ES2200166T3 - Comprimido farmaceutico de liberacion controlada que contiene un soporte a base de amilosa reticulada e hidroxipropilmetilcelulosa. - Google Patents
Comprimido farmaceutico de liberacion controlada que contiene un soporte a base de amilosa reticulada e hidroxipropilmetilcelulosa.Info
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Abstract
UN COMPRIMIDO FARMACEUTICAMENTE DESTINADO A LA ADMINISTRACION ORAL DE UNA CANTIDAD DADA DE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO, PARA OBTENER SULIBERACION CONTROLADA. ESTE COMPUESTO CONTIENE HASTA UN 60% EN PESO DEL PRINCIPIO ACTIVO MEZCLADO Y COMPRIMIDO CON AL MENOS UN 40% EN PESO DE UN SOPORTE DE AMILOSA RETICULADA MEDIANTE UN AGENTE DE RETICULACION EN CANTIDADES QUE VA DE 0,1 A 10 GRAMOS DE AGENTE DE RETICULACION PARA 100 GRAMOS DE AMILOSA. EL SOPORTE EN CUESTION CONTIENE ENTRE 30 Y 90 % DE AMILOSA RETICULADO Y ENTRE 10 Y 30% DE HIDROXIPROPILMETILCELULOSA (HPMC) QUE TIENE UNA VISCOSIDAD SUPERIOR O IGUAL A 400 CPS, ESTANDO LOS PORCENTAJES EXPRESADOS EN PESO RESPECTO AL PESO TOTAL DEL COMPRIMIDO. LOS COMPRIMIDOS ASI OBTENIDOS MUESTRAN UNA EXCELENTE RESISTENCIA AL MEDIO ENZIMATICO Y POR CONSIGUIENTE, UNA DEPENDENCIA MENOS PRONUNCIADA DE LA CONCENTRACION DE ENZIMAS EN EL MEDIO.
Description
Comprimido farmaceútico de liberación controlada
que contiene un soporte a base de amilosa reticulada e
hidroxipropilmetilcelulosa.
La presente invención tiene por objeto un
perfeccionamiento de la invención descrita y reivindicada en la
patente canadiense nº 2.041.774 concedida el 19 de abril de 1994 y
su equivalente americana 5.456.921 concedida el 10 de Octubre de
1995, ambas a nombre de la solicitante.
Más particularmente, la invención tiene por
objeto un comprimido farmacéutico de liberación controlada que
contiene un principio activo en asociación con un soporte a base de
amilosa reticulada a la cual se añade hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) de una viscosidad superior o igual a 4000 cps (mPas), como
coadyuvante.
La invención tiene igualmente como objetivo el
empleo de una HPMC de una viscosidad superior o igual a 4000 cps
(mPas) como coadyuvante en un comprimido del tipo más arriba
definido, con la finalidad de controlar el efecto de las enzimas y
principalmente de la \alpha-amilasa, presentes en
el medio intestinal, sobre la amilosa reticulada y reducir la
dependencia de la velocidad de liberación en función de la
concentración de enzimas presentes en el medio.
Las patentes canadiense nº 2.041.774 y americana
nº 5.456.921 mencionadas más arriba describen las dos, unos
comprimidos farmacéuticos destinados a ser administrados oralmente
con el fin de suministrar o "liberar" una dosis de medicamento
de manera controlada en un período dado de tiempo. Los comprimidos
en cuestión se describen conteniendo hasta un 60% en peso por lo
menos de un principio activo que puede ser de cualquier naturaleza.
Los comprimidos contienen también por lo menos un 40% en peso de un
soporte o "vehículo" constituído por amilosa reticulada con
ayuda de un agente de reticulación en cantidades correspondientes de
0,1 a 10 gramos de agente de reticulación por 100 gramos de amilosa,
siendo la cantidad de agente de reticulación de preferencia 0,5 a
7,5 gramos y con más preferencia todavía, de 1 a 6 gramos por 100
gramos de amilosa. Esta amilosa reticulada, llamada de aquí en
adelante Contramid®, se obtiene de preferencia empleando la
epiclorhidrina ó bien el 2,3-dibromopropanol como
agente de reticulación, puesto que la amilosa reticulada por estos
dos productos se aprobó después de numerosos años por la mayor parte
de organismos de control de los medicamentos, entre los que destaca
la Food & Drug Administration ("Administración de
alimentos y fármacos") americana.
