CN101301281A - 一种渗透泵控释胶囊壳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种渗透泵控释胶囊壳及其制备方法，该胶囊壳具有制备工艺简单、药物选择范围广、并能使药物达到控释效果。本发明涉及的这种渗透泵控释胶囊壳，由囊帽和囊体组成，并在胶囊壳上有释药孔，可用于灌装化学药物、中药、生物制品药物等，能控制药物释放速率，药物释放速率恒定。本发明渗透泵胶囊壳可以采用常规的胶囊壳制备方法制备，在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，通过灌装药物试验显示，本胶囊壳具有使药物释放速率恒定的特点。

Description

一种渗透泵控释胶囊壳及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种新型渗透泵控释胶囊剂型的囊壳及其制备方法。该发明的胶囊可用于灌装化学药物、中药、生物制品药物等，能控制药物释放速率，药物释放速率恒定。

背景技术

缓/控释制剂的研发已成为当今世界医药研发的热门。缓/控释制剂可按需要在预定期间内为人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持在有效血液浓度达较长的时间，而不像普通制剂那样较快地下降，从而可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人，因而受到患者和医药生产企业的欢迎。全世界已有多种缓控释制剂上市。这些药物新剂型、新制剂的上市，既为临床给药提供了优质的产品，又为企业带来了巨大的经济效益。

渗透泵制剂属于药物制剂中的缓/控释制剂，系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种缓/控释制剂。

渗透泵制剂中目前最常见的为渗透泵片剂。渗透泵片大小及形态与普通片剂相同，将固体药物与赋形剂压成药物的芯，外包一层可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光开一小孔(或加入水溶性致孔剂)制成。当药物进入胃肠道后，衣膜选择性地使水透入溶解药物，使药片内部渗透压高于外部胃肠液，且药物不能透过包衣膜释放，药物溶液只能自小孔中缓慢释放出来。因此，渗透泵制剂具有持续缓慢控制药物释放的功能，且药物的释放速度恒定，不受胃肠道pH环境、胃肠道蠕动等影响，药物吸收速度主要受药物释放速度限制，因此血药浓度波动范围小，避免产生血药浓度峰谷现象，可降低药物的不良反应，提高药物疗效。目前已研究开发的口服渗透泵型制剂有单室和多室渗透泵片。单室渗透泵片包括普通型、具有半渗透性和肠溶性混合包衣材料型、具有不同渗透性多层包衣膜型，和具有多层复合材料包衣型等；多室渗透泵制剂包括具有类似活塞推动力添加剂成分的渗透泵、具有柔软隔膜的双室渗透泵和微型渗透泵等。口服缓/控释渗透泵制剂由于服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠而备受人们青睐。

但无论是单室还是多室渗透泵片，均具有对设备要求高、制备工艺复杂、药物限制因素多等缺点。与之相比，渗透泵控释胶囊剂优势明显：(1)制备工艺相对简单。渗透泵片的制备中，一个片芯的制备就是一个复杂的工艺过程，包括原辅料的粉碎，过筛，混合，制粒，烘干，整粒，加润滑剂，压片；压片时也有压力、速度、冲模的选择等问题；压成的片剂还有松片、裂片、硬度过大、花斑、粘冲、重量差异等问题；片芯处方复杂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、渗透促进剂等。片芯完成后，再进行渗透泵衣膜的包衣，包衣膜处方和工艺的选择也是一个复杂的过程，而且制备过程中一般需要借助激光打孔机制备释药孔，因此工艺复杂、成本高昂。而渗透泵胶囊剂，只需选择适合囊材和工艺制备渗透泵胶囊壳，如采用一定的囊材和附加剂，通过一定的蘸胶工艺，制备得到渗透泵控释胶囊壳，再通过机械或激光打孔制备相应的释药孔，在释药孔上封上可溶性材料，即可作为渗透泵胶囊剂的囊壳了；在胶囊内药物填充时，只需按胶囊剂的制备原理，将药物与一定的渗透促进剂混合，通过制粒或不制粒，灌入胶囊壳中，密封后即可得渗透泵胶囊剂。此渗透泵制剂中药物与胶囊壳可以分别单独制备，制备过程中无需压片和包衣工序。(2)药物选择灵活。渗透泵片剂由于受片体积、药物溶解度的限制，因此一般适合于剂量小、溶解度适中(50～300g·L^～1水)的药物，剂量大、溶解度过高或过低的药物，均不适于制备成渗透泵片。而渗透泵胶囊剂可以通过选择不同的胶囊壳大小，来安排药物的主药含量，对不同溶解度的药物，可以通过调节胶囊壳内环境的pH值或同离子情况，选择不同的渗透促进剂、释药孔大小，来调控药物释放速度的快慢。因此渗透泵胶囊剂可使药物的选择范围比渗透泵片要广，为一些不适合制成渗透泵片剂的药物制备成渗透泵制剂提供了新的方法。(3)处方简单。片剂因其复杂的工艺过程，决定了片剂的处方中必须加一定的粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，而胶囊剂制备工艺简单，无需压片，即可灌装，因此大大简化辅料选择，节省成本，简化工艺操作，提高生产效率。其他，制备成胶囊剂也可以避免药物与胃肠道表面直接接触，有利于降低药物对胃肠道的刺激等。

