JPS6143196A - 新規結晶形態の３―アミノ―１―ヒドロキシ―プロパン―１，１―ジホスホン酸ジナトリウム、その製造方法並びにカルシウム及び／又はリン酸代謝障害治療剤 - Google Patents
新規結晶形態の３―アミノ―１―ヒドロキシ―プロパン―１，１―ジホスホン酸ジナトリウム、その製造方法並びにカルシウム及び／又はリン酸代謝障害治療剤Info
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- JPS6143196A JPS6143196A JP60171301A JP17130185A JPS6143196A JP S6143196 A JPS6143196 A JP S6143196A JP 60171301 A JP60171301 A JP 60171301A JP 17130185 A JP17130185 A JP 17130185A JP S6143196 A JPS6143196 A JP S6143196A
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- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、結晶水を含む新規結晶形態の一般式（１）：
％式％
１−ソホスポン酸ジナトリウＪ・及びその製造方法に関
ずろ。
ずろ。
−・般式（Ｉ）のジナトリウム塩の基礎となる３−アミ
ノ １−ヒドロキシ−プｌコパンー１，１−ジホスホン
酸、その製造方法及びその、錯体形成性洗浄剤成分とし
ての用途は、西ドイツ特許出願公告下２，１３０，７９
４号公報Ｇこ記載されている。前記の酸及びその水溶性
塩は、西ドイツ特許出願公開箱２，４０５，２５４号公
報によれば、溢血動物のカルシウム代謝及び燐酸代謝の
障害及びそれに伴う疾患の治療用の医薬有効成分として
も適当である。特に、西ドイツ特許出願公開箱２，５５
３，９６３号公報によれば３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸又はその水溶性塩、
特に３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウム（１）を同時に経口投与する
ことによって、カルシトニン単独療法に比して、特定の
治療効果を得るため必要なカルシトニンの投与量を低減
することができる。
ノ １−ヒドロキシ−プｌコパンー１，１−ジホスホン
酸、その製造方法及びその、錯体形成性洗浄剤成分とし
ての用途は、西ドイツ特許出願公告下２，１３０，７９
４号公報Ｇこ記載されている。前記の酸及びその水溶性
塩は、西ドイツ特許出願公開箱２，４０５，２５４号公
報によれば、溢血動物のカルシウム代謝及び燐酸代謝の
障害及びそれに伴う疾患の治療用の医薬有効成分として
も適当である。特に、西ドイツ特許出願公開箱２，５５
３，９６３号公報によれば３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸又はその水溶性塩、
特に３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウム（１）を同時に経口投与する
ことによって、カルシトニン単独療法に比して、特定の
治療効果を得るため必要なカルシトニンの投与量を低減
することができる。
従って、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウム（Ｉ）及び医薬有効成分
としてのその利用性は、現在の技術水準で公知と見なさ
れるが、前記の刊行物はその製造に関する精確な記載を
含んでいない。例えば、西ドイツ特許出願公開箱２，４
４３，９６３号公報からは、単に３−ア嵐ノー１−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸を“完全又は
部分的中和によって所望の塩に変え”うろことが推察さ
れるにすぎない。
１−ジホスホン酸ジナトリウム（Ｉ）及び医薬有効成分
としてのその利用性は、現在の技術水準で公知と見なさ
れるが、前記の刊行物はその製造に関する精確な記載を
含んでいない。例えば、西ドイツ特許出願公開箱２，４
４３，９６３号公報からは、単に３−ア嵐ノー１−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸を“完全又は
部分的中和によって所望の塩に変え”うろことが推察さ
れるにすぎない。
しかし、常用の中和法によっては３−アミノ−Ｉ−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
は吸湿性の形で、かつ不充分な結晶化度で得られる。中
和を例えば米国特許第４．３０４，７３４号明細書に記
載されている同族体６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキ
サン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの製造方法に
従って実施するく比較例１）場合、無定形生成物が得ら
れ、これは減圧下に約６０℃で恒量になるまで乾燥した
後にもなお吸湿性を有する、即ち、環境湿度に依存して
変化する水分量を吸収する。これにより、腸管内、例え
ば経口投与に適当な医薬型剤に加工することは極めて困
難になり、このような製剤の貯蔵安定性は著しく損なわ
れる。
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
は吸湿性の形で、かつ不充分な結晶化度で得られる。中
和を例えば米国特許第４．３０４，７３４号明細書に記
載されている同族体６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキ
サン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの製造方法に
従って実施するく比較例１）場合、無定形生成物が得ら
れ、これは減圧下に約６０℃で恒量になるまで乾燥した
後にもなお吸湿性を有する、即ち、環境湿度に依存して
変化する水分量を吸収する。これにより、腸管内、例え
ば経口投与に適当な医薬型剤に加工することは極めて困
難になり、このような製剤の貯蔵安定性は著しく損なわ
れる。
中和条件又は後処理条件の変化によって、はぼ通常の環
境条件で貯蔵安定性で、一定の結晶形態の３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホスホン酸ジナ
トリウムを作り、前記の欠点を回避する研究は、最初は
成功しなかった。処理方法により、そのＸ線粉末回折図
及びＩＲ−スペクトルに基づいて区別しうる若干の異な
る固体形態の形成が確認された。例えば、３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムの水溶液を約７５℃で著しく濃縮し、生成物を
徐々に冷却することによって約６５℃〜約Ｏ℃の温度範
囲で晶出させ、吸引ｊ濾過し、減圧下に室温で恒量にな
るまで乾燥すると（比較例２）、そのＸ線粉末回折図の
特性により“′形態Ｂ ”として示される結晶形の３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸シナ１〜リウムが得られる。同様に操作するが、乾
燥を約１２０℃で行うと（比較例３）、ほとんど無水の
、“形態Ａ”として示される別の結晶形態が得られる。
境条件で貯蔵安定性で、一定の結晶形態の３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホスホン酸ジナ
トリウムを作り、前記の欠点を回避する研究は、最初は
成功しなかった。処理方法により、そのＸ線粉末回折図
及びＩＲ−スペクトルに基づいて区別しうる若干の異な
る固体形態の形成が確認された。例えば、３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムの水溶液を約７５℃で著しく濃縮し、生成物を
徐々に冷却することによって約６５℃〜約Ｏ℃の温度範
囲で晶出させ、吸引ｊ濾過し、減圧下に室温で恒量にな
るまで乾燥すると（比較例２）、そのＸ線粉末回折図の
特性により“′形態Ｂ ”として示される結晶形の３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸シナ１〜リウムが得られる。同様に操作するが、乾
燥を約１２０℃で行うと（比較例３）、ほとんど無水の
、“形態Ａ”として示される別の結晶形態が得られる。
再び同様に操作するが、約７０〜８０℃で濃縮した後、
エタノールを添加し、冷却しながら結晶させ、減圧下に
約１２０℃で恒量になるまで乾燥すると（実施例５、出
発原料）、僅かに結晶性の゛′形態Ｃ”が得られる。こ
れらの形態はいずれも、腸管内、例えば経口投与する医
薬有効成分に必要な貯蔵安定性を有しない。更に、前記
の方法はいずれも、少なくとも半工業的規模での再現は
不可能である。
エタノールを添加し、冷却しながら結晶させ、減圧下に
約１２０℃で恒量になるまで乾燥すると（実施例５、出
発原料）、僅かに結晶性の゛′形態Ｃ”が得られる。こ
れらの形態はいずれも、腸管内、例えば経口投与する医
薬有効成分に必要な貯蔵安定性を有しない。更に、前記
の方法はいずれも、少なくとも半工業的規模での再現は
不可能である。
まず、結晶形成を最低５０℃で起こし、乾燥を常温又は
温度を僅かに高めて行うか、又は水分の少ない固体形態
の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸シナ１−りうムを水で処理すると、貯蔵安定
性で、結晶水を含む結晶形態（以下に、“形態Ｅ”と示
す）で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムが得られるという意外な確
認が必要であった。
温度を僅かに高めて行うか、又は水分の少ない固体形態
の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸シナ１−りうムを水で処理すると、貯蔵安定
性で、結晶水を含む結晶形態（以下に、“形態Ｅ”と示
す）で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムが得られるという意外な確
認が必要であった。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態（形
態Ｅ）は、特徴的Ｘ線粉末回折図を有し、この回折図は
形態Ａ、Ｂ及びＣのそれとは明瞭に区別され、新規形態
Ｅの特性決定に使用しろる。しかし、特性決定には、そ
の製造方法も関係することができる。
スホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態（形
態Ｅ）は、特徴的Ｘ線粉末回折図を有し、この回折図は
形態Ａ、Ｂ及びＣのそれとは明瞭に区別され、新規形態
Ｅの特性決定に使用しろる。しかし、特性決定には、そ
の製造方法も関係することができる。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの形態Ｅは、約２４．１〜約２４
．５重量％、即ち１モル当たり約５モルの水を含む。従
って、結晶化学的には５水和物であると考えられる。
スホン酸ジナトリウムの形態Ｅは、約２４．１〜約２４
．５重量％、即ち１モル当たり約５モルの水を含む。従
って、結晶化学的には５水和物であると考えられる。
これらは優れた結晶化度を有し、はぼ通常の環境条件で
完全に貯蔵的に安定である。空気相対湿度を約１０〜約
９５％の範囲で変えても、また約６０℃で準等温条件下
で加熱しても、また約４０〜６０℃で空気相対湿度約３
０〜５５％で３ケ月貯蔵しても、室温で空気相対湿度約
９２％で３週間貯蔵しても、Ｘ線粉末回折図又はＩＲス
ペクトルに検出しうる変化は起こらないことが確認され
た。
完全に貯蔵的に安定である。空気相対湿度を約１０〜約
９５％の範囲で変えても、また約６０℃で準等温条件下
で加熱しても、また約４０〜６０℃で空気相対湿度約３
０〜５５％で３ケ月貯蔵しても、室温で空気相対湿度約
９２％で３週間貯蔵しても、Ｘ線粉末回折図又はＩＲス
ペクトルに検出しうる変化は起こらないことが確認され
た。
従って、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１〜ジホスホン酸ジナトリウムの本発明による形態Ｅは
、貯蔵的に安定で、腸管内、例えば経口投与可能な医薬
製剤に困難なく加工することができる。この形態Ｅの提
供によって初めて、腸管内、例えば経口投与用の３−ア
ミノ−１−ヒＦロキシープロパンー１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムの医薬製剤を製造する実用的方法が開発
された。
１〜ジホスホン酸ジナトリウムの本発明による形態Ｅは
、貯蔵的に安定で、腸管内、例えば経口投与可能な医薬
製剤に困難なく加工することができる。この形態Ｅの提
供によって初めて、腸管内、例えば経口投与用の３−ア
