DE20106394U1 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
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Description
München ■ Hamburg ■ Düsseldorf
Patentanwälte
Dr. Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Univ. Udo Preuss (München)
Rechtsanwalt
Stephan N. Schneller (München)
In Kooperation mit:
Dr; Schmidt-Felzmann & Kozianka
Rechtsanwälte
(Hamburg)
Parr ■ Tauche ·
Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München ■ Starnberg)
Aktenzeichen Neuanmeldung HELM Pharmaceuticals GmbH
Unser Zeichen H 7141/WM
München,
11. April 2001
HELM Pharmaceuticals GmbH
Nordkanalstraße 28, 20097 Hamburg
Nordkanalstraße 28, 20097 Hamburg
Pharmazeutische Zubereitung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine wäßrige Lösung von Pamidronsäure-Dinatrium umfaßt.
Pamidronsäure ist seit langem bekannter Wirkstoff, welcher beispielsweise in Arzneimitteln zur Senkung eines zu hohen Serumcalciumspiegels (Hyperkalzämie) Anwendung findet. Pamidronsäure bzw. 3-Amino-l-hydroxy-propylidendiphosphonsäure (CAS-Nr. 40391-99-9) ist auch unter dem INN-Namen Acidum Pamidronicum bekannt und zählt zur Stoff- bzw.
WM:HG:che:mb
Postfach 330523 ■ 80065 München ■ Elisenhof ■ Elisenstrasse 3 ■ 80335 München
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Geschäftsführer: Dr. Walter Mäiwölii.Dr. Volk* StarTim*IDr. StefaCwMichalsU JHßBJMi 111307 '.
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Indikationsgruppe der Bisphosphonate. Neben der freien Säure wird auch Pamidronsäure-Dinatrium als Wirkstoff eingesetzt.
Ein Pamidronsäure-Präparat wird kommerziell angeboten und vertrieben. Es enthält als Wirksubstanz Pamidronsäure-Dinatrium. Weitere Bestandteile sind Mannitol und Phosphorsäure sowie Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel. Vorgenanntes Präparat, welches mit verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen und unterschiedlichen Dosierungen angeboten wird, weist jedoch noch Nachteile auf.
Das bekannte Produkt ist für parenterale Anwendungen vorgesehen und wird wegen mangelnder Stabilität des entsprechenden Infusionslösungskonzentrats und der aus dem Konzentrat herstellbaren gebrauchsfertigen Infusionslösung erst unmittelbar vor der Anwendung aus der trockenen Wirksubstanz und dem Lösungsmittel hergestellt. Das Produkt-System besteht aus einem Vial (Durchstichflasche) mit der Trockensubstanz (Lyophilisat) und einer Ampulle mit Lösungsmittel. Nach Angaben des Anbieters ist das Produkt bei getrennter Lagerung von Lösungsmittel und Trockensubstanz drei Jahre haltbar. Das entsprechende Infusionslösungskonzentrat, welches durch Auflösen der Trockensubstanz in dem Lösungsmittel herstellbar ist, kann jedoch im Kühlschrank bei einer Temperatur von maximal 80C nur maximal vierundzwanzig Stunden aufbewahrt werden. Auch die gebrauchsfertige Infusionslösung, welche durch entsprechende Verdünnung des Infusionslösungskonzentrats hergestellt wird, kann nur innerhalb von vierundzwanzig Stunden, gerechnet ab Herstellung des Infusionslösungskonzentrats, verwendet werden.
Ein weiterer Nachteil liegt in der umständlichen und zeitaufwendigen Handhabung des oben geschilderten Systems. Bei der Anwendung des Präparats als Infusion muß das Lösungsmittel zunächst mittels einer Spritze der Ampulle entnommen werden, anschließend wird mit der das Lösungsmittel enthaltenden Spritze der Gummistopfen eines Injektionsfläschchens, welches die Trockensubstanz enthält, durchstoßen und das Lösungsmittel dann in diese Flasche
gedrückt. Nachdem sich das Pamidronsäure-Dinatrium vollständig aufgelöst hat, erhält man ein Infusionslösungskonzentrat entsprechender Wirkstoffkonzentration. Das Produkt wird mit Konzentrationen an Pamidronsäure-Dinatrium zwischen 3 mg/ml und 9 mg/ml angeboten. Das Infusionslösungskonzentrat kann dann entsprechend weiter verdünnt werden.
Das geschilderte System mit den beteiligten Einzel-Elementen - Spritze mit separater Nadel, Lösungsmittelampulle, Injektionsfläschchen, Schutzkappe und Verpackungen - ist aufwendig und seine Handhabung ist zeitraubend.
Des weiteren birgt die ad hoc-Herstellung des Infusionslösungskonzentrats Risiken falscher oder ungeschickter Handhabung vom Krankenhauspersonal. Beispielsweise kann es zu Abweichungen bei der Wirkstoffkonzentration kommen, wenn die Trockensubstanz nicht vollständig in der angegebenen Lösungsmittelmenge aufgelöst wurde. Auch kann die Wirkstofflösung durch Gummipartikel, die beim Durchstechen des Septums entstanden sind, kontaminiert werden. Darüber hinaus werfen Entsorgung und Recycling der vorgenannten System-Elemente insbesondere aufgrund der Vielzahl der unterschiedlichen Materialien Probleme auf.