对于渗透泵制剂，国内已有(1)难溶性药物的单层芯渗透泵片及其制备方法(ZL 2004100818412.4)，(2)阿魏酸钠渗透泵型控释制剂和制备方法(ZL03144250.1)，(3)灯盏花素渗透泵控释制剂(ZL 200310108570.4)等多种专利授权，但均为制备成渗透泵片，处方、工艺复杂；相关胶囊的专利也有(1)一种胶囊体及其制备方法和用途(ZL 00124811.1)，(2)植物纤维硬胶囊壳及其制备方法(ZL 200510059670.1)，(3)巴洛沙星胶囊及其制备方法(ZL200510105798.7)等授权，但研究内容也仅限于对普通胶囊壳进行包衣、或将普通胶囊囊材明胶换成植物性可水溶性囊壳材料、或将药物灌装至普通胶囊壳中，无控释效果。本渗透泵胶囊与渗透泵片剂相比，具有药物选择范围大、处方简单、制备工艺简单、成本低、效率高等优点，与普通胶囊相比，本胶囊水、人工胃液和人工肠液均不溶，并含有释药小孔。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种制备简单、药物选择范围广，并能使药物释放持久、达到控释效果的渗透泵控释胶囊壳及其制备方法。

本发明的目的是这样来实现的：

本发明的胶囊壳由囊帽和囊体组成，囊壳材料按重量百分比含有如下组分，并在胶囊上有释药孔，释药孔孔径范围：0.01～5.0mm。

组分：

起控释作用的囊壳材料       10％～99.96％

致孔剂                     0.02％～20％

增塑剂                     0.02％～70％

其它辅料                   适量

其中起控释作用的囊壳材料为：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯衍生物其中的一种或几种组合。

致孔剂成分为：氯化钠、氯化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、磷酸氢二钠、聚乙二醇类、甲基纤维素其中的一种或几种组合，以调节释药速率。

起增塑剂作用的辅料为：甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻对甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三羟甲基丙烷、三醋精、钛酸四异丙酯、N-乙基邻对甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀酸酸酐、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、己二酸二丁酯、均苯四酸四辛酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三丁酯、偏苯三酸三辛酯、对苯二甲酸二辛酯、对甲苯磺酰胺、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、环氧大豆油、椰子油、妥尔油、蓖麻油、季戊四醇四硬酸酯其中的一种或几种组合。

其他辅料为胶囊壳制备所经常添加的一些常规辅料，作为封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂使用，其他辅料为：明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、钛白粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精其中的一种或几种组合。

胶囊壳制备的起控释作用的囊壳材料、致孔剂、增塑剂、封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂的溶剂为：丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、丙二醇、异丙醇、四氢呋喃其中的一种或几种组合。

本发明渗透泵胶囊壳可以采用常规的胶囊壳制备方法制备，在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，其中一种的制备方法为：将处方量的囊壳材料与粘合剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂溶解于溶剂中，通过蘸胶工艺制坯，干燥箱中或室温下干燥，干燥后在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，可用水溶性材料将释药孔密封，通过拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

胶囊壳的任意部位可用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，释药孔数目为1～1000个，释药孔孔径为0.01～5.0mm。释药孔可以采用一定的材料将其密封，以防药物泄漏，该封口材料为明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普其中的一种或几种组合。

本发明的优点是：与普通胶囊壳相比，本胶囊壳在水、人工胃液、人工肠液中均不溶解，水等小分子溶液能够透过囊壳进入胶囊，药物分子不能透过胶囊壳，但是随着囊壳内药物的溶解，渗透压的提高，药物可以通过小孔释放出来。因此，药物和辅料(包括渗透促进剂)混合填充入该胶囊中，无论在体外还是进入体内，药物的释放速度均仅受囊壳内外渗透压的控制，不受外界环境的影响，药物释放缓慢而且恒定，速度可控，可根据患者需要，将药物设计成一天给药一次、或一天给药两次的胶囊剂，使药物作用持久、疗效稳定、毒副作用小。而普通胶囊壳无法控制药物释放速度，一般也均易溶于人工胃液或人工肠液中。

附图说明：

图1是本发明的渗透泵胶囊壳示意图

图2是根据实施例1制备的扑热息痛控释胶囊剂的药物释放曲线图

图3是根据实施例2制备的扑热息痛控释胶囊剂的药物释放曲线图

具体实施方式：

见图1，该胶囊壳由囊帽1，囊体2和释药孔3组成，该胶囊壳可用于灌装化学药物、中药、生物制品药物等，能控制药物释放速率，药物释放速率恒定。

实施例1：

胶囊壳组成：

醋酸纤维素        15g

聚乙二醇-200      1.5g

柠檬酸三丁酯            1.5g

二氧化钛                0.5g

明胶                    适量

                              

