CZ370892A3 - Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids, halogen, process of their preparation and use - Google Patents
Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids, halogen, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ370892A3 CZ370892A3 CS923708A CS370892A CZ370892A3 CZ 370892 A3 CZ370892 A3 CZ 370892A3 CS 923708 A CS923708 A CS 923708A CS 370892 A CS370892 A CS 370892A CZ 370892 A3 CZ370892 A3 CZ 370892A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- magnesium
- moles
- amount
- acid
- halide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká vícejademých komplexních sloučenin hořčika s aminodikarbonovými kyselinami a halogenem obecného vzorce.The present invention relates to polynuclear magnesium complexes with aminodicarboxylic acids and halogen of the general formula.
Mg.4 [kys. aminodikarbonová-H]. 10 X. mH:0, kde kys. aminodikarbonovou je kys. asparágová nebo kys. glutamová, X je halogen a m je počet molů vody.Mg.4 [acid. aminodicarbon-H]. 10 X. mH : 0, wherein aminodicarbonic acid is aspartic acid or glutamic acid, X is halogen and m is the number of moles of water.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Známé jsou komplexní sloučeniny aminodikarbonových kyselin, hořčika a halogenu v molovém poměru 1:1:1 (DP 2228101, 1972). Hydrogenchlorid L-asparaginát horečnatý (Magnesium [L-aspartato(l-jchloro-) popisuje Fischer a kol. (Arzneim.Forsch.Drug.Res. 28 (I), Heft.5, 1978) s cílem odstranění nedostatku hořčika v organismu.Complex compounds of aminodicarboxylic acids, magnesium and halogen in a molar ratio of 1: 1: 1 are known (DP 2228101, 1972). Magnesium L-aspartate (L-aspartato (1-chloro)) hydrogen chloride L-asparaginate is described by Fischer et al. (Arzneim.Forsch.Drug.Res. 28 (I), Heft. 5, 1978) to eliminate magnesium deficiency in the body.
Hydrogenbromid L-asparaginát horečnatý nejnověji popisuje španělský patent 550.166 (BuenaventuraR.P.:C.A_Appl.Chem.Eng.S., 107, 1987, č. 13) jako sedativum pro veterinární účely.Magnesium bromide L-asparaginate has recently been described in Spanish patent 550,166 (Buenaventura, R.P.:C.A_Appl.Chem.Eng.S., 107, 1987, No. 13) as a sedative for veterinary purposes.
Komplexní sloučeniny, které jsou předmětem této přihlášky vynálezu jsme po průzkumu literatury nenašli.We have not found the complex compounds which are the subject of this application after the literature review.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu jsou komplexní sloučeniny aminodikarbonových kyselin, hořčika a halogenu obecného vzorceThe present invention relates to complex compounds of aminodicarboxylic acids, magnesium and halogen of the general formula
Mg.4 [kys. aminodikarbonová-H]. 10 X . mH:0, kde kys. aminodikarbonovou je kys. asparagová nebo kys. glutamová, X je halogen a m je počet molů vody, jako i způsoby jejich přípravy.Mg.4 [acid. aminodicarbon-H]. 10 X. mH : O, wherein aminodicarbonic acid is aspartic acid or glutamic acid, X is halogen, and m is the number of moles of water, as well as the processes for preparing them.
-2Podstatu vynálezu vysvětluje komplexní sloučenina triviálního názvu: Magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride-aqua (2:5:29) a triviálního vzorce-2The essence of the invention is explained by the complex compound of the trivial name: Magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride-aqua (2: 5: 29) and the trivial formula
2[Mg(OOC-CHn-CH-COOH)J . 5 MgCl:. 29 H,02 [Mg (OOC-CH 2 -CH-COOH)]. 5 MgCl. 29 H, O
I nh2 chemického složení C!6H24Cl10Mg7N4O,6.29 H2O a způsob její přípravy.I nh 2 of the chemical composition C 16 H 2 4Cl 10 Mg 7 N 4 O, 6 .29 H 2 O and process for its preparation.
Je to bílá krystalická látka, za normálních podmínek fyzikálně, chemicky a mikrobiálně stabilná. Velmi dobře se rozpouští ve vodě v poměru (2:1), slabě v 96 %ním etanolu a prakticky se nerozpouští v organických rozpouštědlech. Její nasycené roztok)' jsou biostatické. Dá se výhodně izolovat krystalizací. Její krystalinita je poměrně nízká, ale postačuje ke hodnocení látky, která byla připravená více způsoby, RTG práškovou difrakční analýzou. Tato metoda, IR spektra, termická analýza, jako i úplná chemická analýza dokázaly reprodukovatelnost a individualitu látky připravené všemi způsoby.It is a white crystalline substance, normally physically, chemically and microbially stable. It dissolves very well in water (2: 1), slightly in 96% ethanol and practically does not dissolve in organic solvents. Its saturated solution is biostatic. It is preferably isolated by crystallization. Its crystallinity is relatively low, but is sufficient to evaluate a substance that has been prepared in several ways by X-ray powder diffraction analysis. This method, IR spectra, thermal analysis as well as full chemical analysis demonstrated the reproducibility and individuality of the substance prepared by all methods.
