SK50702005A3

SK50702005A3 - Trisodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej

Info

Publication number: SK50702005A3
Application number: SK5070-2005A
Authority: SK
Inventors: Jana Dostálová; Aleš Halama; Josef Jirman; Hana Petříčková
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-08-18
Publication date: 2006-03-02
Also published as: CZ296937B6; SK287736B6; CZ2004924A3

Description

Trisodná soľ kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej

Oblasť techniky

Vynález sa týka výroby a použitia trisodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej (ďalej alendronát trisodný) a kryštalických a semikryštalických hydrátov a ich zmesí s farmaceutický akceptovateľnými organickými kyselinami vo farmaceutických kompozíciách na spomalenie resorpcie kostí.

Doterajší stav techniky

Účinky bisfosfónových kyselín na skeletálny systém sú známe už rad rokov. Spomalenie resorpcie kostí po podaní týchto látok u krýs bolo publikované v Acta. Endocrinol. 76,613, (1976), spomalenie postupu chronickej artrózy v Brit. J. Pharmacology. 21,127, (1963). V patentovej literatúre bol opísaný účinok kyseliny l-hydroxyetylidén-l,l-bisfosfónovej na metabolizmus vápnika vUS 3 683 080 v roku 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxypropylidén-1,1-bisfosfónovej v patente DE 2 405 254 z roku 1974. V patente US 4 621 077 (1984) bola opísaná liečba urolitiázy a inhibície kostnej resorpcie pomocou kyseliny 4-amino-l-hydroxy-butylidén-l,l-bisfosfónovej (ďalej kyselina alendrónová), chemický vzorec 1.

po₃h₂

H,N

PO,H

OH

V rade patentov sú tiež opísané farmaceutické kompozície týchto látok. Tak v patente DE 2 405 254 (1974) bola opísaná farmaceutická kompozícia obsahujúca kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónové v tabletovej forme s laktózou, škrobom a stearátom horečnatým a v kapsulovej forme s laurylsulfátom. Farmaceutická kompozícia bisfosfónových kyselín všeobecnejšieho vzorca je chránená patentom EP 550 395 (1991).

Monosodná soľ kyseliny alendrónovej (hlavne trihydrát) je opísaná ako látka, pôsobiaca proti resorpcii kostí, v patentoch US 4 922 007 a 5 019 651 (oba Merck), vzorec II.

H,N

PO₃H ₃π₂

II

PCnHNa * η Η₂Ο η = 0-3

PO₃HNa

III * ηΗ₂Ο η = 0,5-2,5

Kryštálový habit, obsah vody, obsah sodíka, rozpustnosť a hlavne pH roztokov výrazne ovplyvňujú dostupnosť, nástup účinku, čas účinku a zlepšenú biodostupnosť v tele. Prítomnosť sodíka ovplyvňuje pozitívne aj dráždivosť voľnej kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,lbisfosfónovej podávanej vo forme voľnej kyseliny.

Použitie disodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (alendronát disodný) a jej 0,5 až 2,5 hydrátov opisuje na použitie vo farmaceutických kompozíciách prihláška vynálezu WO 96/39410 (Merck), chemický vzorec III.

Nami opísané riešenie sa týka trisodnej soli kyseliny alendrónovej I, ktorá prekvapujúco vykazuje rad výhodných vlastností u vyššie opísaných solí doposiaľ nepozorovaných.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka trisodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (ďalej tiež nazývanej alendronát trisodný), vlastností a spôsobov prípravy kryštalickej formy A a semikryštalickej formy B. Vynález sa ďalej týka použitia týchto solí vo farmaceutických kompozíciách, hlavne v zmesiach s farmaceutický vhodnými organickými kyselinami. Z chemického hľadiska je naším produktom soľ, ktorú najlepšie opisuje vzorec IV a ktorá sa vyznačuje obsahom sodíka v sušine od 20 do 25 % hmotnostných a obsahmi vody od 0 do 25 % hmotnostných. Maximálny obsah vody zodpovedá pentahydrátu alendronátu trisodného.

