FI79712C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart dinatrium-3-amino-1-hydroxi-propan-1,1-difosfonat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart dinatrium-3-amino-1-hydroxi-propan-1,1-difosfonat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79712C FI79712C FI852986A FI852986A FI79712C FI 79712 C FI79712 C FI 79712C FI 852986 A FI852986 A FI 852986A FI 852986 A FI852986 A FI 852986A FI 79712 C FI79712 C FI 79712C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- hydroxypropane
- diphosphonate
- disodium
- water
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L disodium;(3-amino-1-hydroxy-1-phosphonatopropyl)phosphonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 73
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- -1 about 8.5 to 8.7 Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 3
- XHAZMZWXAOBLQG-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O XHAZMZWXAOBLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- DRPKUPBGKFMTRM-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-hydroxy-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(N)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O DRPKUPBGKFMTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVFGIXMLURJXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonopropylphosphonic acid Chemical compound CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IVFGIXMLURJXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YUAXTYWDUNVRBJ-UHFFFAOYSA-N NCCCO.[Na].[Na] Chemical compound NCCCO.[Na].[Na] YUAXTYWDUNVRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- FHKOFTIRTOMUDT-UHFFFAOYSA-L disodium;(6-amino-1-hydroxy-1-phosphonatohexyl)phosphonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P([O-])([O-])=O FHKOFTIRTOMUDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7971 2
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen dinatrium-3-amino- l-hydroksi-propaani-l, l-di-fosfonaatin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart di-natrium-3-amino-l-hydroxi-propan-l,1-difosfonat
Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin H0-P(0)-0Na H2N-CH2CH2-C-OH (I) HO-P(O)-ONa uuden, ei-hygroskooppisen, kidevettä sisältävän kidemuunnok-sen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaisen dinatrimsuolan perustana oleva 3-amino-i-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö kompleksia muodostavana pesuainekom-ponenttina on esitetty DE-kuulutusjulkaisussa n:o 2 130 794. DE-hakemusjulkaisun n:o 2 405 254 mukaisesti mainittu happo ja sen vesiliukoiset suolat ovat myös sopivia lääkeaineita, hoidessaessa kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan häiriöitä ja siihen liittyviä sairauksia lämminverisillä. Erityisesti DE-hakemusjulkaisun n:o 2 553 963 mukaan annostamalla samanaikaisesti oraalisesti 3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-di-fosfonihappoa ja sen vesiliukoista suolaa, nimittäin kaavan (I) mukaista dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,1-di-fosfonaattia, voidaan saavuttaa määrätty terapeuttinen vaikutus alentamalla tarvittavaa kalsitoniiniannosta verrattuna kalsitoniini-monoterapiaan.
vaikka kaavan (I) mukainen dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l , 1-difosfonaatti sekä sen käyttö lääkeaineessa aktii-viaineena on katsottava tunnetuksi tekniikan tasosta, eivät mainitut julkaisut sisällä minkäänlaista tarkkaa tietoa sen valmistuksesta. Niinpä DE-hakemusjulkaisussa n:o 2 443 963 mainitaan ainoastaan, että 3-amino-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo voidaan "täydelli- 2 79712 sesti tai osittain neutraloimalla muuttaa toivotuksi suolaksi”.
Tavanomaisella neutralointimenetelmällä dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti saadaan kui-5 tenkin hygroskooppisessa muodossa ja riittämättömästi kiteytyneenä. Jos neutralointi suoritetaan esimerkiksi US-patenttijulkaisun n:o 4.304.734 esimerkissä 2 kuvatun homologisen dinatrium-6-amino-1-hydroksi-heksaani-1,1-difosfonaatin valmistusmenetelmän mukaisesti (vertailu-10 esimerkki 1), saadaan amorfinen tuote, joka vielä sen jälkeen, kun se on kuivattu vakiopainoon 60°C:ssa alennetussa paineessa, omaa hygroskooppisia ominaisuuksia, t.s. ympäristön kosteuspitoisuudesta riippuen se sisältää vaihtelevia määriä vettä. Tästä johtuen sen valmistaminen 15 enteraaliseen, kuten oraaliseen annostukseen sopiviksi farmaseuttisiksi lääkkeiksi on erittäin vaikeaa ja haittaa mitä suurimmassa määrin tällaisten lääkkeiden varastointi-stabiilisuutta.
Yritykset muuttaa neutralointi- tai työskentelyolosuhteita 20 määrätyn, lähes normaaleissa ympäristöoloissa varastoinnin kestävän dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-di-fosfonaatin kiteisen esiintymismuodon saamiseksi ja siten esiintyvien vaikeuksien voittamiseksi, ovat lähinnä epäonnistuneet. Riippuen aina menetelmätavasta voidaan to-25 deta, useamman erilaisen kiinteän esiintymismuodon muodostuminen, jotka ovat erotettavissa röntgenjauhediagrammin ja IR-spektriensä perusteella. Jos esimerkiksi dinatrium- 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin vesipitoinen liuos haihdutetaan noin 75°C:ssa voimakkaasti, anne-30 taan tuotteen kiteytyä jäähdyttämällä hitaasti lämpötilassa, joka on noin 45°C - noin huoneen lämpötila, imu-suodatetaan ja kuivataan huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa vakiopainoon (vertailuesimerkki 2), saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti 3 79712 röntgenjauhediagramminsa karakterisoinnin mukaan kide-muotona, jota kutsutaan "muunnos B":ksi. Jos työskennellään samalla tavalla, mutta kuivaus suoritetaan kuitenkin noin 120°C:ssa (vertailuesimerkki 3), saadaan toinen, nyt 5 suurimmaksi osaksi vedetön, "muunnoksena A" merkitty kidemuoto. Työskentelemällä jälleen samalla tavalla, mutta lisäämällä haihduttamisen jälkeen noin 70-80°C:ssa etanolia, antamalla kiteytyä jäähtyessä ja kuivaamalla noin 120°C:ssa alennetussa paineessa vakiopainoon (esimerkki 5, 10 lähtöaine), saadaan vain jonkin verran kiteinen "muunnos C". Yksikään näistä muunnoksista ei omaa enteraaliselta, kuten oraaliselta lääkeaktiiviaineelta vaadittavaa varas-tointistabiilisuutta. Lisäksi vielä yksikään mainituista menetelmätavoista ei ole toistettavissa edes puolitekni-15 sessä mittakaavassa.
Vasta äskettäin on yllättäen todettu, että dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti saadaan varastointia kestävässä, kidevettä sisältävässä, jäljempänä "muunnoksena E" merkittynä kidemuunnoksena, kun kide-20 muodostus alkaa ainakin 50°C:ssa ja kuivaaminen tapahtuu normaalissa tai hiukan korotetussa lämpötilassa, tai kun dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin niukkavetisempi kiinteä esiintymismuoto käsitellään vedellä.
25 Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uusi, kidevettä sisältävä kidemuunnos (muunnos E) omaa tunnusomaisen (karakteristisen) röntgenjauhediagrammin, joka erottaa sen yksiselitteisesti muunnoksista A, B ja C ja jota voidaan käyttää uuden muunnoksen E karakteri-30 soimiseen. Karakterisoimiseen voidaan kuitenkin käyttää myös sen valmistusmenetelmää.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin 4 79712 muunnos E sisältää noin 24,1 - noin 24,5 paino-%, t.s. moolia kohden noin 5 moolia vettä. Sen vuoksi on huomattava, että kidekemiallisesti on kysymys pentahydraatista.
