CN101485644A - 一种新型控释胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型控释胶囊剂及其制备方法，该胶囊剂同时拥有速释和控释部分，制备工艺简单、药物选择范围广。本发明涉及的这种新型控释胶囊剂，由胶囊囊帽和控释胶囊囊体组成，胶囊囊帽为市售的普通胶囊壳，控释胶囊囊体为一种渗透泵控释胶囊，可用于灌装化学药物、中药、生物制品药物等，药物分别灌装于胶囊囊帽和控释胶囊囊体中。实验显示，本胶囊剂具有使药物快速释放并且剩余药物释放速率恒定。

Description

一种新型控释胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种新型的带速释的控释胶囊剂及其制备方法。该发明的控释制剂可用于化学药物、中药、生物制品药物、营养物质等，药物首先释放一个初始剂量，剩余部分药物的释放速率恒定。

背景技术

缓/控释制剂的研发已成为当今世界医药研发的热门。缓/控释制剂可按需要在预定期间内缓慢的释放药物，为人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其中控释制剂的药物释放比缓释制剂的药物释放更平稳，连续服药时药物的“峰谷”现象更小，药物副作用也更低，因此特别适用于需长期用药的病人和需要平稳控制病情的药物。

常规控释制剂一般能控制药物的零级或接近零级释放速率，但在药物释放的初始阶段药物释放较少，血药浓度较低，只有过了较长时间，体内血药浓度才能达到药物治疗的最低有效血药浓度，才能起到治疗作用，因此药物的起效一般较慢。为了快速达到药物的治疗剂量，因此需要在第一次缓控释给药的时候，加服一个初始剂量，使血药浓度快速达到治疗浓度，患者往往由于不会控制服药剂量或错过服药时间而导致没有达到最佳治疗效果。

为了方便患者服药，本发明设计了一种新型带速释部分的控释胶囊剂，该控释胶囊剂是由普通胶囊囊帽和控释胶囊囊体两部分组成，普通胶囊囊帽部分灌装药物的速释部分，控释胶囊囊体部分灌装药物的控释部分，该控释胶囊囊体部分药物释放是以渗透泵原理制备的渗透泵控释制剂。

渗透泵制剂属于药物制剂中的控释制剂，系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种缓/控释制剂。

渗透泵制剂中目前最常见的为渗透泵片剂，为含药片芯外包一层可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，通过在膜上用激光开一小孔制成。当药物进入胃肠道后，衣膜选择性地使水透入溶解药物，使药片内部渗透压高于外部胃肠液，药物溶液以内外渗透压差(浓度差)为动力，自小孔中缓慢释放出来。因此，渗透泵制剂具有持续缓慢控制药物释放的功能，且药物的释放速度恒定，不受胃肠道pH环境、胃肠道蠕动等影响，药物吸收速度主要受药物释放速度限制，因此血药浓度波动范围小，避免产生血药浓度峰谷现象，可降低药物的不良反应，提高药物疗效。目前已研究开发的口服渗透泵型制剂有单室和多室渗透泵片。口服缓/控释渗透泵制剂由于服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠而备受人们青睐。

对于渗透泵制剂，国内已有(1)难溶性药物的单层芯渗透泵片及其制备方法(ZL 2004100818412.4)，(2)阿魏酸钠渗透泵型控释制剂和制备方法(ZL03144250.1)，(3)灯盏花素渗透泵控释制剂(ZL 200310108570.4)等多种专利授权，但均为制备成渗透泵片，处方、工艺复杂；相关胶囊的专利也有(1)一种胶囊体及其制备方法和用途(ZL 00124811.1)，(2)植物纤维硬胶囊壳及其制备方法(ZL 200510059670.1)，(3)巴洛沙星胶囊及其制备方法(ZL200510105798.7)等授权，但研究内容也仅限于对普通胶囊壳进行包衣、或将普通胶囊囊材明胶换成植物性可水溶性囊壳材料、或将药物灌装至普通胶囊壳中，无控释效果。本新型控释胶囊与渗透泵片剂相比，具有能使药物速释和控释结合，药物选择范围大、处方简单、制备工艺简单、成本低、效率高等优点，与普通胶囊相比，本胶囊能使药物部分控释。