PO₃HNa

H₂N

IV * nH₂O

PO₃Na₂OH n = 0-5

Alendronát trisodný vzorca IV sa podarilo získať v kryštalickej forme A, ktorá sa vyznačuje obsahom kryštálovej vody 16 až 18 % hmotnostných (podľa TGA) a nečakane vysokou rozpustnosťou vo vode. Touto výhodnou vlastnosťou sa kryštalická soľ IV významne odlišuje od skôr opísaných sodných solí kyseliny alendrónovej (II a III). Bolo zistené, že 10 g kryštalickej soli IV pripravenej podľa príkladu 1 sa pri 25 °C rozpúšťa v 45 ml vody. Soli II a III sú pritom vo vode rozpustné horšie. Odlišnosti v rozpustnostiach sodných solí kyseliny alendrónovej sú doložené v príklade 11.

Kryštalická štruktúra formy A soli vzorca IV bola jednoznačne charakterizovaná výsledkami RTG práškovej difrakcie (XRPD). Semikryštalická forma B soli IV sa vyznačuje obsahom vody 1 až 15 % (TGA) a rozšírenými líniami v RTG difraktograme. Výsledky analýz sú prezentované v príkladoch a na obrázkoch (obr. 1 a) až d)).

Postup výroby látky vzorca IV podľa vynálezu sa vyznačuje reakciou kyseliny alendrónovej I s 2,9 až 3,5 ekvivalentmi hydroxidu sodného alebo 2,9 až 5 ekvivalentmi alkoholátu sodného (C1-C5) vo vhodnom prostredí. Reakčným prostredím môžu byť poláme rozpúšťadlá, hlavne voda a s vodou miešateľné organické rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, acetón (C1-C5), dimetylformamíd, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a acetonitrii. Ako veľmi výhodné sa ukázalo použitie jednak samotných alkoholov (C1-C5) alebo vody, prípadne zmesí vody a alkoholu (C1-C5) s ľubovoľným pomerom zložiek. K požadovaným obsahom sodíka v cieľovej látke sa lepšie darilo dospieť vo vodnom prostredí pôsobením hydroxidu sodného a následnom prídavku zmesi metanol a 2-propanol. Pri syntézach vykonaných v alkoholoch bol v cieľovej látke pozorovaný skôr menší obsah sodíka než bolo očakávané, čo je zrejme spôsobené tým, že reakcia prebieha v heterogénnej fáze. Okrem toho je takto získaný produkt hygroskopický, spekavý a nie je bezo zvyšku rozpustný vo vode.

Ako technicky najvýhodnejší spôsob prípravy látky vzorca IV sa ukázala metóda opísaná v príklade 1. Alendronát trisodný sa podľa tohto postupu pripravuje reakciou vykonanou vo vodnom prostredí, prídavkom kyseliny alendrónovej do vodného roztoku hydroxidu sodného. Optimálny pomer hydroxidu sodného ku kyseline alendrónovej sa nachádza v intervale 3,2 až 3,3 : 1. Úvodná časť syntézy prebieha v homogénnom prostredí, lebo kyselina alendrónová sa vo vodnom roztoku hydroxidu sodného kvantitatívne rozpustí. Po rozpustení kyseliny a ochladnutí roztoku, zahriateho neutralizačným teplom, prejde zmes do konzistencie gélu. Po prídavku zmesi 2-propanolu a metanolu sa darí túto hmotu rozvariť do formy hustej bielej suspenzie, ktorú je možné filtrovať. Výťažok produktu získaného týmto spôsobom predstavuje po usušení 90 až 95 % teórie. Takto pripravený kryštalický produkt obvykle obsahuje 15 až 20 % hmotnostných vody a zodpovedá kryštalickej forme A (príklady 1 a 2).

Semikryštalická forma B soli IV vyznačujúca sa obsahom vody 1 až 15 % hmotnostných a rozšírenými líniami v RTG difraktograme (obr. 1 c) až d)) sa pripravuje sušením kryštalickej formy A pri 100 až 150 °C v atmosférickom tlaku alebo vákuu do 0,5 kPa (príklady 6 až 9).

