TW200418494A - Method of preparing a pharmaceutical product containing a diphosphonate solution - Google Patents

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200418494 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有二膦酸鹽之穩定可注射溶液。 【先前技術】 可使用各種二膦酸鹽作為用於治療高鈣血症及於治療各 種疾病例如骨質疏鬆和腫瘤骨質溶解之藥療法中之治療活 性劑。在所製備之溶液中，活性劑可成為陰離子而存在而 通常稱為二膦酸鹽、雙膦酸鹽或二膦酸鹽。二膦酸鹽之注 射溶液可自二膦酸或其鹽之一予以製備。用於將此等活性 劑施藥之習用方法是經由將所製備之溶液靜脈輸液入欲予 治療之病患的血流中。 一種二膦酸，pamidronic酸目前以在使用前予以再組之冷 凍乾燥產物的形式可供應。此項再組步驟不僅涉及時間和 努力’而且引入不利後果之可能性，舉例而言，粉末之不 適當再組和混合及在施藥前之污染。調配pamidr〇nate溶液 之先丽努力蒙受穩定性問題附有溶液顯示濁度和隨時間過 去而損失活性產物。 玻璃久已是適合作為醫藥產物容器之上選的材料。然 而’頃發現：二膦酸鹽溶液留在玻璃容器中歷延長時問題 顯示：不可接受之程度的濁度，儘管通常二膦酸鹽具有良 好溶解度和化學穩定性。 熟知：玻璃中二膦酸鹽溶液的濁度之程度受溶液之pH值 所影響以及濁度之程度隨增加之酸度而減少。 將活性物質與玻璃瀝取液間反應的問題減至最少之一種

O:\92\92917.DOC 200418494 方法是使用賦形 雖秋 〃 例如聚乙二酵或酸緩衝劑例如有機酸。 '，、、 此等賦形劑可協助將此問題減至最少 s 常，爭杯腺/工〃 &取少但是通 、可可注射之產物溶液的附加組份之數目 最少。 夂双Η減至 【發明内容】 人心料以外，本發明人發現：可能調配 鹽沒、、右 /w ； --^ m / ， | ，特別PaWdronate，此等溶液不具高酸性， 二不包括使用緩衝劑系統。本發明人發現：假定使用適糸 ^ :具有㈣中性pH值之二膦酸鹽的溶液可顯示令人二 思之穩定性。 / 本發明提供預備經由開業醫生將產物投藥給病患時予以 =之二膦酸鹽的衫且經預製之可注射溶液。此溶液能 物以-致品質而提供且避免在投藥時須要由開生 再組活性劑。 、酉 根據本發明之一方面， 為溶液之二膦酸鹽的容器 提供一種醫藥產物其包括含有成 ’其中該溶液：. (a)具有5至8間之pH值； (b)不含有機酸緩衝劑和聚乙二醇·， 及其中該容器係由自玻璃所製造之至少一種组 成’此玻璃具有與溶液接觸之至少一個纟面，#經預處理 之至少-個表面^於通過溶液，來自玻璃之㈣的遞 根據另外方面，本發明提供一種醫藥產物其包括含有成 為溶液之二膦酸鹽的容器，其中該溶液： Ο)具有大約6_5之PH值；及

O:\92\92917.DOC 200418494 (b)不含有機酸緩衝劑和聚乙二醇 、及其中’該容器係'由自麵所製造之至少—種組份所組 成此玻璃具有與溶液接觸之至少一個表面，業經預處理 之至少-個表面而免於通過溶液，來自玻璃之雜質的歷取: '根據另外方面’本發明提供—種醫藥產物其包括含有成 為溶液之二膦酸鹽的容器，其中該溶液： (a) 具有5至8間之pH值；及 (b) 不含有機酸緩衝劑和聚乙二醇；及 、其中該容器自非玻璃物質所製造之至少一種組份所組 成。 根據另外方面，本發明提供製備醫藥產物之方法，該方 法包括下列步驟： (a) 備pamadronic酸在水中之懸浮液； (b) 添加氫氧化鈉溶液至該懸浮液中而獲得第二溶液； (c) 調節第二溶液之pH值至5至8 ;及 (d) 轉移第二溶液至一容器中。 為了獲得充分長期穩定性，必須使用適合二膦酸鹽溶液 之適當容器。此產物之適當容器包括安瓶、小航、瓶、預 備使用之注射器和「殼玻璃小瓶」。 咸信：過去使用玻璃容器之情況時，濁度的主要原因是 以玻璃組成為基準，自玻璃中之lgA/或其他陽離子例如鎮 或辦之瀝取出。 於使用玻璃容器時，必須以適當方法預處理玻璃的接觸 表面而免於通過溶液，來自玻璃之雜質的遞取。較佳，將