本专利发明人前期已经申请的专利：一种渗透泵控释胶囊壳及其制备方法(申请号：200810062288.X)涉及一种带释药孔的渗透泵控释胶囊，但不含速释部分。

常规渗透泵控释制剂(无论单室或是多室渗透泵片)，均具有对设备要求高、制备工艺复杂、药物限制因素多等缺点。片芯的制备就是一个复杂的工艺过程，片剂因其复杂的工艺过程，决定了片剂的处方中必须加一定的粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，而胶囊剂制备工艺简单，渗透泵片剂由于受片体积、药物溶解度限制，因此一般适合于剂量小、溶解度适中(50～300g·L～1水)的药物，剂量大、溶解度过高或过低的药物，均不适于制备成渗透泵片。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种同时拥有速释和控释部分、制备简单、药物选择范围广，并能快速起效，药物持久释放、达到速效和长效效果的控释制剂及其制备方法。

本发明的优势：(1)含速释部分，本制剂带一个药物的速释部分，相当于是给药时的首剂量，可以使部分药物快速释放，快速吸收，迅速达到治疗浓度，因此比常规控释制剂起效更快，药效更持久；(2)制备工艺相对简单，没有渗透泵片制备所需要的片芯的制备、包衣和激光打孔等复杂过程，成本较低。(3)药物选择范围大，渗透泵胶囊剂可以通过选择不同的胶囊壳大小，安排药物的主药含量，对不同溶解度的药物，可以通过调节胶囊壳内环境的pH值或同离子情况，选择不同的渗透促进剂、释药孔大小，来调控药物释放速度的快慢。因此渗透泵胶囊剂可使药物的选择范围比渗透泵片要广，为一些不适合制成渗透泵片剂的药物制备成渗透泵制剂提供了新的方法。(4)处方简单，无需压片，即可灌装，大大简化辅料选择，节省成本，简化工艺操作，提高生产效率。(5)相对于普通胶囊，本发明制备的胶囊剂可避免药物与胃肠道表面直接接触，有利于降低药物对胃肠道的刺激。(6)药物起效快、作用持久、疗效稳定、毒副作用小，而普通胶囊壳无法控制药物释放速度，常规控释制剂不含有速释部分。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的控释胶囊剂由胶囊囊帽和控释胶囊囊体组成，药物分别灌装于胶囊囊帽和控释胶囊囊体中，胶囊囊帽为市售的普通胶囊壳，控释胶囊囊体为一种渗透泵控释胶囊，包括控释囊体和内置控释囊帽，并在控释胶囊上有释药孔，释药孔孔径范围：0.01～3.0mm，按重量百分比控释胶囊囊体含有如下组分：

控释囊体材料         20％～99.96％

致孔剂               0.02％～45％

增塑剂               0.02％～35％

其它辅料             适量

其中囊壳材料包括：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸—聚乙醇酸共聚物、聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯衍生物。

致孔剂包括：氯化钠、氯化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、磷酸氢二钠、聚乙二醇类、聚维酮类、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素。

增塑剂包括：甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻对甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三羟甲基丙烷、三醋精、钛酸四异丙酯、N-乙基邻对甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀酸酸酐、己二酸二甲酯、已二酸二辛酯、已二酸二丁酯、均苯四酸四辛酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三丁酯、偏苯三酸三辛酯、对苯二甲酸二辛酯、对甲苯磺酰胺、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、环氧大豆油、椰子油、妥尔油、蓖麻油、季戊四醇四硬酸酯。

其他辅料为胶囊壳制备所经常添加的封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂，其他辅料包括：乙基纤维素、醋酸纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、钛白粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精。

