KR20030043931A - 디포스포네이트 용액 - Google Patents

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KR20030043931A
KR20030043931A KR10-2003-7002186A KR20037002186A KR20030043931A KR 20030043931 A KR20030043931 A KR 20030043931A KR 20037002186 A KR20037002186 A KR 20037002186A KR 20030043931 A KR20030043931 A KR 20030043931A
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KR10-2003-7002186A
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핸드렉그레고리폴
쵸우웨이
타이트러쎌존
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에프. 에이취. 펄딩 앤드 컴파니 리미티드
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Abstract

적합한 용기 내에 파미드로네이트와 다른 디포스포네이트 용액을 포함하고, pH가 5 내지 8이며 유기산 완충액 또는 폴리에틸렌 글리콜이 없는 약제학적 제품. 상기 용기는 가공된 유리이거나 다른 적합한 물질로 만들어질 수 있다. 코팅된 탄성 마개도 포함된다. 파마드론산의 현탁액을 만드는 단계, 수산화나트륨을 첨가하는 단계, 용액의 pH를 5 내지 8로 조절하는 단계 및 용액을 용기에 옮기는 단계를 포함하는 약제학적 제품을 제조하는 방법.

Description

디포스포네이트 용액{DIPHOSPHONATE SOLUTIONS}
다양한 디포스폰산은 골다공증 및 종양 골용해와 같은 질환을 치료하기 위한 약제에서 및 과칼슘혈증의 치료를 위한 치료적 활성제로 사용될 수 있다. 제조된 용액에서, 활성제는 음이온으로 존재할 것이고 일반적으로 디포스포네이트, 비스포스포네이트 또는 비포스포네이트로 불린다. 디포스포네이트의 주사용액은 디포스폰산 또는 이의 염 중 하나로부터 제조될 수 있다. 이들 활성제를 투여하는 편리한 방법은 치료될 환자의 혈류에 제조된 용액을 정맥주사하는 것이다.
디포스폰산 중 하나인 파미드론산은 현재 사용 전에 재구성되어야 하는 동결건조된 제품의 형태로 이용할 수 있다. 이러한 재구성 단계는 시간과 노력을 필요로 할 뿐 아니라 예를 들면 부적절한 재구성 및 투여하기 전에 파우더와 오염물질의 혼합을 통해 나쁜 결과가 생길 가능성이 있다. 파미드로네이트 용액을 조성하고자 하는 이전의 노력은 용액이 시간이 지남에 따라 탁해지고 활성제품이 손실되는 안정성문제가 있었다.
유리는 오래동안 약제학적 제품용 용기로 선택된 물질이었다. 그러나, 장기간 유리 속에 방치된 디포스포네이트 용액은 일반적으로 디포스포네이트의 우수한용해도와 화학적 안정성에도 불구하고 허용될 수 없는 수준의 탁도를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
유리 속의 디포스포네이트 용액의 탁도수준은 용액의 pH에 의해 영향을 받고 탁도의 수준은 산도가 증가하면 감소되는 것으로 알려져 있다.
활성물질과 유리침출액 사이의 반응문제를 최소화하기 위한 접근방법은 유기산과 같은 산 완충액이나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하는 것이다. 그러한 부형제를 사용하는 것이 도움이 될 수 있지만, 임의의 주사제품용액의 추가구성성분의 수를 최소화하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명은 디포스포네이트를 포함하는 안정한 주사용액에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 매우 산성이 아니고 완충액 시스템을 포함하지도 않는, 특히 파미드로네이트와 같은 안정한 디포스포네이트용액을 조성할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 상대적으로 중성인 pH값을 가진 디포스포네이트용액이 적합한 용기가 사용된다면 만족스러운 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 의사가 환자에게 제품을 투여함으로써 희석되는 디포스포네이트의 안정하고 사전제조된 주사용액을 제공한다. 이것은 제품을 일관된 품질로 제공할 수 있고 의사가 투여시에 활성제를 재구성할 필요가 없다.