ミノ−１−ヒＦロキシープロパンー１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムの医薬製剤を製造する実用的方法が開発
された。
従って、本発明は３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を含む
新規結晶形態を製造する新規方法に関する。該方法は、
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムを含水溶液から結晶させるか、又
は３−アミノ−１＝ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウムの水分の少ない固体形態を水で
処理し、いずれの場合にも生成物を単離し、常温又は温
度を僅かに高めて乾燥することを特徴とする。
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を含む
新規結晶形態を製造する新規方法に関する。該方法は、
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムを含水溶液から結晶させるか、又
は３−アミノ−１＝ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウムの水分の少ない固体形態を水で
処理し、いずれの場合にも生成物を単離し、常温又は温
度を僅かに高めて乾燥することを特徴とする。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの含水溶液とは、例えば水又は水
及び水と混和しうる有機溶剤若しくは希釈剤の混合物中
の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウムの溶液を意味する。溶剤又は希
釈剤としては、特に、低級アルカノール、即ち、炭素原
子数１〜７、殊に炭素原子数１〜４のアルカノール、特
にエタノール又は第二にメタノールが該当する。水溶液
又はエタノール含有率４０容量％以下の水性エタノール
溶液が好ましい。
スホン酸ジナトリウムの含水溶液とは、例えば水又は水
及び水と混和しうる有機溶剤若しくは希釈剤の混合物中
の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウムの溶液を意味する。溶剤又は希
釈剤としては、特に、低級アルカノール、即ち、炭素原
子数１〜７、殊に炭素原子数１〜４のアルカノール、特
にエタノール又は第二にメタノールが該当する。水溶液
又はエタノール含有率４０容量％以下の水性エタノール
溶液が好ましい。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの水分の少ない固体形態は、例え
ば約２４重量％未満、特にほとんと無水の３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウム（形態Ａ）及び結晶水を含む形態Ｃである。
スホン酸ジナトリウムの水分の少ない固体形態は、例え
ば約２４重量％未満、特にほとんと無水の３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウム（形態Ａ）及び結晶水を含む形態Ｃである。
含水溶液からの３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶化は、素性
で少なくとも飽和された溶液から行い、その際結晶形成
期と結晶成長期とを区別することができる。
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶化は、素性
で少なくとも飽和された溶液から行い、その際結晶形成
期と結晶成長期とを区別することができる。
結晶形成は、例えば溶液中に含まれる固体浮遊粒子又は
反応容器又は攪拌機の表面で、瞬間的に行われるが、好
ましくは接種、即ち種結晶の添加によって開始される。
反応容器又は攪拌機の表面で、瞬間的に行われるが、好
ましくは接種、即ち種結晶の添加によって開始される。
種結晶が入手できない場合、この種結晶は、好ましくは
溶液の−・部を常法で、例えば激しく振盪し、ガラスダ
ストを添加し、容器璧をこずり又は湯冷することによっ
て製造することができる。しかし、溶液の全量を、瞬間
的結晶形成を促進するため、僅かに、即ち若干、例えば
２〜５℃だけ湯冷し、再び出発温度に加温することもで
きる。
溶液の−・部を常法で、例えば激しく振盪し、ガラスダ
ストを添加し、容器璧をこずり又は湯冷することによっ
て製造することができる。しかし、溶液の全量を、瞬間
的結晶形成を促進するため、僅かに、即ち若干、例えば
２〜５℃だけ湯冷し、再び出発温度に加温することもで
きる。
結晶成長は、特に飽和濃度の低下によって行われ、例え
ば冷却するか又は３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムが水よりは溶け
にくい希釈剤、例えば水と混和しうる前記の希釈剤を添
加するか、又は両方の手段若しくは場合により別の適当
な手段を組み合わせることによって行われる。その際、
冷却速度及び／又は希釈剤の流入速度を、溶液の明らか
な過飽和を避けるように結晶成長速度に合わせるべきで
ある。
ば冷却するか又は３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムが水よりは溶け
にくい希釈剤、例えば水と混和しうる前記の希釈剤を添
加するか、又は両方の手段若しくは場合により別の適当
な手段を組み合わせることによって行われる。その際、
冷却速度及び／又は希釈剤の流入速度を、溶液の明らか
な過飽和を避けるように結晶成長速度に合わせるべきで
ある。
形成した、結晶水を含む新規結晶形態は、含水懸濁液か
ら、２成分固体／液体系の分離に使用される任意の方法
を用いて、例えばｉ濾過、加圧−過（“吸引ｒ過”）、
遠心分離又は傾シャによって単離することができる。残
留する母液残渣中に含まれる不純物を除去するため、水
又は好ましくは炭素原子数１〜７、殊に炭素原子数１〜
４の水性アルカノール、例えば約４０〜６０％のエタノ
ール又は５０〜７５％のメタノールで洗浄する。
ら、２成分固体／液体系の分離に使用される任意の方法
を用いて、例えばｉ濾過、加圧−過（“吸引ｒ過”）、
遠心分離又は傾シャによって単離することができる。残
留する母液残渣中に含まれる不純物を除去するため、水
又は好ましくは炭素原子数１〜７、殊に炭素原子数１〜
４の水性アルカノール、例えば約４０〜６０％のエタノ
ール又は５０〜７５％のメタノールで洗浄する。
常温又は温度を僅かに高めての乾燥は、例えば約６５℃
〜約６０℃、好ましくは約１８℃〜約２５℃（室温）又
は約６５℃〜約４０℃の温度範囲で実施し、ほとんど恒
量になるまで続ける。乾燥を促進するため、減圧下に操
作することができ、その際、いわゆる水流ポンプの真空
（約５〜約２５ｍｂａｒ）で完全に充分である。
〜約６０℃、好ましくは約１８℃〜約２５℃（室温）又
は約６５℃〜約４０℃の温度範囲で実施し、ほとんど恒
量になるまで続ける。乾燥を促進するため、減圧下に操
作することができ、その際、いわゆる水流ポンプの真空
（約５〜約２５ｍｂａｒ）で完全に充分である。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの少なくとも飽和された溶液の製
造は、常法で、例えばその固体形態を含水媒体に溶解す
るか又は好ましくはその場で含水媒体中で３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸を塩
基性ナトリウム塩で部分的に中和し、必要に応じて３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムの最初は飽和されていない溶液を飽和
溶液に変えることによって行われる。
スホン酸ジナトリウムの少なくとも飽和された溶液の製
造は、常法で、例えばその固体形態を含水媒体に溶解す
るか又は好ましくはその場で含水媒体中で３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸を塩
基性ナトリウム塩で部分的に中和し、必要に応じて３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムの最初は飽和されていない溶液を飽和
溶液に変えることによって行われる。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸の部分的中和に適当な塩基性ナトリウム塩は、
例えば水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。
スホン酸の部分的中和に適当な塩基性ナトリウム塩は、
例えば水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸を水性懸濁液中で少なくとも、３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１＝ジホスホン酸ジナト
リウムの形成に必要な量の水酸化ナトリウム水溶液と反
応させるのが好ましい。即ち、３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸の水性懸濁液に
、反応混合物のｐＨ値が少なくとも７、好ましくは約７
．２〜７．５になるまで、好ましくは約３０〜４０％の
水酸化ナトリウム水溶液を添加する。
スホン酸を水性懸濁液中で少なくとも、３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１＝ジホスホン酸ジナト
リウムの形成に必要な量の水酸化ナトリウム水溶液と反
応させるのが好ましい。即ち、３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸の水性懸濁液に
、反応混合物のｐＨ値が少なくとも７、好ましくは約７
．２〜７．５になるまで、好ましくは約３０〜４０％の
水酸化ナトリウム水溶液を添加する。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの飽和されていない溶液、好まし
くは水溶液を飽和溶液に変える操作は、常法で、例えば
濃縮、即ち過剰の溶剤、好ましくは水、の蒸発、水と混
和しうる、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１
，１−ジホスホン酸ジナトリウムが水中に熔けるよりは
溶けにくい希釈剤の添加又は３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽
和濃度の低下によって間接的に、例えば冷却によって、
又は第二に同種イオンを有する添加剤により、例えば塩
析によって行われる。
スホン酸ジナトリウムの飽和されていない溶液、好まし
くは水溶液を飽和溶液に変える操作は、常法で、例えば
濃縮、即ち過剰の溶剤、好ましくは水、の蒸発、水と混
和しうる、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１
，１−ジホスホン酸ジナトリウムが水中に熔けるよりは
溶けにくい希釈剤の添加又は３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽
和濃度の低下によって間接的に、例えば冷却によって、
又は第二に同種イオンを有する添加剤により、例えば塩
析によって行われる。
含水溶液中の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽和濃度は、温度
に著しく左右される。このことは、出発温度を適当に選
択することによって、結晶化を結晶の成長が主とし約Ｑ
’Ｃ〜約５０℃の好適に支配しうる温度範囲で行われ
るように調整することができる。従って、結晶形成は、
少なくとも５０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃、特
に約５５℃〜７０℃で起こされる。これによって確実に
、溶解した３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１
，１−−’；ホスホン酸ジナトリウムの少なくとも９５
％が約０〜５℃で、本発明による結晶水を含む結晶形態
（形態Ｅ）の形で晶出する。結晶形成を約５０℃以下、
例えば４５℃で起こす場合には、形態Ｂが形成しうるが
、これは加熱により形態Ａに変わり、この形態Ａは水で
処理することによって本発明による形態Ｅに変えること
ができる。
１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽和濃度は、温度
に著しく左右される。このことは、出発温度を適当に選
択することによって、結晶化を結晶の成長が主とし約Ｑ
’Ｃ〜約５０℃の好適に支配しうる温度範囲で行われ
るように調整することができる。従って、結晶形成は、
少なくとも５０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃、特
に約５５℃〜７０℃で起こされる。これによって確実に
