DE3877747T2 - Glasartige matrize zur verabreichung von heilmitteln. - Google Patents
Glasartige matrize zur verabreichung von heilmitteln.Info
- Publication number
- DE3877747T2 DE3877747T2 DE8989901193T DE3877747T DE3877747T2 DE 3877747 T2 DE3877747 T2 DE 3877747T2 DE 8989901193 T DE8989901193 T DE 8989901193T DE 3877747 T DE3877747 T DE 3877747T DE 3877747 T2 DE3877747 T2 DE 3877747T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- medicinal
- blood
- tablet
- agent
- sugar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 24
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 67
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 67
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 48
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 28
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 28
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 15
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 14
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- -1 Dextrose Sodium citrate Citric acid Sodium Chemical compound 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/02—Blood transfusion apparatus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
- Während der Blutentnahme von einem Spender fließt das Blut in einen Behälter, beispielsweise einen Blutsammelbeutel, der ein System mit Antikoagulantien enthält. Bei solchen Antikoagulantiensystemen handelt es sich im typischen Fall um eine kleine Menge einer flüssigen Lösung, die im Beutel gespeichert ist, wobei sie typischerweise ACD, CPD, CPD-Adenin oder dergleichen ist. Außerdem wurde bereits vorgeschlagen, daß das Antikoagulantiensystem auch als getrocknete Beschichtung auf der Innenseite des Blutsammelbehälters aufgebracht werden kann.
- Bei diesen Systemen wird während der Einleitung des Bluts in den Behälter das Verhältnis des vorhandenen Vollbluts zum vorhandenen Antikoagulans unerwünscht hoch, und folglich entsteht ein erhebliches und schädliches Osmoseungleichgewicht. Während dieses Problem sich rasch durch die Zugabe weiterer Blutmengen rasch beheben läßt, kann es sich schädlich auf den ersten aliquoten Teil der dem Sammelbeutel zugeführten Blutkörperchen auswirken.
- Dementsprechend besteht Bedarf an einem System zur Blutbehandlung, bei dem Heilmittel, beispielsweise Antikoagulantien/Mittel zur Lagerung, ohne den unerwünschten osmotischen Effekt, der derzeit zu Beginn der Blutentnahme auftritt, dem Blut zugeführt werden können.
- Außerdem ist für die Herstellung herkömmlicher Blutsammelbeutel, die ein flüssiges Antikoagulans enthalten, ein kostenintensiver und streng zu überwachender Herstellungsprozeß erforderlich, zu dem ein Arbeitsgang zur Flüssigkeitsabfüllung (was einen Reinraum voraussetzt), Dampfsterilisierung der Partien und die Verpackung der Blutbeutel in einem zusätzlichen Lagerbehälter mit Sperrschicht gehören. Wäre es möglich, Blutbeutel einzusetzen, die kein flüssiges Antikoagulantiensystem enthalten, so wäre es möglich, den Herstellungsprozeß erheblich zu vereinfachen, wobei mit kontinuierlicher Sterilisierung durch Bestrahlung gearbeitet wird, und wobei die derzeit notwendige zusätzliche Verpackung mit Sperrschicht entfällt.
- Außerdem führen Blutlagerbeutel, die entweder ein flüssiges Antikoagulans oder eine getrocknete Beschichtung damit auf der Innenwandung enthalten, zu einem Behälter, der, damit er verwendbar ist, vollständig mit Blut gefüllt werden muß. Wenn der Spender aus irgendeinem Grund nicht in der Lage ist, eine ganze Blutabnahmeeinheit zu spenden, so wird die gesamte unvollständig gefüllte Einheit im typischen Fall nicht verwendet, und zwar wegen einer zu hohen Konzentration des im verringerten Blutvolumen vorhandenen Antikoagulans, da das im Beutel vorhandene Antikoagulans nur für eine vollständige Blutabnahmeeinheit vorgesehen ist. Ist der Beutel leer, so könnten antikoagulansfreie Blutlagerbeutel verwendet werden, in denen das Blut immer noch mit Antikoagulans/Lagermitteln korrekt vermischt wäre, und diese Einheiten mit Unterfüllung könnten immer noch in der Pädiatrie oder zur Teilinfusion eingesetzt und müßten nicht weggeworfen werden.
- In der US-Patentanmeldung mit dem Titel "Kontrollierte Verabreichung eines Heilmittels in Blut", die auf Baxter Travenol Laboratories überschrieben und zum gleichen Datum wie diese Anmeldung eingereicht wurde, werden eine Technik und eine Vorrichtung vorgesehen, mit denen sich die vorstehenden Probleme lösen lassen, damit die Verabreichung eines Heilmittels, beispielsweise eines Antikoagulans/Lagermittels, in Blut während dessen Durchlauf durch eine Leitung in einen Behälter möglich wird. Auf diese Weise lassen sich Blutlagerbehälter ohne ein darin enthaltenes Heilmittel herstellen und verwenden, was die deutlichen, vorstehend erläuterten Vorteile in der Produktion erbringt. Außerdem können auch Teilbluteinheiten abgenommen und verwendet werden.
