TWI235655B - Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure - Google Patents

Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure Download PDF

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TWI235655B
TWI235655B TW090103593A TW90103593A TWI235655B TW I235655 B TWI235655 B TW I235655B TW 090103593 A TW090103593 A TW 090103593A TW 90103593 A TW90103593 A TW 90103593A TW I235655 B TWI235655 B TW I235655B
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Brent Blackburn
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 A7 __ _B7__ 五、發明說明（2 ) 浮腫。%上腺素能拮抗劑初期有效，但是長期使用會 導致漸進式發展出對藥物的脱敏性。已熟知以強心甞治療 會在CNS及也在胃腸與呼吸系統產生毒性副效應。強心 甞會另外產生初不整脈效應。以利尿劑治療會引起各種反 效應，最嚴重的效應包括電解質異常，如低鈉血症、低鉀 血症及高氣血症代謝驗毒症。 以鈣途徑拮抗劑之類的藥物（如異博停、戴太辛 (cmtiazem)及硝苯吡啶）爲實例説明目前的CIIF治療法的 其它問題。這些試劑初期也會產生改進C η ρ癥候，但是 長期使用這些試劑會使得彼等無效。而且，已發現鈣途徑 拮抗劑會增加因此治療之病患的死亡率，因爲這些化合物 具有增加氧消耗的作用，其會進一步壓迫受危及的心臟。 CHF之特徵在於漸進式左收縮機能障礙。因此，治療 C H F之預期方法可能是一種增強收縮機能的方法，其係 以增加心臟中的能量產生效率，藉以增加心血管輸出及機 械性能。 在正常的心臟中，以兩種方法產生收縮機能的大部分能 量.1 )脂肪酸的氧化磷酸化作用，較不重要；2 )乳酸鹽 與葡萄糖的氧化作用，雖然後者的方法更有效。但是，具 有C H F之病患會伴隨脂防酸的增加，故在以運動謗發壓 力的期間會增加以比較無效的脂肪酸代謝作用所獲得的能 里里’並減低以更有效的葡萄糖與乳酸鹽氧化作用所產生 的能量相對量。結果，以無效的能量生成作用會進一步危 及衰竭的心臟。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線· 1235655
發明說明（6 持續釋放型醫樂組合物投藥予雲 朱卞而要其之哺乳類，以口服較 佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二在第五個觀點中’本發明係提供治療哺乳類充血性心力 衰竭〈方法’纟包含將在治療上有效量之式⑴化合物以 維持化合物之血漿濃度在治療標準之方式投藥予需要其之 哺乳類。 在一個較佳的具體實施例中，將式（1)化合物以提供至 少（〇.35土0.03毫微克/毫升）35〇±3〇毫微克/毫升之式（工) 化合物之血漿標準經至少12小時之灌輸方式投藥。 在第一個較佳的具體實施例中，將式（][)化合物以成爲 持續釋放型調配物投藥，以其維持最大4〇〇〇毫微克/毫升 (以介於約8 5 0至約4000毫微克鹼/亳升之間較佳）之式（1) 化合物之血漿濃度經至少1 2小時。 圖式説明 圖1是投予安慰劑或不同量的持續釋放型劑量調配物之 芮隆菜辛之病患的運動時間。提出之數據係以相對於以安 慰劑治療之控制病患。 發明詳細説明 呈A及一般參數 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本説明書所使用的以下字或句，其通常企圖具有以 一下說明的意義，除了以另外説明在本文所使用的範圍。 以"胺基羰甲基π代表具有以下結構之基·· 0 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1235655 A7
在此A代表附著點。 以"画基"或"崗素"代表氟基、氣基、漠基或破基 ’’以低碳醯基’’代表具有以下結構之基： 0
FT
、A 在此R係本文定義之低碳垸基及以A代表附著點，並包括 如乙醯基、丙醯基、正丁醯基及類似的基。 以低碳烷基"代表1 - 4個碳原子以之非支化飽和烴鏈， 如甲基、乙基、正丙基及正丁基。 以"低碳烷氧基"代表_〇尺基，其中R係如以上定義之低 碳燒基。 以"低碳烷硫基”代表-SR基，其中r係如以上定義之低 碳虎基。 以π低碳烷基亞硫醯基”代表下式之基：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟，部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235655
五、發明說明（8 以可視需要以N-取代之烷胺基，，代表具有以基： 結構之 人
-A
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此R係獨立是氫或低碳烷基及R，係如以上定義之低^ 基，及A代表附著點。 民) 以’’異構物"代表具有相同原子量及原子數，但一或數< 不同的物理或化學特性之化合物。所有化合物之異才 物係屬於本發明的範圍内。 ' 以•’可視需要的”或"可視需要地”代表因此説明的事件^ 環境可能或不可能發生，並以該説明包括發生事件或環主 之例證及其未發生之例證。 / 以·’治療上有效量”代表在以式化合物投藥予需要4 以下定義的這種治療之哺乳類時，以充份達到該治療之$ (I)化合物量。治療上有效量將根據被實驗者與欲治療^ 疾病症狀、被實驗者體重與年齡、疾病症狀的嚴重性、决 藥方式及類似考量而改變，以一般熟按本技藝者可輕易会 定出該量。 * 以"治療”及，，治療作用”代表任何在哺乳動物中的疾病；彳 療，其包括·· · _ . (i) 預防疾病，即造成疾病的臨床徵候，但是未發病； (ii) 抑制疾病，即遏止臨床徵候的發展；及/或 (iii) 消除疾病，即造成臨床徵候復原。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1235655 A7 _ B7___ 五、發明說明（9 ) 在許多案例中，本發明化合物能夠藉由胺及/或羧基或 類似的基形成酸及/或鹼鹽。將”在醫藥上可接受之鹽"術 語解釋成保留生物效性及式I化合物特性之鹽，並在生物 學上或其它方面不是不受預期的。可自無機及有機鹼製備 在醫藥學上可接受之驗加成鹽。衍生自無機驗之鹽包括只 以實例方式説明的鈉、鉀、鋰、鋁、鈣及鎂鹽。