일면에 따르면, 본 발명은 디포스포네이트를 용액 중에 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용액이
(a) 5 내지 8의 pH를 가지고;
(b) 유기산 완충액과 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것을 특징으로 하며,
상기 용기가 상기 용액과 접촉하는 하나 이상의 표면을 가지고, 하나 이상의 상기 표면이 용액에 의해 유리로부터 불순물이 침출되는 것으로부터 보호하도록 전처리된, 유리로 제조된 하나 이상의 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제공한다.
다른 면에 따르면, 본 발명은 디포스포네이트를 용액 중에 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용액이
(a) 약 6.5의 pH를 가지고;
(b) 유기산 완충액과 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것을 특징으로 하며,
상기 용기가 상기 용액과 접촉하는 하나 이상의 표면을 가지고, 하나 이상의 상기 표면이 용액에 의해 유리로부터 불순물이 침출되는 것으로부터 보호하도록 전처리된, 유리로 제조된 하나 이상의 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제공한다.
다른 면에 따르면, 본 발명은 디포스포네이트를 용액 중에 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용액이
(a) 5 내지 8의 pH를 가지고;
(b) 유기산 완충액과 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것을 특징으로 하며,
상기 용기가 비유리물질로 제조된 하나 이상의 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제공한다.
다른 면에 따르면, 본 발명은
(a) 파모드론산의 수현탁액을 제조하는 단계;
(b) 상기 현탁액에 수산화나트륨용액을 첨가하여 제2용액을 얻는 단계;
(c) 상기 제2용액의 pH를 5 내지 8로 조절하는 단계; 및
(d) 상기 제2용액을 용기에 옮기는 단계를 포함하는, 약제학적 제품을 제조하는 방법을 제공한다.
충분한 장기간 안정성을 얻기 위하여, 디포스포네이트용액에 적합한 용기를 사용해야 한다. 이 제품에 적합한 용기에는 앰플, 바이알, 병, 즉시 사용할 수 있는 주사기 및 셸 유리 바이알(Shell Glass Vials)이 포함된다.
과거에 유리 용기를 사용하는 경우 탁해지는 주된 이유는 유리조성에 따라, 유리로부터 알루미늄 및/또는 마그네슘이나 칼슘과 같은 다른 양이온이 침출되는 것이라고 생각되었다.
유리용기를 사용하는 경우 용액에 의해 유리로부터 불순물이 침출되는 것으로부터 보호하는 적합한 방법으로 유리의 접촉표면을 전처리하는 것이 필요하다. 모든 가능한 접촉표면을 적합하게 처리하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 방식으로, 시간이 지남에 따라 유리로부터 불순물이 침출되는 정도가 감소된다. 전처리하는 바람직한 방법은 1% 실리콘용액을 사용하여 바이알을 세척한 후 이중배출하고 310℃에서 30분 동안 가열하는 실리콘화 공정이다. 이러한 방식으로 전처리된 바이알은 프렌치 바이알(French vial) 제조자 SGD(Saint Gobain Desjonqueres)에서 입수할 수 있다.
다른 바이알 전처리기술에는 플라즈마증착공정에 의해 내부 바이알 표면 상에 형성된 고순도 SiO2배리어를 사용하는 것이 포함된다. 상기 공정은 산소의 존재 하에 실리콘 함유 전구체에 마이크로파 에너지를 적용하는 것을 포함한다. 플라즈마가 형성되고 가스상으로부터 유리표면에 SiO2층이 형성된다. 이러한 방식으로 전처리된 바이알은 쇼트(Schott)에서 입수할 수 있다.
유리표면을 처리하는 외에도, 낮은 알루미늄 함량을 가지는 유리로 만든 용기를 사용하는 것도 바람직하다. 약제학적 바이알에 일반적으로 사용되는 유리는 5% 정도의 산화알루미늄을 가진다. 알루미늄이온 침출의 문제를 줄이기 위하여, 더 낮은 알루미늄 함량을 가진 유리가 바람직하다.
