ES2339536T3 - Formas de dosificacion que tienen liberacion prolongada del ingrediente activo. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica unitaria por vía oral de liberación prolongada en forma de polvo o comprimido de un ácido 4-fenilbutírico, que es adecuada para aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente humano tras la administración por vía oral una o dos veces al día a dicho paciente que comprende 20-80% en peso de una sal de ácido 4-fenilbutírico terapéuticamente eficaz, una matriz homogénea provista de 5-50% de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular en el intervalo de 20.000-250.000, 2-25% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables que controlan la liberación y opcionalmente otros componentes farmacéuticamente aceptables que completan el peso de la forma de dosificación al 100%.
Description
Formas de dosificación que tienen liberación
prolongada del ingrediente activo.
La invención se refiere a formas de dosificación
farmacéuticas sólidas administrables por vía oral que tienen
liberación prolongada del ingrediente activo para administración una
vez o dos veces al día que contienen una sal de ácido
4-fenilbutírico como ingrediente activo, a
procedimientos para producirlas y a su uso para tratar diversas
enfermedades que se sabe que son beneficiosamente influidas por el
ingrediente activo.
Se conoce la sal de sodio de ácido
4-fenilbutírico (4-fenilbutirato de
sodio) y su uso para el tratamiento de una variedad de enfermedades
tales como hiperplasia benigna de próstata, cáncer, fibrosis
quística, VIH, insuficiencias renales y hepáticas, talasemia y
trastornos del ciclo de la urea. Por ejemplo, el documento WO
85/04805 (Brusilow) desvela un procedimiento para la eliminación de
nitrógeno de desechos en seres humanos en el que se administra
4-fenilbutirato. El documento DE 19.810.383 (Manhart
y col.) describe 4-fenilbutirato como agente
inductor de apoptosis para terapia neoplásica. El documento WO
9937150 (Pandolfi y col.) describe una terapia de transcripción
para cánceres usando un ácido retinoico y/o un inhibidor de histona
desacetilasa. Los documentos WO 93/07866, WO 9510271 o EP 725635
(Samid) desvelan composiciones y procedimientos que usan derivados
de ácido fenilacético para la terapia y la prevención de varias
patologías que incluyen cáncer, SIDA, anemia y hemoglobinopatías
graves de la cadena beta que se revelaron en varias patentes de
EE.UU. El documento WO 9856370 (USP 6.207.195, Walsh y col.)
describe 4-fenilbutirato de sodio terapéutico que
contiene nanoesferas para el tratamiento de fibrosis quística por
terapia génica por CFTR. El documento WO 9840078 (Rephaeli) desvela
el aumento terapéutico de diésteres de oxialquileno y derivados de
ácido butírico con inhibidores de la beta-oxidación
de ácidos grasos.
El documento WO 00/56153A desvela la
administración por vía oral de butiratos.
El ácido 4-fenilbutírico se
descompone bastante rápido en el cuerpo humano por la beta-
oxidación en ácido fenilacético. Este ácido elimina glutamina de
las células, que es esencial para el crecimiento del cáncer. Una
deficiencia de glutamina en células cancerosas produce apoptosis.
Con el fin de contrarrestar la rápida eliminación de
4-fenilbutirato del cuerpo se administran
aproximadamente de 10 a 40 g por paciente y día. Con el fin de
conseguir y mantener niveles constantes del ingrediente activo en el
plasma también se usan disoluciones de infusión. Sin embargo, éstas
no son adecuadas para el tratamiento ambulante. El uso de grandes
cantidades de 4-fenilbutirato también es un problema
comercial. El compuesto activo es muy caro y tiene que tomarse
durante varios meses hasta años.
Por consiguiente, se desearía tener una
formulación de 4-fenilbutirato que evitara los
problemas asociados a la administración de grandes cantidades de
este compuesto. La formulación debe ser eficaz con menores
cantidades del ingrediente activo. Con la administración repetida
deben proporcionarse niveles en plasma constantes terapéuticamente
eficaces presentando un mínimo de fluctuaciones entre las
concentraciones máximas y mínimas de ingrediente activo en la
sangre. Un posible procedimiento para reducir el tiempo de entrada
del ingrediente activo y para minimizar las fluctuaciones puede
conseguirse controlando la disolución del ingrediente activo durante
un periodo de tiempo más largo que en el caso de formulaciones
convencionales. Una solución a este problema se ofrece por el
sistema terapéutico OROS® (F. Theeuwes, J. Pharm. Sci., Vol. 64, 12,
1987-1991, 1975). Una desventaja de los sistemas
OROS es que son técnicamente difíciles de producir.
Se desearía una formulación con una tasa de
liberación lenta que proporcionara bajas fluctuaciones del nivel en
plasma, que permaneciera constante durante un periodo relativamente
largo. Las formulaciones de liberación lenta o formulaciones
retardadas son conocidas en la técnica farmacéutica. Sin embargo, no
pueden usarse simplemente para problemas particulares, sino que
tienen que diseñarse individualmente para cada ingrediente activo y
para cada indicación. Esto requiere un poco de ingenio
inventivo.