Fyzikálně-chemické vlastnosti:Physico-chemical properties:
Specifická optická otáčivost [a]D 20=(+7,2 až 8,7)° ml.dnri.g'1, obsah ionů hořčíku 10,26 až 11,34 %, obsah chloridových anionů 21,38 až 23,62 %, obsah vody 30,7 až 36,7 %, aktuální acidita (pH) 4,8 až 7,2 a mikrobiologická nezávadnost.Specific optical rotation [α] D 20 = (+ 7.2 to 8.7) ml.dnri.g -1 , magnesium ion content 10.26 to 11.34%, chloride anion content 21.38 to 23.62 %, water content 30.7-36.7%, actual acidity (pH) 4.8-7.2 and microbiological safety.
Způsob přípravy magnesium L-hydrogénaspartate-magnesium chloride-aqua (2:5:29), podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako Teakční složky používají L-hydrogenasparaginát horečnatý v množství 2 moly a chlorid horečnatý v množství 5 molů podle reakčního schéma (1 a).Process for the preparation of magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride-aqua (2: 5: 29), according to the invention, characterized in that 2-moles of magnesium L-hydrogenasparaginate and 5-moles of magnesium chloride are used as teation components. Reaction scheme (1a).
Způsob přípravy látky podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako reakční složky používají hydrogenčhlorid L-asparaginátu horečnatého (Magnesium [L-aspartato (l-)]chloro-) v množství 4 moly a chlorid horečnatý v množství 3 moly.A process for the preparation of a compound according to the invention which comprises using 4 moles of L-asparaginate hydrogen chloride (Magnesium [L-aspartato (1 -)] chloro-) and 3 moles of magnesium chloride as reactants.
Způsob přípravy látky, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako reakční složky používají kys. L-asparagová v množství 4 moly, kys. chlorovodíková v množství 10 molů a oxid horečnatý v množství 7 molů. Nevýhodou tohoto postupu je nepřesné vedení pokusu, agresivnost reakčního roztoku a větší přítomnost vedlejších produktů.The process according to the invention is characterized in that L-aspartic acid in an amount of 4 moles, hydrochloric acid in an amount of 10 moles and magnesium oxide in an amount of 7 moles are used as reactants. The disadvantages of this procedure are inaccurate experimentation, aggressiveness of the reaction solution and greater presence of by-products.
- 3 Způsob přípravy látky, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako reakční složky používají 4 moly kys. L-asparágové, 2 moly oxidu horečnatého a 5 molů chloridu horečnatého. Tento způsob přípravy je jednostupňový. Je nej výhodnější, protože vychází ze základních sloučenin.Process for preparing a substance according to the invention, characterized in that 4 moles of L-aspartic acid, 2 moles of magnesium oxide and 5 moles of magnesium chloride are used as reactants. This method of preparation is a one-step process. It is most preferred because it is based on the parent compounds.
Nová komplexní sloučenina, podle vynálezu, připravená uvedenými postupy je podle RTG práškové difrekční analýzy identická.The novel complex compound of the invention prepared by the above methods is identical to the X-ray powder diffraction analysis.
Místo oxidu horečnatého je možno použít i hydroxid hořečnatý nebo uhličitan hořečnatý. Oxid hořečnatý nebo hydroxid hořečnatý nebo uhličitan hořečnatý se s výhodou používá v množství 2 až 2,2 molů. Tento přebytek upravuje optimálně pH reakčního roztoku, optimalizuje výtažnost a kvalitu.Magnesium hydroxide or magnesium carbonate may also be used in place of magnesium oxide. Magnesium oxide or magnesium hydroxide or magnesium carbonate is preferably used in an amount of 2 to 2.2 moles. This excess adjusts the pH of the reaction solution optimally, optimizing yield and quality.
Všechny způsoby přípravy látky, podle vynálezu, mají společnou podstatu v tom, že se reakce provádí ve vodném prostředí. Reakční teplota je 20 až 120° C a aktuální acidita reakčního roztoku 4,5 až 7,8. Po reakci se produkt izoluje z reakčního roztoku filtrací a krystalizací. Roztok po krystalizaci se zahušťuje k opětovné kiystalizaci nebo se použije jako reakční médium místo vody.All processes for the preparation of the substance of the invention have the common essence that the reaction is carried out in an aqueous medium. The reaction temperature is 20 to 120 ° C and the actual acidity of the reaction solution is 4.5 to 7.8. After the reaction, the product is isolated from the reaction solution by filtration and crystallization. The solution after crystallization is concentrated for recrystallization or used as the reaction medium instead of water.
Aktuální acidita reakčního prostředí pri vyšší hodnotě se upravuje kys. L-asparágovou. Z posledního krystalizačního roztoku se vyloučí kys. asparagová úpravou pH na hodnotu 2,7 až 3,2.The actual acidity of the reaction medium at a higher value is adjusted by L-aspartic acid. Aspartic acid is precipitated from the last crystallization solution by adjusting the pH to 2.7-3.2.