La principal ventaja del Contramid® es que
asegura una liberación controlada a velocidad constante (del orden
0), contrariamente a la mayor parte de vehículos utilizados
actualmente en los comprimidos de liberación controlada en los que
el medicamento se libera por difusión según una cinética fickiana
(la fracción liberada acumulada es proporcional a la raíz cuadrada
del tiempo).
Desde un punto de vista práctico el
Contramid® forma en medio acuoso un hidrogel poroso que sirve
de soporte al medicamento y garantiza una liberación controlada del
mismo cuando se administra por vía oral. En el medio intestinal este
hidrogel es sensible a la acción de enzimas digestivas que atacan
las cadenas de amilosa y degradan el comprimido, lo cual asegura su
desintegración en el tubo digestivo. La enzima
\alpha-amilasa es por este motivo, particularmente
eficaz para acelerar la liberación en los comprimidos y su
utilización como coadyuvante en la fabricación de comprimidos ha
sido objeto además de una solicitud de patente internacional que ha
sido publicada el 3 de febrero de 1994 con el nº WO 94/02121, a
nombre de la solicitante.
Los comprimidos así obtenidos son eficaces y
aseguran una buena liberación controlada en la mayor parte de
pacientes. Sin embargo, existe una cierta disparidad de un paciente
a otro, teniendo en cuenta el hecho de que existen variaciones
importantes de la actividad enzimática según los individuos y el
aporte nutricional. Dado que el Contramid® es sensible a la
amilasa pancreática, estas variaciones pueden convertirse en
inconvenientes para la comercialización de los comprimidos, por lo
menos con ciertos principios activos.
La adición de un coadyuvante que permita
controlar el efecto de las enzimas sería pues una baza importante
para aquel que desee explotar sin ninguna restricción a escala
industrial, las propiedades únicas del Contramid®
La presente invención es el resultado de un
descubrimiento muy sorprendente realizado por los inventores, a
saber, que la adición al Contramid® de un coadyuvante
particularmente específico, en cantidades igualmente muy
específicas, permite proteger los comprimidos farmacéuticos
obtenidos contra toda variación importante de la velocidad de
relajamiento del medicamento debido a la degradación más o menos
rápida del Contramid® por las enzimas presentes en el medio
intestinal.
El coadyuvante en cuestión es un hidrogel bien
conocido y corrientemente utilizado en el ámbito farmacéutico, a
saber, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Sin embargo, este
coadyuvante no es eficaz más que si su viscosidad es superior o
igual a 4000 centipoises (cps) (mPa) y si la cantidad añadida está
comprendida entre 10 y 30% en peso referido al peso total del
comprimido. Por debajo del 10%, la cantidad de HPMC añadida es
insuficiente para obtener el resultado previsto. Por encima del 30%,
la cantidad de HPMC añadida resulta demasiado grande y afecta la
propia naturaleza del soporte, el cual ya no está constituido
principalmente de Contramid®, lo cual lleva aparejada una
liberación que tiende a la cinética fickiana.
En el marco de la invención se ha descubierto
pues que la adición de HPMC de una viscosidad superior o igual a
4000 cps (mPa) al Contramid® confiere a este último
propiedades únicas, imprevisibles y que no podían ser demostradas
con el nivel actual de conocimientos sobre este producto, a saber
una resistencia más grande al medio enzimático y por lo tanto una
dependencia menos pronunciada respecto a la concentración de enzima
en el medio.
Este descubrimiento es sorprendente en la medida
en que los ensayos similares efectuados añadiendo otros tipos de
polímeros utilizados en el campo farmacéutico y considerados como
substitutos posibles del HPMC como la etilcelulosa, la
metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa (HPC) o el Carbomer, se ha
comprobado que son negativos, como se demostrará más adelante.