Vzhľadom na vysoko zásadité reakčné prostredie je výhodné pri príprave soli IV používať inertnú atmosféru (dusík, argón). Bolo preukázané, že státím kryštalickej soli IV na vzduchu nedochádza v produkte ku vzniku uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného. Avšak uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný môže vznikať vo fáze prípravy alendronátu trisodného a kontaminovať produkt. Tomuto javu bráni spôsob vykonania pod inertnou atmosférou neobsahujúcou kyslík a oxid uhličitý.

Sodné soli kyseliny alendrónovej ľahko vytvárajú kryštalické hydráty. Surový alendronát trisodný sa vyznačuje vysokým obsahom vody (0 až 25 % hmotnostných). Maximálny obsah vody zodpovedá pentahydrátu alendronátu trisodného. Sušením v podmienkach uvedených v príkladoch 6, 7, 8 je možné obsah vody v produkte znížiť na hodnotu 1,2 % hmotnostných.

Vodné roztoky kryštalickej soli IV sú silne alkalické (pH 9 až 12) a neupravená trisodná soľ kyseliny alendrónovej preto nie je vhodná na priame farmaceutické použitie. Riešením sú zmesi kryštalickej soli IV s farmaceutický prijateľnými organickými kyselinami. Alendronát trisodný sa prekvapujúco ukázal ako stabilný v pevnom stave v ekvimolámej zmesi s bifunkčnými organickými kyselinami. Takto získané kompozície sú stále a po ich rozpustení vykazujú získané roztoky pH, ktoré je prijateľné na dobrú resorpciu preparátu v gastrointestinálnom trakte. Tieto kompozície vykazujú veľkú pufrovaciu silu, ktorá zaručuje optimálne podmienky na resorpciu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l.l-bisfosfonátu v organizme.

Napríklad bola pripravená zmes alendronátu trisodného s kyselinou maleínovou v molámom pomere 1 : 1 (príklad 12). Boli premerané X-ray difraktogramy ako kyseliny maleínovej a alendronátu trisodného, tak zmesi oboch látok a preukázalo sa, že práškový difraktogram X-ray zmesi je matematickou superpozíciou difraktogramov východiskových látok. Nedochádza teda k neutralizácii alendronátu trisodného organickou kyselinou v pevnom stave. pH 5%-ného roztoku tejto zmesi bolo 6,05, pH 5%-ného roztoku alendronátu trisodného bolo 11,24. Opísaný experiment viedol k značnému zníženiu alkality produktu a poslúžil tak ako model na prípravu liekovej formy, ktorá sa javí ako prijateľná z hľadiska menšieho dráždenia gastrointestinálneho traktu a ľahšej resorpcie alendronátu v organizme.

Predmet vynálezu bližšie objasnia nasledujúce príklady, ktoré však nemajú žiadny vplyv na šírku vynálezu definovanú v nárokoch.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje XRPD (X-ray práškové) difraktogramy trisodnej soli kyseliny alendrónovej vzorca IV:

a) kryštalická forma A pripravená podľa príkladu 2, obsah vody 16,98 % hmotnostných.

b) kryštalická forma A pripravená podľa príkladu 1, obsah vody 16,37 % hmotnostných.

c) semikryštalická forma B pripravená podľa príkladu 6, obsah vody 10,00 % hmotnostných.

d) semikryštalická forma B pripravená podľa príkladu 7, obsah vody 3,30 % hmotnostných.