Výhody všech způsobů jsou ty, že reakčním prostředím je voda, pracuje se v malých objemech, s vysokou výtěžností produktu, s nízkými náklady a prakticky jde o proces ekologicky čistý. Další výhodou vody jako reakčního prostředí je, že nezreagované reakční složky, vedlejší produkty zůstanou v krystalizačním roztoku a nerozpustné se odstraní filtrací po převedení reakce. Pokusy bylo zjištěno, že když se podle reakčního schéma (la) použily k reakci 4 moly chloridu horečnatého a provedla se krgstalizace produktu úplným odpařením, produkt byl znečištěný hydrogenchloridem L-asparaginátu hořečnatého.The advantages of all methods are that the reaction medium is water, works in small volumes, high product yield, low cost and is practically an environmentally pure process. A further advantage of water as the reaction medium is that unreacted reactants, by-products remain in the crystallization solution and insoluble are removed by filtration after the reaction has been carried out. It has been found that when according to reaction scheme (1a) 4 moles of magnesium chloride were used for the reaction and the product was crystallized by complete evaporation, the product was contaminated with magnesium L-asparaginate chloride.
Obdobně, jako se použily k reakci kys. L-asparágová, MgO a MgCl2.6H2O v molovém poměru 4:2:6, pri získání produktu úplným vysušením na laboratorní rozprašovací sušárně zůstal produkt znečistěný nezreagovaným chloridem hořečnatým. Když se izolace produktu provedla postupnou krystalizací, nezreagovaný chlorid hořečnatý nebo nezreagovaný hydrogenchlorid L-asparaginát hořečnatý zůstaly rozpuštěné v krystalizačním roztoku. Tento fakt byl zjištěný chemickou analýzou a celkovou látkovou bilancí. Přítomnost nezreagovaného chloridu hořečnatého a přítomnost hydrogenchloridu L-asparaginátu hořečnatého v produktech byla potvrzená RTG práškovou difrakční analýzou. RTG prášková analýzaSimilarly, as used for the reaction of acid. L-aspartic, MgO and MgCl 2 .6H 2 O in a molar ratio 4: 2: 6, to give the product thorough drying on the laboratory spray drier remained product is contaminated with unreacted magnesium chloride. When the product was recovered by successive crystallization, unreacted magnesium chloride or unreacted magnesium L-asparaginate hydrochloride remained dissolved in the crystallization solution. This fact was found out by chemical analysis and overall mass balance. The presence of unreacted magnesium chloride and the presence of magnesium hydrogen chloride L-asparaginate in the products was confirmed by X-ray powder diffraction analysis. X-ray powder analysis
-4potvrdila i přítomnost sloučenin typu Mg(OH)Cl tehdy, když se v pokusu dávkovaly postupně voda, MgCl2.6H2O, MgO a kys. L-asparágová, směs se postupně vyhřála na reakční teplotu a po provedení reakce se před izolací produktu neprovedla filtrace.-4 confirmed also the presence of Mg (OH) Cl type compounds when water, MgCl 2 .6H 2 O, MgO and L-aspartic acid were gradually added in the experiment, the mixture was gradually heated to the reaction temperature and after the reaction was carried out before isolation product was not filtered.
Způsob izolace produktu postupnou krystalizaci má i tu výhodu, že je možno použít reakční složky, hlavně MgCl2.6H2O, nižší kvality, přičemž průvodní příměsi zůstanou v krystalizačním roztoku.The method of product isolation gradual crystallization has the advantage that it is possible to employ the reaction components, especially MgCl 2 .6H 2 O, lower quality, with accompanying impurities remain in the crystallization solution.
Po ukončení reakce je možno krystalizaci provést i azeotropickým oddestilováním vody n-butanolem jako jednorázovou. Při nesprávném poměru reakčních složek, zůstává nezreagovaný chlorid horečnatý ve vodnobutanolovém roztoku. (Čistota produktu potvrzená RTG práškovou analýzou). V pokusu s izolací produktu z vodního roztoku srážením etanolem se získal hydrogenchlorid L-asparaginát hořečnatý a MgCl2.6H2O.After completion of the reaction, crystallization can also be carried out by azeotropic distillation of water with n-butanol as a one-shot process. At the wrong ratio of reactants, unreacted magnesium chloride remains in the aqueous butanol solution. (Product purity confirmed by X-ray powder analysis). In an attempt to isolate the product from the aqueous solution by precipitation with ethanol, magnesium hydrogen chloride L-asparaginate and MgCl 2 .6H 2 O were obtained.
Čištění suchých produktů je možno podle potřeby provést i extrakcí absolutním etanolem a následnou krystalizaci nebo jen rekrystalizaci z vody.Purification of the dry products can also be accomplished by extraction with absolute ethanol as required, followed by crystallization or only recrystallization from water.
Způsob přípravy látky, podle vynálezu, kterého podstata spočívá v tom, že reakční roztok vzniklý z ekvimolárních množstev reakčních komponentů, podle reakčních schém (1), (2) a (3), se provede celý sušením nebo úplnou krystalizaci odpařováním do pevné formy.The process according to the invention, characterized in that the reaction solution formed from equimolar amounts of the reaction components according to reaction schemes (1), (2) and (3), is carried out by complete drying or complete crystallization by evaporation to a solid form.
Komplexní sloučeniny aminodikarbonových kyselin, hořčíka a halogenu, podle vynálezu, se mohou použít v humánní a veterinární medicíně jako i v zemědělství a potravinářství.The complex compounds of aminodicarboxylic acids, magnesium and halogen, according to the invention, can be used in human and veterinary medicine as well as in agriculture and food industry.