衍生自有 機鹼之鹽包括（但不限於此）一級、二級及三級胺之鹽，如 烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二（經 取代之烷基）胺、三（經取代之烷基）胺、烯基胺、二烯基 胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二（經取代之烯基）胺、 三（經取代之烯基）胺、環烷基胺、二（環烷基）胺、三（環 烷基）胺、經取代之環烷基胺、經二取代之環烷基胺、經 三取代之環虎基胺、環烯基胺、二（環烯基）胺、三（環晞 基）胺、經取代之環烯基胺、經二取代之環烯基胺、經三 取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基 胺、二雜芳基胺、三雜·芳基胺、雜環系胺、二雜環系胺、 二雜環系胺、混合的二-與三-胺，在此在胺上的至少其中 兩個取代基不一樣，並選自由烷基、經取代之烷基、晞 基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環晞基、 經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環系及類似物所構成 之群組。也包括胺，在此以二或三個取代基與胺基氮_起 形成雜環系或雜芳基。 將”邵份脂肪酸氧化作用抑制劑，，解釋成以脂肪酸氧化作 用壓制A T P產生及接著以葡萄糖與乳酸鹽氧化作用刺激 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： —線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12-
1235655
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A T P產生t化合物。在心臟中，大部份的A τ p生產必需 經由脂肪酸的代謝作用。葡萄糖與乳酸鹽的代謝作用提供 比例較低的ATP。但是，關於氧消耗，以脂肪酸的Ατρ 生產效益低於葡萄糖與乳酸鹽的A Τ Ρ生產效益。因此， 利用pFox抑制劑會使每分子的消耗氧引發產生更多的能 量’允許更有效地給與心臟能量。因此，pF〇x抑制劑在 氧量減少的局部缺血的環境中特別有用。 醫藥組合物及投藥 常將式I化合物以醫藥組合物形式投藥。本發明因此提 供包括一或多個式I化合物或其在醫藥學上可接受之鹽或 酯作爲活性成份、及一或多個在醫藥學上可接受之賦形 劑、載體（包括惰性固體稀釋劑及填料）、稀釋劑（包括無 菌水溶液及各種有機溶劑）、滲透增強劑、溶解劑與佐劑 之醫藥組合物。可將式I化合物單獨或與其它治療劑之結 合物投藥。以醫藥技藝熟知的方式製備這些組合物（參考 例如賓州費城的麥司（Mace)發行公司第i 7版（1985年）的 瑞明頓式醫藥科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences )及 馬塞戴克（Macel Dekker)公司第3版的》，現代醫藥學 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Modern Pharmaceutics)" (G· S· Banker & c· T· Rhodes 編 輯）。 - ， 可以任何具有類似用途之試劑可接受之投藥模式投藥或 單一或多劑量之式I化合物，例如，如那些併入參考的專 利及專利説明書中的説明，包括經直腸、經口腔、經鼻内 及經皮膚路徑、以動脈内注射、經靜脈、經腹膜内、經肌 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1235655 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（11 ) 肉内、經皮下、經口服、經局部、成爲吸入藥或經由浸潰 或塗佈汉计，如移植片固定物（stent )，例如，或插入動脈 之筒狀聚合物。 :種較佳的投藥模式是非經腸式，特別是注射。以注射 才又藥併入本發明的新穎組合物之形式可以包括具有芝麻 油、玉米油、棉仔油或花生油之水或油懸浮液、或乳液與 酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似的醫藥媒劑： 也万便使用在鹽水中的水溶液注射，但是在本發明的範圍 内較不理想。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液體乙二 醇及類似物（與其適合的混合物）、環糊精衍生物及蔬菜 油。以使用塗料（如即磷脂）、以維持在分散液情況中必要 的顆粒尺寸及使用界面活性劑可維持適當的流動性。以各 種抗細菌劑及抗霉菌劑可達到預防微有機體的作用，例 如，以苯曱酸酉旨、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞及類似 物。 可注射之無菌溶液之製備係藉以必要量之合物併 入根據需要具有各種以上列舉的其它成份之適當溶劑中， 接著以經過滤之消毒作用。通常分散液之製備係藉二各種 經消毒之活性成份併入無菌媒劑中，其包括驗性分散液介 質及那些以上列舉的其它必要成份。在製備可注射之無菌 &液的無菌粉末案例中，較佳的製備方法是眞空乾燥及冷 ;東乾燥技術’其會得到活性成份加上任何其先前以無菌過 濾、之溶液另外預期的成份。 可將式z化合物以擴散浸潰在移植片固定物（stent)中， 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·- -14- 1235655 A7 五、發明說明（12 ) 例如，塗佈在如凝膠形式之銘括μ a ^ 、又移植片固定物上，其係利用以 熟請本技藝者按照本發明揭示的已知步锻。 — I* 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口服投藥是式I化合物的另一稀沪茁杜/ 4力 種投樂路徑。投藥可以經 由膠囊或腸溶片或類似物。在製造包括至少一種式〗化合 物之醫藥組合物時，經常將活性成份以賦形劑稀釋及/或 包覆在可以具有膠囊、香袋、紙或其它容器形式的這種載 體内。當賦形劑具有稀釋劑作用時，其可以是固體、半固 體或液體物質（如以上），其具有成爲以上成份的媒劑、載 體或介質之作用。因此，組合物可以是藥錠、藥丸、粉 末、錠劑、香袋、扁囊劑、驰劑、懸浮液、乳液、溶液、 糖漿、氣溶膠（成爲固體或在液體介質中）、含有至多10 重量％活性成份之軟膏、軟質及硬質白明膠膠囊、可注射 之無菌溶液及經包裝之無菌粉末形式。 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一些適合賦形劑實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、花椒聚 糖、甘露糖、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸酯、黃耆 膠（tragacanth)、白明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙 烯基環吡啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調 配物可以另外包括··潤滑劑（如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物 油）、濕潤劑、乳化及懸浮劑、防腐劑（如甲胺基-及丙羧 基-苯甲酸酯）、甜味劑及#香味劑。 調配本發明較佳的組合物，在投藥予病患之後，以便於 提供快速、持續或延緩釋出活性成份，尤其是持續釋出型 調配物。本發明最佳的化合物是稱爲（±)-Ν-(2,6-二甲基苯 基）-4-[2-羥基-3-(2甲氧基苯氧基）丙基]-1-吡畊乙醯胺之芮 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Θ " 1235655 A7 五 發明說明（13 P备莱辛。