Tämä omaa erinomaisen kiteisyyden ja lähes normaaleissa 5 ympäristöoloissa on täysin varastoinnin kestävä. Niinpä on todettu, että ei suhteellisen ilmakosteuden muuttuminen noin 10 - 95 %, eikä kuumentaminen noin 60°C:seen, itsessään näennäisesti isotermiset olosuhteet eikä 3 kuukauden varastointi noin 40-60°C:ssa ja noin 30 - 55 % 10 suhteellisessa ilmankosteudessa, eikä 3-viikkoinen varastointi huoneen lämpötilassa ja noin 92 % suhteellisessa kosteudessa aikaansaa havaittavia muutoksia röntgenjauhe-diagrammissa tai IR-spektrissä.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin 15 keksinnön mukainen muunnos E voidaan siten ilman vaikeuksia valmistaa varastoinnin kestäviksi, enteraaliseen, kuten oraaliseen annostukseen sopiviksi lääkeainevalmis-teiksi. Täten sen valmistus avaa ensi kerran käyttökelpoisen menetelmän dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-20 1,1-difosfonaatin enteraaliseen, kuten oraaliseen annos tukseen tarkoitettujen tiettyjen lääkeainekoostumusten valmistamiseksi.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uuden kidevettä sisältävän kidemuunnoksen uudenlaiselle 25 valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että dinatrium- 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti saatetaan kiteytymään vesipitoisesta liuoksesta tai dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin niukkaveti-sempi, kiinteä esiintymismuoto käsitellään vedellä, tuote 30 kulloinkin eristetään ja kuivataan normaalissa tai hiukan korotetussa lämpötilassa.
5 79712
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin vettä sisältävä liuos on esimerkiksi dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin liuos vedessä tai veden ja veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen 5 tai laimennusaineen seoksessa. Liuottimina tai laimennus- aineina tulevat kysymykseen erityisesti alempialkanolit, t.s. 1 - 7, ennen kaikkea 1-4 hiiliatomia sisältävät alkanolit, esimerkiksi etanoli tai toiseksi metanoli. Edullisia ovat vesi- tai vesi-etanoliliuokset, joiden 10 etanolipitoisuus ei ylitä 40 tilavuus-%.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin niukkavetisempiä, kiinteitä esiintymismuotoja ovat esimerkiksi sen kiteiset, kiinteät esiintymismuodot, jotka sisältävät kidevettä vähemmän kuin noin 24 paino-%, esi-15 merkiksi noin 5 - noin 7,3 paino-%, erityisesti suurimmaksi osaksi vedetön, dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1 , 1-difosfonaatti (muunnos A) sekä sen kidevettä sisältävä muunnos C.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin 20 kiteyttäminen vettä sisältävästä liuoksesta tapahtuu tavalliseen tapaan vähintään kyllästetystä liuoksesta, jolloin voidaan erottaa kiteen muodostumisfaasi ja kiteen kasvufaasi.
Kiteen muodostuminen voi tapahtua spontaanisti, esimer-25 kiksi liuoksen sisältämille kiinteille suspensio-osille tai reaktioastian tai sekoituslaitteen pinnalle, mutta on kuitenkin tarkoituksenmukaista aikaansaada kiteytyminen - ymppäämällä, t.s. lisäämällä liuokseen ymppikiteet. Ellei näitä ymppikiteitä ole käytettävissä, voidaan ne valmistaa 30 edullisesti pienessä määrässä liuosta tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi voimakkaasti ravistelemalla, käyttäen lasisauvaa, naarmuttamalla astian seinää ja jäähdyttämäl- 6 79712 lä. Voidaan myöskin jäähdyttää kerätty liuostilavuus alhaiseen, t.s. muutaman, esim. 2-5°C:n lämpötilaan spontaanin kiteytymisen aikaansaamiseksi ja sen jälkeen taas lämmitetään aloituslämpötilaan.
5 Kiteen kasvamiseen vaikuttaa erityisesti kyllästymis- konsentraation alentaminen, esimerkiksi jäähdyttämällä tai lisäämällä laimennusainetta, johon dinatrium-3-amino- 1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti liukenee vähemmän kuin veteen, kuten jotain mainittua veden kanssa sekoit-10 tuvaa laimennusainetta tai tekemällä molemmat ja suorittamalla mahdollisesti muita toimepiteitä. Tällöin täytyy laimennusaineen jäähdyttämisnopeus ja lisäysnopeus sovittaa kiteen kasvunopeuteen siten, että vältetään liuoksen selvä ylikyllästyminen.
15 Muodostunut uusi, kidevettä sisältävä kidemuunnos voidaan binääriselle kiinteälle/nestemäiselle systeemille käytettävissä olevien edullisten erottamismenetelmien avulla eristää sen vettä sisältävästä suspensiosta, esimerkiksi suodattamalla, painesuodattamalla ("imusuodatus"), sentri-20 fugoimalla tai dekantoimalla. Jäljellä olevien emäs- liuos jäännösten poistamiseksi saatu puhdistamaton tuote voidaan pestä vedellä tai mieluimmin vesipitoisella, 1-7, ennen kaikkea 1-4 hiiliatomia sisältävällä alka-nolilla, esim. noin 40 - 60-%:sella etanolilla tai 50 -25 75-%:sella metanolilla.
Kuivaaminen suoritetaan normaalissa tai hiukan korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa, joka on noin 15°C - noin 60°C, mieluimmin noin 18°C - noin 25°C (huoneen lämpötila) tai noin 35°C - noin 40°C:ssa ja jatketaan 30 kunnes saavutetaan lähes vakiopaino. Kuivumisen nopeutta miseksi voidaan työskennellä alennetussa paineessa, jolloin on edullista käyttää n.s. vesisuihkutyhjöä (noin 5 - noin 20 mbar).
7 79712
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin vähintään kyllästetyn liuoksen valmistaminen tapahtuu tavalliseen tapaan, esimerkiksi liuottamalla sen kiinteä esiintymismuoto tai mieluimmin in situ osittain neutra-5 loitu 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo yhdessä emäksisen natriumsuolan kanssa vesipitoiseen väliaineeseen ja tarvittaessa dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1 ,1-difosfonaatin alussa kyllästämätön liuos muutetaan kyllästetyksi.
10 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihapon osittaiseen neutralointiin sopivia, emäksisiä natriumsuoloja ovat esimerkiksi natriumhydroksidi tai natriumkarbonaatti.
Mieluimmin 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo saatetaan reagoimaan vesipitoisessa suspensiossa ainakin 15 dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin muodostumiseksi tarvittavan määrän kanssa vesipitoista natriumhydroksidia, t.s. 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihapon vesipitoiseen suspensioon lisätään niin paljon vesipitoista, mieluimmin noin 30 - 40-%:sta 20 natriumhydroksidia, kunnes reaktioseoksen pH-arvo nousee ainakin arvoon 7, mieluimmin noin 7,2 - 7,5.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin kyllästämättömän, mieluimmin vesipitoisen liuoksen muuttaminen kyllästetyksi tapahtuu tavalliseen tapaan, esi-25 merkiksi haihduttamalla, t.s. haihduttamalla ylimääräinen liuotin, mieluimmin vesi, lisäämällä jotain veden kanssa sekoittuvaa laimennusainetta, johon dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti liukenee huonommin kuin veteen tai epäsuorasti, alentamalla dinatrium-3-30 amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin kyllästymis- konsentraatiota, esim. jäähdyttämällä tai vaihtoehtoisesti lisäämällä samoja ioneja, kuten erottamalla suolana.
e 79712
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin kyllästymiskonsentraatio vesipitoisessa liuoksessa on suuresti lämpötilasta riippuva. Jos mahdollista valitsemalla sopiva aloituslämpötila, kiteytymistä voidaan ohjata 5 siten, että kiteen kasvaminen tapahtuu yleensä sopivasti, hallittavissa olevalla lämpötila-alueella, joka on noin 0°C - noin 50°C. Mieluimmin kiteenmuodostus aloitetaan kuitenkin ainakin 50°C:ssa, mieluimmin noin 50°C - noin 80°C:ssa, erityisesti noin 55°C-70°C:ssa. Tällöin on 10 varmistuttava siitä, että 0°C-5°C:ssa ainakin 95 % liuotetusta dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfo-naatista kiteytyy keksinnön mukaisessa, kidevettä sisältävän kidemuunnoksen muodossa (muunnos E). Jos kiteen muodostuminen alkaa alle 50°C, esim. noin 45°C:ssa, voi 15 muodostua muunnosta B, joka voidaan kuitenkin kuumentamalla muuttaa muunnokseksi A, joka puolestaan voidaan käsittelemällä vedellä muuttaa keksinnön mukaiseksi muunnokseksi E.