La tasa de liberación del ingrediente activo de
comprimidos o polvos está influida por las características de
solubilidad del ingrediente activo que, a su vez, dependen de la
solubilidad, tamaño de partícula, área superficial específica e
interacciones con otros excipientes. La disolución puede retardarse
por medio de barreras de difusión en el núcleo del comprimido o en
un recubrimiento de película. El retardar la disolución por medio
de barreras de difusión en el núcleo es un principio que se usa
frecuentemente debido a su simplicidad técnica. Es posible usar
diversos excipientes, por ejemplo, agentes hinchantes, sustancias
lipófilas o alternativamente plásticos como barreras de difusión.
La matriz, es decir la composición de sustancia homogénea, puede ser
tal que la liberación del ingrediente activo tenga lugar por
difusión del ingrediente activo disuelto, especialmente a través de
los poros rellenos de agua en el núcleo del comprimido y, si se
requiere, en casos especiales por difusión a través de la sustancia
retardante que para ese fin debe estar en una forma estructural
adecuada. Alternativamente, la matriz también puede estar en una
forma que está sometida a una lenta erosión y de esta forma efectúa
una liberación retrasada del ingrediente activo.
En todos estos casos, la ruta de difusión y la
superficie de difusión activa para la liberación cambian con el
tiempo. Por esta razón es evidente que con los sistemas de matriz no
sea normalmente posible esperar una liberación ni in vivo ni
in vitro que tenga cinética lineal, es decir, de orden 0. En
lugar de esto, la liberación es generalmente una función de la raíz
del tiempo (raíz cuadrada de la disolución; Higuchi; J. Pharm. Sci.
52, 12, 1963, 1145). La validez de la ley de Higuchi para la matriz
de hidrocoloides también se ha documentado en numerosas
publicaciones (Ford y col., Int J. Pharm., 24, 1985,
327-338; 339-350; 1985).
Serían deseables formas de dosificación
terapéuticas en las que la sustancia medicinal se incorpora en una
matriz soluble o erosionable debido a la facilidad de su
preparación, el bajo grado de variación entre diferentes
procedimientos de preparación y debido a los costes relativamente
bajos.
El uso de gomas hidrófilas tales como
hidroxipropilmetilcelulosa como material de matriz de retraso es
conocido y se ha probado con un gran número de ingredientes
activos. Hasta ahora no se ha desvelado ninguna formulación que sea
adecuada para alcanzar los objetivos deseados con
4-fenilbutiratos.
El comportamiento de una sustancia medicinal
específica cuando se combina con un excipiente retardante no puede
calcularse o generalmente predecirse. Aunque se han investigado bien
los factores básicos que afectan la liberación de sistemas de
matriz, las interacciones entre, por una parte, el material
retardante y, por otra parte, el ingrediente activo y otros
excipientes pueden afectar de diversas formas la acción
retardante.
La cuestión de la cinética de liberación es un
problema multifactorial. Los factores responsables son, además de
las propiedades de disolución del ingrediente activo, la tasa de
absorción de agua y, por tanto, la tasa de hinchamiento de la
superficie de separación que va a penetrarse, el coeficiente de
difusión de la sustancia a través de la masa hinchada y también el
espesor dependiente del tiempo del mismo. Puede imaginarse
claramente que la liberación de orden 0 se ocasiona por la
existencia de un equilibrio entre la erosión del comprimido y las
propiedades de disolución del ingrediente activo de manera que las
rutas de difusión para la sustancia permanecen constantes durante
el tiempo de disolución.
Sin embargo, es importante comprender que es
imposible predecir si la tasa de liberación será de orden 0 o de
cualquier otro orden. Del gran número de excipientes farmacéuticos
conocidos es necesario seleccionar los adecuados para el fin
deseado y procesarlos en relaciones cuantitativas adecuadas que
asimismo deben seleccionarse para formar un sistema de matriz
eficaz.
El problema que subyace a la presente invención
era superar los inconvenientes existentes de usar sales de
4-fenilbutirato en el alivio y la cura de una
variedad de enfermedades. Como la sustancia y su beneficiosa
capacidad curativa se conocían desde hace tiempo, debe haber habido
prejuicios para el desarrollo de una forma de dosificación
farmacéutica sólida administrable por vía oral que sea técnicamente
fácil y económica de producir y que ejerza sus efectos terapéuticos
con la administración por vía oral una o dos veces al día en
cantidades inferiores a las
usuales.
usuales.
Una forma de dosificación farmacéutica que
cumple los requisitos de reducir la dosificación sin reducir la
actividad terapéutica que puede producirse más fácil y más
económicamente y que puede administrarse más fácilmente también
durante el tratamiento ambulante prolongado es con bastante
frecuencia un golpe de suerte. El tratamiento de pacientes, y el
sorprendente éxito logrado con la misma, pueden usarse como medida
para la etapa inventiva.