、溶解した３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１
，１−−’；ホスホン酸ジナトリウムの少なくとも９５
％が約０〜５℃で、本発明による結晶水を含む結晶形態
（形態Ｅ）の形で晶出する。結晶形成を約５０℃以下、
例えば４５℃で起こす場合には、形態Ｂが形成しうるが
、これは加熱により形態Ａに変わり、この形態Ａは水で
処理することによって本発明による形態Ｅに変えること
ができる。
前記の結晶化方法の好ましい実施態様では、例えば、３
−アミノ−ｌ−ヒドロキシーブ１コバンー１．１−ジホ
スホン酸ジナトリウｌ、の約１０〜約５５％、好ましく
は約１２〜２８％の水溶液を約２０℃〜約８０℃で、例
えば約７５℃で３−アミノ−１−ヒｌ；ｒトドシープｌ
コパンー１． １−ジホスホン酸ジ〜ノ°トリウムの飽
和濃度に達するまで濃縮し、結晶形成を起ごし、徐々に
約０“０〜５°〔：に冷）、口し、Ｇ’ｓ、 Ｍ Ｌ人
二生成物を約２０℃〜約４０’ｃで、好ましくは約３５
℃・〜約４０℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。他の特
に好ましい実施態様では、約３５〜４５％、例えは約４
０％の、約７０”Ｃ〜８０℃に加熱した水溶液を徐々に
５５℃以上に、結晶形成が開始するまで冷却し、次いで
徐々に、例えば約２時間以内に、始めは約２０〜２５℃
に冷却し、約３５〜４５容量％、例えば約４０容量％（
水の全量に対して）のエタノールを添加し、徐々に、例
えば１時間以内に更に０ ’ｃ〜約５℃に冷却し、この
温度で若干の時間、例えば約１時間攪拌し、単離した生
成物を約２０℃〜約４０℃１好ましくは約６５℃〜約４
０℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。
−アミノ−ｌ−ヒドロキシーブ１コバンー１．１−ジホ
スホン酸ジナトリウｌ、の約１０〜約５５％、好ましく
は約１２〜２８％の水溶液を約２０℃〜約８０℃で、例
えば約７５℃で３−アミノ−１−ヒｌ；ｒトドシープｌ
コパンー１． １−ジホスホン酸ジ〜ノ°トリウムの飽
和濃度に達するまで濃縮し、結晶形成を起ごし、徐々に
約０“０〜５°〔：に冷）、口し、Ｇ’ｓ、 Ｍ Ｌ人
二生成物を約２０℃〜約４０’ｃで、好ましくは約３５
℃・〜約４０℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。他の特
に好ましい実施態様では、約３５〜４５％、例えは約４
０％の、約７０”Ｃ〜８０℃に加熱した水溶液を徐々に
５５℃以上に、結晶形成が開始するまで冷却し、次いで
徐々に、例えば約２時間以内に、始めは約２０〜２５℃
に冷却し、約３５〜４５容量％、例えば約４０容量％（
水の全量に対して）のエタノールを添加し、徐々に、例
えば１時間以内に更に０ ’ｃ〜約５℃に冷却し、この
温度で若干の時間、例えば約１時間攪拌し、単離した生
成物を約２０℃〜約４０℃１好ましくは約６５℃〜約４
０℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸を中和する際に遊離する中和熱を、結晶形成温
度を達成するために必要なエネルギーの少なくとも一部
として利用するのが好ましい。
スホン酸を中和する際に遊離する中和熱を、結晶形成温
度を達成するために必要なエネルギーの少なくとも一部
として利用するのが好ましい。
従って、本発明は、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロ
パン−１，１−ジホスホン酸をその部分的中和に適当な
塩基性ナトリウム塩と反応させることによって結晶水を
含む新規形態Ｅの形で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを製造する
方法に関する。
パン−１，１−ジホスホン酸をその部分的中和に適当な
塩基性ナトリウム塩と反応させることによって結晶水を
含む新規形態Ｅの形で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを製造する
方法に関する。
該方？Ｊ： ｌ：ｊ、３−アミノ−Ｉ−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸を含水懸濁液及び／又ｃ
Ｊ、 ｈ：：液中で必要量の水酸化ナトリウム水溶液と
反応さセ、生成しまた３ アミノ−ｌ ヒトロキシープ
１．１ 、ｔ（７−Ｊ 、 （−ジホスホン酸ジナト
リウムを少なくとも飽和した含水溶液から結晶水を含む
新規結晶形態の形で結晶させ、生成物を車離し、常温又
は温度を僅かに高めて乾燥することを特徴とする。
ロパン−１，１−ジホスホン酸を含水懸濁液及び／又ｃ
Ｊ、 ｈ：：液中で必要量の水酸化ナトリウム水溶液と
反応さセ、生成しまた３ アミノ−ｌ ヒトロキシープ
１．１ 、ｔ（７−Ｊ 、 （−ジホスホン酸ジナト
リウムを少なくとも飽和した含水溶液から結晶水を含む
新規結晶形態の形で結晶させ、生成物を車離し、常温又
は温度を僅かに高めて乾燥することを特徴とする。
この場合、中和が約３５ ’Ｃ〜約８５℃１好ましくは
約６５℃〜約５５℃又と：を約５０ ’ｃ〜８５℃の温
度範囲で行われ、結晶形成が最低約５０ ”ｃ、例えは
約２０℃〜約７５°ｃ、好まり、 ＜は約２０℃〜約５
５℃又は約６５℃〜約７０ ’Ｃで行われ、結晶成長が
主として約５０ ’Ｃ〜約Ｑ ”Ｃの温度範囲で行われ
るように、反応条件を選択するのが有利である。
約６５℃〜約５５℃又と：を約５０ ’ｃ〜８５℃の温
度範囲で行われ、結晶形成が最低約５０ ”ｃ、例えは
約２０℃〜約７５°ｃ、好まり、 ＜は約２０℃〜約５
５℃又は約６５℃〜約７０ ’Ｃで行われ、結晶成長が
主として約５０ ’Ｃ〜約Ｑ ”Ｃの温度範囲で行われ
るように、反応条件を選択するのが有利である。
少なくとも飽和した含水溶液から結晶水を含むｔＪｒＭ
ｌ、結晶形態で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを結晶させる工程
と、このような溶液をその場で製造する工程を組み合わ
せるこの方法の好ましい実施態様では、例えば水約１８
〜２３容量部、例えば約２０容量部中に懸濁した３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸１０）Ｉｆ量部を約６５℃〜約８５℃で中和し、３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムの形成に必要な量の約２７．５〜約３
２．５％の水酸化ナトリウム水ｆ６液、例えば約８．５
〜８．７容量部、即ち約８．６容量部（約１１．４重量
部）の約３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成
した溶液を必要に応じてｒ過し、フィルターを本釣１．
２〜１．６容量部、例えば約１．４容量部で洗浄し、少
なくとも飽和するまで、例えば約２０℃〜約５５℃に冷
却し、接種し、徐々に、例えば約２時間以内に約２０℃
〜約２５℃に冷却し、約７〜１２、例えば約１０容量部
のエタノールを添加し、徐々に例えば１時間以内に更に
約り℃〜約５℃に冷却し、この温度で若干の時間、例え
ば約１〜１５時間攪拌し、吸引２ｒ″過するか又は遠心
分離し、約４０へ・６０％、例えば約５０％の水性エタ
ノールの合計７．５〜１２．５容量部、例えば約１０容
量部を少しずつ用いて洗浄し、僅かに高めた温度、例え
ば約２０℃〜約６０℃、好ましくは約３５℃〜４０℃で
、好ましくは減圧下に恒量になるまで乾燥する。
ｌ、結晶形態で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを結晶させる工程
と、このような溶液をその場で製造する工程を組み合わ
せるこの方法の好ましい実施態様では、例えば水約１８
〜２３容量部、例えば約２０容量部中に懸濁した３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸１０）Ｉｆ量部を約６５℃〜約８５℃で中和し、３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムの形成に必要な量の約２７．５〜約３
２．５％の水酸化ナトリウム水ｆ６液、例えば約８．５
〜８．７容量部、即ち約８．６容量部（約１１．４重量
部）の約３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成
した溶液を必要に応じてｒ過し、フィルターを本釣１．
２〜１．６容量部、例えば約１．４容量部で洗浄し、少
なくとも飽和するまで、例えば約２０℃〜約５５℃に冷
却し、接種し、徐々に、例えば約２時間以内に約２０℃
〜約２５℃に冷却し、約７〜１２、例えば約１０容量部
のエタノールを添加し、徐々に例えば１時間以内に更に
約り℃〜約５℃に冷却し、この温度で若干の時間、例え
ば約１〜１５時間攪拌し、吸引２ｒ″過するか又は遠心
分離し、約４０へ・６０％、例えば約５０％の水性エタ
ノールの合計７．５〜１２．５容量部、例えば約１０容
量部を少しずつ用いて洗浄し、僅かに高めた温度、例え
ば約２０℃〜約６０℃、好ましくは約３５℃〜４０℃で
、好ましくは減圧下に恒量になるまで乾燥する。
他の好ましい実施態様では、例えば３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸１０重量部
を水約２５〜約３５容量部、例えば約３２．５容量部中
に懸濁し、約３５℃に加温し、次いで３−アミノ−１−
ヒト上１キシープロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムの形成に必要な■の約２７．５〜３２％の水酸化
ナトリウム水溶液、例えば約８．５〜８．７、即ち約８
．６容量部（約１１．４重量部）の約３０％の水酸化ナ
トリウム水／８液を、温度か約５２〜５８℃、例えば約
５４℃ｔ：’、 、、Ｉ：： 弁するＪニー：＋な速度
で添加し、はぼこの温度でＩＷｊ品化を起ごし、攪拌し
ながら徐々に室温に冷却し、吸引ｉ濾過し、約５０〜７
５％、例えば約６６％の水性メタノール合計約１５〜２
５容量部、例えば約１８容量部を少しずつ用いて洗浄し
、前記のように乾燥する。
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸１０重量部
を水約２５〜約３５容量部、例えば約３２．５容量部中
に懸濁し、約３５℃に加温し、次いで３−アミノ−１−
ヒト上１キシープロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムの形成に必要な■の約２７．５〜３２％の水酸化
ナトリウム水溶液、例えば約８．５〜８．７、即ち約８
．６容量部（約１１．４重量部）の約３０％の水酸化ナ
トリウム水／８液を、温度か約５２〜５８℃、例えば約
５４℃ｔ：’、 、、Ｉ：： 弁するＪニー：＋な速度
で添加し、はぼこの温度でＩＷｊ品化を起ごし、攪拌し
ながら徐々に室温に冷却し、吸引ｉ濾過し、約５０〜７
５％、例えば約６６％の水性メタノール合計約１５〜２
５容量部、例えば約１８容量部を少しずつ用いて洗浄し
、前記のように乾燥する。
本発明による形態Ｅと比較して水分の少ない固体形態の
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムを水で処理する操作は、常法で少
なくとも結晶水を含む新規形態の形成に必要な量の水を
作用させることによって行う。その際、水は液体又はガ
ス状の状態で存在することができる。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムを水で処理する操作は、常法で少
なくとも結晶水を含む新規形態の形成に必要な量の水を
作用させることによって行う。その際、水は液体又はガ
ス状の状態で存在することができる。
液体状態の水で処理する場合には、用いられる水の最大
量は３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムのン容解性によって限定され
る。水の量は完全に溶解するのに必要な限界値、即ぢ３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウムの飽和濃度の１だけ少ない逆数によ
って与えられる値の何倍にも達してはならない。他方、
ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムから出発する場合
には、少なくとも約３２重里％の水を必要とする。重量
で約２〜３倍、例えば２，５倍の水が最適であることが
判った。液体状態の水での処理を実施するときの温度は
、自体重要ではない。
量は３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムのン容解性によって限定され
る。水の量は完全に溶解するのに必要な限界値、即ぢ３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウムの飽和濃度の１だけ少ない逆数によ
って与えられる値の何倍にも達してはならない。他方、
ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムから出発する場合
には、少なくとも約３２重里％の水を必要とする。重量
で約２〜３倍、例えば２，５倍の水が最適であることが
判った。液体状態の水での処理を実施するときの温度は
、自体重要ではない。
し７かし、温度と共に著しく増加する溶解度による扛）
人をできるだけ少なく保持するために、常温又は、特に
処理の終わり頃に温度を少し低下して、例えば約１５°
に〜約３０℃、特に約２０℃〜約２５℃て、終わり頃に
は約Ｏ℃〜５℃でＩＦ５作するのが好ましい。
人をできるだけ少なく保持するために、常温又は、特に
処理の終わり頃に温度を少し低下して、例えば約１５°
に〜約３０℃、特に約２０℃〜約２５℃て、終わり頃に
は約Ｏ℃〜５℃でＩＦ５作するのが好ましい。
茅気状態の水で処理する場合には、出発原料を水蒸気含
有雰囲気、例えば湿った空気に曝す。変態に必要な曝露
時間は、空気の相対湿度が増加すると共に減少する。従
って、相対湿度は約９０％をあまり下回るべきでな（、
結晶表面での水の可能な凝縮を考慮して１００％より若
干少なくすべきである。約２０℃〜約２５℃では、約９
５％〜約９９％、例えば約９７％の相対湿度の湿った空
気か好適であることが判った。
有雰囲気、例えば湿った空気に曝す。変態に必要な曝露
時間は、空気の相対湿度が増加すると共に減少する。従
って、相対湿度は約９０％をあまり下回るべきでな（、
結晶表面での水の可能な凝縮を考慮して１００％より若
干少なくすべきである。約２０℃〜約２５℃では、約９
５％〜約９９％、例えば約９７％の相対湿度の湿った空
気か好適であることが判った。
この変法の好ましい実施態様では、例えばほとんど無水
の３−アミノ−１−ヒト′ロキシープロパンー１．１−
ジホスホン酸ジナトリウム又は他の水分の少ない結晶形
態、例えば形態Ｃに約２０℃〜２５℃で相対湿度約９０
〜９９％、例えば約９５％〜約９９％の湿った空気を少
なくとも必要量の水、即ち、少なくとも３２．２重量％
、例えば約３２．２〜約３７．５重量％の水（出発水分
を考慮して）を作用させ、次いで、空気湿度を再び通常
の環境値、即ち、約３５％〜約８０％、例えば約４０％
〜約６０％に低下させる。
の３−アミノ−１−ヒト′ロキシープロパンー１．１−
ジホスホン酸ジナトリウム又は他の水分の少ない結晶形
態、例えば形態Ｃに約２０℃〜２５℃で相対湿度約９０
〜９９％、例えば約９５％〜約９９％の湿った空気を少
なくとも必要量の水、即ち、少なくとも３２．２重量％
、例えば約３２．２〜約３７．５重量％の水（出発水分
を考慮して）を作用させ、次いで、空気湿度を再び通常
の環境値、即ち、約３５％〜約８０％、例えば約４０％
〜約６０％に低下させる。
出発原料として使用する水分の少ない固体形態の３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホスホン
酸ジナトリウムの製造は、３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸を水酸化ナトリウム
又は炭酸ナトリウムで部分的に中和し、形成した３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムを少なくとも飽和された含水溶液から結
晶させ、これを前記のように単離し、適当に後処理する
ことによ、て行う。後処理は、約２００℃〜約１６０℃
、例えば約１２０℃〜１５０℃に加熱することによる急
速乾燥にある。
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホスホン
酸ジナトリウムの製造は、３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸を水酸化ナトリウム
又は炭酸ナトリウムで部分的に中和し、形成した３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムを少なくとも飽和された含水溶液から結
晶させ、これを前記のように単離し、適当に後処理する
ことによ、て行う。後処理は、約２００℃〜約１６０℃
、例えば約１２０℃〜１５０℃に加熱することによる急
速乾燥にある。
ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形態Ａ）は、例
えば、約２５〜３７．５容量部、例えば約３２容量部の
水中の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸１０重量部の懸濁液に、３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムの形成に必要な量の約２５〜４５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、例えば約８．４〜８．５、即ち８．５重量
部の約４０％の水酸化ナトリウム水溶液を、反応温度が
約５０℃〜５５℃に上昇するような速度で添加し、約４
５℃〜５２℃で結晶形成を起こし、徐々に室温に冷却し
、吸引？過し、合計約１０〜２０容量部、例えば約１６
容量部あ約５０〜７５％、例えば約６６％の水性メタノ
ールを少しずつ用いて洗浄し、減圧下に約１２０ ’Ｃ
〜約１５０℃で恒量になるまで乾燥する。
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形態Ａ）は、例
えば、約２５〜３７．５容量部、例えば約３２容量部の
水中の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸１０重量部の懸濁液に、３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムの形成に必要な量の約２５〜４５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、例えば約８．４〜８．５、即ち８．５重量
部の約４０％の水酸化ナトリウム水溶液を、反応温度が
約５０℃〜５５℃に上昇するような速度で添加し、約４
５℃〜５２℃で結晶形成を起こし、徐々に室温に冷却し
、吸引？過し、合計約１０〜２０容量部、例えば約１６
容量部あ約５０〜７５％、例えば約６６％の水性メタノ
ールを少しずつ用いて洗浄し、減圧下に約１２０ ’Ｃ
〜約１５０℃で恒量になるまで乾燥する。
出発原料として使用しうる３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶
形態Ｃを製造するには、例えば約７０〜１００、例えば
約９２重量部の水中の３＝アミノ−ニーヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸１０重量部の懸濁液を約
６０℃に加熱し、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１＋１−ジホスホン酸ジナトリウムの形成に必要な
量の約２７．５〜３２．５％水酸化ナトリウム水溶液、
例えば約８．５〜８．７、即ち８．６容量部（約１１．
４重量部）の約３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
、約６０℃に加熱し、結晶化が開始するまで、約７５℃
で約５０部の水を蒸発させ、約１０〜１５容量部、例え
ば１２．８容量部のエタノールを添加し、次いで室温に
冷却し、約０℃〜約５℃で攪拌し、吸引シ戸遇し、約２
０容量部の約６６％エタノールで洗浄し、減圧下に約１
２０℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。
−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶
形態Ｃを製造するには、例えば約７０〜１００、例えば
約９２重量部の水中の３＝アミノ−ニーヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸１０重量部の懸濁液を約
６０℃に加熱し、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１＋１−ジホスホン酸ジナトリウムの形成に必要な
量の約２７．５〜３２．５％水酸化ナトリウム水溶液、
例えば約８．５〜８．７、即ち８．６容量部（約１１．
４重量部）の約３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
、約６０℃に加熱し、結晶化が開始するまで、約７５℃
で約５０部の水を蒸発させ、約１０〜１５容量部、例え
ば１２．８容量部のエタノールを添加し、次いで室温に
冷却し、約０℃〜約５℃で攪拌し、吸引シ戸遇し、約２
０容量部の約６６％エタノールで洗浄し、減圧下に約１
２０℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態（形
態Ｅ）は、前記のように好ましい貯蔵安定性に基づいて
、腸管内投与、例えば経口並びに直腸内投与用の医薬製
剤中の有効成分として最も適当な固体形態の３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
ナトリウムである。
スホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態（形
態Ｅ）は、前記のように好ましい貯蔵安定性に基づいて
、腸管内投与、例えば経口並びに直腸内投与用の医薬製
剤中の有効成分として最も適当な固体形態の３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
ナトリウムである。
従って、本発明は、腸管内、好ましくは経口投与用の医
薬製剤の有効成分若しくは該製剤の製造のための３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態の用途、並
びに３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態
（形態Ｅ）を含む腸管内、好ましくは経口投与用の医薬
製剤に関する。
薬製剤の有効成分若しくは該製剤の製造のための３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態の用途、並
びに３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態
（形態Ｅ）を含む腸管内、好ましくは経口投与用の医薬
製剤に関する。
本発明による医薬製剤とは、特に、薬学的有効成分を単
独で又は医薬に使用しうる賦形剤と一緒に含む、溢血動
物に経口投与、更に直腸内投与するための製剤である。
独で又は医薬に使用しうる賦形剤と一緒に含む、溢血動
物に経口投与、更に直腸内投与するための製剤である。
有効成分の投与量は、溢血動物の種、年齢及び個々の状
態並びに投与方法に左右される。
態並びに投与方法に左右される。
通富、体重約７５ｋｇの温血動物に経口投与する場合、
約０．２〜約２００■／ ｋｇ、特に約１〜約５０■／
ｋｇのおよその一日投与量を、好ましくは同量ずつ数
回分に分けて投与する。
約０．２〜約２００■／ ｋｇ、特に約１〜約５０■／
ｋｇのおよその一日投与量を、好ましくは同量ずつ数
回分に分けて投与する。
新規医薬製剤は、例えば約ｌＯ％〜約８０％、好ましく
は約２０％〜約６０％の有効成分を含み、腸管内投与用
の本発明による医薬製剤は、例えば糖衣錠、錠剤、カプ
セル又は坐剤のような投与単位形の製剤である。これら
の製剤は、自体公知の方法で、例えば常法で混合、造粒
、糖衣掛け、溶解又は凍結乾燥法で製造する。例えば、
経口投与用医薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合し
、得られた混合物を場合により造粒し、混合物又は顆粒
を必要に応じて、適当な助剤を添加した後、錠剤又は糖
衣錠核に加工することによって得られる。
は約２０％〜約６０％の有効成分を含み、腸管内投与用
の本発明による医薬製剤は、例えば糖衣錠、錠剤、カプ
セル又は坐剤のような投与単位形の製剤である。これら
の製剤は、自体公知の方法で、例えば常法で混合、造粒
、糖衣掛け、溶解又は凍結乾燥法で製造する。例えば、
経口投与用医薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合し
、得られた混合物を場合により造粒し、混合物又は顆粒
を必要に応じて、適当な助剤を添加した後、錠剤又は糖
衣錠核に加工することによって得られる。
適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウー
ム若しくは燐酸水素カルシウム、更に、結合剤、例えば
トウモロコシ澱粉、小麦鍛粉、米澱粉若しくはバレイシ
ョ澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチ
ルセロース及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は
必要に応じて、崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボ
キシメチル澱粉、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、
アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムで
ある。助剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステア
リン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び
／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠核に適当
な、場合により胃液□抵抗性皮膜を設け、その際、殊に
場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを
含む濃厚糖溶液、適当な有機溶剤又は溶剤混合物中のラ
ッカー溶液、又は胃液抵抗性皮膜の製造には、適当なセ
ルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トの溶液ヲ使用する。錠剤又は糖衣錠皮膜には、例えば
、異なる有効成分投与量を確認又は表示するため染料又
は顔料を添加することができる。
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウー
ム若しくは燐酸水素カルシウム、更に、結合剤、例えば
トウモロコシ澱粉、小麦鍛粉、米澱粉若しくはバレイシ
ョ澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチ
ルセロース及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は
必要に応じて、崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボ
キシメチル澱粉、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、
アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムで
ある。助剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステア
リン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び
／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠核に適当
な、場合により胃液□抵抗性皮膜を設け、その際、殊に
場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを
含む濃厚糖溶液、適当な有機溶剤又は溶剤混合物中のラ
ッカー溶液、又は胃液抵抗性皮膜の製造には、適当なセ
ルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トの溶液ヲ使用する。錠剤又は糖衣錠皮膜には、例えば
、異なる有効成分投与量を確認又は表示するため染料又
は顔料を添加することができる。
経口投与しうる医薬製剤は、更に、セラチン硬質カプセ
ル及びゼラチンと軟化剤、例えばグリセリン又はソルビ
ットとから成る軟質閉鎖カプセルである。硬質カプセル
は、有効成分を顆粒の形で例えば充填剤、例えば乳糖、
結合剤、例えば澱粉及び／又は滑剤、例えばタルク若し
くはステアリン酸マグネシウム及び場合により安定剤を
添加混合して成る。軟質カプセルにおいては、有効成分
は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油
又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され、
場合により安定剤を添加することができる。
ル及びゼラチンと軟化剤、例えばグリセリン又はソルビ
ットとから成る軟質閉鎖カプセルである。硬質カプセル
は、有効成分を顆粒の形で例えば充填剤、例えば乳糖、
結合剤、例えば澱粉及び／又は滑剤、例えばタルク若し
くはステアリン酸マグネシウム及び場合により安定剤を
添加混合して成る。軟質カプセルにおいては、有効成分
は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油
又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され、
場合により安定剤を添加することができる。
直腸投与に使用しうる医薬製剤としては、例えば有効成
分と半開基剤との組合せから成る半開が該当する。半開
基剤としては、例えば天然若しくは合成トリグリ需リド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤
との混合物を含むゼラチン直腸カプセルを使用すること
もできる。基剤としては、例えばトリグリセリド、ポリ
エチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が該当す
る。
分と半開基剤との組合せから成る半開が該当する。半開
基剤としては、例えば天然若しくは合成トリグリ需リド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤
との混合物を含むゼラチン直腸カプセルを使用すること
もできる。基剤としては、例えばトリグリセリド、ポリ
エチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が該当す
る。
次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、実施例は
本発明の範囲を限定するものではなく、温度は摂氏で、
圧力はｍｂａｒで示す。
本発明の範囲を限定するものではなく、温度は摂氏で、
圧力はｍｂａｒで示す。
実施例１
ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム７４、２ ｇを７
５℃に加熱した水浴中で攪拌しながら脱イオン水５００
ｍ１中に溶かす。減圧下に、結晶化が開始するまで（約
３７５ｍ１の水が溜出した後に行われた）、徐々に濃縮
し、攪拌しながら徐々に室温まで冷却する。−夜装置し
た後、水浴中で１時間攪拌し、吸引ｒ過し、少量の氷冷
水で洗浄し、室温で約２０ｍｂａｒで恒量になるまで乾
燥する。こうして３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを結晶水を含む
新規結晶形態（形態Ｅ）の形で得る。これは、そのＸ線
粉末回折図〔ギニールードーウオルフ（Ｇｕｉｎｉｅｒ
−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、放射線源：銅−に
α〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度（強
度）によって特性決定される：ＡＡｌ１人Ｌ 豆皮− １０，２中程度 ９．９ 中程度 ９．２ 極めて強い ５．９１ 極めて強い ５．５７ 強い ５．４２ 極めて弱い ５．３０ 強い ５．１４ 中程度 ５．０２ 極めて強い ４．９７ 極めて強い ４．６３ 極めて弱い ４．４１ 強い ４．１６ 強い ４．０７ 弱い ４．０４ 中程度 ３．９５ 極めて弱い ３．７５ 強い ３．６７ 弱い ３．６３ 中程度 ３．６１ 極めて弱い ３．５８ 極めて弱い ３．５１ 中程度 ３．４３ 強い ３．３８ 中程度 ３．１５ 中程度 ３．１４ 中程度 ３．０９ 中程度 ３．０３ 極めて強い Ｉｌ、 （１１極め゛（強い ２．９８ 強い ２．９７ 極めて弱し ２．９１ 極めて強い ２．８２ 強い ２．８０ 中程度 ２．７８ 中程度 ２．７５ 強い ２．７３ 弱い ２．７１ 弱い ２．６９ 弱い ２．６７ 中程度 ２．６６ 中程度 ２．６３ 強い ２．６２ 強い ２．６１ 強い ２．５８ 極めて強い ２．５７ 極めて強い 出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸７７．１ ｇを脱イオン水２５０ｍ１中に懸濁
し、激しく攪拌しながら４０％水酸化ナトリウム水溶液
６５．６ ｇを加える。その流入速度を、反応混合物の
温度が中和の間に約５０℃に上昇するように調節する。
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム７４、２ ｇを７
５℃に加熱した水浴中で攪拌しながら脱イオン水５００
ｍ１中に溶かす。減圧下に、結晶化が開始するまで（約
３７５ｍ１の水が溜出した後に行われた）、徐々に濃縮
し、攪拌しながら徐々に室温まで冷却する。−夜装置し
た後、水浴中で１時間攪拌し、吸引ｒ過し、少量の氷冷
水で洗浄し、室温で約２０ｍｂａｒで恒量になるまで乾
燥する。こうして３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを結晶水を含む
新規結晶形態（形態Ｅ）の形で得る。これは、そのＸ線
粉末回折図〔ギニールードーウオルフ（Ｇｕｉｎｉｅｒ
−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、放射線源：銅−に
α〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度（強
度）によって特性決定される：ＡＡｌ１人Ｌ 豆皮− １０，２中程度 ９．９ 中程度 ９．２ 極めて強い ５．９１ 極めて強い ５．５７ 強い ５．４２ 極めて弱い ５．３０ 強い ５．１４ 中程度 ５．０２ 極めて強い ４．９７ 極めて強い ４．６３ 極めて弱い ４．４１ 強い ４．１６ 強い ４．０７ 弱い ４．０４ 中程度 ３．９５ 極めて弱い ３．７５ 強い ３．６７ 弱い ３．６３ 中程度 ３．６１ 極めて弱い ３．５８ 極めて弱い ３．５１ 中程度 ３．４３ 強い ３．３８ 中程度 ３．１５ 中程度 ３．１４ 中程度 ３．０９ 中程度 ３．０３ 極めて強い Ｉｌ、 （１１極め゛（強い ２．９８ 強い ２．９７ 極めて弱し ２．９１ 極めて強い ２．８２ 強い ２．８０ 中程度 ２．７８ 中程度 ２．７５ 強い ２．７３ 弱い ２．７１ 弱い ２．６９ 弱い ２．６７ 中程度 ２．６６ 中程度 ２．６３ 強い ２．６２ 強い ２．６１ 強い ２．５８ 極めて強い ２．５７ 極めて強い 出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸７７．１ ｇを脱イオン水２５０ｍ１中に懸濁
し、激しく攪拌しながら４０％水酸化ナトリウム水溶液
６５．６ ｇを加える。その流入速度を、反応混合物の
温度が中和の間に約５０℃に上昇するように調節する。
５２℃に加温し、接種し、室温まで徐々に冷却し、−夜
装置し、得られた塩ケーキを吸引−過し、約６６％のメ
タノール１２０ｍ１で洗浄し、１５０℃で１０〜２０ｍ
ｂａｒで恒量になるまで乾燥する。３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムがほとんど無水の結晶形態（形態Ａ）で得られる。
装置し、得られた塩ケーキを吸引−過し、約６６％のメ
タノール１２０ｍ１で洗浄し、１５０℃で１０〜２０ｍ
ｂａｒで恒量になるまで乾燥する。３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムがほとんど無水の結晶形態（形態Ａ）で得られる。
これは、そのＸ線粉末回折図〔ギニールードーウォルフ
（Ｇｕｉｎｉｅｒ−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、
放射線源：銅−にα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び
相対的線強度（強度）によって特性決定される：Ａ二値
」入Ｌ 孜農− １１，０強い ７．０ 極めて強い ５．９１ 中程度 ５．６９ 極めて強い ５．６３ 極めて弱い ５．５２ 中程度 ５．２１ 強い ４．９６ 弱い ４．８４ 極めて弱い ４．７３ 中程度 ４．６３ 弱い ４．５４ 極めて強い ４．１９ 中程度 ３．９０ 強い ３．８３ 極めて弱い ３．７９ 極めて弱い ３．７４ 強い ３．５３ 強い ３．４７ 中程度 ３．４４ 極めて強い ３．３５ 中程度 ３．３２ 中程度 ３．１８ 中程度 ３．１４ 極めて弱い ３．０９ 極めて弱い ２．９８ 弱い ２．９４ 中程度 ２．９０ 強い ２、８−５ 強い ２．７７ 強い ２．７５ 極め゛（弱い ２．７２ 弱い ２．６８ 弱い ２．６７ 中程度 ２６３ 弱い ２．６１ 強い ２．５４ 強い ２．４８ 極めて強い ２．４６ 極めて強い 実施例２ ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒトロキシープし１パ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム４０、０ ｇを
脱イオン水１２５ｍ１中に懸濁させ、激しく攪拌しなが
ら完全に溶解するまで加温する。