- Wie in der vorstehend genannten Patentanmeldung beschrieben, kann das Heilmittel in einer Leitung geführt werden, durch welche eine medizinische Lösung, im typischen Fall Blut, fließt, normalerweise auf seinem Weg zu einem Behälter. Während des Durchströmens durch das Heilmittel löst sich eine kontrollierte Menge des Heilmittels in jedem durchfließenden aliquoten Teil der medizinischen Lösung. Erfindungsgemäß kann eine verbesserte Gleichmäßigkeit bei der Übertragung des Heilmittels in die verschiedenen aliquoten Anteile der medizinischen Lösung erreicht werden, neben der erwünschten Verbesserung bei Kontrolle und Präzision des Vorgangs.
- Daneben erhält man die kontrollierte oder laufende Zufuhr von chemischen Wirkstoffen oder Medikamenten allgemein durch Diffusion aus einer Permanentmatrix, die als Vorratsbehälter für das Mittel dieses enthält. In einigen Fällen wird die Diffusionsrate der Chemikalie in die Umgebung durch die Porosität der Matrix festgesetzt, in anderen Fällen wird zwischen den Behälter und dem Ziel eine Membran zur Begrenzung der Diffusionsrate dazugeschaltet. Zu Beispielen hierfür gehören die Verbreitung von Pestiziden, die transdermale Verabreichung von Medikamenten und die Verabreichung therapeutischer Mittel in parenterale Flüssigkeiten oder Blut.
- Bei Verabreichung in Blut oder parenterale Flüssigkeiten ist die Einführung einer permanenten Matrix mit einem weiteren Material verbunden, dessen biologische Verträglichkeit gewährleistet sein muß und das keine Partikel in den Blutkreislauf abgeben darf. Es läßt sich außerdem nur mit Schwierigkeiten feststellen, wann eine Permanentmatrix die gesamte Dosis des darin festgehaltenen Mittels an eine parenterale Flüssigkeit oder ins Blut abgegeben hat, da sich weder das Aussehen noch die Dichte der Matrix unbedingt verändern, während das Mittel abgegeben wird. Da Matrizen, die ein Ausdiffundieren des Mittels gestattet, außerdem eine feste Porosität haben, können sie nicht als Sperrschicht gegenüber Feuchtigkeit oder einer Gasdiffusion in die Matrix und in die darin festgehaltene Mittelformulierung dienen.
- Die ideale Matrix zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung ins Blut bestünde darin, daß sie den Wirkstoff im trockenen Zustand schützt und stabilisiert, und anschließend verschwindet, wenn das Mittel in den fließenden Strom abgegeben wird. Die Matrix könnte dann das Mittel selbst oder ein Bestandteil desselben sein, oder auch ein therapeutisch wirksames Stoffwechselprodukt oder eine nichttoxische und wieder ausscheidbare Molekülart, die sich im darüberfließenden Strom der parenteralen Flüssigkeit bzw. des Bluts auflöst und dabei das darin festgehaltene Mittel freisetzt.
- Im Idealfall bestimmt die Rate, mit der sich die Matrix auflöst, die Abgaberate des Wirkstoffs; während sich die Matrix auflöst und verschwindet, gelangt das Mittel mit der es umgebenden Flüssigkeit in Kontakt und löst sich selbst auf. Einer der Faktoren jedoch, die die Rate der Abgabe des Mittels in den Flüssigkeitsstrom begrenzt, ist seine eigene Löslichkeit. Im Extremfall könnte sich die Matrix völlig auflösen und das Mittel als unlösliche Masse in der Flüssigkeit zurücklassen. Um zu gewährleisten, daß die Auflösung des Mittels mindestens gleich der Auflösung der Matrix ist, können chemische Puffer oder Reagenzien zusammen mit dem Mittel in der Matrix eingebaut werden, und zwar unter Bedingungen, daß sie nicht während der Bildung der gefüllten Matrix reagieren, sondern daß erst dann, wenn die sich auflösende Flüssigkeit das Mittel erreicht, eine seine Auflösung begünstigende Umgebung örtlich begrenzt aufgebaut wird.
- Andererseits kann ein Mittel nur in pharmakologisch inaktiver Form bei Lagerung stabil sein. Chemische Reaktionsstoffe, die die Vorstufe des Medikaments in dessen aktive Form überführen, können zusätzlich in die Matrix eingebaut werden. Während die Flüssigkeit die Matrix mit Inhalt auflöst, tritt an der Grenzschicht zwischen festem und flüssigem Stoff eine hohe Konzentration der verschiedenen sich auflösenden chemischen Stoffe auf, vorausgesetzt es liegen Bedingungen vor, die die gewünschte chemische Umsetzung begünstigen.