Tal forma de dosificación sorprendente se
proporciona por la presente invención.
La invención se refiere a una forma de
dosificación farmacéutica unitaria como se desvela en la
reivindicación 1 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de una sal de ácido 4-fenilbutírico que tiene
liberación prolongada del ingrediente activo y que es adecuada para
aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente humano con la
administración por vía oral una o dos veces al día a dicho
paciente.
Las formas de dosificación farmacéuticas
unitarias son especialmente comprimidos y polvos introducidos en
cápsulas, por ejemplo, capsulas de gelatina dura.
Las sales de ácido
4-fenilbutírico pueden ser del tipo alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio o
calcio. Se prefiere la sal de sodio. La forma de dosificación
unitaria contiene de aproximadamente 50 a 1000 mg, preferentemente
de aproximadamente 100 a 500 mg, lo más preferentemente
aproximadamente 250 mg del compuesto activo.
Por liberación prolongada del ingrediente activo
debe entenderse especialmente una tasa de liberación del
ingrediente activo durante un periodo de aproximadamente 6 a 12 o
hasta 24 horas.
La forma de dosificación de liberación
prolongada o forma retardada es una matriz homogénea en polvo o
preferentemente en forma de comprimido que comprende el
20-80%, preferentemente aproximadamente el 35% en
peso de una sal de ácido 4-fenilbutírico.
El término "aproximadamente" como se usa
anteriormente y en lo sucesivo a propósito de pesos u otras medidas
debe indicar una posible desviación de entre +/- el 5 y el 10%.
La matriz está provista de
5-50%, preferentemente aproximadamente el 20% en
peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular en
el intervalo de aproximadamente 20.000-250.000 y, en
función de la naturaleza del retardo de la liberación deseada,
2-25% en peso de excipientes que controlan la
liberación y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente
aceptables que completan el peso de la forma de dosificación al
100%.
Una cantidad terapéuticamente eficaz es la
cantidad requerida para mantener el efecto terapéutico deseado, en
particular para inhibir el metabolismo del glutamato durante un
periodo de aproximadamente 24 horas. La cantidad terapéuticamente
eficaz de las formas de dosificación conocidas hasta ahora es de
10.000 a 40.000 mg por día. En la presente invención, la cantidad
diaria efectiva es significativamente reducida. Una forma unitaria
de dosificación contiene de aproximadamente 20 a 1000 mg de
4-fenilbutirato, preferentemente aproximadamente
250 mg. La dosis efectiva con la administración de dos veces al día
asciende a sólo de 40 a 2.000 mg, preferentemente a 500 mg
por
día.
día.
Una matriz se define en la farmacia galénica
como una composición de sustancias homogéneas bien mezcladas que
puede comprimirse para formar comprimidos o puede introducirse en
forma de un polvo en cápsulas, preferentemente capsulas de gelatina
dura.
Los comprimidos o cápsulas contienen, por
ejemplo, 100-500 mg, preferentemente 250 mg, de
ingrediente activo, por ejemplo 4-fenilbutirato de
sodio.
Los excipientes de liberación controlada
farmacéuticamente aceptables son sustancias lipófilas o hidrófilas
(retardantes de la liberación, controladores de la liberación) que
modifican el procedimiento de hinchamiento de la matriz
retardante.
Los retardantes de liberación hidrófilos son
polietilenglicoles sólidos, por ejemplo, polietilenglicol 4.000 ó
6.000, o polivinilpirrolidonas, por ejemplo, Kollidone 25®,
Kollidone 30® o Kollidone 90® (nombres de marcas de BASF GmbH) con
diversas viscosidades, y también copolímeros de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, por ejemplo, Kollidone VA 64®
(nombre de marca de BASF GmbH).
Los retardantes de liberación lipófilos son
derivados farmacéuticamente aceptables de grasas vegetales en forma
de comprimidos sólidos con un punto de fusión superior a 60º tales
como ácidos grasos vegetales con longitudes de cadena de al menos
16 átomos de carbono, por ejemplo, ácido esteárico C16, ácido
palmítico C18 o mezclas de los mismos, y especialmente aceites
vegetales endurecidos mediante hidrogenación, por ejemplo, aceite
de ricino hidrogenado tal como Cutina HR® (nombre de marca de
Henkel) o aceite de semilla de algodón hidrogenado tal como
Emvelop® o Lubritab® (nombres de marcas de Mendell). Para la
preparación de comprimidos, los retardantes de liberación lipófilos
deben ser adecuados para formar comprimidos. Se usa aproximadamente
el 2-25% de retardante de liberación basándose en el
peso final del comprimido o cápsula.