除非有其它的說明，將在説明書及實例中使用的 荷隆莱辛血漿濃度解釋成荷隆莱辛自由鹼。 口服投藥的控制釋出型藥物輸送系統包括等滲泵系統及 t括乂聚口物塗佈之野槽或藥物-聚合物基質調配物之溶 解系、、充在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、 ^902,514 5虎及第5,616,345號與w〇 0013687提供控制釋 土系、’、充 < 實例。在本發明方法中使用的另一種調配物係 用表皮f送4 ( ”貼片”）。可利用這些表皮貼片提供連 或不連、’貝擴散里爻到控制的本發明化合物。在本技藝中 、，送醫藥4劑之表皮貼片結構與用途。參考例如美國 」第 5’023,252 唬、第 4,992,445 號及第 5,〇〇1，139 號。可 這些貼片裝配成連續、脈動或依需要輸送醫藥試劑。 以將組合物調配成單一劑量形式較佳。 =解釋成物理上的分離單位，其係適合於人類病 、匕哺礼類（早一劑量，每一個單元包括與適合的醫 物結之經計算會產生預期的治療效果之預定的活性予二：L?二：鍵、膠囊、安瓶)。但是，當然實際上投 ,、、:、。量係由醫師按照有關環境所決定的，包括狀、所選擇的投藥路徑、實際投予的化合物 „ ’ 各個病患的年齡、體重及反應、病志徵候 嚴重性及類似條件。 H候 一關於製備如藥錠之類的固體組合物，將 樂賦形劑混合’以形成包括本發明 ϋ 固體預調配組合物。在將這些預調配組合物== 第 出 利 續 熟 專 將 及 的 醫 之 的 I_—-16' 本紙5^適用中國國家標_^4規格 患 藥 性
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂---------I 1235655 五、發明說明（μ ) 時，其代表將活性成份平均分散在整個 ::可輕易再細分成等效力之單位劑量，如藥 可將本發明的賴或藥丸塗佈或化合，以提供獲得長效 好處疋劑量形式，或保護胃的酸性條件。例如，藥錠 或樂丸可以包含内劑量或外劑量組份，後者具有覆蓋前者 <封套形式。可將該兩種組份以具有抵抗在胃中崩散之作 職允許内組份完整進入十二指腸或延緩釋出之腸溶層分 離。可以各種物質用於這些腸溶層或塗層，這些物質包括 泎夕聚合酸及聚合酸與如蟲膠、鯨蠟醇及纖維素醋酸酯之 類的物質之混合物。 以吸入或吹入之組合物包括在醫藥上可接受之冰或有機 溶劑或其混合物與粉末中的溶液或懸浮液。液體或固體組 合物可以包括適合的醫藥學上可接受之賦形劑，如以上的 説明。就局部或系統效果而言，將組合物以口服或鼻呼吸 路徑投藥較佳。以利用惰性氣體使在較佳的醫藥學上可接 受之溶劑中的組合物成爲噴霧狀。可自噴霧設計或附著至 面罩幕蓬之噴霧設計，或可自間歇式正壓呼吸器直接吸入 噴霧狀溶液。自以適當方式輸送調配物之設計將溶液、懸 浮液或粉末調配物經口服或經鼻方式投藥。 經由以下的無菌填充法製造芮隆萊辛之靜脈内調配物。 在適合的容器中，將必要的右旋糖單水合物量溶解在約 78%最終批組重量之注射水（WFI )中。以連續攪摔將必要 的芮隆萊辛自由鹼量加入右旋糖溶液中。爲了促使芮隆萊 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--- (請先閱讀背面之注咅：〕事項再填寫本頁) . · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [235655 A7 _____B7___ 五、發明說明（16 ) "腸溶式”結合劑及塗料劑之物質具有預期的p Η溶解特 性。這些包括酞酸衍生物，如乙烯基聚合物與共聚物之酞 酸衍生物、羥院基纖維素、院基纖維素、纖維素醋酸酯、 羥烷基纖維素醋酸酯，纖維素醚、烷基纖維素醋酸酯與其 部份酯、及低碳烷基丙烯酸與低碳烷基丙烯酸酯之聚合物 和共聚物與其部份酯。 可與化合物同時用於生成持續釋出型調配物之較佳的 pH-依賴型結合劑物質是甲基丙晞酸共聚物，甲基丙晞酸 共聚物是甲基丙烯酸與中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯（如 丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯）之共聚物。一種最佳的共 聚物是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(其係具有介於 46.0%至50.6%甲基丙烯酸單元之間的甲基丙烯酸與丙晞 酸乙醋之共聚物）。這種共聚物是可取自R5hm Pharma之商 品，如Eudragit® L 100-55 (粉末狀）或L30D-55 (在水中成 爲30%分散液）。可單獨或與持續釋出型調配物劑量結合 使用的其它pH-依賴型結合劑物質包括羥丙基纖維素献酸 酯、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸醋酞酸酯、聚 乙烯基醋酸酯酞酸酯、聚乙烯基環吡啶酮酞酸酯及類似 物。一或數種pH_依賴型結合劑係以從約1至約2 〇重量％ 爲範圍的量存在於本發明的劑量形式中，以從約5至約i 2 重量％更佳及以約1 〇重量。/❶最佳。 可在口服劑量形式之持續釋出型調配物中使用一或數種 非pH-依賴型結合劑。注意ρΗ-依賴型結合劑及黏度增強劑 (如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚 -19- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線· 1235655 A7 -、發明說明（17 ) 乙缔基環吡啶酮、中性聚（甲基）丙烯酸酯及類似物）本身 不提供由證實之pH-依賴型結合劑所提供必要的溶解控 制。非pH-依賴型結合劑係以從約1至約1 〇重量％爲範園 的量存在於本發明的調配物中，並以從約1至約3重量0/〇 爲範圍的量較佳及以約2·0重量％最佳。 根據圖1的展示，本發明較佳的化合物，芮隆菜辛相對 不溶解在具有pH大於約6.5之水溶液中，但是溶解度在低 於約pH 6時開始明顯增加。 表1 ---------II!裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液pH 溶解度（毫克/毫升） USP溶解度分類 4.81 161 完全溶解 4.89 73.8 可溶解 4.90 76.4 可溶解 5.04 49.4 可溶解 5.35 16.7 略溶 5.82 5.48 微溶 6.46 1.63 微溶 6.73 0.83 t非常微溶 7.08 0.39 非常微溶 7.59 (未緩衝之水） 0.24 非常微溶 7.79 0.17 非常微溶 12.66 0.18 非常微溶 在ρ Η低於4.5時’其係在胃中所發現典型的ρ η，則增加 在調配物中的pH-依賴型結合劑含量會降低自調配物釋出 持績釋出型化合物的速度。以結合劑所形成的腸溶塗料更 不會溶解，並在大於pH 4.5時會增加相對的釋出速度，在 此化合物的溶解度更低。適當的pH-依賴型結合劑的選擇 -20- 纸 本 :尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ235655 A7 B7 五、發明說明（18 ) 容許在大於pH 4.5時自調配物以更快的速度釋出化合物， 同時會明顯影響在低pH時之釋出速度。