La invención como se reivindica a continuación,
tiene por lo tanto como primer objeto un comprimido farmacéutico
destinado a la administración oral de una cantidad dada de por lo
menos un principio activo con el fin de obtener una liberación
controlada de este último, conteniendo dicho compuesto hasta un 60%
en peso del principio activo mezclado y comprimido por lo menos un
40% en peso de un soporte a base de amilosa reticulada con ayuda de
un agente de reticulación en cantidades correspondientes a 0,1 a 10
gramos y de preferencia 1 a 6 gramos de agente de reticulación por
100 gramos de amilosa. Este comprimido se caracteriza porque su
soporte contiene:
de 30 a 90% de amilosa reticulada; y
de 10 a 30% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
con una viscosidad superior o igual a 4000 cps (mPa),
estando expresados los porcentajes en cuestión,
en peso, con relación al peso total del comprimido.
La invención tiene igualmente como segundo
objetivo el empleo de la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una
viscosidad superior o igual a 4000 cps como coadyuvante para
controlar el efecto de las enzimas sobre un soporte a base de
amilosa reticulada con ayuda de un agente de reticulación en
cantidades correspondientes a 0,1 a 10 gramos de agente de
reticulación por 100 gramos de amilosa, en un comprimido
farmacéutico para administración oral con liberación controlada
conteniendo hasta un 60% en peso de principio activo.
Los comprimidos así obtenidos muestran una
excelente resistencia al medio enzimático y por lo tanto una
dependencia menos pronunciada a la concentración de enzimas en el
medio. Muestran así una mejor resistencia mecánica al ser usados lo
cual es un triunfo desde el punto de vista comercial.
La invención y sus diversas ventajas podrán ser
mejor apreciadas con la lectura de la descripción general no
limitativa que sigue a continuación, incluyendo principalmente los
resultados de los ensayos efectuados por los inventores.
Como se ha indicado anteriormente, la invención
se refiere pues, a la preparación de comprimidos farmacéuticos
destinados a la administración oral de un principio activo con el
fin de obtener una liberación controlada de este último en un
período de tiempo dado. Los compuestos en cuestión contienen hasta
el 60% en peso del principio activo mezclado y comprimido por lo
menos con el 40% en peso de un soporte a base de amilosa reticulada
con ayuda de un agente de reticulación en las cantidades
correspondientes a 0,1 a 10 gramos de agente de reticulación por 100
gramos de amilosa.
Por liberación controlada se entiende una
liberación a velocidad casi constante (lineal) por un periodo que
puede abarcar hasta más de 20 horas.
El principio activo utilizado puede ser de no
importa qué tipo administrable oralmente. A título de ejemplos no
limitativos, puede escogerse entre los sedantes, los analgésicos,
los medicamentos antiácidos o los antiinflamatorios, los
vasodilatadores coronarios o cerebrales, los estimulantes, los
antihistamínicos, los descongestionantes, los vasoconstrictores, los
anticoagulantes, los medicamentos antiarrítmicos o
antihipertensivos, los medicamentos anabólicos o hiper o
hipoglucémicos, los diuréticos, los agentes antiasmáticos,
antipiréticos o antieméticos, los agentes antiespasmódicos,
etc....
La amilosa reticulada o Contramid®
utilizada es del tipo descrito en detalle en la patente canadiense
2.041.774 mencionado más arriba. Este producto se prepara de
preferencia con 1 a 6 gramos de agente de reticulación por 100
gramos de amilosa. El agente de reticulación es de preferencia la
epiclorhidrina. Podría ser sin embargo, cualquier otro agente de
reticulación farmacéuticamente aceptable como el
2,3-dibromopropanol. El Contramid® se
presenta bajo la forma de partículas. De preferencia, por lo menos
el 50% de las mismas tienen un tamaño comprendido entre 25 y 700
micras (\mum).
El principio activo, que está de preferencia
igualmente en forma de un polvo, se mezcla al soporte a base de
Contramid® y la mezcla así obtenida se comprime para obtener los
comprimidos deseados. La compresión se efectúa de preferencia a una
presión de por lo menos 0,15 toneladas por cm^{2}.
La invención reside esencialmente en el hecho de
que el soporte a base de amilosa reticulada utilizado para la
preparación de los comprimidos, contiene del 30 al 90% de
Contramid® y del 10 al 30% de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) con una viscosidad superior o igual a 4000 cps (mPas),
estando expresados los porcentajes en cuestión en peso en relación
al peso total del comprimido.