IAND
Ukázalo se z mnohočetných litarámích pramenů, že použití Mg v terapii je velmi široké: v kardiologii, neurologii, psychiatrii, nefrologii, pediatrii, alergologii, gynekologii, jako protistresový faktor, ve výživě (Speciální periodika: Magnesium a Magnesium and Trace Elements, Brooklyn, ΝΎ. -B.M. Altura,~Magnesium Bulletin, Heidelberg - Dr. E. Fischer).It has emerged from multiple literature sources that the use of Mg in therapy is very wide: in cardiology, neurology, psychiatry, nephrology, pediatrics, allergology, gynecology, as an anti-stress factor, in nutrition (Special Periodicals: Magnesium and Magnesium and Trace Elements, Brooklyn, No. -BM Altura, ~ Magnesium Bulletin, Heidelberg - Dr. E. Fischer).
Za účelem získání léčiva se širokým spektrem indikací byla vyvinuta farmakologicky a klinicky zkoušená komplexní sloučenina: Magnesium L-hydrogenaspartate - magnesium chloride - aqua (2:5:29). Je vhodná pro všechny lékové formy a také jako přísada do jedlé soli pro nemocné trpící neslanou dietou.To obtain a drug with a wide range of indications, a pharmacologically and clinically tested complex compound was developed: Magnesium L-hydrogenaspartate - magnesium chloride - aqua (2: 5: 29). It is suitable for all dosage forms and also as an additive to edible salt for patients suffering from unsalted diet.
Komplexní sloučenina má účinnou látku hořčík, který je vazbově spojený s kys. L-asparágovou a chlórem. Látka je krystalická, ionového charakteru. L-enantiomér této komplexní sloučeniny zvyšuje resorbcii Mg, jeho biologickou dostupnost a ionový charakter chloridů předchází vývoji metabolické alkalózy na rozdíl od oxidu nebo laktátu horečnatého, které jí navozují.The complex compound has the active ingredient magnesium, which is bonded to L-aspartic acid and chlorine. The substance is crystalline, of ionic character. The L-enantiomer of this complex compound increases Mg resorption, its bioavailability, and the ionic character of chlorides prevents the development of metabolic alkalosis as opposed to the magnesium oxide or lactate that induces it.
Ve sledování na psech se ukázalo, že se resorbuje postupně a přetrvává ve zvýšené koncentraci v krvi asi 12 hodin. Ve sledování na dobrovolnících, které se vykonalo na jednorázové dávce se také resorbuje postupně se vzestupem hladiny už v 1. hodině a s přetrváváním vyšších hladin v plazmě přibližně 24 hodin. V kolaborativní studii u pacientů s esenciální hypertenzií se v dlouhodobém sledování zjistila jeho účinnost v léčbě hypertenzie. U pacientů s nízkou hladinou Mg se tato upravovala, když měli pacienti před sledováním normální hladinu Mg, tato se nezvyšovala. U obou skupin se v průběhu sledování zvyšovalo vylučování Mg jako projev jeho dostatečné rěsorpce z GIT. Ve sledováních u pacientů s ischemickou chorobou srdce se ukázalo, že snižuje výskyt stenokardií. Na základě těchto sledování je možné novou látku použít v indikaci léčby hypertenze a ischemické choroby srdce jako i všech následků nedostatku hořčíku (např. v těhotenství, při velké fyzické námaze u sportovců, v léčbě akutního infarktu myokardu).Dog monitoring has been shown to resorb gradually and persist at elevated blood concentrations for about 12 hours. In single-dose volunteer follow-up, it is also resorbed gradually with a rise in level as early as 1 hour and a persistence of higher plasma levels of approximately 24 hours. In a collaborative study in patients with essential hypertension, its effectiveness in the treatment of hypertension has been established in long-term follow-up. In patients with low Mg levels, this was adjusted when patients had normal Mg levels prior to follow-up, this did not increase. In both groups, Mg excretion increased during the follow-up period as a manifestation of its sufficient absorption from GIT. Investigations in patients with ischemic heart disease have been shown to reduce the incidence of stenocardia. Based on these observations, the new agent can be used to indicate the treatment of hypertension and ischemic heart disease as well as all the consequences of magnesium deficiency (eg, during pregnancy, in high physical exertion in athletes, in the treatment of acute myocardial infarction).
Komplexní sloučenina magnesium L-hydrogenaspartate - magnesium chloride - aqua (2:5:29) je účinným a perspektivním léčivem se širokým využitím v praxi, velmi vhodného složení a dobré snášenlivosti.The complex compound magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride-aqua (2: 5: 29) is an effective and promising drug with wide application in practice, very suitable composition and good tolerability.
Její toxikologické hodnocení ukázalo, že akutní orální LDS0 nemohla být stanovena, protože po dávce 10.000 mg.k-1 tělesné hmotnosti neuhynulo žádné zvíře. Nedráždí kůži po opakovaných aplikacích. Nedráždí sliznice očí po jednorázové aplikaci.Her toxicological evaluation showed that acute oral LD 50 could not be determined because no animal died after a dose of 10,000 mg.k -1 body weight. It does not irritate the skin after repeated applications. It does not irritate the mucous membranes of eyes after single application.