結合劑的部份中 和作用會促使結合劑轉變成似乳膠膜，其係形成在各個顆 粒的周®。因此，所選擇的pH_依賴型結合劑的型式與量 及部份中和之組合物量會嚴密控制自調配物溶解化合物的 速度。 本發明的劑量形式應言亥具有充份提供持續釋出型調配物 的大里pH-依賴型結合劑，以其控制化合物釋出速度，以 至於在低的pH時（低於約4.5)會明顯地表現出溶解速度。 在甲基丙烯酸共聚物，C型，USP (Eudragit® L 100_55)之 案例中，適合的pH-依賴型結合劑量係介於5 %至15%之 間。pH-依賴型結合劑典型係具有從約i至約2〇%經中和之 結合劑甲基丙烯酸羧基。但是，中和度以從約3至6 %爲 範圍最好。持續釋出型調配物也可以包括初期與化合物及 pH-依賴型結合劑摻合之醫藥賦形劑。在醫藥學上可接受 t賦形劑包括例如非pH-依賴型結合劑或膜成形劑，如羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基 環说淀嗣、中性聚基）丙烯酸酯（例如，由Rijhmpharma 以Eudragh® NE商標銷售之甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯 共聚物）、澱粉、白明膠、糖、羧甲基纖維素及類似物。 其思有用的醫藥賦形劑包括稀釋劑（如乳糖、甘露糖、無 水殿粉、微結晶纖維素及類似物）、表面活性劑（如聚氧乙 浠花椒聚糖g旨、花椒聚糖酯及類似物）及著色劑及香味 劑。也可視需要存在潤滑劑（如滑石粉及硬脂酸鎂）及其它 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A'l規格do X 297公爱） ----------hl — i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----- :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 重量範圍(°/〇) 較佳的範圍(％) 最佳 0-95 70-90 75 1-35 5-15 10.6 1_35 5-12.5 10.0 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 〇. 5-5.0 1-3 2.0 〇. 5-5.0 1-3 2.0 型調配物之製備如τ:將化合物及 A7 B7 五、發明說明（19 ) 製鍵輔助劑。 本發明的持續釋出型調配物具有大於約5 〇重量％至約 95重量％或更多的化合物含量，以介於約7〇%至約⑼重 量％之間更佳，並以介於約70%至約8〇重量％之間最佳； 介於5%至約40%之間的pH_依賴型結合劑，以介於冗至 25。/❶之間較佳，並以介於5%至15%之間更佳；劑量形式 I:::包含非。H•依賴型結合劑、填料及其它可視需 在以下的表2中展示本發明的_種特別佳的持續釋出型 调配物。 表2 成份 活性成份 微結晶纖維素(填料） _ — 甲基丙烯酸共聚物(C型）ι_35 氫氧化鈉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 本發明的持續釋 、 祝⑻训广：游彳匕合物 Γ著依將賴 與視需要之賦形劑先混合（乾燥-接合）。 ，將乾燥-掺合之混合物在強驗水溶液的存在下(其以喷 務至摻合的粉末中）粒化。將顆粒乾燥，過篩，與視需要 :::劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混合及壓 =水溶液是在水中的驗金屬氯氧化物溶液，如氨氧i .内或卸，以虱氧化钟較佳（可視需要以包括至多25%與水 (_-22- 本紙張尺度適用㈣國家標準（CNS)A4規格⑵挪公沒可
裳--------訂---------線， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1235655 A7 ___________BT^______ 五、發明說明（2〇 ) 互溶之溶劑，如低碳醇）。 將所得藥錠以可視需要之膜成形劑塗佈，以辨認、掩飾 味覺爲目的及改進易呑食性。膜成形劑典型將以從介於 2 %至4 %之間的藥錠重量爲範圍之量存在。本技藝已熟知 適合的膜成形劑，並包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基 丙晞酸酯共聚物（甲基丙烯酸二甲基胺乙酯/甲基丙晞酸甲 丁酯共聚物-Eudragit® E-Rihrn· Pharma )及類似物。這些膜 成形劑可視需要包括著色劑、增塑劑及其它補充成份。 經壓縮t藥錠以具有充份支撑8 Kp壓縮之硬度較佳。藥 錠尺寸王要係根據藥錠中的化合物量而定。藥錠將包括從 3 0 0至1100毫克化合物自由鹼。藥錠將以包括以從4〇〇_ 600毫克、650-850毫克及900_11〇〇毫克爲範圍之化合物自 由驗量較佳。 爲了影㈣解速度，故控制+粉末之化合物濕混合期間 的時間。總粉末混合時間，即粉末曝露於氫氧化鈉溶液期 間的時間將以從1至1 0分鐘爲範圍，並以從2至5分鐘較 佳。在成粒之後，將顆粒自成粒器取出及放入流動床乾燥 器，在6(TC下乾燥。 頃發現泛些方法會生產持續釋出型調配物，在將化合物 與其田成在藥學上更常見的二氯氣化物鹽或當成另一種鹽 或@曰，不如當成其自由鹼使用時，該調配物會提供較低的 血漿上限値及在投藥後長至12小時或更長的仍有效之化 合物血漿濃度。使用自由鹼會獲得至少一項優點：可増加 在藥錠中的化合物比例，因爲自由鹼的分子重量只是二氫 1235655
五、發明說明（21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氯化物鹽的85%。以該方式達到輸送有效的化合物量，同 時限制劑量單位的物理尺寸。 以本方法製備的本發明的持續釋出型調配物的另一項優 點是基本上與包含以水當成溶劑及利用標準的醫藥加工: 術與設備。 可使用本發明的持續釋出型調配物治療充血性心力衰 竭。以使用持續釋出型調配物治療哺乳類充血性心力衰竭 最佳，並以治療人類的充血性心力衰竭最佳。 將本發明的口服式持續釋出型調配物以2 4小時期間内 投藥一、二或三次，以維持血漿化合物値在治療門檻値及 低方；最大的谷忍値’在病患中，其係介於約5 5 〇至75〇〇毫 微克鹼/毫升。該値係對應於以從約644毫微克/毫升至約 8782笔微克/晕升爲範圍之化合物値。而且，應該控制持 績釋出型調配物劑量形式之口服攝取時間，以確定血漿化 合物値不超.過約7500毫微米鹼/毫升，所以血漿値不超過 約5000 ¾微克鹼/毫升較佳，並以不超過38〇〇毫微克鹼/毫 升最佳。在一些實例中，可能有利於以相同的時間將血漿 上限値限制在不超過約毫微克驗/毫升，血漿下限値應該 以不落在低於約1000毫微克鹼/毫升較佳，並在一些實例 中’其應該以不落在低於1700毫微克鹼/毫升。 爲了達到從約1000至約3800毫微克鹼/毫升較佳的血漿 値’故將本文說明的口服劑量形式以每天投藥一或兩次最 好。如果將劑量形式以每天投藥兩次，則接著將口服劑量 形式以約1 2小時的間隔投藥最好。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2U) x 297公釐） — II ---- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J^T· 線· 1235655 A7 B7 五、發明說明（22 ) 除了以控制血漿値之方式調配及投藥本發明的口服式持 續釋出型劑量形式之外，將血漿上限與下限値之間的差異 降至最低也很重要。