（Ｇｕｉｎｉｅｒ−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、
放射線源：銅−にα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び
相対的線強度（強度）によって特性決定される：Ａ二値
」入Ｌ 孜農− １１，０強い ７．０ 極めて強い ５．９１ 中程度 ５．６９ 極めて強い ５．６３ 極めて弱い ５．５２ 中程度 ５．２１ 強い ４．９６ 弱い ４．８４ 極めて弱い ４．７３ 中程度 ４．６３ 弱い ４．５４ 極めて強い ４．１９ 中程度 ３．９０ 強い ３．８３ 極めて弱い ３．７９ 極めて弱い ３．７４ 強い ３．５３ 強い ３．４７ 中程度 ３．４４ 極めて強い ３．３５ 中程度 ３．３２ 中程度 ３．１８ 中程度 ３．１４ 極めて弱い ３．０９ 極めて弱い ２．９８ 弱い ２．９４ 中程度 ２．９０ 強い ２、８−５ 強い ２．７７ 強い ２．７５ 極め゛（弱い ２．７２ 弱い ２．６８ 弱い ２．６７ 中程度 ２６３ 弱い ２．６１ 強い ２．５４ 強い ２．４８ 極めて強い ２．４６ 極めて強い 実施例２ ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒトロキシープし１パ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム４０、０ ｇを
脱イオン水１２５ｍ１中に懸濁させ、激しく攪拌しなが
ら完全に溶解するまで加温する。
５９．５℃で生成した澄明な溶液をまず５２℃に冷却し
、結晶化か開始した後、徐々に更に室温まで冷却する。
、結晶化か開始した後、徐々に更に室温まで冷却する。
室温で８時間更に攪拌し、吸引ｉ濾過し、メタノール２
容量部と水１容量部との混合物約６０ｍ１で洗浄し、２
８〜３１℃で約２０ｍｂａｒで恒ひにム′るまて乾燥す
る。３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムが結晶水を含む新規結晶形態
（形態Ｅ）で得られ、そのＴＲスペクトルは実施例１に
より得られた生成物と同一である。
容量部と水１容量部との混合物約６０ｍ１で洗浄し、２
８〜３１℃で約２０ｍｂａｒで恒ひにム′るまて乾燥す
る。３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムが結晶水を含む新規結晶形態
（形態Ｅ）で得られ、そのＴＲスペクトルは実施例１に
より得られた生成物と同一である。
実施例３
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸７０．０ ｋｇを攪拌しながら脱イオン水１４
０ｐ中に懸濁させる。６５〜７０℃に加温し、３０％水
酸化ナトリウム水溶液５９．９７！（７９，５ｋｇ）を
、反応混合物の温度が約８５℃に上昇して澄明な溶液が
形成するような速度で流入させる。溶液のｐＨ値は７．
２〜７．５であるべきである。必要に応じて少量の３０
％水酸化ナトリウム水溶液又は３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸を添加すること
によって微調整することができる。溶液を少量の珪藻土
で覆い、７５〜８０℃に予め加熱したフィルターによっ
て、同温度に予め加熱した容器中に澄明にｒ過する。接
種し、攪拌しながら２時間以内に２０〜２５℃に冷却し
、更に２時間以内に攪拌しソざから９６％エタノール７
０７！を流入させ、次いて、１時間以内に０〜５℃に冷
却し、少なくとも１時間この温度で攪拌する。次いで、
母液を遠心分離し、コータノール２５℃と脱イオン水４
５Ａとの混合物を少しずつ用いて洗浄する。全体を良く
遠心分離し、真空棚中で３５〜４０℃で恒量になるまで
（約２４時間）乾燥する。３−アミノ−１−ヒトし１キ
シ−ブし１パン−１，１−ジホスホン酸２・すＩリウム
が結晶水を含む新規結晶形態（形態１Σ）６行られ、そ
のＴＲスペクトルは実施例１により冑られた生成物と同
一・である。
スホン酸７０．０ ｋｇを攪拌しながら脱イオン水１４
０ｐ中に懸濁させる。６５〜７０℃に加温し、３０％水
酸化ナトリウム水溶液５９．９７！（７９，５ｋｇ）を
、反応混合物の温度が約８５℃に上昇して澄明な溶液が
形成するような速度で流入させる。溶液のｐＨ値は７．
２〜７．５であるべきである。必要に応じて少量の３０
％水酸化ナトリウム水溶液又は３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸を添加すること
によって微調整することができる。溶液を少量の珪藻土
で覆い、７５〜８０℃に予め加熱したフィルターによっ
て、同温度に予め加熱した容器中に澄明にｒ過する。接
種し、攪拌しながら２時間以内に２０〜２５℃に冷却し
、更に２時間以内に攪拌しソざから９６％エタノール７
０７！を流入させ、次いて、１時間以内に０〜５℃に冷
却し、少なくとも１時間この温度で攪拌する。次いで、
母液を遠心分離し、コータノール２５℃と脱イオン水４
５Ａとの混合物を少しずつ用いて洗浄する。全体を良く
遠心分離し、真空棚中で３５〜４０℃で恒量になるまで
（約２４時間）乾燥する。３−アミノ−１−ヒトし１キ
シ−ブし１パン−１，１−ジホスホン酸２・すＩリウム
が結晶水を含む新規結晶形態（形態１Σ）６行られ、そ
のＴＲスペクトルは実施例１により冑られた生成物と同
一・である。
実施例４
３−アミノ−１−ヒトロキシ−プＩ」パン−１゜１−ジ
ホスホン酸３２．７ ｇを脱イオン水１０６ｍ１中に懸
濁３イ・。３ Ｌｌ ’Ｃに加温し、激しく攪拌しなか
ら３０％水酸化すｌリウム水溶液２８ｍ１を、反応混合
物の温度か５４゛Ｃに−に昇するような速度で満願する
゛。まず、澄明な溶液が生し、この溶液から直しに結晶
化か開始する。更に攪拌しながら徐々に室温まで冷却し
、室温で８時間攪拌し、吸引ｊｒ″過し、メタノール２
容量部と水１容量部との混合物で洗浄し、３０℃で約２
Ｑｍｂａｒで恒量になるまで乾燥する。３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムが結晶水を含む新規結晶形態（形態Ｅ）で得られ
、そのＴＲスペクトルは実施例１により得られた生成物
のそれと同一である。
ホスホン酸３２．７ ｇを脱イオン水１０６ｍ１中に懸
濁３イ・。３ Ｌｌ ’Ｃに加温し、激しく攪拌しなか
ら３０％水酸化すｌリウム水溶液２８ｍ１を、反応混合
物の温度か５４゛Ｃに−に昇するような速度で満願する
゛。まず、澄明な溶液が生し、この溶液から直しに結晶
化か開始する。更に攪拌しながら徐々に室温まで冷却し
、室温で８時間攪拌し、吸引ｊｒ″過し、メタノール２
容量部と水１容量部との混合物で洗浄し、３０℃で約２
Ｑｍｂａｒで恒量になるまで乾燥する。３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムが結晶水を含む新規結晶形態（形態Ｅ）で得られ
、そのＴＲスペクトルは実施例１により得られた生成物
のそれと同一である。
実施例５
形態Ｃの比較的水分の少ない結晶形態の３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウム４０．０ ｇを脱イオン水１００ｍ１中に懸濁し
、室温で一夜攪拌する。更に、数時間母液中において水
浴中に放置し、吸引１濾過し、少量の氷水で洗浄し、減
圧（約２０ｍｂａｒ）下に室温で恒量になるまで乾燥す
る。３−アミノ−１−ヒトロキシープロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムが結晶水を含む新規結晶形態
（形態Ｅ）で得られ、そのＴＲスペクトルは実施例１に
より得られた生成物の−それと同一である。
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウム４０．０ ｇを脱イオン水１００ｍ１中に懸濁し
、室温で一夜攪拌する。更に、数時間母液中において水
浴中に放置し、吸引１濾過し、少量の氷水で洗浄し、減
圧（約２０ｍｂａｒ）下に室温で恒量になるまで乾燥す
る。３−アミノ−１−ヒトロキシープロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムが結晶水を含む新規結晶形態
（形態Ｅ）で得られ、そのＴＲスペクトルは実施例１に
より得られた生成物の−それと同一である。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸２３５ｇを脱イオン水２．１７４中に懸濁し、
攪１１゛シなから６０℃に加温する。次いで、ｐ Ｉｆ
（Ｈｆｊが７．５になるまで、３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加する。それには、約２００ｍ１で必要で
ある。７０℃に加温し、結晶化が開始するまで減圧下に
本釣１．２βを溜去し一攪拌しながらエタノール３００
ｍ１を添加する。次いで、攪拌しながら室温まで冷ｉ＋
１Ｌ、、水浴中で１時間攪拌し、吸引濾過し７．６６％
エタノール４００ｍ１で洗浄し、減圧（約２０ｍｂａｒ
）下に１２０ ’Ｃで恒量になるまで乾燥する。本発明
による、結晶水を含む結晶形態（形７６ Ｂ ）と比へ
て水分の少ない３−アミノ−１−ヒｌ’ ＋：＋ギシー
プロパンー１．１−ジホスホン酸シナ１リウムの結晶形
％４ ｃが得られる。これは、そのＸ線粉末回折図〔ギ
ニールードーウオルフ（Ｇｕｉｎｉｃｒ ｄｅ−Ｗｏｌ
ｆｆ）によるカメラ、放射線源；銅−Ｋ （？ ］の下
記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度（強度）によ
って特性決定される。
スホン酸２３５ｇを脱イオン水２．１７４中に懸濁し、
攪１１゛シなから６０℃に加温する。次いで、ｐ Ｉｆ
（Ｈｆｊが７．５になるまで、３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加する。それには、約２００ｍ１で必要で
ある。７０℃に加温し、結晶化が開始するまで減圧下に
本釣１．２βを溜去し一攪拌しながらエタノール３００
ｍ１を添加する。次いで、攪拌しながら室温まで冷ｉ＋
１Ｌ、、水浴中で１時間攪拌し、吸引濾過し７．６６％
エタノール４００ｍ１で洗浄し、減圧（約２０ｍｂａｒ
）下に１２０ ’Ｃで恒量になるまで乾燥する。本発明
による、結晶水を含む結晶形態（形７６ Ｂ ）と比へ
て水分の少ない３−アミノ−１−ヒｌ’ ＋：＋ギシー
プロパンー１．１−ジホスホン酸シナ１リウムの結晶形
％４ ｃが得られる。これは、そのＸ線粉末回折図〔ギ
ニールードーウオルフ（Ｇｕｉｎｉｃｒ ｄｅ−Ｗｏｌ
ｆｆ）によるカメラ、放射線源；銅−Ｋ （？ ］の下
記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度（強度）によ
って特性決定される。
−（にＪＣ（−（ント−） ３虫Ｊｊ暇１
−−一−１０，１極めて弱い ９．１ 中程度 ８．９ 弱い ６．６ 極めて弱い ５．９１ 弱い ５．６７ 極めて弱い ５．４９ 強い ４．９０ 強い ４．７３ 中程度 ４．５４ 中程度 ４．１９ 弱い ３．６１ 極めて弱い ３．１３ 弱い ３．１１ 弱い ３．０６ 弱い ３．０３ 極めて弱い ２．９８ 弱い ２．９１ 弱い ２．８６ 中程度 実施例６ 含水率約７．３重量％（約１８０℃に加熱して測定′）
の粗製３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウム１０ｋｇを乾燥薄板上に広
げ、循環空気棚乾燥器中に入れ、残りの薄板は水で満た
されている。その後、物質の増加分が約２３〜２６％に
なるまで、循環空気式の乾燥器を最も弱い送風力で作動
する。次いで水で満たされた薄板を除去し、混合空気を
用いて恒量になるまで約３５℃で乾燥する。３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸シ
ナトリうムが結晶水を含む新規結晶形態（形態Ｅ）で得
られ、そのＩＲスペクトルは実施例１により得られた生
成物のそれと同一である。
−−一−１０，１極めて弱い ９．１ 中程度 ８．９ 弱い ６．６ 極めて弱い ５．９１ 弱い ５．６７ 極めて弱い ５．４９ 強い ４．９０ 強い ４．７３ 中程度 ４．５４ 中程度 ４．１９ 弱い ３．６１ 極めて弱い ３．１３ 弱い ３．１１ 弱い ３．０６ 弱い ３．０３ 極めて弱い ２．９８ 弱い ２．９１ 弱い ２．８６ 中程度 実施例６ 含水率約７．３重量％（約１８０℃に加熱して測定′）
の粗製３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウム１０ｋｇを乾燥薄板上に広
げ、循環空気棚乾燥器中に入れ、残りの薄板は水で満た
されている。その後、物質の増加分が約２３〜２６％に
なるまで、循環空気式の乾燥器を最も弱い送風力で作動
する。次いで水で満たされた薄板を除去し、混合空気を
用いて恒量になるまで約３５℃で乾燥する。３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸シ
ナトリうムが結晶水を含む新規結晶形態（形態Ｅ）で得