La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) usada
preferentemente según la invención y que representa el principio
retardante es del tipo 2208 USP XXII, tiene un peso molecular de
20.000-250.000, preferentemente
20.000-120.000, y tiene una viscosidad preferida de
100-15.000 mPa\cdots. Son especialmente adecuados
los tipos Methocel K® que producen el hinchamiento más rápido, por
ejemplo Methocel K100M Premium® (Prochem Chamical Co.), Methocel
K100LV®, Methocel K4M® y Methocel K15M® (nombres de marcas, DOW
CHEMICAL CO.) o los tipos Metolose 90SH® prácticamente
equivalentes, por ejemplo Metolose 90SH100®, Metolose 90SH4.000® y
Metolose 90SH15.000® (nombres de marcas, Shin-Etsu
Chemical Co. Ltd.). Se usa aproximadamente el 5-50%
en peso, preferentemente el 10-40% en peso, de HPMC
basándose en el peso final del comprimido o relleno de
cápsula.
cápsula.
Otros excipientes son ciertas cargas,
lubricantes y agentes reguladores del flujo que asimismo pueden
ejercer un efecto, aunque pequeño, sobre la cinética de
liberación.
Las cargas son almidón de maíz, lactosa,
celulosa microcristalina, manitol o fosfato de dicalcio, y también
mezclas de los mismos. Es útil, por ejemplo, una mezcla de 75% de
lactosa y 25% de celulosa microcristalina, por ejemplo Cellactose®
(nombre de marca de Meggle GmbH). Las cargas deben seleccionarse
cuidadosamente en cantidades adecuadas y adaptarse exactamente a la
formulación específica. Además, debe prestarse atención a las
propiedades de compresión. Se usan en una cantidad que lleva el peso
del comprimido al 100%.
Los lubricantes son, por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico de una calidad adecuada, estearato de
calcio y mezclas de los mismos, prefiriéndose estearato de magnesio,
y se usan preferentemente en una cantidad del
0,1-1% basado en el peso final de la
formulación.
Los agentes adecuados que actúan sobre la
fluidez del polvo que va a encapsularse o comprimirse (agentes
reguladores del flujo) son, por ejemplo, dióxido de silicio
altamente disperso, preferentemente en una cantidad del
0,25-1% basado en el peso final de la
formulación.
Los comprimidos pueden proporcionarse con un
recubrimiento de película neutro o con un recubrimiento de película
que retrasa la liberación del ingrediente activo, es decir, que
produce un tiempo de demora. Se prefiere un recubrimiento de
película resistente al estómago.
Un recubrimiento de película que no tiene acción
retardante está constituido, por ejemplo, por formadores de
película, pigmentos, agentes antiadherentes y plastificantes. Un
formador de película tal puede estar constituido por constituyentes
de rápida disolución. En este caso se prefiere usar
hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad tipo 2910 USP XXII,
por ejemplo Methocel® E5 o E 15 (Dow Chemicals Ltd.) o Pharmacoat®
606 (Shin-Etsu).
Un recubrimiento de película que tiene acción
retardante puede estar constituido por polímeros insolubles en
agua, pero permeables al agua, que, como barrera de difusión, no
sólo ocasionan un tiempo de demora al principio, sino que también
afectan el comportamiento de hinchamiento del núcleo durante un
periodo prolongado como resultado de la permeación del agua
inicialmente alterada. Los polímeros insolubles en agua preferidos
son derivados insolubles en agua de ácido metacrílico, por ejemplo,
acrilato de metilo/etilo tal como Eudragit® RS o RL y Eudragit® NE
(nombres de marcas, Röhm Pharma GmbH) y mezclas de los mismos.
El recubrimiento de película también puede
contener excipientes habituales en procedimientos de recubrimiento
de película tales como pigmentos fotoprotectores, por ejemplo óxido
de hierro, en una cantidad de aproximadamente el
40-80%, o dióxido de titanio en una cantidad de
aproximadamente el 100-150%, agentes antiadherentes,
por ejemplo talco, en una cantidad de aproximadamente el
50-200%, y también plastificantes adecuados
adaptados al polímero de la serie de los polietilenglicoles, por
ejemplo PEG 400 o PEG 6.000, o citrato de trietilo en el caso de
películas basadas en derivados de ácido metacrílico tales como
Eudragit® RS/RL y NE en una cantidad de aproximadamente el
30-60% (los porcentajes están basados en cada caso
en la sustancia de recubrimiento seca). Si se usan dispersiones
acuosas de los tipos de Eudragit® dichos, entonces, por ejemplo, es
necesario Tween 80 como inhibidor de la agregación.
Para la preparación de los componentes en polvo
para rellenar las capsulas de gelatina dura es posible usar los
mismos componentes en polvo que los usados para la preparación de
comprimidos. La cinética de liberación en los comprimidos también
depende de la forma geométrica y el tamaño de los comprimidos. Se
prefieren comprimidos biconvexos que tienen un diámetro de
aproximadamente 5 - 11 mm, especialmente 7 - 9 mm, y un espesor de 3
- 10 mm, especialmente 6,8 mm.