在開始攝取劑量之後，典型係以從約 3 〇分鐘至8小時或更長達到血漿上限値，並在約下一次安 排的劑量形式之攝取時間時達到血漿低下限値。以允許活 性成份上限値不比下限値超過8倍的方式投予本發明的持 續釋出型劑量形式最好，以不比低値超過4倍較佳，並不 比下限値超過2倍最佳。 本發明的持續釋出型調配物提供使血漿濃度變化降至最 低及同時允許每天投藥至多兩次之治療上的優點。如果或 以可溶的IV調配物及口服劑量形式要求快速達到在治療 上有效的血漿濃度時，則可將調配物單獨或（至少初期）與 即釋型調配物結合投藥。 以下的實例係本發明的代表，但不是將其解釋成限制本 發明的範圍。 實例 在全部的這些實例中，應該注意： (1) 即釋型（IR)調配物之口服劑量係以二氬氯化物鹽 之膠囊或藥錠方式提供，並將其二氫氯化物鹽表示。 (2) 持續釋出型（S R )調配物之口服劑量係以活性成份 之藥錠方式提供，並將其以自由鹼表示。 (3) 在以相同的研究比較IR及s R調配物時，則將劑量 以驗及一氮氣化物兩種方式表示。二氫氯化物對驗之轉化 因子是0.854 (例如：4〇〇毫克二氫氯化物X 〇 854 =相當於 -25- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ή^τ· 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1235655 五、發明說明（23 ) 3 4 2毫克自由鹼）。 (4)將所有血漿値及藥物動力參數以自由鹼値表示。 在本申請書所使用的其它術語之定義是： ANOVA=變異之分析 ATP =腺甞三嶙酸 AUCX =在x小時或時間間隔之後，在曲線下的面積 b i d =每日兩次
Cmax ==最大濃度
Ctrough =以IR調配物劑量之後8小時及以實例2之§ r 調配物A - C劑量之後1 2小時之逗留時間 Cx =在時間X時之濃度 ECG =電心力記錄 ETT =運動踏車 L V =左心室 Pbo =安慰劑 PDH =丙酮酸脱氫酶 tid =每天三次
Tmax ==至對大濃度之時間 應该注思以下的實例係例證含式I化合物之代表性調配 物之製備作用及用途，其係以芮隆萊辛爲實例説明。 實例1 經由如下的無菌填充法製造芮隆萊辛之經靜脈式調配 物。在適合的容器中，將必要的右旋糖單水合物量溶解在 約78%最終批組重量之注射水（WFI)中。以連續攪拌將必 -26- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公楚) " 一 •--------1------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 五、發明說明（24 ) 要的芮隆莱辛自由鹼量加入右旋糖溶液中。爲了促使芮隆 萊辛落解，以ο·ι當量或i當量氫氯酸溶液將溶液1)11調整 至3.88-3.92之目標。此外，可利用〇1當量11(：1或1〇當量
NaOH使溶液最終調整至3 88_3 92之目標pH。在商隆萊辛 溶解之後，以WFI調整批組的最終重量。一旦確認已符 合進行中的規定時，則將芮隆菜辛整體溶液以經由兩個 0·2微米無菌濾器之無菌過濾方式消毒。接著將無菌的芮 隆萊辛整體溶液無菌方式填充至無菌玻璃瓶中及以無菌方 式％塞操菌塞。接著將填塞的瓶子以勻稱的頂層鋁薄片密 封0 實例2 訂 本實例説明製備即釋型（IR)芮隆萊辛調配物之方法。初 期先將芮隆菜辛二氫氯化物（4000公克）、微結晶纖維素 (650公克）、聚乙烯基環吡啶酮（1〇〇公克） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 納（1 〇 〇公克）粉末在Fielder PMA 65混合器-成粒器中混合 在一起，並接著加入充份的水，以混合形成顆粒。將顆粒 在氣動化Strea-5流動床乾燥器中乾燥，過篩及與硬脂酸鎂 (1 0 0公克）混合。將混合物填入硬質白明膠膠囊中，成爲 例如每個膠囊計5 00毫克之填充重量，以達到每個膠囊計 400毫克苟隆萊辛二氫氯化物劑量（相當於342毫克芮隆 菜辛自由鹼），但是可填充成30至400毫克商隆莱辛二氫 氯化物之填充重量。 實例3 本實例説明製備持續釋出型（SR)芮隆菜辛調配物之方 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 χ 297公釐 1235655 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 法。以S R調配物A命名及包括pH-依賴型結合劑與非PH_ 依賴型結合劑之持續釋出型（S R)芮隆莱辛調配物之製備 係藉由結合芮隆菜辛（2500公克）、甲基丙烯酸共聚物，c 型（Eudragit® L 100-55 - Riihm Pharma) (1000 公克）、微結 晶纖維素（Avicel® (100公克）（710公克）及聚乙烯基環吡 啶酮，初期先在Fielder PMA 65混合器-成粒器中混合在一 起。將混合物以在水中的氫氧化鈉（4 0公克）溶液成粒， 並將30%之甲基丙晞酸甲酯/丙晞酸乙酯共聚物（Eudragit® NE 30 D - RShm Pharma) ( 1667公克）水分散液加入濕團塊 中。將所得將顆粒在氣動化Strea-5流動床乾燥器中乾燥， 過篩，並接著與croscarmellose鋼（100公克）及硬脂酸鎂 (5 0公克）混合。將混合物以Manesty B壓錠機壓縮成684 毫克藥錠，以得到每個藥錠計3 4 2毫克芮隆菜辛自由鹼劑 量。將該調配物稱爲S R調配物A。以與S R調配物A相同 的方式製備SR調配物B，除了將Eudragit® L 100-55減至 5 0 0公克及以40%之甲基丙烯酸甲酯/丙晞酸乙酯共聚物 (Eudragit® NE 40 D - Rihm Pharma )( 2500 公克）水分散液取 代Eudragit® NE 30 D之外。所得（SR)調配物包括3 42毫克 芮隆菜辛自由鹼。 在SR調配物C中，將商·隆萊辛自由鹼（342毫克）與微結 晶纖維素及聚乙烯基環吡啶酮K 2 5掺合，以水成粒，乾 燥，並與croscarmellose鈉及硬脂酸鎂摻合。將摻合物壓縮 成藥錠及以腸溶塗料塗佈。 只包括pH-依賴型結合劑之s R調配物D之製備係藉由以 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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初』混泛的方式結合芮隆萊辛（75〇〇公克）、Eudragit@ L 100-55 ( 1000公克）、羥丙基甲基纖維素（Meth〇cel@ £5-來 源）（2 0 0 A克）及微結晶纖維素（Avicei⑧）（公克）。將 混合物粉末以在水中（1900至2500公克）的氫氧化鈉（4 〇公 克）办液成粒。將顆粒乾燥及過篩，與硬脂酸鎂（2 〇 〇公克） 混合及壓縮成例如6 6 7毫克之藥錠重量，以得到每個藥錠 計5 0 0毫克芮隆萊辛自由鹼劑量。以〇pADRY膜塗料溶液 將藥錠在24英吋之Accelac〇ta@筒狀盤形塗佈器上以噴霧 塗佈，以獲得2-4重量％。