I — —I - -
Její koncentrovaný vodní roztok 50 až 70 % hmotnostních je fyzikálně a mikrobiálně stabilní. Když se při přípravě použije čistých reakčních složek, je možno roztok komplexní sloučeniny přímo použít na přípravu tekuté lékové formy.Its concentrated aqueous solution of 50 to 70% by weight is physically and microbially stable. When pure reagents are used in the preparation, the complex compound solution can be directly used to prepare a liquid dosage form.
- 6Přehled reakčních schém- 6Review of reaction schemes
2[Mg(kys. anúnodikarbonová-H)J.aH2O + 5 MgX2 —> H20 * 7 Mg.4[kys. aminodikarbonová-H].10 X . mH2O2 [Mg (anunodicarbonic acid-H) J.aH 2 O + 5 MgX 2 -> H 2 0 * 7 Mg.4 [acid. aminodicarbon-H 10 X. mH 2 O
0)0)
2JMg(OOC-CH2-CH-COOH)j3.2H2O + 5 MgCl2.6H20 =2JMg (OOC-CH 2 -CH-COOH) j3.2H 2 O 5 + MgCl2 .6H 2 0 =
I nh2 I nh 2
2.324,5 + 5.203,32 = = Ζ^ΟΟΟ-ΟΗ^ΟΗ-ΟΟΟΗ^. 5MgCl2.29H2O + 3H2O2.324,5 + 5.203,32 = = Ζ ^ ΟΟΟ-ΟΗ ^ ΟΗ-ΟΟΟΗ ^. 5MgCl 2 .29H 2 O + 3H 2 O
I nh2 = 1575,56 + 54,04 (la)I nh 2 = 1575.56 + 54.04 (la)
C16H24Cl10Mg7N4O16.29H2OC 16 H 24 Cl 10 Mg 7 N 4 O 16 .29H 2 O
Magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride - aqua (2:5:29)Magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride - aqua (2: 5: 29)
- 7 Příklady provedeni- 7 Examples
Předmět vynálezu je objasněný v příkladech bez toho, aby se na ně omezoval.The subject matter of the invention is illustrated in the examples without being limited thereto.
Příprava magnesium L-hydrogenaspartate - magnesium chloride - aqua (2:5:29) je objasněna v příkladech 1 až 6.The preparation of magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride-aqua (2: 5: 29) is illustrated in Examples 1-6.
Příklad 1Example 1
Připraví se roztok 12,98 g (0,04 moly) L-hydrogenasparaginátu hořečnatého v 50 ml vody a roztok 20,32 g (0,1 mol) hexahydrátu chloridu hořečnatého v 25 ml. Roztoky se smíchají, profiltrují a po dobu 1 hodiny zahřívají na 80° C. Roztok se za sníženého tlaku zahušťuje na objem asi 40 ml na rotačním odpařováku a proces zahušťování se ukončí při objemu destilačního zbytku 25 ml, přičemž teplota vystoupí na 110° C. Z destilačního zbytku po 16 h krystalizace se produkt odfiltruje, vysuší po dobu 6 hodin při 80 0 C, uloží v exikátoru a po 16 h zváží a analyzuje. Výtažek je 14,9 g.A solution of 12.98 g (0.04 mol) of magnesium L-hydrogenasparaginate in 50 ml of water and a solution of 20.32 g (0.1 mol) of magnesium chloride hexahydrate in 25 ml are prepared. The solutions are mixed, filtered and heated at 80 ° C for 1 hour. The solution is concentrated under reduced pressure to a volume of about 40 ml on a rotary evaporator and the concentration process is terminated at a distillation volume of 25 ml at 110 ° C. from the distillation residue after 16 hours of crystallization, the product was filtered off and dried for 6 hours at 80 0 C and stored in a desiccator for 16 h, weighed and analyzed. Yield 14.9 g.
Analýza: Mg2* = 10,8 %, Cl· = 22,5 %, H2O = 32,5 %, [α^20 = + 8,54° ml. dm'1 . g'1, pH (10 % roztok) = 6,23, N = 3,6%.Analysis: Mg 2 * = 10.8%, Cl 2 = 22.5%, H 2 O = 32.5%, [α] 20 = + 8.54 ° ml. dm ' 1 . g -1 , pH (10% solution) = 6.23, N = 3.6%.
Příklad 2Example 2
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že roztok komplexní sloučeniny se převede na krystalický produkt krystalizací odpařením vody za sníženého tlaku, při teplotě 70 až 80° C na rotačním odpařováku. Pevný, křehký produkt po vybratí se rozpráškuje a dosuší jako v příkladě 1.The procedure is as in Example 1, except that the solution of the complex compound is converted to the crystalline product by crystallization by evaporation of water under reduced pressure, at a temperature of 70 to 80 ° C on a rotary evaporator. The solid, brittle product after removal is sprayed and dried as in Example 1.
Analýza: Mg2* = 11 %, Cl· = 23,2 %, H2O = 33,3 %, [a]D 20 = + 8,37° ml . dm'1 . g’1, pH (10 % roztok) — 6,23.Analysis: Mg 2 * = 11%, Cl 2 = 23.2%, H 2 O = 33.3%, [α] D 20 = + 8.37 ° ml. dm ' 1 . g -1 , pH (10% solution) - 6.23.