Edellä kuvatun kiteyttämismenetelmän eräässä edullisessa 20 suoritusmuodossa haihdutetaan esimerkiksi dinatrium-3- amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin noin 10 -55-%:nen, mieluimmin noin 12 - 28-%:nen vesipitoinen liuos noin 70°C - noin 80°C:ssa, esim. noin 75°C:ssa, kunnes saavutetaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-25 1,1-difosfonaatin kyllästymiskonsentraatio, annetaan kiteytymisen alkaa, jäähdytetään hitaasti noin 0°C-5°C:seen ja kuivataan eristettyä tuotetta noin 20°C-40°C:ssa, mieluimmin noin 35°C - noin 40°C:ssa, kunnes saavutetaan lähes vakiopaino. Eräässä toisessa, erityisen 30 edullisessa suoritusmuodossa noin 35 - 45-%:sta, esim.
noin 40-%:sta, 70°C-80°C: seen kuumennettua vesipitoista liuosta jäähdytetään hitaasti, ei kuitenkaan alle 55°C:seen, kunnes kiteenmuodostuminen alkaa, sen jälkeen jäähdytetään hitaasti esim. noin 2 tunnin kuluessa, ensin 9 79712 noin 20°C-25°C: seen, lisätään noin 35 - 45, esim. 40 til-% (laskettuna kokonaisvesimäärästä) etanolia, jäähdytetään edelleen hitaasti, esim. tunnin kuluessa 0°C -noin 5°C:seen, hämmennetään jonkin aikaa, esim. noin 1 5 tunti tässä lämpötilassa ja eristetty tuote kuivataan noin 20°C - noin 40°C:ssa, mieluimmin noin 35°C - noin 40°C:ssa, kunnes saavutetaan lähes vakiopaino.
3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihapon neutraloinnissa vapautuva neutralointilämpö voidaan edullisesti 10 hyödyntää, sen korvatessa ainakin osan energiatarpeesta, joka tarvitaan kiteytymislämpötilan saavuttamiseksi.
Keksintö koskee näin ollen myös menetelmää dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin valmistamiseksi uudessa, kidevettä sisältävän muunnoksen E muodossa, 15 saattamalla 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfoni- happo reagoimaan osittain, neutraloidun, sopivan emäksisen natriumsuolan kanssa. Menetelmälle on tunnusomaista, että 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo vettä sisältävässä suspensiossa ja/tai liuoksessa saatetaan 20 reagoimaan tarvittavan määrän kanssa vesipitoista natrium-hydroksidia, muodostunut dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1 ,1-difosfonaatti saatetaan kiteytymään vähintään kyllästetystä, vettä sisältävästä liuoksesta uuden, kide-vettä sisältävän kidemuodon muodossa, tuote eristetään 25 ja kuivataan normaalissa tai hiukan korotetussa lämpötilassa .
Reaktio-olosuhteet valitaan tällöin mieluimmin niin, että neutralointi tapahtuu lämpötilassa, joka on noin 35°C -noin 85°C, mieluimmin noin 35°C - noin 55°C, tai noin 30 50°C - noin 85°C, kiteen muodostumisen tapahtuessa vähin tään noin 50°C:ssa, esimerkiksi noin 50°C - noin 75°C:ssa, mieluimmin noin 50°C - noin 55°C:ssa, tai noin 55°C - noin 10 7971 2 70°C;ssa ja kiteen kasvaminen tapahtuu tavallisesti lämpötilassa, joka on noin 50°C - noin 0°C.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin kiteytyminen uutena, 5 kidevettä sisältävänä kidemuunnoksena tapahtuu vähintään kyllästetystä, vettä sisältävästä liuoksesta ja tällaisen liuoksen in situ-valmistukseen liittyvässä menetelmä-tavassa neutraloidaan esimerkiksi 10 paino-osaa 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoituna 10 noin 18 - 23, esim. noin 20 tilavuusosaan vettä noin 65°C - noin 85°C:ssa lisäämällä dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin muodostumiseksi tarvittava määrä, noin 27,5 - noin 32,5 %, esim. noin 8,5 -8,7, t.s. noin 8,6 tilavuusosaa (noin 11,4 % paino-osaa) 15 noin 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia, muodostunut liuos tarvittaessa suodatetaan, suodatin pestään noin 1,2 - 1,6, esim. noin 1,4 tilavuusosalla vettä, jäähdytetään vähintään kyllästymiseen asti, esimerkiksi noin 70°C - noin 55°C:seen, ympätään, jäähdytetään hitaasti 20 esimerkiksi noin 2 tunnin kuluessa noin 20°C - noin 25°C:seen, lisätään noin 7 - 12, esim. noin 10 tilavuus-osaa etanolia, jäähdytetään hitaasti, esimerkiksi tunnin kuluessa, edelleen noin 0°C - 5°C:seen, hämmennetään tässä lämpötilassa jonkin aikaa, esimerkiksi noin 1-15 25 tuntia, imusuodatetaan tai sentrifugoidaan, pestään annoksittain yhteensä noin 7,5 - 12,5, esim. noin 10 tilavuusosalla noin 40 - 60-%:sta, esim. noin 50-%:sta vesipitoista etanolia ja kuivataan hiukan korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 30°C - noin 60°C:ssa, mieluimmin 30 noin 35°C - 40°C:ssa, edullisesti alennetussa paineessa, vakiotilavuuteen.
Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa suspendoi-daan esimerkiksi 10 paino-osaa 3-amino-1-hydröksi- n 79712 propaani-1,1-difosfonihappoa noin 25 - noin 35, esim. noin 32,5 tilavuusosaan vettä, kuumennetaan noin 35°C:seen, jonka jälkeen lisätään dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin muodostumiseksi tarvittava 5 määrä noin 27,5 - 32 %, esim. noin 8,5 - 8,7, t.s. noin 8,6 tilavuusosaa (noin 11,4 paino-osaa) noin 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia niin nopeasti, että lämpötila kohoaa noin 52 - 58°C:seen, esim. noin 54°C:seen, suurin piirtein tässä lämpötilassa alkaa kiteytyminen, 10 jäähdytetään hitaasti huoneen lämpötilaan, samalla hämmentäen, imusuodatetaan, pestään annoksittain yhteensä noin 15 - 25, esim. noin 18 tilavuusosalla, noin 50 -70-%:sta, esim. noin 66-%:sta vesipitoista metanolia ja kuivataan edellä esitetyllä tavalla.
15 Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin keksinnön mukaiseen muunnokseen E verrattuna niukkaveti-semmän kiinteän esiintymismuodon käsittely vedellä tapahtuu tavalliseen tapaan antamalla vähintään uuden, kide-vettä sisältävän muodon syntymiseksi tarvittavan määrän 20 vettä vaikuttaa. Vesi voi olla tällöin nestemäisessä tai kaasumaisessa olomuodossa.
Käsiteltäessä vedellä nestemäisessä olotilassa riippuu yllämainittu tarvittava veden määrä dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin liukoisuudesta; sen 25 ei tarvitse saavuttaa täydelliseen liukenemiseen tarvit tavaa raja-arvoa, t.s. dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1 , 1 -difosfonaatin kyllästymispitoisuuden noin yhdellä vähennetyn käänteisarvon monikertaa. Toisaalta lähdettäessä suurimmaksi osaksi vedettömästä dinatrium-3-30 amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatista tarvitaan ainakin noin 32 paino-% vettä. Optimaaliseksi on osoittautunut noin 2-3-kertainen, esim. 2,5-kertainen painomäärä vettä. Lämpötila, käsiteltäessä vedellä, joka on nestemäisessä olotilassa, ei itsessään ole kriittinen. Lämpö- 12 7971 2 tilan voimakkaalla kohottamisella pidetään liukoisuuden häviö mahdollisimman pienenä, on kuitenkin suositeltavaa työskennellä normaalissa tai erityisesti käsittelyn lopussa vähän alennetussa lämpötilassa, esim. noin 15°C -5 noin 30°C:ssa, erityisesti noin 20°C - noin 25°C:ssa ja lopussa noin 0°C - 5°C:ssa.