- Erfindungsgemäß wird nun eine Matrix zur Abgabe von Antikoagulantien während der Blutentnahme, zur parenteralen Medikamentenverabreichung und für jede andere kontrollierte Freisetzung eines Heilmittels in einen Flüssigkeitsstrom vorgeschlagen.
- Erfindungsgemäß ist ein Verfahren zur Verabreichung eines Heilmittels in eine Lösung, im typischen Fall eine medizinische Lösung wie Blut, in jede gewünschte parenterale Lösung, enterale Nährlösung, oder dergleichen durch eine Leitung vorgesehen, im typischen Fall in einen Behälter oder in den Blutkreislauf, den Verdauungsapparat, die Bauchhöhle, oder dergleichen. Erfindungsgemäß wird die medizinische Lösung in der Leitung über eine feste Masse des Heilmittels geführt, wobei das Heilmittel im typischen Fall innerhalb einer im wesentlichen wasserfreien Zuckermatrix in Glasform dispergiert wird, auch wenn das Heilmittel die Matrix aus Zucker in Glasform selbst sein kann.
- Unter den Begriff "Zucker" sollen hier Monosaccharide oder deren Polymere fallen, deren Polymerisationsgrad (d.p.) vorzugsweise 1 oder 2 beträgt, in bestimmten gewünschten Fällen aber bis zu mehreren Hundert. Mit dem Begriff "Zucker" sollen auch die entsprechenden Zuckeralkohole erfaßt werden. Der Begriff "Glas" oder "Glasform" bezieht sich auf die amorphe, nichtkristalline Form, die Viskose Zucker annehmen, wenn wenn innerhalb einer solchen Glasmatrix örtlich begrenzt eine Kristallisierung auftreten kann, ohne jedoch die Eingruppierung als Glasform insgesamt zu beeinträchtigen.
- In der US-PS 1541744 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette beschrieben, die sich in der Kanüle einer hypodermischen Nadel zur späteren Verabreichung rasch und vollständig auflöst.
- In der EP-A-0059654 wird ein Verfahren zur kontrollierten Verabreichung eines Heilmittels in ein medizinisches Fluid beschrieben, bei welchem das Fluid über eine feste Masse geführt wird, die das Heilmittel enthält.
- Der Oberbegriff des Anspruchs 1 geht von der EP-A-0059654 aus, während die erfindungswesentlichen Merkmale im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegeben sind.
- Die Masse des Heilmittels kann bei einem Ausführungsbeispiel geformt und proportioniert sein, wodurch eine kontrollierte Menge des Heilmittels sich in der vorbeiströmenden medizinischen Lösung in einer Weise auflöst, die im wesentlichen gleichmäßig oder anderweitig vorgegeben ist. Infolgedessen muß kein erheblicher Anteil der medizinischen Lösung einer deutlich höheren Konzentration des Heilmittels als andere Teile der medizinischen Lösung ausgesetzt werden.
- Beispielsweise kann die hier verwendete Tabelle mit dem Heilmittel einen Zucker aus der Gruppe enthalten, die Glukose, Laktose, Sorbitol, Fruktose und Xylitol in im wesentlichen wasserfreier Glasform umfaßt, wobei die Tabelle außerdem mindestens einen zugesetzten Wirkstoff zur Auflösung in der medizinischen Lösung enthält, während sich der Zucker in der medizinischen Lösung auflöst.
- Bei einem typischen Anwendungsbeispiel der Erfindung kann die medizinische Lösung Blut sein, beispielsweise Blut, das gerade von einem Spender abgenommen und in den Spendenbeutel eines Einfach- oder Mehrfach-Blutbeutelsystems geleitet wird, das herkömmlich aufgebaut und verwendet wird, allerdings mit den erfindungsgemäß vorgesehenen Modifizierungen. Unter diesen Umständen kann das Heilmittel ein Antikoagulans enthalten, das im Zuckerglas dispergiert ist. Auf diese Weise kann in ein solches Zuckerglas jedes bekannte Antikoagulans oder jedes andere Mittel zur Konservierung von Blutkörperchen, beispielsweise ein Thrombozyten-Konservierungsmittel, eingebracht werden. Beispielsweise kann der zur Bildung der Glasform herangezogene Zucker Glukose sein, die auch eine wasserlösliche nichttoxische Quelle für Zitrat in ausreichender Konzentration enthält, damit auf das vorbeiströmende Blut eine Antikoagulierungswirkung erzielt wird. Außerdem kann eine wasserlösliche nichttoxische Phosphatquelle in einer Konzentration vorhanden sein, die so wirksam ist, daß sie die Blutlagerung in bekannter Weise verbessert. Auch kann bei Bedarf Adenin vorhanden sein, sowie jeder andere Bestandteil, der für die Lagerung von Blut oder Blutbestandteilen erwünscht ist.
