 2 | ω | Q | 2 | co | a | 2 | ω | a | 2 | ||||||||||||||||
| 3 | G | G | |||||||||||||||||||||||||
| r~ł | rH | rr—l1 | ł-H | rH | rH | ||||||||||||||||||||||
| Ή | • · | •rH | • · | •H | • < | ||||||||||||||||||||||
| M | i—1 | ł—1 | rH | ||||||||||||||||||||||||
| a | a | — | ft | '—- | |||||||||||||||||||||||
| fO | Φ | Π3 | |||||||||||||||||||||||||
| r—1 | 03 | «—1 | <0 | 1—1 | fO | ||||||||||||||||||||||
| 03 | c | aj | G | co | G | ||||||||||||||||||||||
| C | H | G | •rH | G | •H | ||||||||||||||||||||||
| 'G | Φ | a | Φ | ft | Φ | Q | |||||||||||||||||||||
| Φ | >, | >, | >1 | ||||||||||||||||||||||||
| •H | σί | C | τ) | G | X) | G | T3 | ||||||||||||||||||||
| <u | N | G | 03 | G | Cti | G | rO | c | |||||||||||||||||||
| •H | Ό | 1—1 | Φ | •rH | Φ | Φ | |||||||||||||||||||||
| g | o | c | M | G | SH | G | n | ||||||||||||||||||||
| φ | to | M | ♦H | 4-1 | ł—1 | -rH | 4-1 | PO | Ή | 4-1 | kD | ||||||||||||||||
| N | Λ! | 4-1 | 03 | -Η | 03 | -rH | cfl | •H | |||||||||||||||||||
| O | G | i-H | G | Ή | 1-1 | G | •rH | i—1 | G | -rH | |||||||||||||||||
| Φ | tP | o | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||||||||||
| l-J | b | s | •H | ł—1 | 2 | •rH | PO | 2 | •H | kD |
Sys. = Skurczowe ciśnienie tętnicze Dias. = Rozkurczowe ciśnienie tętnicze Mean = Średnie ciśnienie tętnicze
PL 192 117 B1
Przykła d V
Badanie farmakokinetycznej interakcji wykonano po podaniu pojedyńczej dawki 20 mg enalaprilu, 20 mg nitrendypiny i połączonej, ustalonej dawki 20 mg każdego z nich, enalaprilu i nitrendypiny, jako składników aktywnych na 24 zdrowych ochotnikach (10 mężczyzn i 14 kobiet). Wtym celu zaprojektowano losową, otwartą i krzyżową próbę kliniczną, używając czworoboku łacińskiego 3x3, z okresem przerwy 15 dni pomiędzy każdym z okresów leczenia. W każdym z okresów leczenia od każdego z ochotników pobierano 16 próbek krwi, od momentu podstawowego aż do 96 godzin po podaniu oraz stężenia enalaprilu i nitrendypiny w osoczu krwi. Dane te wykorzystano jako podstawę w celu obliczenia parametrów farmakokinetycznych, które mierzą biodostępność w postaci wielkości (AUC0 <:) i prędkości wchłaniania (Cmax Cmax/(AUC0-.) i Tmax) oraz wykonano analizę statystyczną (ANOVA) w celu obliczenia istotności statystycznej różnicy pomiędzy średnimi każdego z tych parametrów. Analiza ta ujawniła różnicę statystycznie nie istotną pomiędzy osobnym pobieraniem nitrendypiny lub enalaprilu i łączonym pobieraniem skojarzonej, ustalonej dawki. Względna biodostępność (AUC0-.) enalaprilu po łącznym pobraniu w stosunku do pobrania osobnego wyniosła 1,12. Względna biodostępność (AUC0-.) nitrendypiny po łącznym pobraniu w stosunku do pobrania osobnego wyniosła 0,91. Można zatem wnioskować, że istnieje nie ważna klinicznie interakcja farmakokinetyczna pomiędzy nitrendypiną i enalaprilem, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg każdego ze składników aktywnych oddzielnie i w ich skojarzonej, ustalonej dawce w formie farmaceutycznej według niniejszego wynalazku.