용액이 마개로 막힌 바이알에 저장되는 경우, 마개는 잠재적인 오염원이 된다. 일반적인 탄성 마개는 잠재적으로 디포스포네이트와 반응하여 불용성 물질을 형성할 수 있는 칼슘, 아연 및 마그네슘이온과 같은 금속이온의 공급원이다. 오염의 가능성을 줄이기 위하여, 낮은 수준의 이들 이온과 다른 잠재적 오염물질을 가진 마개를 사용하여야 하고, 특히 코팅하여 불활성 배리어를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 마개의 예는 다이쿄(Daikyo) D777-1 마개이다. 다이쿄 D777-3 마개도 사용할 수 있다. 마개는 낮은 칼슘, 마그네슘 및 회분함량을 가지고 테트라플루오로에틸렌 폴리머, 트리플루오로클로로에틸렌 폴리머, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 코폴리머, 플루오로비닐리덴 폴리머, 비닐리덴 플루오라이드 폴리머, 비닐 플루오라이드 폴리머, 테트라플루오로에틸렌-에틸렌 코폴리머, 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 코폴리머, 또는 퍼플루오로알콕시 폴리머와 같은 플루오르화된수지로 (바이알 내에 위치할 때 마개의 표면이 바이알의 내용물에 노출되는) 접촉표면이 적어도 코팅된 것이 바람직하다. 마개는 테트라플루오로에틸렌 폴리머, 트리플루오로클로로에틸렌 폴리머, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 코폴리머, 비닐리덴 플루오라이드 폴리머, 비닐 플루오라이드 폴리머, 및 테트라플루오로에틸렌-에틸렌 코폴리머로 구성된 그룹에서 선택된 플루오르화된 수지로 코팅되는 것이 보다 바람직하다. 예를 들면, 마개는 다이쿄가 제조하고 웨스트 파마슈티칼즈 서비스(West Pharmaceuticals Services)가 배포한 FluroTec®마개일 수 있다.
바이알과 같은 용기는 유리 외에도, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리메틸펜텐과 같은 임의의 적합한 다른 물질로 구성될 수 있다. 예를 들면, 바이알은 웨스트 파마슈티칼스 서비스가 제조한 바와 같은 크리스탈 제니스(Crystal Zenith®)수지로 구성될 수 있다.
본 발명은 일반적으로 모든 디포스포네이트에 적용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 파미드로네이트, 졸린드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트 및 틸루드로네이트의 용액이 포함된다. 이들은 이들의 각 디포스폰산 형태로부터 또는 치료적으로 허용가능한 염 형태로부터 제조될 수 있다. 상기 디포스포네이트의 산들은 각각 파미드론산 [(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴) 디포스폰산], 졸레드론산 [(1)-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴) 디포스폰산]; 클로드론산 [디클로로메틸렌 디포스폰산]; 에티드론산 [(1-하이드록시에틸리덴) 디포스폰산]; 알렌드론산 [(4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴 디포스폰산]; 및 틸루드론산 [[((p-클로로-페닐)티오)메틸렌] 디포스폰산]이다. 본 발명은 파미드로네이트와 졸렌드로네이트에 특히 적용할 수 있다.
산성용액 또는 알칼리성 용액과 관련한 잠재적인 불리한 반응이 일어나는 것을 줄이기 위하여 제품이 생물학적 pH 범위, 즉 약 5 내지 8의 pH를 가지는 것이 바람직하다. 놀랍게도 5 내지 8의 pH를 가지는 안정한 용액이 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 대략 6.5의 pH 수준이 바람직하다. 약 5 이하의 pH 수준에서는 정맥형 염증과 원하지 않은 부작용이 생길 위험이 있다. 약 8 이상의 pH 수준은 일반적으로 허용될 수 없는 수준의 탁도를 초래한다.
디포스포네이트 용액은 일반적으로 원하는 것 이상의 pH를 가질 것이다. 예를 들면, 증류수 중의 1% 파미드로네이트 이나트륨염의 용액은 대략 8.3의 pH를 가진다. pH는 적합한 산이나 알칼리로 조절된다. 적합한 산에는 염산이나 인산과 같은 임의의 산이 포함된다. 인산이 바람직하다. 적합한 알칼리에는 수산화나트륨이 포함된다.