O:\92\92917.DOC 200418494 所有可能之接觸表面適當處理。以此種方式，減少了隨看 日才間過去’來自玻璃中雜質瀝取之程度。預處理的較佳方 法是使用百分之一矽酮溶液洗滌小瓶之矽酮化程度，接看 雙排水和在31(TC下加熱歷卅分鐘。以此種方式所預處理之 小瓶可講自法國小瓶製造商Saint-Gobain DeSj0nqueres (SGD) 〇 其他小瓶預處理技術包括經由電漿沉積程序使用高純度

Si〇2障壁形成在内部小瓶表面上。該程序涉及於氧之存在 下，將微波能量施加至含有矽酮之母體。電漿形成及將Si〇2 層自氣相形成在玻璃表面上。以此方式所預處理之小瓶可 購自 Schott 〇 除去處理玻璃的表面以外，亦建議使用由具有低鋁含量 之玻璃所造成之容器。一般使用作為盛裝藥物小瓶之玻璃 具有5%氧化鋁的含量。為了減少鋁離子瀝取之問題，建議 使用具有較低鋁含量之玻璃。 於將溶液儲存在有堵塞器之小瓶中之情況，堵塞器提供 污染的潛在來源，一般彈性體堵塞器可能是金屬離子例如 鈣、鋅和鎂等離子之來源其可與二膦酸鹽起反應而形成不 溶物質。為了減少污染之可能性，欲使用具有低含量的此 等離子及其他潛在性污染物之堵塞器，較佳將堵塞器塗覆 而形成惰性障壁。適當堵塞器的實例是Daiky〇 〇777-1堵塞 器’亦可使用Daiky〇D777-3堵塞器。較佳，堵塞器具有低 碎、鎂和灰份含量且使用下列之氟化樹脂至少塗覆在接觸 表面上（係堵塞器之表面，當採堵塞器置入小瓶中時，堵塞

O:\92\929I7.DOC 200418494 器被暴露至小瓶的内含物中）：例如四氟乙烯聚合物、三氟 一氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、氟亞乙烯 基聚合物、偏二氟乙稀聚合物、氟乙稀聚合物、四氟乙烯-乙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物或全氟烷氧基聚合 物。更好是：將堵塞器用由下列各物組成之群中選出之一 種氟化樹脂塗覆：四氟乙烯聚合物、三氟一氯乙烯聚合物、 四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、偏二氟乙烯聚合物、氟乙烯 聚合物及四氟乙烯-乙烯共聚物。舉例而言，堵塞器可能 是由 Daikyo公司所造及由 West Pharmaceuticals Services所分 佈之FluroTec⑧堵塞器。 容器例如小瓶可能由除去玻璃以外，任何適當之其他材 料所構成，例如聚乙烯、聚丙烯和聚甲基戊烯，舉例而言， 小瓶可自Crystal Zenith⑧樹脂構成，如由West Pharmaceuticals Services所造。 本發明通常可應用於所有二膦酸鹽，特別，此包括 pamidronate，zolindronate，chlodronate，etironate，alendronate和 tiludronate之溶液。此等可自其各自之二膦酸鹽形式或自治 療學合格之鹽類形式予以製備。上述二膦酸鹽的酸各自 是：pamidronic酸[(3-胺基-1-經基· 1-亞丙基）二膦酸]， zoledronic酸[(1)-經基-2-(1Η-咪唾-1-基）亞乙基）二膦酸]; chlodronic酸[二氯亞甲基二膦酸];etidronic酸（1-經基亞乙 基）二膦酸];alendronic酸[(4-胺基-1-羥基-亞丁基二膦酸] 及tiludronic酸[[((對-氣笨基）硫代）亞甲基]二膦酸]。本發明 特別可應用於 pamidronate和 zolendronate。 O:\92\92917.DOC -10 - 200418494 最好使產物具有生物學pH範圍以内之pH值，即：在大約 5至8間而減少與酸性或鹼性溶液有關之可能不利反應的發 生率。出人意料以外，頃發現：可製成一種穩定溶液其具 有5至8之pH值。以大約6.5之pH值較佳。在pH值水準低於 大約5時，有產生靜脈型刺激及其他非所欲之副效應之虞。 高於大約8之pH值位準則引起通常不可接受程度的濁度。 二膦酸鹽的溶液通常可具有高於所需要者之pH值。例 如，1% Pamidr〇nate二鈉鹽在蒸餾水中之溶液具有大約83 之pH值將PH值用適當酸或驗調節，適當酸包括任何酸例 如氫虱酸或磷酸，以磷酸較佳。適當之鹼包括氫氧化鈉。 如熟諳此藝者應了解：視需要，可將其他標準組份，例 如糖醇’氯㈣和水包括人溶液中。甘露糖醇是較佳之糖 醇。 pamidronate溶液較佳經由緩慢添加氫氧化納溶液至 pamidronicl在水中的懸浮液（氫氧化鈉：酸之莫 耳比疋2.1)予以製備’若需要添加甘露糖醇，經由攪拌而混 合直至pamidronic g曼和廿恧n , 甘路糖醇（如適當）兩者被完全溶解 以及用填酸調節pH值及如戈、，/ P值及如右必須，使用氫氧化鈉溶液，溶 液之製備較佳係在氮氣下進 扯缺输、六 逆仃。其他二膦酸鹽溶液可以類 似方式予以製備。 【實施方式】 實例1 : 之所需要數量的水添加至混合容 製備pamidronate溶液 將大約10%的供注射用