Käsiteltäessä vedellä, joka on höyrymäisessä olotilassa, lisätään lähtöaine vesihöyryä sisältävään atmosfääriin, esim. kosteaan ilmaan. Muuttamiseen tarvittava aika 10 lyhenee suhteellisen ilmankosteuspitoisuuden kasvaessa.
Sen ei tule alittaakaan sen tähden 90-%:a ja huomioonottaen veden mahdollisen kondensaation kidepinnalle, nousee ilmankosteus vähän alle 100 prosenttiin. Noin 20 -25°C:ssa on osoittautunut hyväksi ilma; jonka suhteellinen 15 kosteus on noin 95 - noin 99 %, esim. noin 97 %.
Tämän menetelmämuunnoksen eräässä edullisessa suoritusmuodossa käsitellään esimerkiksi suurimmaksi osaksi vedetön dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaat-ti tai sen toinen, niukkavetisempi kidemuoto, esim.
20 muunnos C, noin 20 - 25°C:ssa ilmalla, jonka suhteellinen kosteus on noin 90 - 99 %, esim. noin 95 - 99 %, kunnes vähintään tarvittava vesimäärä on kulunut, t.s. ainakin 32,2 paino-%, esim. noin 32,2 - noin 37,5 paino-% (huomioon ottaen lähtöaineen vesipitoisuus) ja sen jälkeen 25 kosteuspitoisuus lasketaan taas normaaliarvoon, t.s.
noin 35 - noin 80 %, esim. noin 40 - noin 60-%:iin.
Lähtöaineena käytetyn dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaa-ni-1,1-difosfonaatin niukkavetisen kiinteän esiintymismuodon valmistus tapahtuu neutraloimalla osittain 3-amino-30 1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo natriumhydroksi- dilla tai natriumkarbonaatilla, muodostunut dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti kiteytetään 13 7971 2 ainakin kyllästetystä, vettä sisältävästä liuoksesta ja eristetään edellä esitetyllä tavalla ja jatkokäsitellään sopivasti. Se kuivataan tarkasti, kuumentamalla noin 100°C - noin 160°C:seen, esimerkiksi noin 120°C - noin 5 150°C:seen.
Niinpä saadaan suurimmaksi osaksi vedetön dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti (muunnos A) esimerkiksi siten, että suspensioon, jossa on 10 paino-osaa 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa noin 10 25-37,5, esim. noin 32 tilavuusosassa vettä, lisätään dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin muodostumiseksi tarvittava määrä, noin 25 - 45 %, esim. noin 8,4 - 8,5, t.s. noin 8,5 paino-osaa, noin 40-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia niin nopeasti, että 15 reaktiolämpötila kohoaa noin 50°C - 55°C:seen, noin 45 - 52°C:ssa alkaa kiteytyminen, jäähdytetään hitaasti huoneen lämpötilaan, imusuodatetaan, pestään annoksittain yhteensä noin 10 - 20, esim. noin 16 tilavuusosalla noin 50 -75-%:sta, esim. noin 66-%:sta vesipitoista metanolia ja 20 kuivataan vakiopainoon alennetussa paineessa noin 120°C -noin 150°C:ssa.
Lähtöaineena käyttökelpoisen dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1 ,1-difosfonaatin kiteisen muunnoksen C valmistamiseksi kuumennetaan esimerkiksi suspensio, jossa on 10 25 paino-osaa 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfoni- happoa noin 70 - 100, esim. noin 92 paino-osassa vettä, noin 60°C:seen, lisätään dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1 , 1-dif osfonaatin muodostumiseksi tarvittava määrä noin 27,5 - 32,5 %, esim. noin 8,5 - 8,7, t.s. noin 30 8,6 tilavuusosaa (noin 11,4 paino-osaa) noin 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia, kuumennetaan noin 60°C:seen, haihdutetaan noin 75°C:ssa noin 50 osaa vettä pois, kunnes kiteytyminen alkaa, lisätään noin 10 - 15, 14 7971 2 esim. noin 12,8 tilavuusosaa etanolia, jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan, hämmennetään 1 tunti noin 0°C - 5°C:ssa, imusuodatetaan, pestään noin 20 tilavuus-osalla noin 66-%:sta etanolia ja kuivataan alennetussa 5 paineessa noin 120°C:ssa lähes vakiopainoon.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uusi, kidevettä sisältävä kidemuunnos (muunnos E) on edullisen varastointistabiilisuutensa perusteella, kuten jo edellä mainittuun, lääkeaktiiviaineena enteraaliseen, 10 kuten oraaliseen mutta myös rektaaliseen annostukseen tarkoitetuissa lääkevalmisteissa dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin parhaiten sopiva kiinteä esiintymismuoto.
Dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin 15 uutta, kidevettä sisältävää kidemuunnosta voidaan käyttää aktiiviaineena valmistettaessa enteraaliseen, mieluimmin oraaliseen annostukseen tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita.
Tällöin tulevat farmaseuttisina valmisteina kysymykseen 20 erityisesti lämminverisille oraaliseen, myös rektaaliseen annostukseen tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät pelkkää farmakologista aktiiviainetta tai aktiiviainetta yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Aktiiviaineen annostus riippuu läm-25 minverilajista, iästä ja yksilöllisestä olotilasta, sekä annostustavasta.
Normaalitapauksessa noin 75 kg painava lämminverinen saa oraalisesti annostettaessa suurin piirtein päivittäisannoksen, joka on noin 0,2 - noin 200, erityisesti noin 30 1 - noin 50 mg/kg, mieluimmin useampaan yhtä suureen annososaan jaettuna.
is 7971 2
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. noin 10 % -aina noin 80 %, mieluimmin noin 20 % - 60 % aktiiviainet-ta, keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita ente-raaliseen annostukseen ovat esim. sellaiset annosyksikkö-5 muodot kuten rakeet, tabletit, kapselit tai suppositoriot. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisilla sekoitus-, granuloimis-, rakeistamis-, liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmillä. Niinpä voidaan farmaseuttiset valmisteet oraaliseen käyttöön saada siten, 10 että aktiiviaine yhdistetään kiinteisiin kantoaineisiin, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos tai granu-laatti, haluttaessa tai tarvittaessa, sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen, valmistetaan tableteiksi tai rae-ytimiksi.
15 Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sor-biitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kaisiumvetyfosfaatti, myös sideaineet, kuten tärkkelysliisterit, joissa käytetään 20 esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyy-lipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten jo edellä mainitut tärkkelykset, myös karboksimetyylitärk-kelys, ristiinkytketty polyvinyylipyrrolidoni, agar, 25 algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuutta säätelevät - ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariini tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyetyleeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, 30 mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyyli-pyrrolidonia, polyetyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai ie 7971 2 liuotinseoksissa tai valmistettaessa mahanestettä kestäviä päällysteitä, käytetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyyli-metyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai 5 raepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigment tejä, esim. erilaisten aktiiviaineannosten identifioimiseksi tai tunnistamiseksi.
Muita oraalisesti käyttökelpoisia farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit gelatiinista, sekä pehmeät, 10 suljetut kapselit gelatiinista ja pehmittimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää aktiiviaineen granulaatin muodossa, esim. seoksessa täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai 15 magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on mieluimmin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, paraffiiniöljyyn tai nestemäisiin poly-etyleeniglykoleihin, jolloin mahdollisesti voidaan lisätä 20 myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käyttökelpoisina farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen kombinaatiosta suppositorioperusmassan kanssa. Suppositorioperusmassaksi sopivat esim. luonnol-25 liset tai synteettiset triglyseridit, paraffiinihiili- vedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Voidaan käyttää myös gelatiini-rektaalikapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen kombinaation perusmassan kanssa; perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset 30 triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai paraffiinihiili- vedyt.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksintöä; 17 7971 2 niiden tarkoituksena ei kuitenkaan ole rajoittaa keksinnön piiriä, lämpötilat on annettu Celsius-asteina, paineet mbaareina.