당업자가 충분히 인식하는 바와 같이, 필요하다면 당 알콜과 염화나트륨과 물과 같은 다른 표준성분이 용액 중에 포함될 수 있다. 만니톨이 바람직한 당 알콜이다.
파미드로네이트 용액은 파미드론산 수현탁액에 수산화나트륨 대 파미드론산의 몰비가 2:1이 되도록 수산화나트륨 용액을 천천히 첨가하는 단계, 필요하다면 만니톨을 첨가하는 단계, 파미드론산과 만니톨(만일 적합하다면) 모두가 완전히 용해될 때까지 교반하여 혼합하는 단게 및 인산 및 필요하다면 수산화나트륨용액으로pH를 조절하는 단계에 의해 제조되는 것이 바람직하다. 상기 용액의 제조는 질소 하에서 행해지는 것이 바람직하다. 다른 디포스포네이트 용액을 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
(실시예 1)
파미드로네이트 용액의 제조
혼합용기에 필요한 양의 대략 10%의 주사용 증류수를 첨가한 후 15분 이상 동안 질소가스로 버블링한다. 그 다음에 파미드론산에 대해 2:1 몰비가 되는 양으로 수산화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용해시키고 용액을 30℃ 이하로 냉각시킨다.
다른 폐쇄 혼합용기에 15분 이상 동안 질소가스를 흘려보낸다. 대략 70%의 주사용 증류수를 포트를 통해 상기 폐쇄 혼합 용기에 첨가하고 적어도 15분 이상 동안 질소가스로 버블링하여 혼합한다. 그 다음에 파미드론산을 교반하면서 혼합용기에 첨가하고 5분 동안 혼합하여 현탁액을 얻는다. 그 다음에 수산화나트륨 용액을 교반하면서 5분에 걸쳐 첨가하여 투명 용액을 얻는다. 그 다음에 만니톨을 용해될 때까지 5분 이상 동안 교반하면서 용액에 첨가한다. 그 다음에 온도를 35℃ 내지 45℃로 유지하면서, pH를 체크하고 대략 12.1g/ℓ(총 배치크기에 대해 계산됨)의 속도로 1.0N 인산을 첨가하고 필요하다면 1.0N 수산화나트륨을 첨가하여 5 내지 8, 바람직하게는 6.3 내지 6.7의 범위로 조절한다. 주사용 증류수로 부피를 원하는 수준까지 조절하고 용액을 30℃ 이하로 냉각시킨다. 그 다음에 pH를 다시 체크하고필요하다면 1.0N 인산 또는 필요하다면 필요에 따라 1.0N 수산화나트륨으로 6.3 내지 6.7로 조절한다.
(실시예 2)
본 실시예에서, 제품용액은 하기와 같이 조성된다:
파미드론산 2.53mg
만니톨 47.0mg
수산화나트륨 0.43mg
pH 1.0N 수산화나트륨이나 1.0N 인산을 사용하여 적당량 내지 6.3-6.7
주사용 증류수 적당량 내지 1.0㎖
조성된 용액을 SGD가 공급하는 10㎖ 실리콘화된 저 알루미늄 타입 I 유리 바이알에 채웠다. 각 바이알을 웨스트 파마슈티칼즈 서비스가 공급한 20mm, S10-F451, D777-1, B2-40, FluroTec®마개로 막았다.
표 1은 25℃, 상대습도(RH) 60%에서 거꾸로 저장하면서 24개월에 걸쳐 측정한 시험결과를 나타낸다.
최초(0개월) 6개월 12개월 18개월 24개월
외관 N N N N N
효능 98.7% 99.9% 99.8% 100.1% 99.1%
pH 6.4 6.2 6.3 6.4 6.5
금속이온
-실리콘(ppm) 0.6 2.9 2.9
-칼슘(ppm) 0.09 0.05 0.07
-알루미늄(ppm) 0.05 0.12 0.11
N - 눈에 보이는 입자가 없는 투명 무색 용액
(실시예 3)
본 실시예에서, 제품용액은 하기와 같이 조성된다:
파미드론산 7.58mg
만니톨 37.5mg
수산화나트륨 1.29mg
pH 1.0N 수산화나트륨이나 1.0N 인산을 사용하여 적당량 내지 6.3-6.7
주사용 증류수 적당량 내지 1.0㎖
조성된 용액을 SGD가 공급하는 10㎖ 실리콘화된 저 알루미늄 타입 I 유리 바이알에 채웠다. 각 바이알을 웨스트 파마슈티칼즈 서비스가 공급한 20mm, S10-F451, D777-1, B2-40, FluroTec®마개로 막았다.