Un comprimido preferido contiene, por
ejemplo:
- \bullet
- aproximadamente 250 mg de fenilbutirato de sodio,
- \bullet
- aproximadamente 146 mg de hidroxipropilmetilcelulosa tipo 2208 USP XXII de 100 ó 4000 cps,
- \bullet
- aproximadamente 261 mg de lactosa,
- \bullet
- aproximadamente de 30 a 60 mg, en particular 31,25 mg, de celulosa microcristalina (Avicel® PH 102, Select chemie, o Cellactose®, Meggle),
- \bullet
- aproximadamente 10 mg de aceite vegetal endurecido o, por ejemplo, talco,
- \bullet
- aproximadamente 1,5 mg de estearato de magnesio, y
- \bullet
- opcionalmente aproximadamente 1 mg de dióxido de silicio altamente disperso de manera que los núcleos preparados a partir de los mismos pesen aproximadamente 0,7 g.
Ventajosamente, varios de los 24.000 núcleos se
proveen de un recubrimiento de película, por ejemplo, usando una
dispersión coloidal que contiene aproximadamente 7.850 g de alcohol
isopropílico, aproximadamente 3.360 g de Eudragit®L 12.5,
aproximadamente 66 g de ftalato de dibutilo, aproximadamente 18,0 g
de Miglyol® 812 y aproximadamente 56 g de polietilenglicol PEG
400.
Para comprimidos que contienen 100 y 500 mg de
ingrediente activo deben usarse alícuotas correspondientes de los
excipientes.
Las formas de dosificación farmacéuticas
preferidas contienen 250 mg de 4-fenilbutirato de
sodio y son específicamente los comprimidos descritos en el Ejemplo
1.
En otra realización, la invención también se
refiere a un procedimiento para la preparación de una forma de
dosificación farmacéutica según la descripción anterior
caracterizado porque la forma de dosificación se prepara de un modo
convencional.
Si es necesario, los constituyentes de los
núcleos de comprimidos se muelen hasta el tamaño de partícula
deseado, se mezclan homogéneamente entre sí al mismo tiempo o en
una secuencia específica y opcionalmente se granulan mediante
humectación con agua, dispersión y secado de la masa granular. Si la
mezcla está granulada, a los gránulos pueden añadírsele después de
la granulación las cargas, agentes de flujo y lubricantes. La mezcla
de los constituyentes del núcleo se comprime para formar
comprimidos que tienen una dureza de aproximadamente
50-100 N, preferentemente 90 N, o pueden
introducirse como tales en capsulas de gelatina dura.
El recubrimiento de película se efectúa de un
modo convencional mezclando los constituyentes del recubrimiento de
película con agua, recubriendo los núcleos de comprimidos con el
mismo y secando a aproximadamente de 30 a 40ºC, preferentemente
aproximadamente 35ºC.
En otra realización, la invención se refiere al
uso de una forma de dosificación farmacéutica según la presente
invención para el tratamiento de enfermedades que pueden influirse
por dicha forma de dosificación que comprende la administración por
vía oral una o dos veces al día de una forma de dosificación
farmacéutica según la presente invención a un paciente en necesidad
de la misma y de ser tratado.
Dependiendo de la edad y el peso del paciente,
la naturaleza y gravedad de la enfermedad, además de la condición
general del paciente, y también de la sal del ácido 4- fenilbutírico
que va a administrarse, las formas de dosificación usadas contienen
aproximadamente de 100 a aproximadamente 1.000 mg, preferentemente
250 mg de ingrediente activo.
Las enfermedades que pueden influirse
beneficiosamente por la presente forma de dosificación incluyen en
particular hiperplasia benigna de próstata, cáncer, leucemias,
fibrosis quística, SIDA, enfermedades renales y hepáticas,
talasemia y trastornos del ciclo de la urea. Por ejemplo, el
tratamiento de un adenocarcinoma de próstata puede llevarse a cabo
administrando dos veces al día, por ejemplo por la mañana y por la
tarde, una formulación farmacéutica de comprimido que contiene 250
mg de 4-fenilbutirato de sodio. El efecto
terapéutico es evidente después del tratamiento de aproximadamente
un mes cuando los dolores desaparecen. El tratamiento puede
continuar durante varios meses o años hasta que se observe un
efecto satisfactorio o el paciente esté totalmente libre de la
enfermedad. El 4-fenilbutirato no ejerce efectos
secundarios incluso durante un largo periodo de tratamiento.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
pero no constituyen una limitación de la misma.
Una mezcla de 6.000,0 g de
4-fenilbutirato de sodio de Triple Crown America,
Inc., 6.280,0 g de lactosa monohidratada, 3.500,0 g de Methocel
K100 M Premium (Prochem) y 750,0 g de Avicel PH 102 (Select Chemie)
se humedecen con 4.000,0 g de agua purificada (agua purificada por
ósmosis inversa) y se secan en aire frío durante 18 horas. La
mezcla se fuerza a través de un tamiz IV mm y se seca de nuevo
durante 10 horas con aire de 40ºC. Una mezcla de 240,0 g de talco y
30,0 g de estearato de magnesio se mezcla durante 20 minutos y la
mezcla se prensa en comprimidos de 0,70 g cada uno, un espesor de
aproximadamente 6,8 mm y con una dureza de 90 Newton. Rendimiento:
24.000 núcleos de comprimidos.