Esimerkki 1; 5 74,2 g suurimmaksi osaksi vedetöntä dinatrium~3-amino-1- hydroksi-propaani-1,1-difosfonaattia liuotetaan, samalla hämmentäen, 500 ml:aan demineralisoitua vettä, joka on 75°:seen kuumennetussa vesihauteessa. Haihdutetaan hitaasti alennetussa paineessa, kunnes kiteytyminen alkaa, 10 jonka jälkeen poistetaan noin 375 ml vettä ja seoksen annetaan hitaasti jäähtyä huoneen lämpötilaan, samalla sitä hämmentäen. Seisotetaan yön yli, jonka jälkeen hämmennetään 1 tunti jäähauteessa, imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä jääkylmää vettä ja kuivataan noin 20 15 mbar:ssa huoneen lämpötilassa vakiopainoon. Näin saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti uuden, kidevettä sisältävän kidemuunnoksen (muunnoksen E) muodossa.
Tämä on karakterisoitu seuraavilla hilavakioilla (d-arvot) 20 ja sen röntgenjauhediagrammin suhteellisilla viiva- intensiteeteillä (intensiteetit) (kamerana Guinier-de-Wolff, säteilynlähde: kupari-K^): d-arvo (ängström) intensiteetti 10,2 keskinkertainen 9,9 keskinkertainen 9,2 hyvin voimakas 5,91 hyvin voimakas 5,57 voimakas 5,42 hyvin heikko 5,30 voimakas 5,14 keskinkertainen ie 7971 2 d-arvo (angstrom) intensiteetti 5.02 hyvin voimakas 4.97 hyvin voimakas 4.63 hyvin heikko 4,41 voimakas 4,16 voimakas 4,07 heikko 4,04 keskinkertainen 3,95 hyvin heikko 3.75 voimakas 3.67 heikko 3.63 keskinkertainen 3,61 hyvin heikko 3,58 hyvin heikko 3,51 keskinkertainen 3,43 voimakas 3,38 keskinkertainen 3,15 keskinkertainen 3,14 keskinkertainen 3,09 keskinkertainen 3.03 hyvin voimakas 3,01 hyvin voimakas 2.98 voimakas 2,97 hyvin heikko 2,91 hyvin voimakas 2,82 voimakas 2,80 keskinkertainen 2,78 keskinkertainen 2.75 voimakas 2,73 heikko 2,71 heikko 2,69 heikko 2.67 keskinkertainen 2,66 keskinkertainen 2.63 voimakas d-arvo (angstrom) intensiteetti „ 79712 2.62 voimakas 2,61 voimakas 2,58 hyvin voimakas 2,57 hyvin voimakas Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 77,1 g 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoidaan 250 ml:aan demineralisoitua vettä ja siihen 5 lisätään, samalla voimakkaasti hämmentäen, 65,6 g 40-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Lisäysnopeus säädetään niin, että reaktioseoksen lämpötila neutraloinnin aikana nousee noin 50°:seen. Kuumennetaan 52°:seen, ympätään liuos, annetaan jäähtyä hitaasti huoneen lämpö-10 tilaan, seisotetaan yön yli, saatu suolakakku imusuoda-tetaan, pestään 120 ml:11a noin 66 % metanolia ja kuivataan 10-20 mbar:ssa 150°:ssa vakiopainoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti kiteisessä, suurimmaksi osaksi vedettömässä muodossa 15 (muunnos A). Tämä on karakterisoitu seuraavilla hila- vakioilla (d-arvot) ja sen röntgenjauhediagrämmin suhteellisilla viivaintensiteeteillä (intensiteetti) (kamerana Guinier-de-Wolff, säteilynlähde: kupari-K^): d-arvo (ängström) intensiteetti 11,0 voimakas 7,0 hyvin voimakas 5,91 keskinkertainen 5,69 hyvin voimakas 5.63 hyvin heikko 5,52 keskinkertainen 5,21 voimakas 4,96 heikko d-arvo (angstrom) intensiteetti 20 7971 2 4.84 hyvin heikko 4.73 keskinkertainen 4.63 heikko 4,54 hyvin voimakas 4,19 keskinkertainen 3.90 voimakas 3,83 hyvin heikko 3,79 hyvin heikko 3.74 voimakas 3.53 voimakas 3.47 keskinkertainen 3,44 hyvin voimakas 3,35 keskinkertainen 3,32 keskinkertainen 3,18 keskinkertainen 3,14 hyvin heikko 3,09 hyvin heikko 2,98 heikko 2,94 keskinkertainen 2.90 voimakas 2.85 voimakas 2,77 voimakas 2.75 hyvin heikko 2,72 heikko 2,68 heikko 2,67 keskinkertainen 2.63 heikko 2,61 voimakas 2.54 voimakas 2.48 hyvin voimakas 2,46 hyvin voimakas 21 7971 2
Esimerkki 2: 40.0 g suurimmaksi osaksi vedetöntä dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaattia suspendcidaan 125 ml:aan demineralisoitua vettä ja kuumennetaan, samalla 5 voimakkaasti hämmentäen, kunnes täydellinen liukeneminen tapahtuu. 59,5°:ssa muodostunut kirkas liuos jäähdytetään ensin 52°:seen ja kiteytymisen alettua, jäähdytetään edelleen hitaasti huoneen lämpötilaan. Hämmennetään edelleen 8 tuntia huoneen lämpötilassa, imusuodatetaan, 10 pestään noin 60 ml:11a seosta, jossa on 2 tilavuusosaa metanolia ja 1 tilavuusosa vettä, ja kuivataan 28-31°:ssa noin 20 mbar:ssa vakiopainoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti uudessa, kidevettä sisältävässä kidemuodossa (muunnos E), jonka iR-spektri 15 on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 3: 70.0 kg 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoidaan 140 litraan demineralisoitua vettä, samalla 20 hämmentäen. Kuumennetaan 65-70°:seen ja lisätään 59,9 litraa (79,5 kg) 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia niin nopeasti, että reaktioseoksen lämpötila, kirkkaan liuoksen muodostuessa, nousee noin 85°:seen. Liuoksen pH-arvon tulee olla välillä 7,2 - 7,5. Sitä voidaan tarvit-25 taessa hienosäätää lisäämällä pieni määrä 30-%:sta natriumhydroksidia tai 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa. Liuos suodatetaan kirkkaaksi pienellä määrällä piimaata päällystetyn, etukäteen 75-80°:seen kuumennetun suodattimen läpi samaan lämpötilaan etukäteen 30 kuumennettuun lasiastiaan. Ympätään liuos, jäähdytetään, samalla hämmentäen, 2 tunnin kuluessa 20-25°:seen, lisätään 2 tunnin kuluessa, samalla edelleen hämmentäen 70 1 22 7971 2 96-%:sta etanolia, sen jälkeen jäähdytetään 1 tunnin kuluessa 0-5°:seen ja hämmennetään ainakin 1 tunti tässä lämpötilassa. Sen jälkeen erotetaan emäliuoksesta sentri-fugoimalla ja pestään annoksittain seoksella, jossa on 5 25 1 etanolia ja 45 1 demineralisoitua vettä. Levitetään hyvin ja kuivataan tyhjökaapissa 35-40°:ssa vakiopainoon (noin 24 tuntia). Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti uudessa, kidevettä sisältävässä kidemuodossa (muunnos E), jonka IR-spektri on identtinen 10 esimerkissä 1 saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 4: 32,7 g 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoidaan 106 ml:aan demineralisoitua vettä. Kuumennetaan 35°:seen ja lisätään tipoittain, samalla nopeasti 15 sekoittaen, 28 ml 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia niin nopeasti, että reaktioseoksen lämpötila nousee 54°:seen. Ensin muodostuu kirkas liuos, josta sen jälkeen alkaa kiteytyminen. Jäähdytetään, edelleen hämmentäen, hitaasti huoneen lämpötilaan, hämmennetään 8 tuntia huo-20 neen lämpötilassa, imusuodatetaan, pestään seoksella, jossa on 2 tilavuusosaa metanolia ja 1 tilavuusosa vettä ja kuivataan 30°:ssa noin 20 mbar:ssa vakiopainoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti uudessa, kidevettä sisältävässä kidemuodossa 25 (muunnos E), jonka IR-spektri on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 5: 40,0 g dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti muunnoksen C niukkavetisemmässä kidemuodossa sus-30 pendoidaan 100 ml:aan demineralisoitua vettä ja hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa. Annetaan seistä muuta- 23 7971 2 mia tunteja emäliuoksessa jäähauteessa, imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa (noin 20 mbar) vakio-painoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-5 1,1-difosfonaatti uudessa, kidevettä sisältävässä kide- muodossa (muunnos E), jonka IR-spektri on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen IR-spektrin kanssa.
