CN107349195A - 一种维拉帕米在制备治疗转移性肝癌药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种维拉帕米在制备治疗转移性肝癌药物中的用途，肝动脉化疗栓塞术成为治疗肝转移癌的常用方法，但其远期疗效不够理想，原因之一是部分转移性肝癌以门静脉供血为主，动脉灌注治疗药物难以达到病灶部位。此外，多种恶性肿瘤对化疗药物的天然或继发的耐受性，使得相当部分发生远处转移，且转移后多预期生存期较短，这主要归因于缺乏有效的逆转化疗耐受的药物。本发明通过门静脉应用维拉帕米及化疗药物，提高了转移性肝癌的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及维拉帕米在制备治疗转移性肝癌药物中的用途。
背景技术
我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。根据全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》，每分钟就有6人确诊为癌症。具有局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点，并且是恶性肿瘤致人死亡的主要原因（Jemal A, BrayF, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA CancerJ Clin, 2011. 61(2): p. 69-90）。
肝脏是人体最大的实质性器官，其解剖学上的特性为肝动脉及门静脉双重血供，故恶性肿瘤容易发生肝脏转移。肝脏转移癌的原发病灶可来自全身多个脏器，其主要来源于消化道肿瘤，约占肝转移癌的35%～50%。目前手术切除肝转移癌是患者获长期生存的有效方法之一，但只有10%～20%患者适合手术切除，其中70%术后复发。近年来，肝动脉化疗栓塞术成为治疗肝转移癌的常用方法，但其远期疗效不够理想，原因之一是部分转移性肝癌以门静脉供血为主，动脉灌注治疗药物难以达到病灶部位，故门静脉给药是提高疗效的重要方法（Chen F,Xue J,Zhou L,Wu S,Chen Z.Identification of serum biomarkers ofhepatocarcinoma through liquid chromatography/mass spectrometry-basedmetabonomic method. Anal Bioanal Chem, 2011. 401(6): p. 1899-904;Morse MA,Hanks BA,Suhocki P,Doan PL,Liu EA,Frost P,Bernard SA,Tsai A,Moore DT,O'NeilBH.Improved Time to Progression for Transarterial Chemoembolization ComparedWith Transarterial Embolization for Patients With Unresectable HepatocellularCarcinoma. Clin Colorectal Cancer, 2012;Van Poznak CH, Temin S, Yee GC,Janjan NA, Barlow WE, Biermann JS, Bosserman LD, Geoghegan C, Hillner BE,Theriault RL, Zuckerman DS, Von Roenn JH; American Society of ClinicalOncology.American Society of Clinical Oncology executive summary of theclinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents inmetastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2011. 29(9): p. 1221-7）。
多种恶性肿瘤对化疗药物的天然或继发的耐受性，使得相当部分发生远处转移，且转移后多预期生存期较短，这主要归因于缺乏有效的逆转化疗耐受的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是肝动脉化疗栓塞术成为治疗肝转移癌的常用方法，但其远期疗效不够理想，原因之一是部分转移性肝癌以门静脉供血为主，动脉灌注治疗药物难以达到病灶部位。此外，多种恶性肿瘤对化疗药物的天然或继发的耐受性，使得相当部分发生远处转移，且转移后多预期生存期较短，这主要归因于缺乏有效的逆转化疗耐受的药物。本发明提供的技术方案是提供一种维拉帕米在制备治疗转移性肝癌药物中的用途。经过临床研究表明通过门静脉应用维拉帕米及化疗药物，提高了转移性肝癌的疗效。