Príklady uskutočnenia vynálezu

PRÍKLAD 1

Do skleneného reakčného kotla s vrchným miešaním (objem 6 1) a prívodom inertného plynu (dusík alebo argón) bolo predložené 100,4 g hydroxidu sodného a 320 ml vody. Rozpúšťanie hydroxidu sodného bolo vykonávané za chladenia. Po rozpustení hydroxidu sodného bolo pridávané postupne za chladenia 210,4 g kyseliny alendrónovej (obsah vody 5,28 %). Reakcia je exotermická a zmes sa samovoľne zahrieva. Po rozpustení kyseliny alendrónovej reakčná zmes prešla do konzistencie veľmi hustej kaše a miešanie bolo zastavené. Po prídavku 2 230 ml metanolu a 200 ml 2-propanolu bola zmes zahrievaná bez miešania až do varu. Po 3 hodinách zahrievania došlo k rozvareniu produktu do formy hustej bielej suspenzie a zmes bola opäť miešaná. Po pol hodine zahrievania do varu a miešania bola zmes ponechaná chladnúť za miešania na laboratórnu teplotu a produkt bol odfiltrovaný a premytý metanolom. Získaná biela kryštalická látka bola sušená 4 dni pri teplote 30 až 40 °C v normálnej atmosfére. Výťažok reakcie bol 267,9 g, t.j. 91 % teórie alendronátu trisodného (obsah sodíka v sušine: 21,90 % hmotnostných) s obsahom vody 16,37 % hmotnostných.

PRÍKLAD 2

V 50 ml destilovanej vody bolo rozpustených 7,25 g hydroxidu sodného a pridaných 12,45 g kyseliny alendrónovej. Zmes bola miešaná do vzniku roztoku, napokon pri miešaní varené 30 minút. Po vychladení na laboratórnu teplotu bolo pridaných 100 ml etanolu, pričom došlo k vylúčeniu gélu u dna reakčnej nádoby, ktorý napokon stuhol v jednoliaty blok. Kvapalina bola odliata, pevná látka bola mechanicky rozrušená a pridaná ku 100 ml etanolu. Získaná zmes bola miešaná a varená do vzniku jemnej suspenzie. Po filtrácii a sušení bolo získaných 20 g bieleho prášku s obsahom vody 16,98 % hmotnostných (obsah sodíka v sušine: 22,12 % hmotnostných).

PRÍKLAD 3

V 50 ml destilovanej vody bolo rozpustených 6,1 g hydroxidu sodného a pridaných 13,19 g kyseliny alendrónovej. Zmes bola miešaná do vzniku roztoku, napokon sa pri miešaní zahrievalo na teplotu 60 až 70 °C počas 30 minút a k ešte teplému roztoku bolo pridaných 100 ml 2-propanolu, pričom došlo k vylúčeniu kvapaliny pri dne reakčnej nádoby, ktorá napokon stuhla. Pevná látka bola mechanicky rozrušená a zmes privedená do varu. Po ochladení bola vykonaná filtrácia hrudkovitej hmoty a premytie 50 ml 2-propanolu. Pevná látka bola pridaná ku 100 ml 2-propanolu. Získaná zmes bola miešaná a varená do vzniku jemnej suspenzie. Po filtrácii a sušení bolo získaných 18,03 g bieleho prášku (obsah sodíka v sušine: 20,90 % hmotnostných).

PRÍKLAD 4 g kyseliny alendrónovej bolo suspendovaných v 150 ml metanolu. Ku suspenzii bolo pridaných 5,19 g pevného metanolátu sodného a zmes bola refluxovaná asi 15 hodín. Po ochladení bola biela látka odfiltrovaná a sušená na vzduchu. Bolo získaných 4,69 g bieleho prášku (obsah sodíka v sušine: 20,65 % hmotnostných).

PRÍKLAD 5 g kyseliny alendrónovej bolo suspendovaných v 150 ml metanolu. K suspenzii bolo pridaných 6,27 g metanolátu sodného a zmes bola refluxovaná asi 15 hodín. Po ochladení bola biela látka odfiltrovaná a sušená na vzduchu. Bolo získaných 7,36 g bieleho prášku (obsah sodíka v sušine: 25,17 % hmotnostných).

PRÍKLAD 6

100 g aiendronátu trisodného s obsahom kryštálovej vody 16,37 % bolo sušených pri 110 °C v sušiarni s cirkuláciou vzduchu počas 6 hodín. Bol získaný produkt, ktorý obsahoval 10,00 % hmotnostných vody.