O:\92\92917.DOC 200418494 器中，然後將氫氮吹泡通入 化納其數量為產生氣氧化納.刀知。然後添加氣氧 ,.Pamidr〇nic酸之 2:1 莫耳比， 附以授拌以便溶解并將溶液冷卻至低於3Gt。 A將一具不同之㈣式混合容器用氮氣沖洗歷至少15分 4里。將供注射用之大約70。/ ★、g、Μ , 人—、 勺70/°水通過一個冷門加至密閉式混 &谷器並將氮氣吹泡通人 θ 、入而此合歷至少15分鐘。然後附以 議—dronic酸加至混合容器並混合歷5分鐘產生縣浮 液'然後於5分鐘期間添加氫氧化鈉溶液並附以授拌而產生 透明溶液。然後將甘露糖醇加至該溶液中附以㈣歷至少$ 分鐘直至溶解。然後核對PH值及以大約12」g/L之速率(以 總批式大小所計算）添加1〇N磷酸將？11值調節至5至8之範 圍’較佳係6.3至6.7間，若須要添加1〇N氫氧化納同時保持 /皿度在C與45 C間。使用注射用之水調整體積至所需要 之程度並將溶液冷卻至低於3〇t。然後再核對？11值，若必 須使用1.0N磷酸將PH值調節至6·3至6.7間或如果和視需要 使用1.0N氫氧化鈉。 實例2 在此實例中，產物溶液係由下列成份組成： pamidronic酸 2.53 毫克 ^露糖醇 47.0毫克 氫氧化鈉 0.43毫克 pH值 使用1·〇Ν，NaOH或1·0Ν，鱗酸予以調節至6.3至6.7 注射用水 適量至1.0毫升 將所調配之溶液填充入由SGD所供應之1 〇毫升，矽酮 化’低！呂’ I型玻璃小瓶中。將每一小瓶由West Pharmaceuticals O:\92\92917 DOC -12- 200418494