Při termické analýze produktu se na DTG křivkách projevují dva efekty při 160° C a potom pri 480° C, kdy nastává úplný rozklad. Tyto údaje svědčí o tom, že se substance odlišuje od L-hydrogenasparaginátu hořečnatého, u něhož prvý efekt se projeví pň 194° C a od této teploty je stálý až do 300° C.Thermal analysis of the product shows two effects on the DTG curves at 160 ° C and then at 480 ° C when complete decomposition occurs. These data indicate that the substance differs from magnesium L-hydrogenasparaginate, the first effect of which is at 194 ° C and is stable up to 300 ° C from this temperature.
Příklad 3Example 3
Postupuje se jako v příkladě 2 s tím rozdílem, že na 0,04 moly L-hydrogenasparaginátu hořečnatého se použije 0,08 molů hexahydrátu chloridu hořečnatého.The procedure was as in Example 2 except that 0.08 moles of magnesium L-hydrogenasparaginate used 0.08 moles of magnesium chloride hexahydrate.
V produktu zůstal nezreagovaný hydrogenchlorid L-asparaginát hořečnatý.L-asparaginate magnesium chloride remained unreacted in the product.
Analýza: Mg2*.= 10,66 %, Cl· = 20,5 %, H2O = 32,8 %, [a]D 20 = + 8,7° ml. dm1 . g'1.Analysis: Mg 2 * = 10.66%, Cl 2 = 20.5%, H 2 O = 32.8%, [α] D 20 = + 8.7 ° ml. dm 1 . g ' 1 .
Potvrdila to i RTG prášková difrakční analýza. Naproti tomu produkty vyrobené podle příkladu 1 a 2 byly bez tohoto meziproduktu jako i bez příměsí reakčních složek.This was confirmed by X-ray powder diffraction analysis. In contrast, the products prepared according to Examples 1 and 2 were free of this intermediate as well as free of reactants.
-8Příklad 4-8Example 4
Do přesně zvážené baňky se přesně naváží 9,8364 g (0,04 moly) trihydrát hydrogenchlorid L-asparaginát hořečnatý a rozpustí se v 40 ml vody. Do roztoku se přidá přesně odvážené množství hexahydrátu chloridu hořečnatého 6,0990 g (0,03 moly). Po jeho rozpuštění se roztok zpracuje na produkt podle příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakce ukončí za normálního tlaku a reakční teplota ke konci dosáhne 110° C. Povrch banky s vykrystalizovaným produktem se očistí a potom se baňka s produktem vloží do sušárny. Hmotnost produktu je 15,7400 g.Weigh accurately into the accurately weighed flask 9.8364 g (0.04 moles) magnesium L-asparaginate trihydrate and dissolve in 40 ml water. An accurately weighed amount of magnesium chloride hexahydrate of 6.0900 g (0.03 mol) was added to the solution. After dissolution, the solution was processed to the product of Example 2 except that the reaction was terminated at normal pressure and the reaction temperature reached 110 ° C at the end. The surface of the flask with the crystallized product was cleaned and then the product flask was placed in an oven. Product weight is 15.7400 g.
Analýza: Mg2* = 10,96 %, Cl· = 22,95 %, H2O = 32,9.Analysis: Mg 2 * = 10.96%, Cl 2 = 22.95%, H 2 O = 32.9.
Výsledky termické analýzy poukázaly na to, že na RTG křivkách se nenachází tepelný efekt při 210° C, který je významný pro hydrogenchlorid L-asparaginát hořečnatý, přičemž u získané komplexně sloučeniny jsou významné efekty při 160° C a při 480° C, kdy nastává její úplný rozklad. Nepřítomnost této východiskové reakční složky potvrdila i RTG prášková difrakční analýza.The results of the thermal analysis showed that the X-ray curves showed no thermal effect at 210 ° C, which is important for magnesium hydrogen chloride L-asparaginate, whereas the complex compound obtained has significant effects at 160 ° C and at 480 ° C when its complete decay. The absence of this starting reagent was confirmed by X-ray powder diffraction analysis.
Příklad 5Example 5
Do sulfonační baňky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem se nadávkuje 44,6 g (1,069 molu) oxidu hořečnatého (96,68 %) a 200 ml vody. Velmi pomalu se spouští míchání, aby se oxid hořečnatý nevznesl na stěny sulfonační baňky. Do této suspenze se dávkuje 266,2 g (2 moly) kys. L-asparágové. Teplota exotermicky vystoupí na 40 až 50° C. Směs se vyhřeje na 100 až 105° C, přičemž reakční komponenty .přejdou do roztoku a za 2 hodiny se ustálí pH rakčního roztoku na hodnotě 6,7. Potom se sníží teplota roztoku na 80° C a nadávkuje se 507,5 g (2,5 molu) hexahydrátu chloridu hořečnatého. Potom se reakční směs vyhřeje na 115 až 120° C. Po 1 hodině ustálené teploty je reakce ukončená.To a sulfonation flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer was charged 44.6 g (1.069 mol) of magnesium oxide (96.68%) and 200 ml of water. Stirring is started very slowly so that the magnesium oxide does not deposit on the walls of the sulfonation flask. 266.2 g (2 moles) of L-aspartic acid are metered into this suspension. The temperature exotherms to 40-50 ° C. The mixture is heated to 100-105 ° C, whereby the reaction components go into solution and after 2 hours the pH of the stock solution is stabilized at 6.7. The temperature of the solution was then reduced to 80 ° C and 507.5 g (2.5 mol) of magnesium chloride hexahydrate was metered in. The reaction mixture is then heated to 115-120 ° C. After 1 hour at steady temperature, the reaction is complete.