Aus WO 00/34293 sind Pamidron-Dinatrium-Lösungen mit sauren pH-Werten bekannt.
Es wäre sehr wünschenswert, ein Pamidronsäure-haltiges pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu haben, welches die oben geschilderten Nachteile vermeidet. Insbesondere wäre es höchst wünschenswert, ein Pamidronsäure-haltiges Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, insbesondere zur Verabreichung als Infusion, zur Verfügung zu haben, welches bereits als wäßrige Lösung formuliert ist, keiner vorhergehenden umständlichen Herstellungs- bzw. Auflösungsschritte von Seiten des Anwenders bedarf und darüber hinaus über einen längeren Zeitraum haltbar ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, welches die Nachteile des Standes der Technik überwindet und eine wäßrige Lösung mit Pamidronsäure-Dinatrium als Wirkstoff enthält. Eine weitere Aufgabe liegt in der Bereitstellung eines Pamidronsäure-Dinatrium-haltigen Präparats bzw. einer entsprechenden wäßrigen Lösung, welche über einen längeren Zeitraum stabil bzw. haltbar ist.
Weitere Aufgaben ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung.
Zur Lösung der vorgenannten Aufgaben wird eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wäßrige Lösung von Pamidronsäure-Dinatrium bereitgestellt, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Lösung Pamidronsäure-Dinatrium in einer Konzentration von mehr als 9 mg/ml, bezogen auf die Lösung, enthält und die Lösung einen pH-Wert von mindestens 7 aufweist.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sind in den Unteransprüchen definiert.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung bzw. die wäßrige Lösung von Pamidronsäure-Dinatrium in der erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffkonzentration und mit dem angegebenen pH-Wert stabil ist. Die erfindungsgemäße klare, wäßrige Lösung muß nicht gekühlt aufbewahrt werden, sondern ist sogar bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum stabil. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung muß nicht erst vom Anwender bzw. Krankenhauspersonal durch umständliches Auflösen des Wirkstoffs bzw. der Trockensubstanz hergestellt werden, sondern ist bereits gebrauchsfertig. Unter "gebrauchsfertig" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird verstanden, daß die pharmazeutische Zubereitung als gebrauchsfertiges Infusionslösungskonzentrat vorliegt, welches zur Herstellung entsprechender Lösungsinfusionen nur noch verdünnt werden muß.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich insbesondere für parenterale Anwendungen und besonders bevorzugt für die intravenöse Verabreichung des Wirkstoffs, beispielsweise über übliche Infusionen auf Basis von Kochsalzlösung oder Zuckerlösung.
Bevorzugte Anwendungsgebiete für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung umfassen die Behandlung eines erhöhten Kalziumgehalts im Blut infolge von krankhaft gesteigertem Knochenabbau (Osteolyse), der durch die Ausbreitung tumoröser Zellen oder deren Wirkung verursacht wird (tumorinduzierte Hyperkalzämie), die Senkung der skelettbezogenen Morbiditätsrate bei Patientinnen mit vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen bei chemotherapeutisch vorbehandeltem Mamrnakarzinom. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung auch als Ergänzung zur chemotherapeutischen Basisbehandlung bei Patienten mit multiplem Myelom im Stadium 3 der Erkrankung mit osteolytischen Läsionen zur Senkung der skelettbezogenen Morbiditätsrate sowie zur Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens verabreicht bzw. angewendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die wäßrige Lösung Pamidronsäure-Dinatrium in einer Konzentration im Bereich zwischen 9,5 mg/ml und 30 mg/ml, vorzugsweise im Bereich zwischen 10 mg/ml und 20 mg/ml, mehr bevorzugt im Bereich zwischen 14 mg/ml und 16 mg/ml und besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 15 mg/ml, bezogen auf die Lösung.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform weist die Pamidronsäure-Dinatrium-Lösung einen pH-Wert von mindestens 7,5, vorzugsweise im Bereich von 7,5 und 8,5 auf. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung bzw. die wäßrige Lösung von Pamidronsäure-Dinatrium wird vorzugsweise durch Zugabe von Salzsäure oder Natriumhydroxid auf den erfindungsgemäß vorgesehenen alkalischen pH-Wert eingestellt.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist es vorgesehen, daß die pharmazeutische Zubereitung neben Wasser für Injektionszwecke und Pamidronsäure-Dinatrium auch Natriumchlorid sowie gegebenenfalls weitere Hilfs- und Zusatzstoffe enthält. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zubereitung kein Mannitol.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zubereitung eine wäßrige Lösung von Pamidronsäure-Dinatrium, wobei 1 ml der Lösung etwa 15 mg Pamidronsäure-Dinatrium und etwa 9 mg Natriumchlorid enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das in der pharmazeutischen Zubereitung enthaltende Pamidronsäure-Dinatrium bei der Herstellung der Zubereitung in situ gebildet, vorzugsweise indem man Pamidronsäure zu einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung gibt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Ampulle, welche eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Ampulle aus silikonisiertem Glas. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist die Ampulle aus Kunststoffmaterial. Besonders bevorzugt weist die Ampulle Volumina im Bereich zwischen 1 ml und 15 ml auf, vorzugsweise ein Volumen von 2 ml, 3 ml, 5 ml oder 10 ml. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Füll volumen bzw. die Menge an pharmazeutischer Zubereitung in der Ampulle 1 ml, 2 ml, 4 ml oder 6 ml.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der Ampulle um eine sogenannte Spritzampulle bzw. Fertigspritze aus silikonisiertem Glas oder Kunststoff. Eine „Spritzampulle" im Sinne der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise eine Einmalspritze mit oder ohne montierter Nadel sein, d.h. es handelt sich entweder um eine sogenannte Zylinderampulle oder eine Wegwerfspritze bzw. Einwegspritze, welche gleichzeitig als Spritzengestell und Nadelhalter ausgebildet ist. Die im Stand der Technik bekannten Spritzampullen bzw. Fertigspritzen sind häufig so konstruiert, daß die
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Spritzampulle nach Demontage des Nadelschutzes, der gleichzeitig als Verlängerung des Kolbens dienen kann, oder nach dem Aufstecken der Nadel applikationsbereit ist. Die Spritzampulle ist gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise gebrauchsfertig, d.h. die mit der pharmazeutischen Zubereitung befüllte Ampulle kann ohne weiteres zur Herstellung von Pamidronsäure-Dinatrium-haltigen Infusionslösungen, beispielsweise auf Basis von Kochsalzlösung oder Glukoselösung, eingesetzt werden. Üblicherweise wird eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glukoselösung verwendet.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung vorgesehenen Ampullen bzw. Spritzampullen enthalten die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung vorzugsweise als Einzeldosis.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präparates wurde Wasser für Injektionszwecke (acqua ad injectabiliä) verwendet, welches zunächst durch feinporige Membranen filtriert und sterilisiert wurde. 14,4 1 des so erhaltenen Wassers wurden dann unter Rühren mit 2,15 1 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Zu der alkalischen Lösung wurden anschließend 252,8 g Pamidronsäure zugefügt und bis zur vollständigen Auflösung der Pamidronsäure gerührt. Anschließend wurden 180 g Natriumchlorid zu der Lösung zugegeben und bis zur vollständigen Auflösung weiter gerührt. Nach Bestimmung des pH-Wertes der erhaltenen Lösung wurde dieser auf einen Wert zwischen 7,5 und 8,5 eingestellt. Abschließend wurde die erhaltene Lösung durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf eine Pamidronsäure-Dinatrium-Konzentration von 15 mg/1 eingestellt.
Claims (13)
1. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wäßrige Lösung von Pamidronsäure-Dinatrium, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung Pamidronsäure-Dinatrium in einer Konzentration von mehr als 9 mg/ml, bezogen auf die Lösung, enthält und die Lösung einen pH-Wert von mindestens 7 aufweist.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung Pamidronsäure-Dinatrium in einer Konzentration im Bereich zwischen 9,5 mg/ml und 30 mg/ml, vorzugsweise im Bereich zwischen 10 mg/ml und 20 mg/ml, mehr bevorzugt im Bereich zwischen 14 mg/ml und 16 mg/ml und besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 15 mg/ml, bezogen auf die Lösung, enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung einen pH-Wert von mindestens 7,5, vorzugsweise im Bereich zwischen 7,5 und 8,5 aufweist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung gebrauchsfertig ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung wenigstens 12 Monate bei Raumtemperatur stabil ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung Natriumchlorid sowie gegebenenfalls weitere Hilfs- und Zusatzstoffe enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ml Lösung etwa 15 mg Pamidronsäure-Dinatrium und etwa 9 mg Natriumchlorid enthält.
8. Ampulle enthaltend eine pharmazeutisch Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Ampulle gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampulle aus Glas, vorzugsweise aus silikonisiertem Glas, oder aus Kunststoff besteht.
10. Ampulle gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampulle ein Volumen von 2 ml, 3 ml, 5 ml oder 10 ml aufweist.
11. Ampulle gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampulle 1 ml, 2 ml, 4 ml oder 6 ml der pharmazeutischen Zubereitung enthält.
12. Ampulle gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Ampulle eine Spritzampulle, insbesondere aus Glas, vorzugsweise silikonisiertem Glas, oder aus Kunststoff ist.
13. Ampulle gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Spritzampulle zur Herstellung von Infusionslösungen gebrauchsfertig ist.
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| WO2000000182A2 (de) | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Hassan Jomaa | Bisphosphonsäuren und deren derivate enthaltende arzneimittel zur prophylaxe und zur behandlung von autoimmunkrankheiten sowie von allergien |
| WO2000034293A1 (en) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
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2001
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