制备胶囊壳              100粒

制备工艺：先将醋酸纤维素溶于丙酮中，加入聚乙二醇和柠檬酸三丁酯作为增塑剂，将称量后的二氧化钛放入其中，搅匀，静置除尽气泡。通过蘸胶工艺制坯，干燥，用机械打孔方法在囊体上制备一个直径1.0mm的释药孔，封上明胶液烘干，拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

以扑热息痛为模型药物，扑热息痛∶氯化钠＝2∶1混合，扑热息痛为100mg，以粉末形式填充入胶囊壳中，在水中进行药物释放度试验，释放条件为：蒸馏水900ml，温度37℃±0.5℃，转速100r/min，药物的释放曲线见图2。

实施例2：

胶囊壳组成：

醋酸纤维素                    15g

蓖麻油                        2.0g

柠檬酸三乙酯                  1.0g

明胶                          适量

                                    

制备胶囊壳                    100粒

制备工艺：先将醋酸纤维素溶于丙酮中，加入蓖麻油和柠檬酸三乙酯作为增塑剂，制备工艺同例1，用机械打孔方法在囊体和囊帽上各制备一个直径0.5mm的释药孔，封上明胶液烘干，拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

以扑热息痛为模型药物，扑热息痛∶蔗糖＝1∶1混合，扑热息痛为100mg，填充入该胶囊中，在水中进行药物释放度试验，释放条件为：蒸馏水900ml，温度37℃±0.5℃，转速100r/min，药物的释放曲线见图3。

实施例3：

胶囊壳组成：

乙基纤维素                    25g

聚乙二醇-400                  2.0g

邻苯二甲酸二丁酯              1.5g

二氧化钛                      0.5g

明胶                          适量

                                        

制备胶囊壳                    100粒

制备工艺：先将乙基纤维素溶于95％乙醇中，加入聚乙二醇-400和邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂，加入二氧化钛搅匀，制备工艺同例1，用机械打孔方法在囊体上制备一个直径1.0mm的释药孔，封上明胶液。

实施例4：

胶囊壳组成：

醋酸纤维素                15g

微粉化蔗糖粉              1.5g

邻苯二甲酸二丁酯          1.0g

                                  

制备胶囊壳                100粒

制备工艺：先将醋酸纤维素溶于丙酮中，加入微粉化蔗糖粉作为致孔剂，以邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂，等醋酸纤维素完全溶解后，超声除尽气泡，通过蘸胶工艺制坯，干燥，用机械打孔方法制备一个直径0.4mm的释药孔，拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

Claims (8)

1、一种渗透泵控释胶囊壳，由囊帽和囊体组成，其特征在于：囊壳材料按重量百分比含有如下组分，并在胶囊壳上有释药孔，释药孔孔径范围：0.01～5.0mm。

组分：

起控释作用的囊壳材料    10％～99.96％

致孔剂                  0.02％～20％

增塑剂                  0.02％～70％

其它辅料                适量

2、根据权利要求1所述的一种渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：起控释作用的囊膜材料为：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯衍生物其中的一种或几种组合。

3、根据权利要求1所述的一种渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：致孔剂成分为：氯化钠、氯化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、磷酸氢二钠、聚乙二醇类、甲基纤维素其中的一种或几种组合，以调节释药速率。

4、根据权利要求1所述的一种渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：起增塑剂作用的辅料为：甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻对甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三羟甲基丙烷、三醋精、钛酸四异丙酯、N-乙基邻对甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀酸酸酐、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、己二酸二丁酯、均苯四酸四辛酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三丁酯、偏苯三酸三辛酯、对苯二甲酸二辛、对甲苯磺酰胺、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、环氧大豆油、椰子油、妥尔油、蓖麻油、季戊四醇四硬酸酯其中的一种或几种组合。

5、根据权利要求1所述的一种渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：其他辅料为胶囊壳制备所经常添加的一些常规辅料，作为封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂使用，其他辅料为：明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、钛白粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精其中的一种或几种组合。

6、根据权利要求1所述的一种渗透泵控释胶囊壳，其特征在于：胶囊壳制备的起控释作用的成膜材料、致孔剂、增塑剂、封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、丙二醇、异丙醇、四氢呋喃其中的一种或几种组合。

7、根据权利要求1～6所述的一种渗透泵控释胶囊壳及其制备方法，其特征在于：胶囊壳可以采用常规的胶囊壳制备方法制备，在囊壳上用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，其中一种的制备方法为：将处方量的囊膜材料与粘合剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂溶解于溶剂中，通过蘸胶工艺制坯，干燥后在囊壳上用激光、机械或适当方法制备合适的释药孔，可用水溶性材料将释药孔密封，通过拔壳，切割，整理，即得渗透泵胶囊壳。

8、根据权利要求7所述的一种渗透泵控释胶囊壳及其制备方法，其特征在于：胶囊壳的任意部位可用激光、机械或适当方法制备一定孔径的释药孔，释药孔数目为1～1000个，释药孔孔径为0.01～5.0mm。释药孔可以采用一定的材料将其密封，以防药物泄漏，该封口材料为：明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普其中的一种或几种组合。

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