El mezclado se lleva a cabo con una mezcladora
Diosna, el secado en un armario de secado Lükon, el tamizado con
una máquina de tamizado de Kohler & Bosshard y el prensado del
comprimido con una prensa para comprimidos EK II de Korsch.
Los núcleos se proporcionan con un recubrimiento
de película, por ejemplo, usando una dispersión coloidal que
contiene 7.850 g de alcohol isopropílico, 3.360 g de Eudragit L
12.5, 66 g de ftalato de dibutilo, 18,0 g de Miglyol 812 y 56 g de
polietilenglicol PEG 400. La suspensión se pulveriza a 3,5 atm (0,35
MPa) y 25ºC sobre los 24.000 núcleos. Los comprimidos recubiertos
de película se secan en un armario de secado con circulación de
aire durante al menos 4 horas a 35ºC.
A continuación se dan descripciones de
tratamientos y resultados de pruebas obtenidos de seres humanos
A continuación se dan descripciones de
tratamientos y resultados de pruebas obtenidos de pacientes
humanos.
Paciente nº 1, MM, nacido el 5 de febrero de
1909:
Este paciente presentó el 24 de abril de 1995 un
cáncer de próstata con un antígeno específico de próstata (PSA) de
36 \mug/l y con biopsias de próstata positivas que revelaban
adenocarcinoma de próstata. La gammagrafía ósea positiva reveló
múltiples metástasis óseas con columna lumbar y torácica, costillas
y pelvis. Debido a los progresivos dolores óseos se sometió a
orquiectomía bilateral en febrero de 1996. Estuvo libre de dolor
hasta noviembre de 1998 cuando de nuevo padeció dolores óseos
principalmente en su espalda. Entonces se trató por vía oral dos
veces al día con 250 mg de comprimidos de retardo de fenilbutirato
de sodio según el Ejemplo 1. Cuatro semanas después estaba libre de
dolor. Continuó con esta medicación hasta junio de 2001 sin ningún
otro síntoma del carcinoma de próstata. El PSA y la fosfatasa
alcalina siempre estuvieron dentro de límites normales. No se han
observado efectos secundarios atribuibles al tratamiento.
Una prueba diagnóstica en junio de 2002 no
reveló síntomas de signos de un carcinoma de próstata activo. Ahora
está en remisión completa sin mantenimiento durante 12 meses.
Paciente nº 2, KR, nacido el 24 de julio de
1919:
Este paciente presentó en marzo de 1997 una
fractura patológica de la 8ª vértebra torácica producida por
destrucción metastásica. Las múltiples biopsias de la próstata
ligeramente agrandada eran positivas para adenocarcinoma en ambos
lados. La gammagrafía ósea mostró múltiples captaciones en costillas
y vértebras. El 10 de abril de 1997 se sometió a orquiectomía
bilateral. De mayo de 1997 a septiembre de 2000 fue tratado por vía
oral dos veces al día con 250 mg de comprimidos de retardo de
4-fenilbutirato de sodio según el Ejemplo 1. El
último control en agosto de 2001 no reveló síntomas. La gammagrafía
ósea no mostró captaciones patológicas. El
4-fenilbutirato fue bien tolerado sin efectos
secundarios.
Después de 20 meses en remisión sin
mantenimiento falleció de una enfermedad secundaria. Su autopsia no
reveló tejido tumoral histológico en la próstata ni en ningún otro
sitio.
Paciente nº 3, M.W., nacido el 11 de marzo de
1911:
En octubre de 1997, una biopsia de la próstata
debida a PSA elevado (17,5 \mug/l) reveló un cáncer de próstata.
Se trató con un agonista de LH-RH (Decapeptyl
retard, mensualmente). Durante 1998, su fosfatasa alcalina empezó a
subir de 132 a 167 U/I (valor normal <110 U/I). Empezando en
noviembre de 1998, fue tratado por vía oral dos veces al día con
250 mg de 4-fenilbutirato de sodio según los
comprimidos de retardo del Ejemplo 1. Su PSA cayó a niveles
inmedibles y su fosfatasa alcalina cayó gradualmente a 114 U/I el 14
de diciembre de 1999. Nunca se quejó de dolor de huesos. Murió el
24 de abril de 2000 debido a un infarto con insuficiencia cardiaca
congestiva. El fenilbutirato fue bien tolerado sin efectos
secundarios.