235 g 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoidaan 2,17 litraan demineralisoitua vettä ja 10 kuumennetaan, samalla hämmentäen, 60°:seen. Sen jälkeen lisätään 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia niin kauan, kunnes pH-arvo nousee 7,5, mikä vaatii noin 200 ml. Kuumennetaan 70°:seen, tislataan alennetussa paineessa noin 1,2 litraa vettä pois, kunnes kiteytyminen alkaa ja 15 lisätään, samalla hämmentäen, 300 ml etanolia. Sen jälkeen jäähdytetään, samalla hämmentäen, huoneen lämpötilaan, hämmennetään 1 tunti jäähauteessa, imusuodatetaan, pestään 400 ml:11a 66-%:sta etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (noin 20 mbar), 120°:ssa vakiopainoon. Saadaan 20 dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin keksinnön mukaiseen kidevettä sisältävään kidemuunnokseen (muunnos E) verrattuna niukkavetisempi, kiteinen muunnos C. Tämä on karakterisoitu seuraavilla hilavakioilla (d-arvot) ja sen röntgenjauhediagrammin suhteellisilla 25 viivaintensiteeteillä (intensiteetti) (kamerana Guinier- de-Wolff, säteilynlähde: kupari-Ka): d-arvo (ängström) intensiteetti 10,1 hyvin heikko 9,1 keskinkertainen 8,9 heikko 6,6 hyvin heikko 5,91 heikko 5,67 hyvin heikko d-arvo (angstrom) intensiteetti 24 7971 2 5/49 voimakas 4.90 voimakas 4,73 keskinkertainen 4,54 keskinkertainen 4,19 heikko 3,61 hyvin heikko 3,13 heikko 3,11 heikko 3,06 heikko 3,03 hyvin heikko 2,98 heikko 2.91 heikko 2,86 keskinkertainen
Esimerkki 6: 10 kg raakaa dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaattia, jonka vesipitoisuus noin 7,3 paino-% (määritetty kuumentamalla noin 180°:seen), levitetään 5 kuivauslevyille ja laitetaan kiertoilmakuivatusuuniin, jonka ylimmät levyt on täytetty vedellä. Sen jälkeen kuivuri käynnistetään kiertoilmakäyttöön heikoimmalle puhallusteholle, kunnes aine on lisääntynyt noin 23 -26 %. Sen jälkeen vedellä täytetyt levyt poistetaan ja 10 yhdiste kuivataan noin 35°:ssa seosilmaa käyttäen vakio- painoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatti uudessa, kidevettä sisältävässä kide-muodossa (muunnos E), jonka IR-spektri on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen IR-spektrin kanssa.
15 Vertailuesimerkki 1 2,35 g 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoidaan 100 ml:aan vettä ja siihen lisätään tipoit- 25 7971 2 tain, samalla hämmentäen, n-natriumhydroksidia (noin 20,0 ml), kunnes neutralointi on täysin tapahtunut (pH = 7,4). Haihdutetaan alennetussa paineessa 60-70°:ssa kuiviin ja kuivataan alennetussa paineessa (noin 20 mbar) 5 vakiopainoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaa- ni-1,1-difosfonaatti, joka on amorfinen, ilmassa vettyvä tuote ja joka Karl Fischer-titrauksen mukaan sisältää noin 12,9 paino-% vettä.
Vertailuesimerkki 2 10 50,0 g 3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa suspendoidaan 370 ml:aan demineralisoitua vettä ja kuumennetaan, samalla hämmentäen, 50°:seen. Sen jälkeen lisätään 56,6 g 30-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia siten, että reaktioseoksen lämpötila neutraloinnin aikana 15 nousee 59°:seen. Kuumennetaan 65°:seen, suodatetaan kuumana piimaanläpi, kuumennetaan 75°:seen ja tislataan, samalla hämmentäen, alennetussa paineessa 300 ml vettä pois. Jäähdytetään noin 52°:seen ympätään ja annetaan jäähtyä hitaasti, samalla hämmentäen, huoneen lämpötilaan, 20 jolloin kiteytyminen alkaa noin 45°:ssa. Seisotetaan emä-liuoksessa yön yli, hämmennetään 1 tunti jäähauteessa, imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa vakiopainoon. Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-pro-25 paani-1,1-difosfonaatti muodossa, joka keksinnön mukaiseen kidevettä sisältävään kidemuunnokseen (muunnos E) verrattuna on muunnoksen B niukkavetisempi, rakeis-kiteinen kidemuoto. Tämä on karakterisoitu seuraavilla hilavakioil-la (d-arvot) ja röntgenjauhediagrammin suhteellisilla 30 viivaintensiteeteillä (intensiteetti) (kamerana Guinier-de-Wolff, säteilynlähde: kupari-K^): d-arvo (angstrom) intensiteetti 26 7971 2 11/7 voimakas 7.8 hyvin voimakas 6.8 hyvin voimakas 5,83 voimakas 5.66 voimakas 5,38 hyvin heikko 4.76 keskinkertainen 4.66 keskinkertainen 4,29 hyvin heikko 4,20 hyvin heikko 4,13 heikko 4,06 keskinkertainen 3,99 keskinkertainen 3.89 keskinkertainen 3.82 voimakas 3.76 hyvin heikko 3,63 keskinkertainen 3,51 heikko 3,46 voimakas 3,27 heikko 3,22 hyvin heikko 3,15 voimakas 3.08 voimakas 3,01 heikko 2,94 heikko 2,91 voimakas 2.89 voimakas 2,86 heikko 2.82 voimakas 2,78 keskinkertainen Röntgenjauhediagrammi eroaa kunkin muunnoksen A, C ja E röntgenjauhediagrammista.
27 7971 2
Vertailuesimerkki 3
Työskennellään vertailuesimerkin 2 mukaisesti sillä erotuksella, että raakatuotteen kuivaamiseksi alennetussa paineessa vakiopainoon, nostetaan lämpötila 120°:seen.
5 Saadaan dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-di- fosfonaatti suurimmaksi osaksi vedettömässä, kiteisessä muodossa (muunnos A). Tuote on IR-spektrin mukaan identtinen esimerkin 1 lähtöaineen kanssa.
Valmistusesimerkki 1 10 Gelatiinikapselit, jotka sisältävät aktiiviaineena 200 mg dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uutta, kidevettä sisältävää kidemuunnosta (muunnos E), voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla:
Koostumus (1 000 kapselia varten) 15 aktiiviainetta 100 g laktoosia, jauhettua 100 g
Aktiiviaine ja laktoosi (hienoksijauhettu) sekoitetaan hyvin keskenään. Saatu jauhe seulotaan ja sillä täytetään gelatiinikapselit, niin että jokaiseen tulee 0,20 g:n 20 annos seosta.
Valmistusesimerkki 2
Tabletit, jotka sisältävät 25 mg dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uutta, kidevettä sisältävää kidemuunnosta (muunnos E), voidaan saada seu-25 raavalla tavalla: 28 7971 2
Aineosat (1 000 tablettia varten) aktiiviainetta 25,0 g laktoosia 100,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g 5 polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: 10 Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin 0,6 mm:n seulalla. Sen jälkeen aktiiviaine, laktoosi, talkki ja magne-siumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan.
Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyetyleeniglykolin kiehuvaan 15 liuokseen 100 ml:ssa vettä ja seos, tarvittaessa veden lisäyksen jälkeen, granuloidaan. Granulaatti kuivataan yön yli 35°:ssa, seulotaan 1,2 mm:n seulalla ja puristetaan molemmin puolin koveriksi tableteiksi, joiden läpimitta on noin 6 mm.
20 Valmistusesimerkki 3
Tabletit, jotka sisältävät 100 mg dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uutta, kidevettä sisältävää kidemuunnosta (muunnos E), voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 25 Aineosat (1 000 tablettia varten) aktiiviainetta 100,0 g laktoosia 50,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g 29 7971 2
Aineosat (jatko) talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.