Services所供應之 20 毫米，S10-F451，D777-1，B2-40，FluroTec® 堵塞器塞住。 表1顯示：遍及24個月期間測得之試驗結果，同時係在25°C， 60%相對溼度（RH)下予以倒轉儲存。 表1 起始(0月） 6個月 12個月 18個月 24個月 外觀 N N N N N 效能 98.7% 99.9% 99.8% 100.1% 99.1 pH值 6.4 6.2 6.3 6.4 6.5 金屬離子 -石夕，ppm 0.6 2.9 2.9 -妈，ppm 0.09 0.05 0.07 呂，ppm 0.05 0.12 0.11 N -係透明無色溶液，不含可見之粒子。 實例3 在此實例中，產物溶液係由下列成份所組成： pamidronic酸 7.58 毫克 甘露糖醇 37.5毫克 氫氧化鈉 1.29毫克 pH值 使用1.0N，NaOH或1.0N，磷酸予以調節至6.3至6.7 注射用水 適量至1.0毫升 將所調配之溶液填充入由SGD所供應之1 0毫升，矽酮 化，低紹，I型玻璃小瓶中。將每一小瓶由West Pharmaceuticals Services 所供應之 20 毫米，S10-F451，D777-1，B2-40， FluroTec®堵塞器塞住。 表2顯示：遍及24個月期間所測得之試驗結果，同時係在 25°C，60%相對溼度（RH)下予以倒轉儲存。 O:\92\92917 DOC -13 · 200418494 表2 起始(〇月） 6個月 12個月 18個月 24個月 外觀 N N N N N 效能 100.2% 101.9% 100.4% 102.3% 101.1 pH值 金屬離子 6.4 6.3 6.4 6.3 6.5 -石夕，ppm 0.6 6.2 12.9 -妈，ppm <0.04 0.1 0.24 -紹，ppm 0.06 0.25 0.56 N -係透明無色溶液，不含可見之粒子。 實例4 在此實例中，產物溶液係由下列成份組成： pamidronic酸 2.53 毫克 甘露糖醇 47.0毫克 氫氧化鈉 0.86毫克 pH值 使用1.0N，NaOH或1.0N，磷酸予以調節至6.3至6.7 注射用水 適量至1.0毫升 將所調配之溶液填充入由SGD所供應之10毫升，矽酮 化，低I呂，I型玻璃小瓶中。將每一小瓶由West Pharmaceuticals Services 所供應之 20 毫米，S10-F451，D777-1，B2-40， FluroTec®堵塞器塞住。 表3顯示：遍及21個月期間測得之試驗結果，同時係在25°C， 00%相對渔度（RH)下予以倒轉儲存。 表3 起始(〇月） 6個月 12個月 18個月 24個月 外觀 N N N N N 效能 103.6% 103.5% 104.0% 104.0% 104.5 pH值 金屬離子 6.5 6.4 6.5 6.6 6.5 -石夕，ppm 0.31 0.2 0.47 - 一 -妈，ppm 0.06 <0.04 <0.04 一 - -IS 5 ppm 0.17 <0.04 <0.04 一 一 O:\92\92917 DOC -14 - 200418494 N -係透明無色溶液，不含可見之粒子。 實例5 在此實例中，產物溶液係由下列成份所組成： pamidronic酸 7.58 毫克 甘露糖醇 37.5毫克 氫氧化鈉 2.58毫克 pH值 使用1.0N，NaOH或1.0N，磷酸予以調節至6_3至6.7 注射用水 適量至1.0毫升 將所調配之溶液填充入由SGD所供應之1 0毫升，矽酮 化，低I呂，I型玻璃小瓶中。將每一小瓶由West Pharmaceuticals Services所供應之 20 毫米，S10-F451，D777-l，B2-40，FluroTec⑧ 堵塞器塞住。 表4顯示：遍及21小時期間所測得之試驗結果，同時係在 251，60%相對溼度（RH)下予以倒轉儲存。 表4 起始(0月） 6個月 12個月 18個月 21個月 外觀 N N N N N 效能 98.9% 99.2% 100.0% 99.1% 99.4 pH值 金屬離子 6.5 6.4 6.5 6.6 6.5 -石夕，ppm 0.29 0.3 0.65 一 - -1¾ 5 ppm 0.18 0.10 0.13 - - -IS 5 ppm 0.12 <0.04 0.07 - - N -係透明無色溶液，不含可見之粒子。 在上述實例2至5之每一者中，溶液係由實例1中所特舉出 之方法予以製備。 當然，只要不脫離本發明之要旨和範圍，可對本文中特 別敘述之產物作成各種修正，變更及/或添加。 遍及此說明書的敘述和申請專利範圍，”包括’’ 一字及其 O:\92\92917.DOC -15 - 200418494 變更例如”compisesfMfcomprisingn並無意欲排除其他添加 劑，組份，整體或步驟。

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Claims (1)

1. 200418494 拾、申請專利範圍： 1 * 一種製備醫藥產物之方法，其包括下列步驟： (a) 製備pamadronic酸在水中之懸浮液； (b) 添加氫氧化鈉溶液至該懸浮液中而獲得第二溶液； (c) 調節第二溶液之pH值至5至8間；及 (d) 轉移第二溶液至容器中。 如申請專利範圍第1項之製備醫藥產物之方法，其中經添 加至漿體中之NaOH的數量是呈Na〇H:pamidr〇nic酸之2:1 莫耳比。 如申請專利範圍第1或2項之製備醫藥產物的方法，其中 將溶液的pH值調節至6.3至67間。 如申請專利範圍^或2項之製備醫藥產物之方法，其中 將甘露糖醇加至該溶液中。 如申清專利範圍第1或2 j盲夕制y共毅# 工負之製備醫樂產物之方法，其中 pH值係使用鱗酸予以調節。 如申請專利範圍第丨或2 、之製備备'藥產物之方法，其中 pH值係使用氫氧化鈉予以古周節 一種醫藥產物，其係經由φ β φ甲凊專利乾圍第1或2項之方法 予以製備。 2· 3. 4. 5. 6. O:\92\92917 DOC 200418494 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\92\92917 DOC