표 2는 25℃, 상대습도(RH) 60%에서 거꾸로 저장하면서 24개월에 걸쳐 측정한 시험결과를 나타낸다.
최초(0개월) 6개월 12개월 18개월 24개월
외관 N N N N N
효능 100.2% 101.9% 100.4% 102.3% 101.1%
pH 6.4 6.3 6.4 6.3 6.5
금속이온
-실리콘(ppm) 0.6 6.2 12.9
-칼슘(ppm) <0.04 0.1 0.24
-알루미늄(ppm) 0.06 0.25 0.56
N - 눈에 보이는 입자가 없는 투명 무색 용액
(실시예 4)
본 실시예에서, 제품용액은 하기와 같이 조성된다:
파미드론산 2.53mg
만니톨 47.0mg
수산화나트륨 0.86mg
pH 1.0N 수산화나트륨이나 1.0N 인산을 사용하여 적당량 내지 6.3-6.7
주사용 증류수 적당량 내지 1.0㎖
조성된 용액을 SGD가 공급하는 10㎖ 실리콘화된 저 알루미늄 타입 I 유리 바이알에 채웠다. 각 바이알을 웨스트 파마슈티칼즈 서비스가 공급한 20mm, S10-F451, D777-1, B2-40, FluroTec®마개로 막았다.
표 3은 25℃, 상대습도(RH) 60%에서 거꾸로 저장하면서 21개월에 걸쳐 측정한 시험결과를 나타낸다.
최초(0개월) 6개월 12개월 18개월 21개월
외관 N N N N N
효능 103.6% 103.5% 104.0% 104.0% 104.5%
pH 6.5 6.4 6.5 6.6 6.5
금속이온
-실리콘(ppm) 0.31 0.2 0.47 - -
-칼슘(ppm) 0.06 <0.04 <0.04 - -
-알루미늄(ppm) 0.17 <0.04 <0.04 - -
N - 눈에 보이는 입자가 없는 투명 무색 용액
(실시예 5)
본 실시예에서, 제품용액은 하기와 같이 조성된다:
파미드론산 7.58mg
만니톨 37.5mg
수산화나트륨 2.58mg
pH 1.0N 수산화나트륨이나 1.0N 인산을 사용하여 적당량 내지 6.3-6.7
주사용 증류수 적당량 내지 1.0㎖
조성된 용액을 SGD가 공급하는 10㎖ 실리콘화된 저 알루미늄 타입 I 유리 바이알에 채웠다. 각 바이알을 웨스트 파마슈티칼즈 서비스가 공급한 20mm, S10-F451, D777-1, B2-40, FluroTec®마개로 막았다.
표 4는 25℃, 상대습도(RH) 60%에서 거꾸로 저장하면서 21개월에 걸쳐 측정한 시험결과를 나타낸다.
최초(0개월) 6개월 12개월 18개월 21개월
외관 N N N N N
효능 98.9% 99.2% 100.0% 99.1% 99.4%
pH 6.5 6.4 6.5 6.6 6.5
금속이온
-실리콘(ppm) 0.29 0.3 0.65 - -
-칼슘(ppm) 0.18 0.10 0.13 - -
-알루미늄(ppm) 0.12 <0.04 0.07 - -
N - 눈에 보이는 입자가 없는 투명 무색 용액
상기 실시예 2 내지 5의 각각에서, 용액은 실시예 1에서 개시된 방법으로 제조하였다.
본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에서 구체적으로 설명된 제품에 대해 다양한 변형, 선택 및/또는 추가가 이루어질 수 있다고 이해된다.
본 명세서의 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서, "포함한다"는 단어는 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하지 않는다는 것을 말한다.