tt
Reakční roztok se přefiltruje, v průběhu 5 hodin se ochladí na 27° C a krystalizace se ukončí za míchání po dobu dalších 5 hodin. Produkt se odfiltruje a dobře se doodsává. Krystalizační roztoky se zahušťují a kiystalizací zpracují kvantitativně na produkt. Produkt se vysuší po dobu 6 hodin při 80° C do ustálení hmotnosti.The reaction solution was filtered, cooled to 27 ° C over 5 hours and crystallization was complete with stirring for an additional 5 hours. The product is filtered off and well mixed. The crystallization solutions are concentrated and crystallized to give the product by crystallization. The product is dried for 6 hours at 80 ° C until the weight stabilizes.
Rekrystalizací z vody (3,5 hmotnostních dílů k 1 hmotnostnímu dílu vody) se získá produkt s neměnícími fyzikálněchemickými kriterii o sumárním vzorci.Recrystallization from water (3.5 parts by weight to 1 part by weight of water) gave the product with unchanged physicochemical criteria of the summary formula.
C16H24Cl10Mg7N4O,6.29 H2O (1575,4).C 16 H 24 Cl, 10 mg of 7 N 4 O 6 .29 H 2 O (1575.4).
-9Příklad 6-9Example 6
V aparatuře podle příkladu 5 se provede reakce tím samým postupem s následujícím množstvím reakčních složek v 30 ml destilované vody: 6,46 g (0,156 mol) oxidu hořečnatého, 40 g (0,3 mol) kys. L-asparagové a 91,5 g (0,45 mol) hexahydrátu chloridu hořečnatého. Po provedení reakce a přefiltrování reakčního roztoku se aparatura upraví tak, že se pod zpětný chladič umístí dělič fází a připustí se 300 g n-butanolu, se kterým se po dobu 3,5 hodiny azeotropicky oddestiluje 38 ml vodní fáze za intenzivního míchání v rozmezí 102 až 112° C. Vzniklá krystalická suspenze se ochladí na 20° C. Krystalický produkt se odfiltruje a suší při 80° C a tlaku 16 kPa. Výtěžek produktu je 105 g. (Z vodnobutanolového filtrátu se izoloval nezreagovaný chlorid hořečnatý).In the apparatus of Example 5, the reaction was carried out in the same manner with the following amounts of reagents in 30 ml of distilled water: 6.46 g (0.156 mol) of magnesium oxide, 40 g (0.3 mol) of L-aspartic acid and 91.5 g (0.45 mol) of magnesium chloride hexahydrate. After carrying out the reaction and filtering the reaction solution, the apparatus is adjusted by placing a phase separator under reflux and adding 300 g of n-butanol, with which 38 ml of the aqueous phase is azeotropically distilled for 3.5 hours under vigorous stirring in the range of 102 ° C. The resulting crystalline suspension is cooled to 20 ° C. The crystalline product is filtered off and dried at 80 ° C and 16 kPa. The product yield is 105 g. (Unreacted magnesium chloride was isolated from the aqueous butanol filtrate).
Analýza: Mg=+ = 10,92 %, Cl'=22,3 %,Ή2Ο = 32,1 %, [a]D 20 = + 8,3° ml. dm’1. g’1, pH (10 % roztok) = 6,4, N = 3,7 %.Analysis: Mg = + = 10.92%, Cl '= 22.3%, Ή 2 Ο = 32.1%, [α] D 20 = + 8.3 ° ml. dm ' 1 . g -1 , pH (10% solution) = 6.4, N = 3.7%.
Příklad 7Example 7
Příprava vícejademé komplexní sloučeniny hořčíku, kys. glutamové a chlóru.Preparation of a multi-nucleated complex compound of magnesium, glutamic acid and chlorine.
Mg . 4 [kys. glutamová - H], 10 Cl. mH20Mg. 4 [acid. glutamic-H], 10 Cl. mH 2 0
Směs 7,35 g kys. glutamové (0,05 mol), 1,09 g MgO (0,025 mol) a 20 ml vody se mícháním a zahříváním přivede do roztoku. Do tohoto roztoku se přidá roztok 12,7 g MgCl2.6H2O (0,0625 mol) v 15 ml vody. Roztok se přefiltruje, odpařuje nejdříve při 80 až 90° C a ke konci při 110 až 120° C postupem v aparatuře podle příkladu 1 a 2. Získá se produkt složení C2oH32Cl10Mg7N4016.20 H2O.A mixture of 7.35 g of glutamic acid (0.05 mol), 1.09 g of MgO (0.025 mol) and 20 ml of water was brought into solution with stirring and heating. To this solution was added a solution of 12.7 g MgCl 2 .6H 2 O (0.0625 mol) in 15 mL water. The filtered solution is evaporated first at 80 to 90 ° C and end at 110 to 120 ° C, the procedure in the apparatus of Example 1 and 2 to give the product composition of the C 2 oH 32 Mg 10 Cl 4 N 7 0 16 2 .20 H O.