5 Valmistus:
Kaikki kiinteät aineet seulotaan ensin 0,6 mm:n seulalla. Sen jälkeen aktiiviaine, laktoosi, talkki, magnesium-stearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja tämä 10 suspensio lisätään polyetyleeniglykolin kiehuvaan liuokseen 100 ml:ssa vettä ja seos, tarvittaessa veden lisäyksen jälkeen, granuloidaan. Granulaatti kuivataan yön yli 35°:ssa, seulotaan 1,2 mm:n seulalla ja puristetaan molemmin puolin koveriksi tableteiksi, joiden läpimitta 15 on noin 6 mm.
Valmistusesimerkki 4
Tabletit, jotka sisältävät aktiiviaineena 75 mg dinatrium-3-amino-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin uutta, kide-vettä sisältävää kidemuunnosta (muunnos E), voidaan 20 valmistaa seuraavalla tavalla:
Aineosat (1 000 tablettia varten) aktiiviainetta 75,0 g laktoosia 100,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g 25 polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.
30 7971 2
Valmistus;
Kaikki kiinteät aineet seulotaan ensin 0,6 mm:n seulalla. Sen jälkeen aktiiviaine, laktoosi, talkki, magnesium-stearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan. Loput 5 tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyetyleeniglykolin kiehuvaan liuokseen 100 mlrssa vettä ja seos, tarvittaessa veden lisäyksen jälkeen, granuloidaan. Granulaatti kuivataan yön yli 35°:ssa, seulotaan 1,2 muun seulalla ja puristetaan 10 molemmin puolin koveriksi tableteiksi, joiden läpimitta on noin 6 mm.
Claims (9)
- 3i 7971 2
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-di-fosfo-naatin valmistamiseksi HO-P(O)-ONa H2N-CH2CH2-C-OH (I) HO-P(0)-ONa ei-hygroskooppisessa, kiteisessä, kidevettä sisältävässä muodossa, tunnettu siitä, että dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonaatti saatetaan kiteytymään vettä sisältävästä liuoksesta tai dinatrium-3-amino-l-hyd-roksi-propaani-l,l-difosfonaatin niukkavetisempi kiinteä esiintymismuoto käsitellään vedellä, kulloinkin tuote eristetään ja kuivataan normaalissa tai hiukan korotetussa lämpötilassa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonaatin noin 10 %:nen - noin 55 %:nen vesipitoinen liuos noin 70 - 80eC:ssa haihdutetaan dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-1,1-difosfonaatin kyllästymiskonsentraa-tioon ja kiteytyminen aikaansaadaan jäähdyttämällä hitaasti noin 0 - 5°C:seen. 1 2 3 4 5 6 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 2 t u siitä, että dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l- 3 difosfonaatin noin 35 %:nen - noin 45 %:nen vesipitoinen 4 liuos, joka on alussa noin 70 - noin 80°C:nen, jäähdytetään 5 .. kidemuodostuksen alkamiseksi ei kuitenkaan alle 55°C:n ja 6 kiteytyminen aikaansaadaan jäähdyttämällä hitaasti noin 20 -noin 25eC:seen, lisäämällä noin 35 - 45 til.-% (laskettuna kokonaisvesimäärästä) etanolia ja jäähdyttämällä hitaasti noin 0 - noin 5eC:seen. 32 79 71 2
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että 3-amino-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfoni-happo vettä sisältävässä suspensiossa ja/tai liuoksessa saatetaan reagoimaan tarvittavan määrän kanssa vesipitoista natriumhydroksidia, muodostunut dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l , 1-difosfonaatti saatetaan kiteytymään vähintään kyllästetystä, vettä sisältävästä liuoksesta uuden, kidevettä sisältävän muunnoksen muodossa, tuote eristetään ja kuivataan normaalissa tai hiukan korotetussa lämpötilassa.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksista i, 2 ja 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio-olot valitaan siten, että kiteytyminen tapahtuu vähintään 50°C:ssa.
- 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio-olot valitaan siten, että neutralointi tapahtuu noin 35 - noin 85eC:ssa.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonaatin niukkavetisempi kiteinen esiintymismuoto hämmennetään noin 2 - 3-kertaisen, mieluimmin 2,5-kertaisen painomäärän kanssa vettä.
- 8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuivaaminen suoritetaan noin 18 - noin 25°C:ssa tai noin 35 - noin 40°C:ssa. 1 2 Jonkin patenttivaatimuksista 4 - 6 ja 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensio, jossa on 10 paino-osaa 3-amino-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa noin 18 - 23 tilavuusosassa vettä neutraloidaan noin 65 - noin 85°C:ssa dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfo-naatin muodostumiseksi tarvittavalla määrällä, ts. noin 8,5 - 8,7, esim. noin 8,6 tilavuusosalla noin 30 %:sta vesipi 2 toista natriumhydroksidia, saadun liuoksen annetaan jäähtyä 33 7971 2 noin 70 - noin 55°C:seen, kidemuodostuksen alkamisen tai aloittamisen jälkeen jäähdytetään hitaasti noin 20 - 25°C: seen, lisätään noin 7-12 tilavuusosaa etanolia, jäähdytetään edelleen hitaasti 5 - OeC:seen, tässä lämpötilassa hämmennetään noin 1-15 tuntia, tuote eristetään imusuodatta-malla tai sentrifugoimalla, pestään annoksittain yhteensä noin 7,5 - 12,5 tilavuusosalla noin 40 - 60 %:sta vesipitoista etanolia.
- 10. Jonkin patenttivaatimuksista 4 - 6 ja 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensio, jossa on 10 paino-osaa 3-amino-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa noin 25 - 37,5 tilavuusosassa vettä aluksi noin 35°C:ssa neutraloidaan dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-di-fosfonaatin muodostumiseksi tarvittavalla määrällä, ts. noin 8,5 - 8,7, esim. noin 8,6 tilavuusosalla noin 30 %:sta vesipitoista natriumhydroksidia, jolloin lisäysnopeus säädetään siten, että lämpötila nousee noin 50 - 55eC:seen, kiteytymisen alkamisen tai aloittamisen jälkeen annetaan jäähtyä hitaasti noin 18 - noin 25eC:seen, tuote eristetään imusuodat-tamalla, pestään annoksittain yhteensä noin 15 - 25 tilavuus-osalla noin 50 - 75 %:sta vesipitoista etanolia ja kulloinkin kuivataan vakiopainoon noin 35 - noin 40°C:ssa. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dinatrium-3-amino-l-hydroksi-propaani-l,l-difosfonaatin niukkavetisempään kiteiseen esiintymismuotoon noin 20 - noin 25eC:ssa annetaan vaikuttaa kostean ilman, jonka suhteellinen kosteus on noin 90 - noin 99 %, kunnes saavutetaan ainakin noin 32,2 painoprosentin painonlisäys (huomioonottaen lähtöaineen vesipitoisuus) ja sen jälkeen ilman kosteuspitoisuus lasketaan vähitellen noin 35 - noin 80 %:iin. 34 7971 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH376884 | 1984-08-06 | ||
| CH376884 | 1984-08-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852986A0 FI852986A0 (fi) | 1985-08-02 |
| FI852986L FI852986L (fi) | 1986-02-07 |
| FI79712B FI79712B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79712C true FI79712C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=4263070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852986A FI79712C (fi) | 1984-08-06 | 1985-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart dinatrium-3-amino-1-hydroxi-propan-1,1-difosfonat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4639338A (fi) |
| EP (1) | EP0177443B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6143196A (fi) |
| KR (1) | KR940000817B1 (fi) |
| AR (4) | AR240832A1 (fi) |
| AT (1) | ATE47396T1 (fi) |
| AU (1) | AU591066B2 (fi) |
| CA (1) | CA1255694A (fi) |
| CY (1) | CY1570A (fi) |
| DD (1) | DD239597A5 (fi) |
| DE (1) | DE3573783D1 (fi) |
| DK (1) | DK167282B1 (fi) |
| DO (1) | DOP1990004769A (fi) |
| ES (2) | ES8701188A1 (fi) |
| FI (1) | FI79712C (fi) |
| GR (1) | GR851910B (fi) |
| HK (1) | HK42591A (fi) |
| HU (1) | HU193124B (fi) |
| IE (1) | IE58077B1 (fi) |
| IL (1) | IL75990A (fi) |
| MX (1) | MX9203373A (fi) |
| NO (1) | NO165401C (fi) |
| PH (1) | PH24854A (fi) |
| PT (1) | PT80916B (fi) |
| SG (1) | SG91390G (fi) |
| ZA (1) | ZA855892B (fi) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH664158A5 (fr) * | 1984-07-18 | 1988-02-15 | Symphar Sa | Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| ES2039237T3 (es) * | 1986-04-24 | 1993-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico. |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| IT1222734B (it) * | 1987-09-25 | 1990-09-12 | Scalvo S P A | Formulaziopne farmaceutiche e forme di dosaggio per la somminaistarzione rettale di calcitonina |
| PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| TW237386B (fi) | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| JP3266395B2 (ja) * | 1993-11-24 | 2002-03-18 | 富士写真フイルム株式会社 | 有機薬品の晶析方法 |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| ES2231919T3 (es) * | 1997-07-15 | 2005-05-16 | Gador S.A. | Forma cristalina de sal monosodica monohidrato del acido n,n-dimetil-3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico. |
| EP1702924A3 (en) * | 1998-08-27 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| DK1107974T3 (da) | 1998-08-27 | 2006-10-30 | Teva Pharma | Nye hydratformer af alendronat natrium, processer til fremstilling deraf, og farmaceutiske sammensætninger deraf |
| EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE238315T1 (de) * | 1998-12-10 | 2003-05-15 | Aesgen Inc | Verfahren zur herstellung von dinatriumpamidronat |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
| US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
| US6963008B2 (en) * | 1999-07-19 | 2005-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| KR100343232B1 (ko) * | 1999-12-10 | 2002-07-10 | 김재윤 | 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법 |
| KR20030043931A (ko) * | 2000-09-18 | 2003-06-02 | 에프. 에이취. 펄딩 앤드 컴파니 리미티드 | 디포스포네이트 용액 |
| JP2004519463A (ja) * | 2001-01-23 | 2004-07-02 | ガドール エス アー | 骨の代謝病の予防および／または治療のための組成物、その組成物の調製方法およびその使用 |
| BR0209361A (pt) | 2001-05-02 | 2004-06-08 | Sicor Inc | Dissódio de pamidronato injetável |
| CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| ITMI20012751A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Lyogen Ltd | Sale monosodico dell'acido pamidronico e procedimento per la sua preparazione |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| NZ552513A (en) * | 2001-12-24 | 2008-08-29 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| WO2004056373A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | High dose ibandronate formulation |
| US20050119230A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-06-02 | Alexandra Glausch | Pharmaceutical products comprising bisphosphonated |
| WO2005054260A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Mustafa Nevzat Ilac Sanayii A.S. | Method for producing pure disodium pamidronate |
| EP2283825B1 (en) | 2004-05-24 | 2022-04-13 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Enteric solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent |
| WO2008128056A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-10-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps |
| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| AU2007226964B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| US20100144679A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
| EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| HUE025737T2 (en) | 2009-09-01 | 2016-05-30 | Univ Duke | Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure |
| FR2954320B1 (fr) | 2009-12-17 | 2012-06-15 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels |
| US20130138221A1 (en) | 2010-04-16 | 2013-05-30 | Novartis Ag | Methods and compositions for improving implant osseointegration |
| CN104010647A (zh) | 2011-11-16 | 2014-08-27 | 杜克大学 | 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法 |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| PT2849758T (pt) * | 2012-05-14 | 2018-05-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Composições que compreendem o ácido zoledrónico ou compostos relacionados para o alívio da dor inflamatória e estados relacionados |
| KR101995432B1 (ko) * | 2016-10-13 | 2019-07-02 | 엘지전자 주식회사 | 공기조화기 및 그 제어방법 |
| EP3553067A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-16 | Abiogen Pharma S.p.A. | Polymorph of sodium neridronate and preparation process thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| JPS5283957A (en) * | 1975-12-01 | 1977-07-13 | Henkel & Cie Gmbh | Medicine for treating metabolic obstruction of calcium |
| DE2553963A1 (de) * | 1975-12-01 | 1977-06-08 | Henkel & Cie Gmbh | Pharmazeutische praeparate zur behandlung von stoerungen des calciumstoffwechsels |
| DK506476A (da) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Farmaceutiske preparater til behandling af calciumstofs skifteforstyrrelser |
| SE409706B (sv) * | 1976-05-21 | 1979-09-03 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat |
| DE2702631A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
| US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
| CH664158A5 (fr) * | 1984-07-18 | 1988-02-15 | Symphar Sa | Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1985
- 1985-07-29 US US06/759,985 patent/US4639338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-30 AT AT85810352T patent/ATE47396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 DE DE8585810352T patent/DE3573783D1/de not_active Expired
- 1985-07-30 EP EP85810352A patent/EP0177443B1/de not_active Expired
- 1985-08-01 PH PH32593A patent/PH24854A/en unknown
- 1985-08-01 IL IL75990A patent/IL75990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 FI FI852986A patent/FI79712C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 IE IE193185A patent/IE58077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 CA CA000488039A patent/CA1255694A/en not_active Expired
- 1985-08-05 PT PT80916A patent/PT80916B/pt unknown
- 1985-08-05 DD DD85279373A patent/DD239597A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-05 ZA ZA855892A patent/ZA855892B/xx unknown
- 1985-08-05 NO NO853087A patent/NO165401C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-05 DK DK355485A patent/DK167282B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-05 JP JP60171301A patent/JPS6143196A/ja active Granted
- 1985-08-05 GR GR851910A patent/GR851910B/el unknown
- 1985-08-05 ES ES545899A patent/ES8701188A1/es not_active Expired
- 1985-08-05 AU AU45777/85A patent/AU591066B2/en not_active Expired
- 1985-08-05 KR KR1019850005620A patent/KR940000817B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-05 HU HU842978A patent/HU193124B/hu unknown
- 1985-08-06 AR AR301204A patent/AR240832A1/es active
-
1986
- 1986-06-02 ES ES555602A patent/ES8706707A1/es not_active Expired
- 1986-09-08 US US06/905,097 patent/US4711880A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-29 AR AR89314298A patent/AR244698A1/es active
- 1989-06-29 AR AR89314299A patent/AR244696A1/es active
- 1989-06-29 AR AR89314300A patent/AR244697A1/es active
-
1990
- 1990-11-13 SG SG913/90A patent/SG91390G/en unknown
- 1990-11-20 DO DO1990004769A patent/DOP1990004769A/es unknown
-
1991
- 1991-05-30 HK HK425/91A patent/HK42591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1570A patent/CY1570A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203373A patent/MX9203373A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart dinatrium-3-amino-1-hydroxi-propan-1,1-difosfonat. | |
| US7332612B2 (en) | Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation | |
| US7112577B2 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| HU227589B1 (en) | Crystal form of (s)-omeprazole | |
| EP0277738B1 (en) | Anhdrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| NO312514B1 (no) | Mesylat-dihydratsalter av 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)-etyl)-6-klor-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-on(ziprazidone), og farmasöytisk blanding for behandling av enpsykotisk forstyrrelse | |
| AU2002334200A1 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| PL167164B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego chlorowodorku 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn- 5-yio-5)-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL | |
| SU1001856A3 (ru) | Способ получени фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| US4207321A (en) | Pharmaceutical compositions containing xanthines | |
| US12492192B2 (en) | Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4103029A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
| JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| KR810001704B1 (ko) | N, n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조 방법 | |
| NO171111B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en ny krystallmodifikasjon av dinatrium-3-amino-1-hydroksypropan-1,1-difosfonat | |
| WO2009003001A2 (en) | Preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| MXPA03007192A (en) | Novel benzoylguanidine salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG Owner name: HENKEL KOMMANDITGESELLSCHAFT AUF AKTIEN |
|
| MA | Patent expired |