Claims (27)

  1. 파미드로네이트, 졸레드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트 및 틸루드로네이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나의 디포스포네이트를 용액 중에 포함하는 용기를 포함하고,
    상기 용액이
    (a) 5 내지 8의 pH를 가지고;
    (b) 유기산 완충액과 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것을 특징으로 하며,
    상기 용기가 상기 용액과 접촉하는 하나 이상의 표면을 가지고, 하나 이상의 상기 표면이 용액에 의해 유리로부터 불순물이 침출되는 것으로부터 보호하도록 전처리된, 유리로 제조된 하나 이상의 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 디포스포네이트가 파미드로네이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 디포스포네이트가 졸레드로네이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액의 pH가 대략 6.5인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 디포스포네이트를 용액 중에 포함하는 용기를 포함하고,
    상기 용액이
    (a) 대략 6.5의 pH를 가지고;
    (b) 유기산 완충액과 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것을 특징으로 하며,
    상기 용기가 상기 용액과 접촉하는 하나 이상의 표면을 가지고, 하나 이상의 상기 표면이 용액에 의해 유리로부터 불순물이 침출되는 것으로부터 보호하도록 전처리된, 유리로 제조된 하나 이상의 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면이
    (a) 1% 실리콘용액으로 상기 표면을 세척하는 단계;
    (b) 성분을 이중배출하는 단계; 및
    (c) 310℃에서 30분 동안 상기 성분을 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 전처리된 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면이 플라즈마증착공정에 의해 SiO2배리어를 적용함으로써 전처리된 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유리성분이 산화알루미늄 함량이 5% 이하인 유리로 제조되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  9. 디포스포네이트를 용액 중에 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용액이
    (a) 5 내지 8의 pH를 가지고;
    (b) 유기산 완충액과 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것을 특징으로 하며,
    상기 용기가 비유리물질로부터 제조된 하나 이상의 성분으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 성분이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리메틸펜텐으로 구성된 그룹에서 선택된 물질로 제조되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 pH가 대략 6.5인 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용기가 탄성 마개를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 마개가 용기 내에서 상기 용액과 접촉할 수 있는 접촉표면을 가지고, 상기 탄성마개의 접촉표면이 플루오르화된 수지로 코팅된 것을 특징으로 하는 안정한 약제학적 제품.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 플루오르화된 수지가 테트라플루오로에틸렌 폴리머, 트리플루오로클로로에틸렌 폴리머, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 코폴리머, 플루오로비닐리덴 폴리머, 비닐리덴 플루오라이드 폴리머, 비닐 플루오라이드 폴리머, 테트라플루오로에틸렌-에틸렌 코폴리머, 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 코폴리머 및 퍼플루오로알콕시 폴리머로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 안정한 약제학적 제품.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 플루오르화된 수지가 테트라플루오로에틸렌 폴리머, 트리플루오로클로로에틸렌 폴리머, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 코폴리머, 비닐리덴 플루오라이드 폴리머, 비닐 플루오라이드 폴리머 및 테트라플루오로에틸렌-에틸렌 코폴리머로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 안정한 약제학적 제품.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 만니톨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 수산화나트륨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 인산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  19. (a) 파모드론산의 수현탁액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 현탁액에 수산화나트륨용액을 첨가하여 제2용액을 얻는 단계;
    (c) 상기 제2용액의 pH를 5 내지 8로 조절하는 단계; 및
    (d) 상기 제2용액을 용기에 옮기는 단계를 포함하는, 약제학적 제품을 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    슬러리에 첨가된 수산화나트륨의 양이 파모드론산에 대해 2:1 몰비인 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제조하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 용액의 pH를 6.3 내지 6.7로 조절하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제조하는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    만니톨을 용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제조하는 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    인산을 사용하여 pH를 조절하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제조하는 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    수산화나트륨을 사용하여 pH를 조절하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품을 제조하는 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제품.
  26. 실질적으로 실시예 2 내지 5 중 어느 하나에 관하여 본 명세서에서 설명된 바와 같은 약제학적 제품.
  27. 실시예들 중 어느 하나에 관하여 본 명세서에서 설명된 바와 같은 약제학적 제품의 제조방법.
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