PRÍKLAD 7

100 g aiendronátu trisodného s obsahom kryštálovej vody 16,37 % bolo sušených pri 140 °C v sušiarni pri tlaku 20 kPa počas 6 hodín. Bol získaný produkt, ktorý obsahoval 3,30 % hmotnostných vody.

PRÍKLAD 8

1,0001 g aiendronátu trisodného s obsahom kryštálovej vody 16,37 % bolo sušených pri 150 °C pri tlaku 0,5 až 1 kPa počas 6 hodín. Bol získaný produkt s obsahom vody 1,22 % hmotnostných.

PRÍKLAD 9

1,9945 g alendronátu trisodného s obsahom kryštálovej vody 16,37 % bolo sušených pri 100 °C pri tlaku 0,5 až 1 kPa počas 6 hodín. Bol získaný produkt s obsahom vody 8,0 %. Tento bol zahrievaný pri 130 °C pri tlaku 0,5 až 1 kPa počas 6 hodín. Bol získaný produkt s obsahom vody 3,7 % hmotnostných.

Tento bol ďalej zahrievaný pri 130 °C pri tlaku 0,5 až 1 kPa počas 6 hodín. Bol získaný produkt s obsahom vody 3,6 % hmotnostných.

PRÍKLAD 10

0,8663 g alendronátu trisodného s obsahom vody 3,6 % hmotnostných bolo ponechaných stáť na vzduchu pri laboratórnej teplote 120 hodín. Bol získaný produkt s obsahom vody 20,2 % hmotnostných.

0,8644 g alendronátu trisodného s obsahom vody 3,6 % hmotnostných bolo ponechaných stáť na miske umiestnenej nad hladinou vody pri laboratórnej teplote 120 hodín. Bol získaný produkt s obsahom vody 55,4 % hmotnostných.

PRÍKLAD 11

Rozpustnosť sodných solí kyseliny alendrónovej

K 10 g alendronátu trisodného (IV), pripraveného podľa príkladu 1, bola pri teplote 25 °C postupne pridávaná destilovaná voda až do úplného rozpustenia látky.

K 10 g alendronátu disodného (III), pripraveného podľa patentu WO 9639410, bola pri teplote 25 °C postupne pridávaná destilovaná voda až do úplného rozpustenia látky.

K 10 g alendronátu monosodného (II), pripraveného podľa patentu WO 012517, bola pri teplote 25 °C postupne pridávaná destilovaná voda až do úplného rozpustenia látky.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Soľ kys. alendrónovej (10 g)	IV (trisodná)	III (disodná)	II (monosodná)
V [ml] destilovanej vody	45	55	290

PRÍKLAD 12

V trecej miske bolo zmiešaných 1,21 g alendronátu trisodného (17,74 % hmotnostných vody) a 0,368 g kyseliny maleínovej.

pH 5%-ného roztoku bolo 6,05.

pH 5% -ného roztoku alendronátu trisodného bolo 11,24.

ANALYTICKÉ ÚDAJE (A-C): Nasledujúce analytické údaje jednoznačne charakterizujú soľ alendronátu trisodného *nH2O chemického vzorca IV.

A) Stanovenie obsahu sodíka v substancii: acidimetrická titrácia.

B) Stanovenie obsahu vody: termogravimetrická analýza (TGA), rozsah merania 25 až 400 °C, rýchlosť ohrevu 10 °C/min, merané na prístroji firmy Perkin Elmer.

C) RTG prášková difrakcia (XRPD): Nasledujúce analytické údaje jednoznačne charakterizujú kryštalickú soľ alendronátu trisodného *nH2O chemického vzorca IV.