られ、そのＩＲスペクトルは実施例１により得られた生
成物のそれと同一である。
比較例１
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸２．３５ ｇを水１００ｍ１中に懸濁し、攪拌
しながら完全に中和されるまで（ｐＨ−７，４）ＩＮ水
酸化ナトリウム溶液（約２０．０ｍ１）を満願する。６
０〜７０℃で減圧下に蒸発乾個し、減圧（約２０ｍｂａ
ｒ）下に恒量になるまで乾燥する。
スホン酸２．３５ ｇを水１００ｍ１中に懸濁し、攪拌
しながら完全に中和されるまで（ｐＨ−７，４）ＩＮ水
酸化ナトリウム溶液（約２０．０ｍ１）を満願する。６
０〜７０℃で減圧下に蒸発乾個し、減圧（約２０ｍｂａ
ｒ）下に恒量になるまで乾燥する。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムが無定形で、空気に触れて潮解す
る生成物の形で得られ、この生成物はカール・フィッシ
ャーによる滴定により約１２．９重量％の水を有する。
スホン酸ジナトリウムが無定形で、空気に触れて潮解す
る生成物の形で得られ、この生成物はカール・フィッシ
ャーによる滴定により約１２．９重量％の水を有する。
比較例２
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１゜１−ジホ
スホン酸５６． ｏ ｇを脱イオン水３７０ｍ１中に懸
濁し、攪拌しなから５０℃に加温する。次いで、中和の
間、反応混合物の温度が５９℃に上昇するように、３０
％水酸化ナトリウム水溶液５６、６ ｇを添加する。６
５℃に加温し、珪藻上上で熱時ｒ過し、７５℃に加温し
、攪拌しながら減圧下に水３００ｍ１を溜去する。約５
２℃に冷却し、接種し、攪拌しながら徐々に室温まで冷
却し、その際約４５℃で結晶化が開始する。結晶を母液
中で一夜放置し、水浴中で１時間攪拌し、吸引ｉ濾過し
、少量の氷水で洗浄し、減圧下に室温で恒量になるまで
乾燥する。３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１
，−１−ジホスホン酸ジナトリウムが本発明による、結
晶水を含む結晶形態（形態Ｅ）と比較して水分の少ない
、粒状結晶性の形態Ｂの結晶形で得られる。これは、そ
のＸ線粉末回折図〔ギニールードーウォルフ（Ｇｕｉｎ
ｔｅｒ−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、放射線源：
銅−にα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強
度（強度）によって特性決定される。
スホン酸５６． ｏ ｇを脱イオン水３７０ｍ１中に懸
濁し、攪拌しなから５０℃に加温する。次いで、中和の
間、反応混合物の温度が５９℃に上昇するように、３０
％水酸化ナトリウム水溶液５６、６ ｇを添加する。６
５℃に加温し、珪藻上上で熱時ｒ過し、７５℃に加温し
、攪拌しながら減圧下に水３００ｍ１を溜去する。約５
２℃に冷却し、接種し、攪拌しながら徐々に室温まで冷
却し、その際約４５℃で結晶化が開始する。結晶を母液
中で一夜放置し、水浴中で１時間攪拌し、吸引ｉ濾過し
、少量の氷水で洗浄し、減圧下に室温で恒量になるまで
乾燥する。３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１
，−１−ジホスホン酸ジナトリウムが本発明による、結
晶水を含む結晶形態（形態Ｅ）と比較して水分の少ない
、粒状結晶性の形態Ｂの結晶形で得られる。これは、そ
のＸ線粉末回折図〔ギニールードーウォルフ（Ｇｕｉｎ
ｔｅｒ−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、放射線源：
銅−にα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強
度（強度）によって特性決定される。
丈二首１人） −強渡一
１１．７ 強い
７・８ 極めて強い
６．８ 極めて強い
５．８３ 強い
５．６６ ７強い
５．３８ 極めて弱い
４．７６ 中程度
４．６６ 中程度
４．２９ 極めて弱い
４．２０ 極めて弱い
４．１３ 弱い
４．０６ 中程度
３．９９ 中程度
３．８９ 中程度
３．８２ 強い
３．７６ 極めて弱い
３．６３ 中程度
３．５１ 弱い
３．４６ 強い
３．２７ 弱い
３．２２ 極めて弱い
３．１５ 強い
３．０８ 強い
３．０１ 弱い
２．９４ 弱い
２．９１ 強い
２．８９ 強い
２．８６ 弱い
２．８２ 強い
２．７８ 中程度
Ｘ線粉末回折図は、形態Ａ、Ｃ及びＥのそれとは異なる
。
。
比′較例３
粗製生成物を乾燥するため、減圧下に恒量になるまで１
２０℃に加熱する以外は、比較例２により操作する。３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウムがほとんど無水の結晶形（形態Ａ）
で得られる。生成物のＩＲ−スペクトルは、実施例１の
出発原料と同一である。
２０℃に加熱する以外は、比較例２により操作する。３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウムがほとんど無水の結晶形（形態Ａ）
で得られる。生成物のＩＲ−スペクトルは、実施例１の
出発原料と同一である。
製剤例１
有効成分として、結晶水を含む新規結晶形態の３−アミ
ノ−１−ヒドロキシルプロパン−１，１−ジホスホン酸
ジナトリウム（形態Ｅ）２００■を含むゼラチンカプセ
ルは、例えば下記のようにして製造することができるニ ー凪戊（カプセル１０００個当たり） 有効成分 １００ｇ乳ｗｉ粉
末 １００ｇ有効成分及び
乳糖（微粉砕した）を相互に良く混合する。得られた粉
末を篩過し、０．２０ ｇずつゼラチンカプセル中に充
填する。
ノ−１−ヒドロキシルプロパン−１，１−ジホスホン酸
ジナトリウム（形態Ｅ）２００■を含むゼラチンカプセ
ルは、例えば下記のようにして製造することができるニ ー凪戊（カプセル１０００個当たり） 有効成分 １００ｇ乳ｗｉ粉
末 １００ｇ有効成分及び
乳糖（微粉砕した）を相互に良く混合する。得られた粉
末を篩過し、０．２０ ｇずつゼラチンカプセル中に充
填する。
製剤例２
結晶水を含む新規結晶形態の３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形
態Ｅ）２５Ｎを含む錠剤は、下記のようにして製造する
ことができるニ ー成分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 ２５．０ ｇ乳糖
１１００ｙ７小麦澱粉
７，５ｇポリエチレング
リコール６０００ ５． Ｏｇタルク
５． Ｏｇステアリン酸マグネ
シウム １．８ｇ脱イオン水
適量製造 すべての固体成分をまずメソシュ’ｍ ０．６ ＋ｉｍ
の篩で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。澱
粉の残りの半分を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を
水１００１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添
加し、混合物を必要に応じて水を添加しながら造粒する
。顆粒を一夜３５℃で乾燥し、メツシュ幅１．２Ｎの篩
で篩過し、直径約６鶴で両面が凹面の錠剤に圧縮する。
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形
態Ｅ）２５Ｎを含む錠剤は、下記のようにして製造する
ことができるニ ー成分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 ２５．０ ｇ乳糖
１１００ｙ７小麦澱粉
７，５ｇポリエチレング
リコール６０００ ５． Ｏｇタルク
５． Ｏｇステアリン酸マグネ
シウム １．８ｇ脱イオン水
適量製造 すべての固体成分をまずメソシュ’ｍ ０．６ ＋ｉｍ
の篩で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。澱
粉の残りの半分を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を
水１００１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添
加し、混合物を必要に応じて水を添加しながら造粒する
。顆粒を一夜３５℃で乾燥し、メツシュ幅１．２Ｎの篩
で篩過し、直径約６鶴で両面が凹面の錠剤に圧縮する。
製剤例３
結晶水を含む新規結晶形態の３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形
態Ｅ）１００■を含む錠剤は、下記のようにして製造す
ることができるニー直分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 １００．０ｇ乳糖
５０．７ ｇ小麦澱粉
７．５ｇポリエチレング
リコール６０００ ５．０ ［タルク
５６０ｇステアリン酸マグネシ
ウム １．８ｇ脱イオン水
適量製造 すべての固体成分をまずメツシュ幅０．６ ＋ｉｍの篩
で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。澱粉の
残りの半分を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１
００ｍ１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加
し、混合物を必要に応して水を添加しながら造粒する。
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形
態Ｅ）１００■を含む錠剤は、下記のようにして製造す
ることができるニー直分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 １００．０ｇ乳糖
５０．７ ｇ小麦澱粉
７．５ｇポリエチレング
リコール６０００ ５．０ ［タルク
５６０ｇステアリン酸マグネシ
ウム １．８ｇ脱イオン水
適量製造 すべての固体成分をまずメツシュ幅０．６ ＋ｉｍの篩
で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。澱粉の
残りの半分を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１
００ｍ１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加
し、混合物を必要に応して水を添加しながら造粒する。
顆粒を一夜沼５℃で乾燥し、メツシュ幅１．２ ｍの篩
で篩過し、直径約６鶴で両面が凹面の錠剤に圧縮する。
で篩過し、直径約６鶴で両面が凹面の錠剤に圧縮する。
製剤例４
有効成分として結晶水を含む新規結晶形態の３ 。
−アミノ−１−ヒドロキシープ１コパンー１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウム（形ｇｆｆ、Ｅ） ７５ ｍｇ
を含む錠剤は、下記のようにして製造することができる
ニ ー皮分（錠剤１０００（１１ｉ１当たり）有効成分
７５．０ ｇ乳糖
１００．７ｇ小麦澱粉
７．５ｇポリエチレングリコール６０
００ ５． Ｑ ｇタルク
５，０ｇステアリン酸マグネシウム
１．８ｇ脱イオン水
適量Ｍ童 すべての固体成分をまずメツシュ幅０．６龍の篩で篩過
する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。澱粉の残りの
半分を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１００ｍ
１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混
合物を必要に応して水を添加しながら造粒する。顆粒を
一夜３５℃で乾燥し、メツシュ幅１．２額の篩で篩過し
、直径約６鰭で両面が凹面の錠剤に圧縮する。
スホン酸ジナトリウム（形ｇｆｆ、Ｅ） ７５ ｍｇ
を含む錠剤は、下記のようにして製造することができる
ニ ー皮分（錠剤１０００（１１ｉ１当たり）有効成分
７５．０ ｇ乳糖
１００．７ｇ小麦澱粉
７．５ｇポリエチレングリコール６０
００ ５． Ｑ ｇタルク
５，０ｇステアリン酸マグネシウム
１．８ｇ脱イオン水
適量Ｍ童 すべての固体成分をまずメツシュ幅０．６龍の篩で篩過
する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。澱粉の残りの
半分を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１００ｍ
１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混
合物を必要に応して水を添加しながら造粒する。顆粒を
一夜３５℃で乾燥し、メツシュ幅１．２額の篩で篩過し