0PADRY膜塗料溶液是可取自 賓州WestPomt之c〇l〇rcon的各種色彩。製備SR調配物D 之逐步步驟如下： a) 知芮隆菜辛、微結晶纖維素、甲基丙晞酸酯共聚物（匸 型）及羥丙基甲基纖維素利用適當的摻合機摻合在一起。 b) 將氫氧化鈉溶解在純水中。 c )利用適當的成粒設備，以固定混合將氫氧化鈉溶液緩 慢加入摻合物。如果必要，加入更多的水份。 d)連續混合，以得到另外的團塊。如果必要，加入更多 的水份。 e )在流體床乾燥器中以乾燥成粒。 f) 將乾燥顆粒經適當的研磨機過篩。 g) 將硬脂酸鈉加入過篩顆粒及摻合在一起。如果必要， 將成粒物質通過冷激聲波器。 j )將OPADRY粉末配置在水中，並利用適當的施膠塗料 塗佈膜。 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（2】0 X 297公釐） 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . λ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 A7 __________Β7 五、發明說明（27 ) 1 )利用適當的施膠工具設備將顆粒壓縮成典型2 _4重量 %量之藥鍵。 利用典型0·002·0·003重量％量之巴西棕搁蠟拋光。 實例4 L 1R調配物與S R調配物之活體外比較 在u S P裝置2溶解試驗器中測試根據實例2製備之〗R調 配物及根據實例2A_2C製備之S R調配物，其係利用9 0 0毫 升之〇· 1克分子量氫氯酸當成刺激在胃中的溶解作用之溶 解流體。 -1 · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··. 表3 時間(小時） 經溶解之調配物百分比 IR A 調配物 B C 0.25 0.5 88.1 100.5 13.9 17.6 17.5 1 101.7 19.9 26.0 25.7 2 27.8 47.5 35.9 4 39.0 69.2 48.4 8 52.4 90.1 64.7 12 61.6 99.6 74.2 24 80.8 105.6 95.4 訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表中結果（表3 )顯示IR調配物會在不超過0.5小時完全溶 解（其係即釋型調配物所預期的），S R調配物A、B及C展 現延緩低p Η之溶解作用（其係持續釋出型調配物所希望 的）。 II· IR調配物與S R調配物A、Β及C之活體内比較 將根據實例2製備之IR調配物單一劑量及根據實例3製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235655 A7 ___B7_ 五、發明說明（28 ) 備之S R調配物A與B投藥予1 1位健康的自願者，並在投 藥之後〇、20、40、60、90、120分鐘、每小時至6小 時、每兩小時至1 8小時及2 4小時（只就S R調配物而已）時 測量其芮隆萊辛自由鹼之血漿濃度。將結果陳列在以下的 表4中。 表4 調配物
IR ABC
Cmax (ISD)(毫微克/毫升） 1940(807) 753(264) 657(316) 925(747)
Ctrough (ISD)(毫微克/亳升） 165(111) 158(114) 182(110) 290(163)
Tmax(ISD)(小時） 1.27(0.5) 4.09(1.14) 4.05(1.31) 6.55(2.93) 八!1(：。_24(180)(毫微克.小時/毫升）6530 5640 5280 5820 自表4看出本發明的SR調配物A、B及C展現使得其適 合於以每天投藥兩次芮隆莱辛之溶解特性。 實例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線· 本實例詳述單上行劑量之橫跨設計研究，以其評定實例 3 D以芮隆萊辛爲主之S R調配物之單一口服劑量之安全性 及藥物動態分布。將人類病患分成三組。第1組接受 5 0 0、7 5 0及1000毫克芮隆菜辛SR。第2組接受1250及 1750毫克芮隆莱辛SR。第3組接受1500及2000毫克芮隆 莱辛S R。每一組也具有抽樣的安慰劑階段。將在單一口 服劑量之芮隆莱辛S R劑量之後的平均醫藥動態參數詳細 記錄在以下的表5中： -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 A7 _B7 五、發明說明（29 ) 表5 平均土 SD醫藥動態參數(n=8，除了*之外，n=7) 劑量SR .. (毫克） 組 cmax (毫微 克/毫升） Ctrougji (¾ 微 克/毫升） Tma “小時） AUC〇_3Qhr (愛微 克.小時/毫升） 500 1 883 ±353 382土251 4.63±1.19 9830±4250 750 1 1300土 1060 455 ±353 4.25 ±0.886 12500 ±9000 1000 1* 1610士959 695士438 5.71 ±2.14 18100±9630 1250 2 2210 土 716 943 ±541 6.21 ±3.52 25000 ±8090 1500 3 1980±1050 1070 ±754 4.75 ±0.886 25400 ± 16000 1750 2 3670 ±1570 2400土1260 5·25±2·31 49200土18200 2000 3 2440 ±1120 1640 ±937 5.21 ±2.30 35400± 19100 在表5中報告的醫藥動態結果表示S R調配物會緩慢釋出 芮隆莱辛，並因此使芮隆莱辛吸收作用受溶解速度限制。 其會使得在劑量之後4至6小時在所有具有血漿上限値的 劑量値下發現延緩之血漿藥物濃度-時間分布。在整個 5 0 0至2000毫克之劑量範圍内，平均Cmax& AUC0_30hr會以 近似的劑量-比例方式增加，雖然其會在第2組出現一些 比例上的偏差。 實例6 本實例詳述以雙重盲檢及以安慰劑控制之多重上行劑量 的橫跨設計之自願者的研究，以評估每日兩次的劑量。以 6位病患接受4天以根據實例2 D製備的芮隆萊辛S R調配物 劑量，以每天2次的5 0 0、7 5 0及1000毫克，接著在第5天 時接受早晨的劑量。在以下的表6中提出醫藥動態結果報 告0 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨裝--------訂-----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1235655