La HPMC utilizada se escoge de preferencia entre
las HPMC identificadas por las cifras 2208 y 2910 en el Tratado de
la Farmacopea Americana USP, 23ª edición (estándares USP, grado
XXIII). La viscosidad de la HPMD se determina en función de estos
estándares en una solución acuosa al 2% a una temperatura de 20
\pm 0,1ºC.
La HPMC 2208 tiene un contenido en metoxilo
comprendido entre 19 y 24% y un contenido en hidroxipropoxilo
comprendido entre 4 y 12%. A título de ejemplo, este producto está
comercializado con viscosidades de 100, 4000, 15000 y 100000 por THE
DOW CHEMICAL CO con las marcas METHOCEL®
K-100, 4M, 15M y 100M.
La HPMC 2910 tiene un contenido en metoxilo
comprendido entre 28 y 30% y un contenido en hidroxipropoxilo
comprendido entre 7 y 12%. A título de ejemplo, este producto está
comercializado con viscosidades de 4000 y 100000 por THE DOW
CHEMICAL CO con las marcas METHOCEL® E-4M y
100M.
El soporte a base de amilosa reticulada puede
contener también uno o varios otros ingredientes habituales
corrientemente utilizados en la preparación de comprimidos
farmacéuticos, como p. ej.:
- agentes de relleno ("fillers": cargas)
como la lactosa o la sacarosa, en una cantidad que puede ir hasta el
40% en peso;
- agentes para dar fluidez, como el dióxido de
silicio, en una cantidad que puede ir hasta el 10% en peso;
- agentes de granulación ("binders":
aglutinantes) en una cantidad que puede ir hasta un 10% en peso;
- agentes de desmoldeo como el estearato de
magnesio en una cantidad que puede ir hasta el 5% en peso; y/o
- disgregadores en una cantidad que puede ir
hasta el 5% en peso.
El comprimido puede ser de tipo matricial o de
doble núcleo.
En el primer caso, la HPMC utilizada se escoge de
preferencia entre las HPMC 2208 y 2910 cuya viscosidad es superior a
4000. De preferencia se utilizará la HPMC 2208 con una viscosidad de
100000 cps.
En el caso en que el comprimido es de doble
núcleo, la HPMC utilizada se escoge de preferencia también entre las
HPMC 2208 y 2910 cuya viscosidad es no solamente superior sino igual
a 4000 cps (mPas). El comprimido en cuestión incluye un corazón que
contiene una cierta cantidad de principio activo y un recubrimiento
externo que contiene otra cantidad del mismo o de otro principio
activo mezclado y comprimido con el soporte que contiene la amilosa
reticulada y la HPMC. El núcleo puede también incluir un soporte a
base de amilosa reticulada e incluir la HPMC.
Los comprimidos de doble núcleo son
particularmente útiles en ciertos casos en la medida en que su
recubrimiento permite aumentar la flexibilidad de liberación, la
cual puede ser lenta al principio y rápida al final o viceversa, y
aumentar la dosificación, especialmente cuando el principio activo
que se desea administrar es muy soluble en agua. En la mayor parte
de los casos, aseguran una liberación en dos etapas.
Como se ha indicado anteriormente, la HPMC al
igual que otros polímeros tales como la hidroxipropilcelulosa (HPC)
o el Carbomer (como el comercializado por B.F. GOODRICH bajo la
marca CARBOPOL®), ya se utilizan para la fabricación de
comprimidos con el fin de obtener la liberación controlada de un
medicamento. A este respecto, nos podemos referir a título de
ejemplo no limitativo, a la patente americana nº 3.065.143 de 1962 ó
también a la patente canadiense nº 1.188.614 de 1985.
La patente americana nº 3.065.143 describe que la
HPMC puede utilizarse para la preparación de comprimidos de
liberación controlada, a condición de ser utilizada en una cantidad
superior al 30% en peso. Esta patente describe que la HPMC forma una
barrera mucilaginosa, compuesta de una goma hinchada bajo la acción
del agua, cuya erosión progresiva en el tracto gastro intestinal
asegura la liberación controlada deseada (ver ejemplo 1 el cual da
los tiempos de disgregación in vitro). Esta patente se vale
de una disgregación lenta del comprimido con liberación subsiguiente
del principio activo durante un período de más de 4 horas. Esto es
distinto de la presente invención en la cual el comprimido apenas se
hincha y no se disgrega del todo durante más de 20 horas in
vitro en medio enzimático. Además, los tiempos de liberación en
el caso de los comprimidos según la invención son bastante más
largos.