维拉帕米是一种临床用于心脏疾患的钙离子通道阻滞剂，然而许多研究表明其具有逆转肿瘤细胞MDR（多药耐受）的作用，涉及到细胞内药物浓度的变化（包括ABC转运蛋白家族基因）、代谢解毒能力改变、上皮间质化生、细胞凋亡、DNA损伤修复功能失衡等多种机制。但其外周静脉浓度过高时有出现严重心律失常及房室传导阻滞的风险，故难以达到有效逆转耐受浓度限制其应用。
既往本发明通过改变给药途径在原发性肝癌、中央型非小细胞肺癌、大肠癌等取得较好效果。故本发明通过门静脉应用维拉帕米及化疗药物，提高了转移性肝癌的疗效。
本发明通过门静脉应用维拉帕米及化疗药物的具体方法为：
灌注顺序依次为维拉帕米15mg、化疗药物、维拉帕米15mg。灌注时，每种药物用生理盐水30～50ml稀释，维拉帕米灌注时间为5min（化疗药物前后各5min），总灌注时间约30～40min。
灌注药物具体为：维拉帕米（VER，上海禾丰制药，5mg/2ml），奥沙利铂（Oxp，江苏恒瑞医药，50mg/支），表柔比星（北京协和医药，10mg/支），氟尿嘧啶（5-FU，江苏南通精华制药，0.25g/10ml），亚叶酸钙（CF，江苏恒瑞医药0.1g/支），吉西他滨（GEM，江苏豪森医院，0.2g/支），碘化油（烟台鲁银，10ml/支）
针对胃癌的药物组合：奥沙利铂130mg/m2+表柔比星40～50mg/m2+氟尿嘧啶600～1200mg/m2，术前应用亚叶酸钙 400mg/m2；
针对结直肠癌的药物组合：奥沙利铂130mg/m2+氟尿嘧啶1000～1200mgmg/m2，术前应用亚叶酸钙 400mg/m2；
针对胰腺癌的药物组合：奥沙利铂85mg/m2+吉西他滨1000mg/m2+氟尿嘧啶1000～1200mg/m2，术前应用亚叶酸钙 400mg/m2，栓塞时所用碘化油剂量不超过1ml/m2，根据患者情况调整。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
1、病例选择
本发明从2015年1月-2016年1月按临床病例选择标准入选的20例患者，其中胃癌术后肝转移5例；结肠癌术后肝转移9例；直肠癌术后肝转移5例；胰腺癌伴肝脏转移1例。纳入病例标准：临床病史、肿瘤学指标、影像诊断、细胞或组织病理学确诊的患者；Karonfsky评分80以上，患者年龄35-75岁，平均（52.10±8.45)岁，术前心率每分钟＞60次；患者本人知情自愿接受应用此方案治疗，并签署知情同意书。排除标准：精神患者及智力发育不全者，急性炎症者，有CNS症状者，WBC＜4.0×109/l，BPC＜40×109/l，Hgb＜60g/l，凝血机制障碍者。剔除标准：出现严重不良反应被停药者的结果记录在不良反应的评价报告中，未严格执行治疗方案者，资料不全，无法进行不良反应评价和疗效评价者。
2、研究方法
根据患者肝脏CT扫描获得门静系统情况确定穿刺路径。具体操作步骤如下：术前30min给予镇静剂，患者仰卧DSA手术台上，根据术前拟定的穿刺路径，确定穿刺点，局部麻醉后，采用21GChiba肝穿针对着Ｔ11右侧横突，约在椎旁2cm处停止进针，接5ml注射器边退针边回抽，见暗红色血液后，注入少量对比剂，确定为门静脉后，送入微导丝撤出穿刺针，置入PTCD套管，将其送入门静脉主干，行门静脉造影术，充分显示门静脉主干及各级分支。透视下缓慢注入药物（维拉帕米及化疗药物）及碘化油。
灌注顺序依次为维拉帕米15mg、化疗药物、维拉帕米15mg。灌注时，每种药物用生理盐水30～50ml稀释，维拉帕米灌注时间为5min（化疗药物前后各5min），总灌注时间约30～40min。
灌注药物：维拉帕米（VER，上海禾丰制药，5mg/2ml），奥沙利铂（Oxp，江苏恒瑞医药，50mg/支），表柔比星（北京协和医药，10mg/支），氟尿嘧啶（5-FU，江苏南通精华制药，0.25g/10ml），亚叶酸钙（CF，江苏恒瑞医药0.1g/支），吉西他滨（GEM，江苏豪森医院，0.2g/支），碘化油（烟台鲁银，10ml/支）
针对胃癌的使用剂量：奥沙利铂130mg/m2、表柔比星40～50mg/m2、氟尿嘧啶600～1200mg/m2，术前应用亚叶酸钙 400mg/m2；
针对结直肠癌的使用剂量：奥沙利铂130mg/m2、氟尿嘧啶1000～1200mgmg/m2，术前应用亚叶酸钙 400mg/m2；
针对胰腺癌的使用剂量：奥沙利铂85mg/m2、吉西他滨1000mg/m2、氟尿嘧啶1000～1200mg/m2，术前应用亚叶酸钙 400mg/m2，栓塞时所用碘化油剂量不超过1ml/m2，根据患者情况调整。
3、临床观察指标