五、發明說明（31 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗者進入及完成全部研究，並適用醫藥動態及安全性分 析。提供每一位實驗者各種持續釋出型藥錠形式之芮隆萊 辛自由驗劑量，其包括5⑽亳克至75()毫克藥錠或具有如 果必要的配合安慰劑（2 x 750毫克尺寸加上lx 500毫克尺 寸），以得到1500至2000毫克單位劑量。 在每一個階段中，以每天兩次劑量經4天與第5天以單 次劑量。每位自願者在第5天進行完整的醫藥動態分布， 包括仰臥起坐血壓(BP)及心速、則數據、反結果、臨 床化學及血液學結果、尿分析結果。 以共分散分析及測試時間係數是否與〇有大的差異（定義 成ρ<0·05 ) I方式測試利用C4Sh、（^仏及c嫩與對數轉變數 據的每一個劑量値之穩定態。利用& AN〇VA型估計之變 化性之雙面t -试驗進行這些試驗。也以比較利用anqva 型混合效應及未轉變與對數轉變數據之C48h、C72h&C96h平 均的方式評定穩定態。關於血動態參數，比較在經由利用 ANOVA型混合效應估計之變化性之雙面t _試驗之全面治 療之第1天預劑量治療平均與第5天的數據。計算治療比 較之9 0及95%可信度差異。未進行任何關於多重比較的調 整。 在以下的表7中詳列芮隆萊辛自由鹼的第5天醫藥動態 參數之平均及標準偏差，並在圖中展示平均血漿分布。以 第4天達成出現芮隆萊辛自由鹼的穩定態血漿値。在劑量 間隔期間，在從劑量後1至6小時的期間緩慢上升至屯^値 之最大値。然後値會緩慢下傾，在整個劑量間隔期間產生 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1235655 A7 _______Β7_____ 五、發明說明（32 ) 小的血漿値波動程度。在服用多次該S R調配物之後，芮 隆莱辛之（+ ) R及㈠S對掌異構物之醫藥動態參數未出現 差異° 表7 第5天的外消旋物（RS )、（+) R及（-)S芮隆萊辛S R醫藥動 態參數 參數 每曰兩次1500毫克SR 每日兩次2000 毫克SR RS芮隆萊辛 (+)R芮隆菜辛 (-)S芮隆萊辛 RS芮隆萊辛 cmax(毫微克/毫升） 5284 ±2434 2909 土 1308 2944 土 1426 7281 ±2700 Cmi„(毫微克/毫升） 2932 ± 1918 1436 土 1046 1514 土 1201 4149 土 2228 中間値tmax (小時） 4.00 4.00 4.00 4.00 C%h (毫微克/毫升） 3656± 1918 2009±1137 2399 ± 1205 5042 土 1797 C臟（毫微克/毫升） 2942 士 1937 1447 ± 1071 1541 ±1260 4398 土 2396 AUC96-108h (毫微克·小時/毫升） 49516 ±23945 25731 土 13385 26407 土 14849 68459 士 25842 Cave(毫微克/毫升） 4126 土 1995 2144土1115 2201土 1237 5705 土 2153 波動程度 0.664 ±0.336 0.833 ±0.402 0.824士 0.443 0.591 ±0.240 實例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·----------·β!裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i線- 根據以改進運動期限時間之證實，本實例係例證持續釋 出型（SR)調配物以每天服用兩次可維持治療範圍之血漿 値，並使得這些治療範圍有效治療C HF。 以重複限制心絞痛之運動期間撤掉具有或不具有充血性 心力衰竭之病患的抗心絞痛藥，並在雙重盲檢之四期拉丁 平方（Latin square )橫跨設計中抽樣芮隆菜辛（每曰兩次 -35- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) _ 1235655 A7 B7 五、發明說明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0 0毫克、每曰兩次1000毫克及每曰兩次1500毫克）及配 合安慰劑（Pbo)之> 1 mm ST壓抑。依照改良的布魯斯 (Bruce )方法在下限（服藥後1 2小時）及上限（服藥後4小時） 服藥期進行運動踏車容忍測試（ETT)。以表8展示結果。 表8 安慰劑 母日兩次 500亳克 每曰兩次 1000毫克 每曰兩次 1500毫克 下限 上限 下限 上限 下限 上限 下限 上限 運動期 間(秒） 511 504 533 532 545 555 559 561 p値對 安慰劑 - - 0.003 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 至心紋痛 之時間(秒） 412 418 437 452 457 474 472 487 p値對 安慰劑 - - 0.005 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 至 ImmST 壓抑之時間 (秒） 448 442 470 479 491 502 514 508 P値對 安慰劑 - - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 以芮隆萊辛改進之運動期限時間與安慰劑比較。在以下 的表9中報告血漿上限及下限濃度。芮隆莱辛對休息或運 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動時的血壓或心速相對於安慰劑不具任何臨床意義上的效 果0 · 表9 芮隆莱辛血漿濃度（平均（土標準偏差）） 劑量 每曰兩次500毫克 每曰兩次1000毫克 每曰兩次1500毫克 上限(毫微克/毫升) 1122(727) 2461(1525) 3935(2084) 下限(毫微克/毫升) 846(651) 1949(1425) 3266(1973) -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235655 A7 B7 五、發明說明（34 ) 實例1 0_ 以下的實例展示劑量定羲之結果，其中提供病患每日前 兩次5〇〇毫克、每日兩次则毫克、每日兩次15〇〇毫克劑 量之苟隆萊辛及安慰劑。以雙重盲檢方式及在一週期限之 治療期以任意順序投予4種治療。在每週的雙重盲檢治療 結束時，則在剛服藥之前（"下限"）及服藥後4小時與在預 期的血漿高峰値（"上限"）時間使病患進行運動測試。 以投予安慰劑或在持續釋出型劑量調配物中不同的苟隆 萊辛之病患的運動時間作圖。將數據展示在圖〗*，並以 相對於以安慰劑治療之控制病患表示。 實例1 1 以下的實㈣以設計纽體内型式測㈣隆萊辛調配物 在充血性心力衰竭的效應。 利用充血性心力衰竭之犬科獸研究芮隆萊辛效力。以具 有聚苯乙烯乳膠微球體（直徑7(M02微米）之多重連續性内 冠狀篩塞產生慢性LV機能障礙，其會造成生存心肌喪 失。在目前的研究中，將13隻體重介於23至25公斤的健 康雜種狗進行冠狀微栓塞作用，以產生心力衰竭。在一般 的麻醉及無菌條件下以心導管插入期間進行内冠狀微栓塞 作用。麻醉攝取物由靜脈内鹽酸嗎啡毫克/公 斤）、苯甲二氮革（0.17¾克/公斤）及戊巴比妥鈉（15〇-25〇 耄克至生效）所組成的。將狗以1至3週間隔進行平均5次 的微栓塞步驟。當以血管作圖表決定出L v排出份量<30% 時，則中止微栓塞作用。將狗保存2 _ 3週的時間，以確定 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------———裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·- --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235655 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明說明（35 ) 在最後的微栓塞作用產生的梗塞在研究開始之前已完全康 復。