制备控释胶囊囊体使用的溶剂包括：丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、丙二醇、异丙醇、四氢呋喃。

新型控释胶囊剂中的速释部分囊帽和控释胶囊体均可以采用常规的胶囊壳制备方法制备，控释胶囊体的一种制备方法为：将处方量的囊壳材料与粘合剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂溶解于溶剂中，通过蘸胶工艺制坯，干燥箱中或室温下干燥，干燥后在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，可用水溶性材料将释药孔密封，通过拔壳，切割，整理，即得控释胶囊体的帽和主体部分。

控释胶囊体的外表面任意部位可用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，释药孔数目为1～1000个，释药孔孔径为0.01～3.0mm。释药孔可以采用一定的材料将其密封，以防药物泄漏，该封口材料包括：明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普。

本发明可发挥药物的速释和控释两种作用，含有药物的速释囊帽部分可在水、人工胃液、人工肠液中迅速溶解，释放药物起效；含有药物的控释胶囊部分在水、人工胃液、人工肠液中均不溶解，水等小分子溶液能够透过囊壳进入胶囊，随着囊壳内药物的溶解，渗透压提高，药物可以通过小孔释放出来。本制剂可根据患者需要，将药物设计成一天给药一次、或一天给药两次的胶囊剂。

附图说明：

图1是新型控释胶囊剂的结构示意图(普通囊帽1，控释胶囊囊体2，释药孔3)

图2是根据实施例1制备的扑热息痛新型控释胶囊剂的药物释放曲线图

具体实施方式：

实施例1：

控释胶囊囊体组成：

制备工艺：控释胶囊囊体的制备：先将醋酸纤维素溶于丙酮：无水乙醇＝4：1的溶剂中，加入聚乙二醇-400和聚乙二醇-2000作增塑剂和致孔剂，通过蘸胶工艺制坯，干燥，用机械打孔方法在囊体上制备一个直径1.0mm的释药孔，封上明胶液烘干，拔壳，切割，整理，分别得到控释胶囊囊体的帽和主体。

以扑热息痛为模型药物，扑热息痛原料药30mg，以粉末形式填入普通胶囊囊帽；另将扑热息痛原料药70mg，氯化钠35mg混合，以粉末形式填入控释胶囊囊体中，控释胶囊囊体用与囊材相同胶液封口；再将普通胶囊囊帽和控释胶囊囊体相嵌套形成完整胶囊剂。

在水中进行药物释放度试验，释放条件为：蒸馏水900ml，温度37℃±0.5℃，转速100r/min，药物的释放曲线见图2。

实施例2：

控释胶囊囊体组成：

制备工艺：控释胶囊囊体的制备：先将醋酸纤维素溶于丙酮中，加入聚乙二醇-200和PVP-K30、聚乙二醇-4000为增塑剂和致孔剂，制备工艺同例1，用机械打孔方法在囊体上制备一个直径0.8mm的释药孔，封上明胶液烘干，拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

以扑热息痛为模型药物，扑热息痛原料药30mg，以粉末形式填入普通胶囊囊帽；另将扑热息痛原料药70mg，蔗糖70mg混合，以粉末形式填入控释胶囊囊体中，控释胶囊囊体用与囊材相同胶液封口；再将普通胶囊囊帽和控释胶囊囊体相嵌套形成完整胶囊剂。

实施例3：

控释胶囊囊体组成：

制备工艺：控释胶囊囊体的制备：先将乙基纤维素溶于95％乙醇中，加入聚乙二醇-400和羧甲基纤维素钠作为增塑剂和致孔剂，加入二氧化钛搅匀，制备工艺同例1，用机械打孔方法在囊体上制备一个直径1.0mm的释药孔，封上明胶液。