\newpage
La patente canadiense nº 1.188.614 describe, con
respecto a la misma, que la HPMC puede utilizarse con excipientes de
poca importancia, para elaborar comprimidos que contienen del 70 al
95% de principio activo, a la vez que se obtiene una liberación
lenta in vitro. Este sistema, como el mencionado en la
patente americana nº 3.065.143, forma una "barrera blanda de gel
mucilaginoso", la cual libera el medicamento por difusión según
una cinética fickiana (la fracción liberada acumulada es
proporcional a la raíz cuadrada del tiempo).
La patente no sugiere la utilización de la HPMC
para dar a un comprimido de amilosa reticulada una resistencia
frente a la acción de la \alpha-amilasa presente
en los líquidos intestinales.
En cambio, el comprimido de amilosa reticulada
conteniendo la HPMC según la invención, queda en su forma original
cuando se incorpora a un medio acuoso, y esto por lo menos durante
24 horas (el tiempo necesario para liberar el principio activo). No
se forma ningún mucílago y la liberación tiene generalmente una
velocidad constante (del orden de 0) y dura más tiempo que en el
caso de los ejemplos de la patente canadiense nº 1.188.614.
No se trata por lo tanto de una misma
tecnología.
Con el fin de demostrar la exactitud de las
afirmaciones e informaciones precedentes, se han efectuado los
ensayos correspondientes.
Para estos ensayos, se han preparado comprimidos
farmacéuticos del tipo matricial y de doble núcleo incluyendo el
Contramid® como soporte con o sin adición de HPMC, utilizando
la metodología descrita en detalle en la patente canadiense nº
2.041.774. Se han ensayado también otros polímeros gelantes con
fines comparativos.
Los comprimidos de tipo matricial preparados
tenían todos un peso de 500 mg y contenían 50 mg de ácido
acetilsalicílico (ASA) como medicamento tipo. La HPMC con una
concentración de 0 a 30% en peso y el Contramid® con una
concentración de 60-90% en peso completaban la
fórmula con 0,25% en peso de estearato de magnesio como agente
desmoldeante. Los comprimidos en cuestión eran del tipo cilíndrico
biconvexo con un diámetro de 12,7 mm.
El Contramid® utilizado para su
fabricación ha sido preparado utilizando 3,5 gramos de
epliclorhidrina como agente de reticulación por 100 gramos de
amilosa, utilizando allí todavía la metodología descrita con detalle
en la patente canadiense nº 2.041.774.
Los comprimidos del tipo doble núcleo preparados
tenían un corazón que contenía 128 mg de clorhidrato de
pseudoefedrina como medicamento tipo, mezclados con 44 mg de
Contramid® utilizado como soporte, todo ello envuelto por un
recubrimiento conteniendo 72 mg de clorhidrato de pseudoefedrina,
406 mg de Contramid® y 120 mg (20%) de HPMC 2208/100000. El
Contramid® utilizado para su fabricación se ha preparado
utilizando 2 gramos de epiclorhidrina como agente de reticulación,
por 100 gramos de amilosa.