血常规、肝肾功能、AFP、心电图于治疗前、治疗后第30天各查一次，并做记录。治疗前、治疗后第30天查B超或CT，治疗60天后B超或CT检查。记录药物不良反应，症状体征变化和KPS评分。2周期后评估患者治疗临床受益判断，有无新病灶出现或原有病灶变化、Karnofsky评分、体重变化、AFP指标变化。维拉帕米灌注前、灌注中、灌注后5min监测心率、血压变化。术前、术后、术中全程监测动态心电图，术前、术后评价有无心功能变化。随访1年生存期。毒副反应按NCI-CTC抗癌药物毒副反应分级（0~）标准评价。心功能分级按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准。肝功能评价按照Child-Pugh分级标准。
4、疗效评价
2周期后评价：以碘油沉积来判定疗效：
临床治愈或明显好转：肿块消失或缩小75%以上，碘油均匀聚积，肿瘤血管完全闭塞或肿瘤边缘仅残留少许肿瘤血管或肿瘤染色。
好转：肿块缩小30-75%左右，碘油不均匀聚积，碘油充填面积达肿块面积的1/2以上。稳定：肿块缩小不足肿块的30%，碘油碘油充填面积不足肿块的1/2，肿瘤血管无明显减少。
进展或恶化：肿块增大，碘油呈散在斑点状聚积或无明显碘油聚积，碘油聚积面积不足肿块面积的1/3，肿瘤血管明显增多，形成新的肝动脉门静脉瘘或肝动脉肝静脉瘘。
5.结果
（1）肝脏病灶的变化患者2周期PVCE术后肝脏病灶的CT评价（采用RECIST标准）：其中CR2例，PR11例，SD 6例，PD 1例。
（2）心功能评价及毒副反应：:患者术前、术中及术后10min心电图变化（表1），其中1例患者术前有窦性心动过缓，术前给予肌肉注射阿托品1mg，使心率提高到70次/分以上；其它患者无明显变化。20例患者心功能在术前术后无显著变化（表2）。术中检测血压无明显异常。20例患者的毒副反应（表3）：所有患者术后AlT/AST皆升高；其中出现消化道反应有14例；白细胞下降4例、Ⅱ度2例；血红蛋白下降7例，Ⅰ度6例，Ⅱ度1例；发热4例，均＜38.5℃，无BUN/Cr升高及过敏反应。
表1 心电图观察结果
| 观察指标 | P-R间期 | Q-T间期 | QRS | 心率 |
| 术前1d | 0.16±0.04 | 0.36±0.02 | 0.08±0.03 | 73±15 |
| 术前0min | 0.16±0.03 | 0.36±0.02 | 0.08±0.03 | 74±15 |
| 术中5min | 0.16±0.03 | 0.36±0.02 | 0.08±0.03 | 74±16 |
| 术中10min | 0.16±0.03 | 0.36±0.02 | 0.08±0.03 | 75±14 |
| 术后10min | 0.16±0.03 | 0.36±0.02 | 0.08±0.03 | 74±15 |
表2 心功能观察
| 心功能分级 | 正常 | I | II | III | IV |
| 术前1d | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1周期治疗后第4w | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2周期治疗后第4w | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表3 化疗副作用观察
| 正常 | I | II | III | IV | |
| ALT/AST升高 | 0 | 16 | 4 | 0 | 0 |
| WBC下降 | 4 | 14 | 2 | 0 | 0 |
| 血红蛋白下降 | 13 | 6 | 1 | 0 | 0 |
| 消化道反应 | 6 | 4 | 10 | 0 | 0 |
| 肝区疼痛 | 13 | 7 | 0 | 0 | 0 |
| 发热 | 16 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| BUN/Cr | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 过敏反应 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 肌肉关节痛 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
（3）临床受益判断：20例患者均行维拉帕米联合介入治疗术后4w，KPS评分及体重稳定，临床受益稳定。20例患者心功能在介入前后无显著变化（P＞0.5）。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
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1.一种维拉帕米在制备治疗转移性肝癌药物中的用途。
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- 2017-08-22 CN CN201710724570.9A patent/CN107349195A/zh active Pending
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