也研究另外一組未進行任何微栓塞作用的8隻正常的 狗，所以可以探查在正常的生理學設定下的芮隆莱辛之血 動態效應。（以實驗動物委員會（Experimental Animals Committee )之 Henry Ford Health System Care 證實的研究， 並符合以協會在1984年1 1月採用的”美國心臟協會對研究 動物用途之主張（Position of the American Heart Association on Research Animal Use”）與美國生理學學會對研究動物用途 之指導原理（Guiding Principles of the American Physiological Society on use of research animals )之規定 ° ) 在研究及以下的一般麻醉的當天，以經由股動脈切開術 放置的顯微計（德洲休士頓市Millar儀器）測量主動脈壓及 L V壓力。在完成以狗的右側進行的血動態測量之後，則 在每一次導管插入期間會獲得單平面左腦室圖。在注入 2 0毫升對照物（Reno_M-60，紐澤西州Princeton之施貴寶 (Squib ))期間，在每秒鐘3 0張的3 5微米電影膠片上記錄 腦室圖。以放置在L V平面上之校準用不透射線栅欄進行 影像放大之校正。利用面積-長度法之室影像計算左室末 端收縮及末端舒張量。將LV排出份量計算成末端舒張與 末端收縮之量差異對1 0 0次末端舒張量之比例。將脈搏量 計算成以腦室圖所獲得的L V末端收縮及末端舒張量之間 的差異。將心臟輸出計算成脈搏量及心速的結果。所有的 分析不包括外收縮及外收縮後的跳動。 在每一隻正常或心力衰竭的狗中，以成爲〇· 5毫克/公斤 •38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） — I 1111111 ·111!1111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1235655 Λ7
五、發明說明（36 ) 之靜脈内大丸藥注射及接著以1·〇毫克/公斤/小時歷4 〇分 鐘連續經靜脈内灌輸方式投予在鹽水中的荷隆萊辛1氮氯 化物。抽取動脈血測定血漿芮隆萊辛濃度。 後的…。……、”及⑼分鐘時獲得樣丄：：; 譜偵測之高性液相色層分離法（HPLC)測量商隆莱辛。在 4 0分鐘時抽取最後的血樣品之後，重複血動態及測量。 每一個動物當成其自身的控制品。利用一個具有以 ρ<0·05的重要設定之雙拖尾對的學生試驗比較預治療的値 與治療後的値。將數據以平均土平均之標準誤差。 結果 在大丸藥注射之後，以10分鐘安定動脈芮隆萊辛値（表 1 〇 )。在治療的最後1 0分鐘期間的平均芮隆萊辛濃度在正 常的狗中是0.02毫微克/毫升，在具有心力衰竭的狗中是 0·33±0·04毫微克/毫升。 芮隆莱辛的經靜脈内投藥對心速或平均主動脈壓不具有 明顯的影響。芮隆莱辛會改進L V收縮機能，其係以明顯 增加的L V排出份量，L V高峰+dP/dt及LV脈搏量所證實 的。芮隆莱辛也會改進舒張機能，其係以增加的L V上限 -dP/dt (未展現出數據）所證實的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 . 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 297公釐）

Claims (1)

  1. 修. 1235655 ,8 第〇9〇103593號專利申請案 ％ 中文申請專利範圍替換本(93年3月） [)8 六、申請專利範圍 1. 一種治療哺乳類充血性心力衰竭之醫藥組合物，包含式 I化合物
    式I 稱為（土）-N-(2,6 -二甲基苯基）-4-[2 -羥基- 3- (2 -甲氧 基本氧基）-丙基]-1 - P展啡乙酿胺，其外消旋混合物或異 構物，或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物的投藥係以大丸藥、連續灌輸或以大丸藥與連續灌 輸之結合方式。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係該化合物在pH介於3.88至3.92之間的右旋糖單水 合物中的溶液。 4.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係以大丸藥及連續灌輸的兩種方式投藥。 5·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中將血漿值 維持在350±30亳微克/毫升。 6.根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物之投藥係使該式丨化合物之劑量充份提供可治療充 血性心力衰竭之血漿值，但對心速或血壓沒有影響。 7·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中醫藥組合 U:\69\69387-930305.DOC 5 ^ 本紙張尺度適财_緖準(C^T4規格(21GX 297公爱) 1235655 A 8 B8 C8 1)8 A、申請專利範圍 物係以口服活性持續釋出型調配物投藥。 8.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中持續釋出 型調配物是一種組合物，其包含： 与份 組合物 内隆萊辛（Ranolazine) 75.0% 微結晶纖維素 10.6% 甲基丙稀酸酯共聚物（C型） 10.0% 氫氧化鈉 0.4% 羥丙基甲基纖維素 2.0% 硬脂酸鎂 2.0% 9·根據申請專利範圍第$項之醫藥組合物，其中該持續釋 出型調配物係1 2小時期間内經口服投藥一次、兩次或三 次之藥錠形式。 10·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中以該持續 釋出型調配物所獲得的有效血漿量係介於約8 5 0至5000 微克/毫升之間。 11·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中以該持續 釋出型調配物所獲得的有效血漿量係介於約1000至4〇〇〇 微克/毫升之間。 12. 根據申請專利範圍第i 〇或i i項之醫藥組合物’其中該 醫藥組合物之投藥係使該式I化合物之劑量充份提供可 治療充血性心力衰竭之血漿值，但對心速或血壓沒有影 響。 13. 根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物’其中哺礼類疋 -2- O:\69\69387-930305.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 Λ B c D 1235655 六、申請專利範圍 人類。 14.根據申請專利範圍第1 0或1 1項之醫藥組合物，其中有 效血漿量維持至少1 2小時。 O:\69\69387-930305.DOC 5 " 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
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