Claims (21)
1. Una forma de dosificación farmacéutica
unitaria por vía oral de liberación prolongada en forma de polvo o
comprimido de un ácido 4-fenilbutírico, que es
adecuada para aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente
humano tras la administración por vía oral una o dos veces al día a
dicho paciente que comprende 20-80% en peso de una
sal de ácido 4-fenilbutírico terapéuticamente
eficaz, una matriz homogénea provista de 5-50% de
hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular en el intervalo de
20.000-250.000, 2-25% en peso de
excipientes farmacéuticamente aceptables que controlan la liberación
y opcionalmente otros componentes farmacéuticamente aceptables que
completan el peso de la forma de dosificación al 100%.
2. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 1, en la que la matriz homogénea está comprendida
por aproximadamente el 35% en peso de la sal de ácido
4-fenilbutírico.
3. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal de ácido
4-fenilbutírico es de tipo alcalino o
alcalinotérreo.
4. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal de
ácido 4-fenilbutírico es la sal de litio, sodio,
potasio, magnesio o calcio.
5. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sal de
ácido 4-fenilbutírico es la sal de sodio.
6. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la forma de
dosificación unitaria contiene de 50 a 1000 mg del ingrediente
activo.
7. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la forma de
dosificación unitaria contiene de 100 a 500 mg del ingrediente
activo.
8. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la forma de
dosificación unitaria contiene aproximadamente 250 mg del
ingrediente activo.
9. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la tasa de
liberación del ingrediente activo se prolonga durante un periodo de
6 a 12 horas.
10. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la tasa de
liberación del ingrediente activo se prolonga durante un periodo de
hasta 24 horas.
11. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la matriz
homogénea comprende hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular
de 20.000 a 250.000 y una viscosidad de 100-15.000
mPas.
12. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la matriz
homogénea comprende el 10-40% en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa.
13. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que los
comprimidos se proveen de un recubrimiento de película neutro o de
un recubrimiento de película que retrasa la liberación del
ingrediente activo.
14. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada
porque la liberación prolongada se logra mediante
hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de
20.000-120.000 y una viscosidad de
100-1500 mPas.
15. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada
porque comprende
- -
- aproximadamente 250 mg de fenilbutirato de sodio,
- -
- aproximadamente 146 mg de hidroxipropilmetilcelulosa tipo 2208 USP XXII de 100 o 4000 mPas,
- -
- aproximadamente 261 mg de lactosa,
- -
- aproximadamente de 30 a 60 mg, en particular 31,25 mg, de celulosa microcristalina,
- -
- aproximadamente 10 mg de aceite vegetal endurecido o talco,
- -
- aproximadamente 1,5 mg de estearato de magnesio, y
- -
- opcional y aproximadamente 1 mg de dióxido de silicio altamente disperso,
de manera que los núcleos preparados a partir de
los mismos pesen aproximadamente 0,7 g
indicando el término "aproximadamente" una
desviación admisible de entre +/- el 5 y el 10%.
16. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada
porque comprende
- -
- 250 mg de fenilbutirato de sodio,
- -
- 146 mg de hidroxipropilmetilcelulosa tipo 2208 USP XXII de 100 ó 4000 cps,
- -
- 261 mg de lactosa,
- -
- 31,25 mg de celulosa microcristalina,
- -
- 10 mg de aceite vegetal endurecido o talco,
- -
- 1,5 mg de estearato de magnesio, y
- -
- opcionalmente 1 mg de dióxido de silicio altamente disperso,
de manera que los núcleos preparados a partir de
los mismos pesen 700,75 ó 699,75 mg.
17. Una forma de dosificación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada
porque 24.000 núcleos se proveen de un recubrimiento de película
producido a partir de aproximadamente 7.850 g de alcohol
isopropílico, aproximadamente 3.360 g de Eudragit® L 12.5,
aproximadamente 66 g de ftalato de dibutilo, aproximadamente 18,0 g
de Miglyol®812 y aproximadamente 56 g de polietilenglicol PEG
400.
18. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la forma de
dosificación se prepara de un modo convencional.
19. El uso de una forma de dosificación
farmacéutica como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para
aliviar y curar diversas enfermedades de un paciente con la
administración por vía oral una o dos veces al día a dicho
paciente.
20. El uso de una forma de dosificación
farmacéutica como se define en la reivindicación 19 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperplasia
benigna de próstata, cáncer, leucemias, fibrosis quística, SIDA,
enfermedades renales o hepáticas, talasemia o trastornos del ciclo
de la urea para la administración por vía oral dos veces al día de
una dosis terapéuticamente eficaz de entre 40 y 2000 mg de la misma
a un paciente.
21. El uso de una forma de dosificación
farmacéutica como se define en la reivindicación 20 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de adenocarcinoma
de próstata para la administración por vía oral dos veces al día de
250 mg de 4-fenilbutirato de sodio de la misma a un
paciente.