Przykła d VI
Kontrolujące placebo, otwarte próby kliniczne przeprowadzono na pacjentach płci męskiej z nieznacznym, umiarkowanym nadciśnieniem, określonym przez wartości skurczowego ciśnienia krwi (SAT) pomiędzy 165 i 144 mmHg oraz wartości rozkurczowego ciśnienia krwi (DAT) pomiędzy 95 i 105 mmHg, mierzonymi w pozycji leżącej po 5 minutowym odpoczynku. Po dwutygodniowym okresie placebo, pacjenci spełniający kryteria nieznacznego, umiarkowanego nadciśnienia, otrzymują 5 mg nitrendypiny raz dziennie (9 pacjentów) lub 5 mg enalaprilu raz dziennie (11 pacjentów) w czasie dwóch tygodni. Po tym okresie pacjentom, u których nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie (DAT < 90 mmHg), zaaplikowano łączone leczenie ustaloną, skojarzoną dawką 5 mg nitrendypiny i 5 mg enalaprilu, raz dziennie w czasie okresu dalszych dwóch tygodni. Leczenie jednolekowe znormalizowało ciśnienie krwi tylko u trzech pacjentów (15%), u dwóch leczonych tylko enalaprilem i jednego leczonego tylko nitrendypiną. Łączone leczenie skojarzone, znormalizowało ciśnienie krwi u 14 pacjentów (82%). Średnia zmniejszenia parametrów SAT i DAT do końca okresu placebo wynosiła 5 mmHg/2 mmHg po okresie leczenia jednolekowego (różnice nieistotne) i 24 mmHg/16 mmHg po okresie łączonego leczenia ustaloną, skojarzoną dawką (p < 0,001). Wynika zatem, że łączne podawanie nitrendypiny i enalaprilu w ustalonych, skojarzonych dawkach, powoduje skuteczną kontrolę nieznacznego, umiarkowanego nadciśnienia u większości pacjentów, przy zastosowaniu dawek, które jeśli są podawane w leczeniu jednolekowym, wywołują działanie nie ważne klinicznie w leczeniu nadciśnienia AHT.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę i antagonisty kanału wapniowego, znamienna tym, że zawiera (a) enalapril w postaci jego soli sodowej, w dawce od 2,5 do 20 mg i (b) nitrendypinę mikronizowaną, w dawce od 5 do 20 mg, oraz, że jest podawana w pojedyńczej dawce galenowej.
- 2. Kompozycja o ustalonej dawce według zastrz. 1, znamienna tym, że dawka enalaprilu jest w granicach pomiędzy 10 i 20 mg.
- 3. Kompozycja o ustalonej dawce według zastrz. 1, znamienna tym, że dawka nitrendypiny jest w granicach pomiędzy 5 i 10 mg.
- 4. Kompozycja o ustalonej dawce według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że formą pojedyńczej dawki jest kapsułka.
- 5. Kompozycja o ustalonej dawce według zastrz. 1albo 2 albo 3, znamienna tym, że formą pojedynczej dawki jest tabletka.PL 192 117 B1
- 6. Kompozycja o ustalonej dawce według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że formą pojedynczej dawki jest pojedyncza dawka proszku w saszetce, przygotowana do rozpuszczenia bezpośrednio przed podaniem.
- 7. Zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę i antagonisty kanału wapniowego zawierającej (a) enalapril w postaci jego soli sodowej, w dawce od 2,5 do 20 mg i (b) nitrendypinę mikronizowaną, w dawce od 5 do 20 mg, do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia tętniczego u ssaków, zwłaszcza u człowieka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701017A ES2125198B1 (es) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326246A1 PL326246A1 (en) | 1998-11-23 |
| PL192117B1 true PL192117B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=8299270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL326246A PL192117B1 (pl) | 1997-05-13 | 1998-05-12 | Kompozycja o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę i antagonisty kanału wapniowego i jej zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0884054B9 (pl) |
| JP (1) | JP3576806B2 (pl) |
| CN (1) | CN1146418C (pl) |
| AR (1) | AR011730A1 (pl) |
| AT (1) | ATE236653T1 (pl) |
| AU (1) | AU735404B2 (pl) |
| BR (1) | BR9805597A (pl) |
| CA (1) | CA2234899C (pl) |
| CZ (1) | CZ292616B6 (pl) |
| DE (1) | DE69813083T2 (pl) |
| DK (1) | DK0884054T3 (pl) |
| ES (2) | ES2125198B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9801075A3 (pl) |
| IL (1) | IL124253A (pl) |
| NO (1) | NO315545B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330447A (pl) |
| PL (1) | PL192117B1 (pl) |
| PT (1) | PT884054E (pl) |
| RU (1) | RU2182002C2 (pl) |
| SK (1) | SK284337B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800847A2 (pl) |
| TW (1) | TW562679B (pl) |
| ZA (1) | ZA983806B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226950B1 (en) * | 1999-11-03 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | The magnesium salt of enalapril and antihypertensive pharmaceutical composition containing it |
| AU4688301A (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers |
| DE60216890T2 (de) * | 2001-01-26 | 2007-08-30 | Schering Corp. | Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