IAND
Příklad 8Example 8
Příprava vícejademé komplexně sloučeniny hořčíku, kys. glutamové a bromu sumárního složeníPreparation of a multicadmium complex of magnesium, glutamic acid and bromine compounds
Mg . 4 [kys. glutamová -HJ. 10 Br . mH20Mg. 4 [acid. glutamic -HJ. 10 Br. mH 2 0
Příprava v aparatuře a postupem podle příkladu 5 s reakčními složkami.Preparation in the apparatus and procedure of Example 5 with the reactants.
20,84 g (0,5 mol) oxidu hořečnatého, 147,13 g kys. glutamové (1 mol) a 365,28 g (1,25 mol) hexahydrátu bromidu hořečnatého v 770 ml destilované vody. Maximální reakční teplota 70 až 80° C.20.84 g (0.5 mol) of magnesium oxide, 147.13 g glutamic acid (1 mol) and 365.28 g (1.25 mol) of magnesium bromide hexahydrate in 770 ml of distilled water. Maximum reaction temperature 70 to 80 ° C.
- 10Po vychladnutí a profiltrování se reakční roztok vysuší na laboratorní rozprašovací sušárně při výstupní teplotě vzduchu 110 až 115° C. Produkt se stabilní vlhkostí má složení: C;cíÍ32®tj0Ivíg7N4O]6.26 HjO.- 10After profiltrování cooled and the reaction solution was dried in a laboratory spray dryer at an outlet air temperature of 110-115 ° C. The product was a stable moisture content is as follows: C 0 cíÍ32®tj IVIG N 4 O 7] 6 .26 HJO.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Komplexní sloučenina megnesium L-hydrogenaspartate - magnesium chloride - aqua (2:5:29) je v pevném stavu vhodná na přípravu všech lékových forem včetně injekcí, jakož i ve směsi s málo rozpustnými horečnatými sloučeninami.The complex compound meg magnesium L-hydrogenaspartate-magnesium chloride-aqua (2: 5: 29) is suitable for the preparation of all dosage forms including injections, as well as in admixture with low soluble magnesium compounds.
Claims (13)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK3708-92A SK280602B6 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids, halogen, process of their preparation |
CS923708A CZ280394B6 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids and halogen, process of their preparation and use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS923708A CZ280394B6 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids and halogen, process of their preparation and use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ370892A3 true CZ370892A3 (en) | 1994-08-17 |
CZ280394B6 CZ280394B6 (en) | 1996-01-17 |
Family
ID=5377926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS923708A CZ280394B6 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids and halogen, process of their preparation and use |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ280394B6 (en) |
SK (1) | SK280602B6 (en) |
-
1992
- 1992-12-17 CZ CS923708A patent/CZ280394B6/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-17 SK SK3708-92A patent/SK280602B6/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ280394B6 (en) | 1996-01-17 |
SK280602B6 (en) | 2000-04-10 |
SK370892A3 (en) | 1995-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6166249A (en) | Creatine pyruvates | |
US8026385B2 (en) | Creatine oral supplementation using creatine hydrochloride salt | |
US6172111B1 (en) | Creatine pyruvates and a method of producing them | |
JP4796493B2 (en) | L-lysine citrate crystals | |
US3361769A (en) | Bi-metallic salts of gluconic, glucuronic, or galacturonic acid | |
RU2021271C1 (en) | Method of synthesis of 4-[5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)-pyridine-5-yl]-benzonitrile hydrochloride | |
US6232497B1 (en) | Method for producing alkali metal and alkaline earth metal pyruvates | |
DK149473B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING AMINOMETHAN PHOSPHONIC ACIDS | |
JPH0587064B2 (en) | ||
CZ370892A3 (en) | Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids, halogen, process of their preparation and use | |
KR920007236B1 (en) | Process for producing iminootadine 3-alkylbenzene sulfonates | |
EP0141267B1 (en) | Acid salts of valproic acid | |
US7109373B2 (en) | Creatine salts and method of making same | |
KR100343232B1 (en) | Crystal pamidronate disodium hydrates and process for preparing them | |
US20190367498A1 (en) | Novel thiamine-organic acid salt | |
RU2248353C2 (en) | Method for preparing 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate morpholinium | |
US6342631B1 (en) | Method of producing calcium pyruvates | |
JP3929201B2 (en) | Method for synthesizing calcium aluminate gel and anion scavenger | |
EP0045415B1 (en) | Di-l-cysteine l-malate and process for the production thereof | |
SU407886A1 (en) | METHOD OF OBTAINING A MOLECULAR COMPLEX OF CALCIUM PANTOTENATE WITH CHLORIDE CALCIUM | |
KR100461572B1 (en) | L-Carnitine calcium salt and process for preparing them | |
SU810675A1 (en) | Method of preparing dl-lysine salts | |
US1161867A (en) | Compound of silver glycocholate readily soluble in water and process of making same. | |
US2994696A (en) | Process for the preparation of vitamin-b1 halides | |
AT371804B (en) | METHOD FOR PRODUCING S-METHYL-METHIONINE SULFONIUM SALTS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071217 |