、直径約６鰭で両面が凹面の錠剤に圧縮する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）結晶水を含む結晶形態の、一般式（ I ）：▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ） の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウム。 （２）約２４．１〜約２４．５重量％の含水率を有する
特許請求の範囲第１項記載の結晶水を含む結晶形態の３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウム。 （３）結晶性５水和物形態である特許請求の範囲第１項
記載の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウム。 （４）少なくとも飽和水溶液から結晶させることによっ
て得られ、その際約５０℃〜約８０℃で結晶形成を行い
、約１８℃〜約２５℃又は約３５℃〜約４０℃で乾燥を
行う特許請求の範囲第１項記載の３−アミノ−１−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
。 （５）約２０℃〜約２５℃で、相対湿度約９５％〜約９
９％の湿った空気を作用させることによって得られる特
許請求の範囲第１項記載の３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム。 （６）Ｘ線粉末回折図〔ギニール−ド−ウォルフ（Ｇｕ
ｉｎｉｅｒ−ｄｅ−Ｗｏｌｆｆ）によるカメラ、Ｘ線源
：銅−Ｋα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線
強度（強度）を有する特許請求の範囲第１項〜第９項の
いずれか１項に記載の結晶水を含む結晶形態の３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸
ジナトリウム： ￥ｄ−値（Å）￥ ￥強度￥ １０．２ 中程度 ９．９ 中程度 ９．２ 極めて強い ５．９１ 極めて強い ５．５７ 強い ５．４２ 極めて弱い ５．３０ 強い ５．１４ 中程度 ５．０２ 極めて強い ４．９７ 極めて強い ４．６３ 極めて弱い ４．４１ 強い ４．１６ 強い ４．０７ 弱い ４．０４ 中程度 ３．９５ 極めて弱い ３．７５ 強い ３．６７ 弱い ３．６３ 中程度 ３．６１ 極めて弱い ３．５８ 極めて弱い ３．５１ 中程度 ３．４３ 強い ３．３８ 中程度 ３．１５ 中程度 ３．１４ 中程度 ３．０９ 中程度 ３．０３ 極めて強い ３．０１ 極めて強い ２．９８ 強い ２．９７ 極めて弱い ２．９１ 極めて強い ２．８２ 強い ２．８０ 中程度 ２．７８ 中程度 ２．７５ 強い ２．７３ 弱い ２．７１ 弱い ２．６９ 弱い ２．６７ 中程度 ２．６６ 中程度 ２．６３ 強い ２．６２ 強い ２．６１ 強い ２．５８ 極めて強い ２．５７ 極めて強い （７）結晶水を含む結晶形態の、一般式（ I ）：▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ） の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウムを含む、温血動物に腸管内投与
、例えば経口投与又は直腸内投与するための医薬製剤。 （８）３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムを含水溶液から結晶させる
か又は水分の少ない固体形態の３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを
水で処理し、それぞれの場合に生成物を単離し、常温又
は温度をわずかに高めて乾燥することを特徴とする結晶
水を含む結晶形態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロ
パン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの製造方法。 （９）３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムの約１０％〜約５５％水溶
液を約７０℃〜約８０℃で、３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽
和濃度まで濃縮し、約０℃〜５℃に徐々に冷却すること
によって結晶させるか、又は始めは約７０℃から約８０
℃までの３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの約３５％〜４５％水溶
液を結晶形成が開始するまで５５℃より低くない温度に
冷却し、約２０℃〜約２５℃に徐々に冷却し、約３５〜
４５容量％（水の総量に対して）エタノールを添加し、
約０℃〜約５℃に徐々に冷却することによって結晶化を
行う特許請求の範囲第８項記載の方法。 （１０）３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸をその部分的中和に適当な塩基性ナト
リウム塩と反応させることによって結晶水を含む、結晶
形態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムを製造するため、３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸
を含水懸濁液又は溶液中で必要量の水酸化ナトリウム水
溶液と反応させ、生成した３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを少な
くとも飽和含水溶液から結晶水を含む新規形態で結晶さ
せ、生成物を単離し、常温又はわずかに温度を高めて乾
燥することを特徴とする結晶水を含む結晶形態の３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムの製造方法。 （１１）中和が約３５℃〜約８５℃、又は約５０℃〜約
０℃で行われるように反応条件を選択する特許請求の範
囲第１０項記載の方法。 （１２）３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの水分の少ない結晶形態
を、少なくとも、新規結晶水含有結晶形態の形成に必要
で、最高でも、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽和濃度の１だ
け少ない逆数に相当する量の水で処理する特許請求の範
囲第８項記載の方法。 （１３）約２〜３倍、好ましくは２．５倍の重量の水と
攪拌する特許請求の範囲第１２項記載の方法。 （１４）乾燥を約１８℃〜約２５℃又は約３５℃〜約４
０℃で実施する特許請求の範囲第８項〜第１３項のいず
れか１項に記載の方法。 （１５）水約１８〜２３容量部中の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸１０重量部
の懸濁液を約６５℃〜約８５℃で、３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムの形成に必要な量、即ち約８．５〜８．７、例えば約
８．６容量部の約３０％水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、得られた溶液を約７０℃〜約５５℃に冷却させ、結
晶形成が開始したら徐々に約２０℃〜２５℃に冷却し、
約７〜１２容量部のエタノールを添加し、徐々に約５℃
〜０℃に再び冷却し、この温度で約１〜１５時間更に攪
拌し、生成物を吸引ろ過又は遠心分離によって単離し、
合計約７．５〜１２．５容量部の約４０〜６０％水性エ
タノールを少しずつ用いて洗浄するか、又は水約２５〜
３７．５容量部中の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロ
パン−１，１−ジホスホン酸１０重量部の懸濁液を始め
は約３５℃で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの形成に必要な量、
即ち、約８．５〜８．７、例えば８．６容量部の約３０
％の水酸化ナトリウム水溶液で中和し、その際、その添
加速度を、温度が約５０℃〜５５℃に上昇するように調
節し、結晶化が開始したら徐々に約１８℃〜約２５℃に
冷却し、生成物を吸引ろ過によって単離し、合計約１５
〜２５容量部の約５０〜７５％の水性エタノールを少し
ずつ用いて洗浄し、いずれの場合にも約３５℃〜約４０
℃で恒量になるまで乾燥する特許請求の範囲第１０項〜
第１４項のいずれか１項に記載の方法。 （１６）減圧下、例えば約５〜約２０ｍｂａｒで乾燥す
る特許請求の範囲第８項〜第１４項のいずれか１項に記
載の方法。 （１７）水分の少ない結晶性形態の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムに約２０℃〜約２５℃で相対湿度約９０％〜約９９％
の湿った空気を、少なくとも３２．２重量％の重量増加
が起こるまで（最初の含水率を考慮して）作用させ、次
いで空気の湿度を徐々に約３５％〜約８０％に低下させ
る特許請求の範囲第８項記載の方法。 （１８）水分の少ない固体形態の３−アミノ−１−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
として、ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム又は１８
０℃に加熱して測定して約５〜約１０重量％の含水率の
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムを使用する特許請求の範囲第８項
、第１２項、第１３項及び第１７項のいずれか１項に記
載の方法。 （１９）特許請求の範囲第１項、第３項及び第６項のい
ずれか１項による結晶水含有結晶性形態の３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムを製造するための特許請求の範囲第８項〜第１
８項のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3768/84-0 | 1984-08-06 | ||
| CH376884 | 1984-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143196A true JPS6143196A (ja) | 1986-03-01 |
| JPH058717B2 JPH058717B2 (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=4263070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60171301A Granted JPS6143196A (ja) | 1984-08-06 | 1985-08-05 | 新規結晶形態の３―アミノ―１―ヒドロキシ―プロパン―１，１―ジホスホン酸ジナトリウム、その製造方法並びにカルシウム及び／又はリン酸代謝障害治療剤 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4639338A (ja) |
| EP (1) | EP0177443B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6143196A (ja) |
| KR (1) | KR940000817B1 (ja) |
| AR (4) | AR240832A1 (ja) |
| AT (1) | ATE47396T1 (ja) |
| AU (1) | AU591066B2 (ja) |
| CA (1) | CA1255694A (ja) |
| CY (1) | CY1570A (ja) |
| DD (1) | DD239597A5 (ja) |
| DE (1) | DE3573783D1 (ja) |
| DK (1) | DK167282B1 (ja) |
| DO (1) | DOP1990004769A (ja) |
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| FI (1) | FI79712C (ja) |
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| PH (1) | PH24854A (ja) |
| PT (1) | PT80916B (ja) |
| SG (1) | SG91390G (ja) |
| ZA (1) | ZA855892B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009143955A (ja) * | 1998-08-27 | 2009-07-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 |
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