| KR101072909B1 (ko) * | 2002-12-16 | 2011-10-17 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 경구고형의약 |
| RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
| CN109350733A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-02-19 | 山东理工职业学院 | 一种马来酸依那普利片剂的制备方法 |
| CN109985013B (zh) * | 2019-05-10 | 2021-08-10 | 河北君圣药业有限公司 | 一种尼群地平分散片及其制备方法 |
| CN115501224A (zh) * | 2022-10-09 | 2022-12-23 | 南昌大学第一附属医院 | 马来酸依那普利叶酸片联合通心络在制备治疗高血压合并颈动脉硬化药物的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| USH734H (en) * | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| CA2007525A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-07-30 | Zola P. Horovitz | Method for facilating dieting employing an ace inhibitor |
| US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| SI9111842A (sl) * | 1991-11-25 | 1998-04-30 | Krka | Stabilna formulacija soli enalaprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba |
| SI9300504A (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-30 | Krka | Process for preparation solid dispersions and deposits of calcium antagonist dihidropyrimidine derivates and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
-
1997
- 1997-05-13 ES ES009701017A patent/ES2125198B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-28 IL IL12425398A patent/IL124253A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-05 CZ CZ19981381A patent/CZ292616B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ZA ZA983806A patent/ZA983806B/xx unknown
- 1998-05-08 NO NO19982112A patent/NO315545B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AR ARP980102163A patent/AR011730A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-11 SK SK616-98A patent/SK284337B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 TW TW087107210A patent/TW562679B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 ES ES98500119T patent/ES2197443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 PL PL326246A patent/PL192117B1/pl unknown
- 1998-05-12 HU HU9801075A patent/HUP9801075A3/hu unknown
- 1998-05-12 RU RU98109345/14A patent/RU2182002C2/ru active
- 1998-05-12 CN CNB981098371A patent/CN1146418C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 CA CA002234899A patent/CA2234899C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DK DK98500119T patent/DK0884054T3/da active
- 1998-05-12 EP EP98500119A patent/EP0884054B9/en not_active Revoked
- 1998-05-12 AT AT98500119T patent/ATE236653T1/de active
- 1998-05-12 DE DE69813083T patent/DE69813083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 PT PT98500119T patent/PT884054E/pt unknown
- 1998-05-13 JP JP13059098A patent/JP3576806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-13 AU AU65973/98A patent/AU735404B2/en not_active Expired
- 1998-05-13 BR BR9805597-6A patent/BR9805597A/pt active Search and Examination
- 1998-05-13 TR TR1998/00847A patent/TR199800847A2/xx unknown
- 1998-05-13 NZ NZ330447A patent/NZ330447A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100888131B1 (ko) | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 | |
| AU2001225816B2 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| EP2591773A2 (en) | Time-delayed sustained release pharmaceutical composition comprising dapoxetine for oral administration | |
| US6162802A (en) | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor | |
| WO2018089804A9 (en) | Methods of treating pah with combinations of ralinepag and other agents | |
| PL206069B1 (pl) | Tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynę | |
| PL192117B1 (pl) | Kompozycja o ustalonej dawce połączonego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę i antagonisty kanału wapniowego i jej zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych | |
| PL200858B1 (pl) | Jednostka dawkowania do podawania doustnie zawierająca mirtazapinę | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| US10154963B2 (en) | Controlled-release formulations comprising Torsemide | |
| MXPA98003747A (en) | Association at a fixed dose of an inhibitor of the angiotensin converter enzyme and an antagonist of calcium channels, a procedure for its preparation and its use for the treatment of cardiovascular diseases | |
| CN101690725A (zh) | 治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| US20040048905A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| US20080287412A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| SA98190540B1 (ar) | جرعة مشتركة ثابتة تحتوي على مثبط لأنزيم تحويل الأنجيوتنسين وعلى عامل مضاد لقناة الكالسيوم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية | |
| KR20090090748A (ko) | 조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제 |