XRPD difraktogramy IV kryštalickej formy A, ktorá bola pripravená podľa príkladov 1 a 2, sú ukázané na obr. 1 a) a b). Hodnoty charakteristických uhlov difrakcie sú uvedené v tabuľke 2. Difraktogramy boli zmerané pomocou difraktometra Xpert PRO PANanalytical za nasledujúcich experimentálnych podmienok:

Žiarenie: CuKa (λ= 1,54060 Á)

Meraný rozsah: 4 - 40 20

Veľkosť kroku: 0,004 2Θ

Vzorka: rovný povrch s hrúbkou 0,5 mm

Tabuľka 2

Hodnoty charakteristických uhlov difrakcie 2Θ a medzirovinných vzdialeností d kryštalickej soli alendronátu trisodného *nH2O chemického vzorca IV

(° 2Θ)	d (Á)
5,93	14,89
6,99	12,65
12,31	7,19
14,00	6,32
15,68	5,65
17,12	5,18
21,06	4,22
23,82	3,74
28,65	3,12
30,75	2,90
34,26	2,61
36,52	2,46

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Soľ kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej chemického vzorca IV

H,N

PO₃Na₂

IV

PO,HNa *nH₂O n = 0-5 s obsahom sodíka od 20 % do 25 % (hmotnostných) v bezvodej substancii.

Soľ podľa nároku 1, ktorá má obsah kryštálovej vody v množstve 0 až 25 % hmotnostných.

Soľ podľa nároku 1 alebo 2 v kryštalickej forme A, ktorá má obsah vody 16 až 18 % hmotnostných (podľa TGA).
4. Soľ podľa nároku 3, ktorá má reflexie v RTG difraktograme: 5,93, 6,99, 12,31, 14,00, 17,12,21,06 (° 20).
5. Semikryštalická forma B soli podľa nároku 1, ktorá má obsah vody 1 až 15 % hmotnostných (podľa TGA) a rozšírené-línie v RTG difraktograme.
6. Semikryštalická forma B podľa nároku 5, pripravená sušením kryštalickej formy A pri teplotách 100 až 150 °C.
7. Soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktorá má rozpustnosť 0,2 až 0,3 g v 1 ml vody pri 25 °C.
8. Spôsob prípravy alendronátu trisodného, vyznačujúci sa tým, že sa na kyselinu alendrónovú pôsobí 2,9 až 3,5 ekvivalentmi hydroxidu sodného alebo 2,9 až 5 ekvivalentmi alkoholátu sodného C1-C5.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v polárnych rozpúšťadlách, hlavne vode a s vodou miešateľných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy C1-C5, acetón, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a acetonitril.
10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v alkoholoch C1-C5 alebo vo vode, prípadne v zmesnom prostredí voda /alkohol C1-C5.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 10, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pod inertnou atmosférou neobsahujúcou kyslík a oxid uhličitý.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa kyselina alendrónová rozpustí vo vodnom roztoku hydroxidu sodného v molámom pomere hydroxidu sodného ku kyseline alendrónovej v intervale 3,2 až 3,3 : 1, následne sa pridá zmes 2-propanol-metanol a získaná zmes sa podrobí varu do tvorby filtrovateľnej suspenzie.
13. Spôsob sušenia alendronátu trisodného, pripraveného podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 12, na obsah vody 1 až 15 % hmotnostných, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie uskutočňuje pri 100 až 150 °C pri atmosférickom tlaku alebo vákuu do 0,5 kPa.
14. Použitie soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na prípravu farmaceutický využiteľných kompozícií.
15. Použitie soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na prípravu liekovej formy alendronátu trisodného, kde je táto soľ v zmesiach s farmaceutický prijateľnými organickými kyselinami.
16. Použitie podľa nároku 15, kde je táto soľ v zmesi s kyselinou maleínovou v molámom pomere 1:1.

í?

Pošiť on (*2Theta}

Obr. 1 XRPD difraktogramy trisodné soli kyseliny alendronovej IV

a) kryštalická forma A pripravená podľa príkladu 2, obsah vody 16,98 % (hmotnostných).

b) kryštalická forma A pripravená podľa príkladu 1, obsah vody 16,37 % (hmotnostných).

c) semikryštalická forma B pripravená podľa príkladu 6, obsah vody 10,00 % (hmotnostných).

d) semikryštalická forma B pripravená podľa príkladu 7, obsah vody 3,30 % (hmotnostných).