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| US20070004805A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Navinta Llc | Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate |
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| US20070202164A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Andrographis Extract Formulations |
| FR2959129B1 (fr) * | 2010-04-21 | 2013-02-01 | Lucane Pharma | Particules comprenant du 4-phenylbutyrate de sodium, procede de preparation et utilisations |
| EP2389932A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Lunamed AG | Compositions for use in genetic disorders comprising 4-phenyl-butyric acid and its salts |
| EP2397458A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
| EP2599483A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Lunamed AG | 4-Phenylbutyric acid formulation |
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| EP2599481A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Lunamed AG | 4-phenylbutyric acid for the treatment or prevention of various diseases |
| EP2599767A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Lunamed AG | Phenylbutyl-derivatives |
| EP2599482A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Lunamed AG | Low dose therapeutic use of glyceryl tri-(4-phenylbutyrate) |
| EP2607366A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Lunamed AG | Glycerol phenyl butyrate esters |
| EP2607367A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Lunamed AG | Glycerol phenyl butyrate derivatives |
| EP2698156A1 (en) | 2012-08-16 | 2014-02-19 | Lunamed AG | Phenylbutyric acid for chemoprevention |
| EP2698155A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-19 | Lunamed AG | Pharmaceutical unit dosage form comprising 4-phenylbutyric acid |
| RU2635539C2 (ru) * | 2016-03-10 | 2017-11-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук | Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью |
| WO2017160345A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Acer Therapeutics Inc. | Palatable compositions including sodium phenylbutyrate and uses thereof |
| CN106109429A (zh) * | 2016-07-26 | 2016-11-16 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种苯丁酸钠片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
| US5605930A (en) | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| US5635532A (en) | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
| US6037376A (en) | 1991-10-21 | 2000-03-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for therapy of cancer |
| AU2804592A (en) * | 1991-10-21 | 1993-05-21 | Dvorit Samid | Compositions and methods for therapy and prevention of cancer, aids, and anemia |
| AU7973994A (en) | 1993-10-13 | 1995-05-04 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for hiv infection |
| US5569680A (en) | 1995-02-13 | 1996-10-29 | Trustees Of The Univ. Of Penna | Method of treating inflammatory bowel disease with tributyrin |
| US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| US5912269A (en) | 1996-04-30 | 1999-06-15 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Butyrate prodrugs derived from lactic acid |
| US5763488A (en) | 1995-10-30 | 1998-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions using butyrate esters of threitol |
| US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US5939455A (en) | 1997-03-11 | 1999-08-17 | Beacon Laboratories, Inc. | Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives |
| AU749032B2 (en) * | 1997-06-13 | 2002-06-20 | Johns Hopkins University, The | Therapeutic nanospheres |
| US5972995A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-26 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Compositions and methods for cystic fibrosis therapy |
| WO1999026657A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
| US6262116B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Transcription therapy for cancers |
| WO2000018394A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | The Johns Hopkins University | Adrenoleukodystrophy treatments and drug screening |
| AU3757600A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oral low dose butyrate compositions |
| US6403646B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-06-11 | David H. Perlmutter | Method for the treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency and related pathologies |
| AU4517201A (en) | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Vanderbilt University | Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism |
| US6656912B2 (en) | 2000-01-20 | 2003-12-02 | Washington University In St. Louis | Methods to treat α1-antitrypsin deficiency |
| FR2810547B1 (fr) | 2000-06-22 | 2004-01-30 | Pasteur Institut | Utilisation d'acides en c2-c10 pour la prevention des infections a bacteries a gram negatif |
| US6987131B1 (en) | 2000-06-26 | 2006-01-17 | Burzynski Stanislaw R | Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia |
| WO2002028348A2 (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-11 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
| AU2002243231A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-07-24 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
| MXPA03006321A (es) | 2001-01-16 | 2003-10-06 | Genset Sa | Tratamiento de trastornos del sistema nervioso central usando antagonistas de d-aminoacido oxidasa y d-aspartato oxidasa. |
| US20030166554A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| WO2002056823A2 (en) | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Arnold Hoffman | Redox therapy for tumors |
| EP1232746B1 (en) | 2001-02-14 | 2006-06-14 | Forte IQ B.V. | Pharmaceutical composition comprising xanthan gum |
| US6495719B2 (en) | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
| US7312247B2 (en) | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| AU2002250401A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-08 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| EP1249246B1 (en) | 2001-04-10 | 2005-09-28 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Use of an histone deacetylase inhibitor for the treatment of diseases associated with an hpv infection |
| US20040142859A1 (en) | 2002-05-02 | 2004-07-22 | Steffan Joan S. | Method for treating neurodegenerative, psychiatric, and other disorders with deacetylase inhibitors |
| WO2002090534A1 (en) | 2001-05-02 | 2002-11-14 | The Regents Of The University Of California | Method for treating neurodegenerative, psychiatric and other disorders with deacetylase inhibitors |
| US6372938B1 (en) | 2001-05-21 | 2002-04-16 | Stanislaw R. Burzynski | Synthesis of 4-phenylbutyric acid |
| EP1291015A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-03-12 | Lunamed AG | Dosage forms having prolonged active ingredient release |
| US6958352B2 (en) | 2002-02-08 | 2005-10-25 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto |
| WO2003083067A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease |
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