La HPMC se puede encontrar bajo varios tipos de
viscosidad variable, por lo que las denominaciones se han abreviado
de la manera siguiente:
HPMC 2208 de 100 cps (mPas) = HPMC 2208/100
HPMC 2208 de 4000 cps (mPas) = HPMC 2208/4000
HPMC 2208 de 100000 cps (mPas) = HPMC
2208/100000
HPMC 2910 de 4000 cps (mPas) = HPMC 2910/4000
Los comprimidos así preparados han sido ensayados
por disolución en medio acuoso con agitación mecánica a 37ºC. Todos
los ensayos se han hecho por lo menos por duplicado en las
condiciones de disolución siguientes:
| Aparato utilizado: | Aparato U.S.P. de disolución tipo 3 |
| Agitación: | 10 inmersiones por minuto |
| Medio de disolución: | 2 horas en medio ácido pH 1,2 12 horas en medio fosfato pH 7,0 con o sin enzima |
| (variando la concentración en enzima \alpha-amilasa bacteriana (bacillus) de 0 a 72 | |
| U.I./ml según el ensayo); y 10 horas en medio fosfato pH 7,0. |
\newpage
Los resultados obtenidos en el curso de los
ensayos así efectuados se ilustran mediante los dibujos anexos, en
los cuales:
La figura 1 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA,
Contramid® y diferentes concentraciones de HPMC 2208/100000
con 18 U.I./ml de enzima en el medio fosfato;
La figura 2 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA,
Contramid® y 20% de HPMC 2208/100000 con diferentes
concentraciones de enzima en el medio fosfato;
La figura 3 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA,
Contramid® sin HPMC con diferentes concentraciones de enzima
en el medio fosfato;
La figura 4 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA,
Contramid® y 20% de HPMC 2208/100 con diferentes
concentraciones de enzima en el medio fosfato;
La figura 5 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA,
Contramid® y 20% de polímero gelante con 18 U.I./ml de enzima
en el medio fosfato (los ensayos con el Carbomer se han efectuado a
una concentración del 10%);
La figura 6 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de clorhidrato de pseudoefedrina de doble
núcleo de Contramid® conteniendo 20% de HPMC 2208/100000 con
diferentes concentraciones de enzima en el medio fosfato; y
La figura 7 es una curva que muestra el perfil de
disolución de comprimidos de clorhidrato de pseudoefedrina de doble
núcleo de Contramid® conteniendo 20% de diferentes tipos de
con 18 U.I./ml de enzima en el medio fosfato.
En medio enzimático de 18 U.I./ml, la
concentración en HPMC ha tenido un efecto directo sobre la
resistencia del comprimido a la enzima y sobre el perfil de
liberación del comprimido. Mientras que con una concentración débil
(< 10%) el comprimido tenía un perfil recortado y poco
reproducible, más allá del 10% la curva es más lineal. La liberación
se prolonga considerablemente hasta el 20 y 30%.
Esto demuestra que la matriz cambia radicalmente
de propiedades a medida que la concentración en HPMC aumenta. Con un
mínimo de 10% en HPMC, el comprimido tiene una mejor resistencia
enzimática lo cual da unos perfiles más lineales y reproducibles.
Con más del 20%, el comprimido tiene una resistencia enzimática muy
buena.
Las figuras 2 y 3 muestran que la HPMC
2208/100000 tiene un efecto directo sobre la resistencia enzimática
del comprimido. Con un 20% de HPMC 2208/100000 añadido al soporte de
Contramid®, la influencia de la concentración en enzima sobre
el perfil es mínimo aunque sin embargo con una marcada inflexión
hacia abajo en un medio sin enzima. Un comprimido sin HPMC
2208/100000 se vuelve sin embargo mucho más sensible a la enzima,
incluso a baja concentración, cuando en medio no enzimático, la
liberación es casi idéntica a un comprimido con el 20% de HPMC
2208/100000. Esta última observación demuestra que la HPMC por sí
misma no actúa directamente sobre las propiedades de liberación del
Contramid® sinó más bien sobre la sensibilidad del comprimido
a la enzima.
A título de comparación, la HPMC 2208/100 ha sido
ensayada en condiciones similares. La figura 4 muestra que el efecto
de la enzima es mucho más marcado cuando la HPMC tiene una
viscosidad de 100 si se la compara con la HPMC con una viscosidad de
100000. La masa molecular de la HPMC tendría por lo tanto un efecto
crítico sobre la resistencia a la degradación por la enzima.
Ensayos efectuados sobre varios polímeros capaces
de formar un hidrogel en medio acuoso han revelado la particularidad
de la HPMC 2208/100000. La figura 5 muestra que los otros polímeros,
incluso las HPMC de viscosidad igual a justamente 4000 cps (mPas),
tienen todos una liberación rápida del principio activo. Se hace
notar sin embargo que el efecto protector es óptimo con la HPMC de
alta viscosidad.
\newpage
Los resultados analizados que figuran más abajo,
son los obtenidos con los comprimidos de doble núcleo.
La figura 6 muestra que los comprimidos de doble
núcleo resisten bien el medio enzimático con la HPMC
2208/100000.