以盐酸沙格雷酯为模型药物，盐酸沙格雷酯原料药30mg，以粉末形式填入普通胶囊囊帽；另将盐酸沙格雷酯原料药70mg，乳糖60mg混合，以粉末形式填入控释胶囊囊体中，控释胶囊囊体用与囊材相同胶液封口；再将普通胶囊囊帽和控释胶囊囊体相嵌套形成完整胶囊剂。

实施例4：

控释胶囊囊体组成：

制备工艺：控释胶囊囊体的制备：先将乙基纤维素溶于99％无水乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素作为致孔剂，以甘油作为增塑剂，等乙基纤维素完全溶解后，超声除尽气泡，通过蘸胶工艺制坯，干燥，用机械打孔方法制备一个直径0.4mm的释药孔，拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

以马来酸氯苯那敏为模型药物，马来酸氯苯那敏原料药2mg，与淀粉50mg混合，以粉末形式填入普通胶囊囊帽；另将马来酸氯苯那敏原料药5mg，氯化钠80mg混合，以粉末形式填入控释胶囊囊体中，控释胶囊囊体用与囊材相同胶液封口；再将普通胶囊囊帽和控释胶囊囊体相嵌套形成完整胶囊剂。

Claims (8)

1、一种新型控释胶囊剂，其特征在于：由胶囊囊帽和控释胶囊囊体组成，药物分别灌装于胶囊囊帽和控释胶囊囊体中，囊帽为市售的普通胶囊壳，控释胶囊囊体为一种渗透泵控释胶囊，包括帽和主体，并在控释胶囊囊体上有释药孔，释药孔孔径范围：0.01～3.0mm，按重量百分比控释胶囊囊体含有如下组分：

控释囊体材料    20％～99.96％

致孔剂          0.02％～45％

增塑剂          0.02％～35％

其它辅料        适量

2、根据权利要求1所述的一种新型控释胶囊剂，其特征在于：控释囊体材料为：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯衍生物其中的一种或几种组合。

3、根据权利要求1所述的一种新型控释胶囊剂，其特征在于：致孔剂为：氯化钠、氯化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、磷酸氢二钠、聚乙二醇类、聚维酮类、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素其中的一种或几种组合，以调节释药速率。

4、根据权利要求1所述的一种新型控释胶囊剂，其特征在于：增塑剂为：甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻对甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三羟甲基丙烷、三醋精、钛酸四异丙酯、N-乙基邻对甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀酸酸酐、已二酸二甲酯、已二酸二辛酯、已二酸二丁酯、均苯四酸四辛酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三丁酯、偏苯三酸三辛酯、对苯二甲酸二辛、对甲苯磺酰胺、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、环氧大豆油、椰子油、妥尔油、蓖麻油、季戊四醇四硬酸酯其中的一种或几种组合。

5、根据权利要求1所述的一种新型控释胶囊剂，其特征在于：其他辅料为胶囊壳制备所经常添加封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂，其他辅料包括：乙基纤维素、醋酸纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、钛白粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精。

6、根据权利要求1所述的一种新型控释胶囊剂，其特征在于：控释胶囊囊体制备使用的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、丙二醇、异丙醇、四氢呋喃其中的一种或几种组合。

7、如权利要求1～6所述的一种新型控释胶囊剂的制备方法，其特征在于：新型控释胶囊剂中的速释部分囊帽和控释胶囊体均可以采用常规的胶囊壳制备方法制备，控释胶囊体的一种制备方法为：将处方量的囊壳材料与粘合剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂溶解于溶剂中，通过蘸胶工艺制坯，干燥箱中或室温下干燥，干燥后在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，可用水溶性材料将释药孔密封，通过拔壳，切割，整理，即得控释胶囊体的帽和主体部分。

8、根据权利要求7所述的一种新型控释胶囊剂的制备方法，其特征在于：控释胶囊体的外表面任意部位可用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，释药孔数目为1～1000个，释药孔孔径为0.01～3.0mm，释药孔可以采用一定的材料将其密封，以防药物泄漏，该封口材料为：明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普其中的一种或几种组合。

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