La figura 7 muestra igualmente que este efecto de
protección es también pronunciado incluso cuando la HPMC utilizada
es de una viscosidad bastante baja como p. ej., de 4000 cps
(mPas).
Cae por su propio peso que podrían aportarse
diversas modificaciones a lo que se acaba de describir de manera
general sin salirse por ello del marco de la invención como se
define en las reivindicaciones anexas.
Claims (15)
1. Comprimido farmacéutico para administración
oral con liberación controlada de una cantidad dada de por lo menos
un principio activo, conteniendo dicho comprimido hasta un 60% en
peso de dicho principio activo mezclado y comprimido, por lo menos
con un 40% en peso de un soporte a base de amilosa reticulada con
ayuda de un agente de reticulación en cantidades correspondientes a
0,1 a 10 gramos de agente de reticulación por 100 gramos de amilosa,
caracterizado porque dicho soporte contiene:
de 30 a 90% de amilosa reticulada, y
de 10 a 30% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
con una viscosidad superior o igual a 4.000 mPa.s.,
estando dichos porcentajes expresados en peso con
relación al peso total del comprimido.
2. Comprimido según la reivindicación 1,
caracterizado porque el soporte contiene igualmente por lo
menos un ingrediente suplementario escogido del grupo formado por
los agentes de relleno, agentes para dar fluidez, agentes de
granulación, agentes de desmoldeo y los disgregantes
farmacéuticamente aceptables.
3. Comprimido según la reivindicación 2,
caracterizado porque el principio activo y el soporte a base
de amilosa reticulada se presentan en forma de polvo los cuales se
mezclan y comprimen para obtener el comprimido deseado, y porque la
amilosa reticulada utilizada ha sido preparada con 1 a 6 gramos de
agente de reticulación por 100 gramos de amilosa.
4. Comprimido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho
comprimido es del tipo matricial y porque la HPMC presente en el
soporte tiene una viscosidad superior a los 4.000 mPa.s.
5. Comprimido según la reivindicación 4,
caracterizado porque la HPMC presente en el soporte es del
tipo HPMC 2208.
6. Comprimido según la reivindicación 5,
caracterizado porque la HPMC presente en el soporte es del
tipo HPMC 2208 y tiene una viscosidad igual a 100.000 mPa.s.
7. Comprimido según la reivindicación 6,
caracterizado porque contiene un 20% en peso de HPMC 2208 de
viscosidad igual a 100 000 mPa.s.
8.Comprimido según la reivindicación 7,
caracterizado porque contiene un 10% en peso de principio
activo y porque la amilosa reticulada utilizada ha sido preparada
con 3,5 gramos de epiclorhidrina utilizada como agente de
retículación por 100 gramos de amilosa.
9. Comprimido según la reivindicación 4,
caracterizado porque la HPMC presente en el soporte es del
tipo HPMC 2910.
10. Comprimido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho
comprimido es del tipo de doble núcleo.
11. Comprimido según la reivindicación 10,
caracterizado porque dicho comprimido de doble núcleo
incluye un corazón que contiene una cierta cantidad de principio
activo y un recubrimiento externo que contiene otra cantidad del
mismo o de otro principio activo mezclado y comprimido con dicho
soporte que contiene amilosa reticulada y HPMC.
12. Comprimido según la reivindicación 11,
caracterizado porque el núcleo incluye igualmente un soporte
a base de amilosa reticulada.
13. Comprimido según la reivindicación 11 ó 12,
caracterizado porque la HPMC presente en el o los soportes,
se escoge del grupo formado por las del tipo HPMC 2208 y HPMC
2910.
14. Utilización de la HPMC según la
reivindicación 1, con una viscosidad superior o igual a 4000 mPa.s.,
en un medicamento constituido por un comprimido farmacéutico para
administración oral con liberación controlada conteniendo hasta un
60% en peso de principio activo.
\newpage
15. Utilización según la reivindicación 14, en
tanto que adyuvante para controlar el efecto de las enzimas sobre un
soporte a base de amilosa reticulada con ayuda de un agente de
reticulación en cantidades correspondientes a 0,1 gramos de agente
de reticulación por 100 gramos de amilosa.
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