- Mit dem Begriff "Blut" soll hier nicht nur Vollblut verstanden werden, sondern auch die gegebenenfalls erwünschten Blutbestandteile, beispielsweise Blutplasma (reich oder arm an Thrombozyten) oder Suspensionen gepackter roter Blutkörperchen, von Leukozyten oder Blutplättchen in Salzlösung, jede andere geeignete Blutzellensuspension oder dergleichen.
- Typische Beispiele für verwendbare Zucker sind natürlich lösliche nichttoxische Zucker, die gegebenenfalls entsprechend den Absichten des formulierenden Pharmakologen und je nach vorgesehenem Verwendungszweck der glasigen Masse des Heilmittels als Nährstoff im Stoffwechsel umgesetzt werden können oder auch nicht.
- Zu den Beispielen für geeignete Zitrate und Phosphate, die in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet werden können, gehören Natriumzitrat, Zitronensäure, und Mononatrium- bzw. Dinatriumphosphat. Die Anteile an Natriumzitrat und Zitronensäure können zur Erzielung des gewünschten pH-Werts entsprechend eingestellt werden.
- Die glasige Masse des Heilmittels wird vorzugsweise in Form von einer oder mehreren trockenen Tabletten vorgesehen, wobei in der Leitung eine Einrichtung vorgesehen ist, welche die feste Masse der Heilmittel führt und Blut oder eine andere medizinische Lösung durch die Leitung fließen und mit der festen Masse in Berührung kommen läßt. Während die Lösung durch die feste Masse fließt, nimmt sie eine im wesentlichen vorgegebene Menge des Heilmittels auf und führt sie mit sich. Die spezielle Geometrie der bevorzugten Tablette kann speziell so geformt sein, daß eine jeweils erwünschte kontrollierte und relativ gleichbleibende Freisetzung des Heilmittels in die darüberströmende Lösung erreicht wird. Insbesondere kann eine einzelne Tablette vorgesehen sein, die relativ zu ihrer Dicke vergleichsweise lang und breit ist. Bei einer solchen Ausbildung verändert sich im Laufe der Zersetzung der Tablette deren Oberfläche nur wenig, so daß die Menge an Heilmittel, die gelöst in die darüberströmende medizinische Lösung abgegeben wird, im wesentlichen gleich bleibt, zumindest solange, bis sich die Tablette aufzulösen beginnt. Man kann die Tablette(n) in gewünschter Größe und Dicke verwenden, so daß der letzte Teil der medizinischen Lösung durch die Leitung geflossen ist, ehe die Tablette(n) sich soweit auflöst bzw. auflösen, daß sie zu zerbrechen beginnt; an diesem Punkt kann ein deutlicher Unterschied in der Abgaberate des Heilmittels in die Lösung eintreten. Ansonsten kann die Tablette so proportioniert sein, daß sie sich vollständig auflöst, ehe der Lösungsstrom beendet ist, um so sichtbar die vollständige Dosierung anzuzeigen.
- Das trockene glasige Heilmittel kann als geformte oder gepreßte Tablette aufgebaut sein, die, wie vorstehend erwähnt, flach und dünn sein kann; sie kann jedoch auch mit gepreßter massiver Struktur ausgebildet werden, in der mehrere Strömungskanäle zur Durchleitung der medizinischen Lösung ausgebildet sind, oder als Zylinder, der so positioniert ist, daß die medizinische Lösung durch die Zylinderbohrung fließt, oder auch mit jeder anderen jeweils gewünschten Form und Struktur.
- Da die Geometrie, der Zustand und die Größe der glasigen Masse des Heilmittels beeinflußbar sind, erzielt man Verbesserungen in der Kontrolle der Abgabe des Heilmittels in die medizinische Lösung. Beispielsweise läßt sich bei Bedarf durch die Form der Tablette eine veränderliche Dosierungsrate herbeiführen. Es kann beispielsweise eine große anfänglich bolusförmige Dosierung vorgesehen sein, beispielsweise wenn der äußere Teil der Tablette poröser als deren innerer Teil ist.
- Handelt es sich bei dem jeweils gewünschten Heilmittel um ein Antikoagulans/Konservierungspräparat, so kann es eine feste Masse bzw. eine Tablette aus einem Zucker, z.B. Dextrose, enthalten, die in vorstehend beschriebener Form ausgebildet ist, wobei die feste glasige Masse eine wirksame Menge eines löslichen nichttoxischen Zitrats zur Antikoagulation enthält, wie dies vorstehend erläutert wurde, so daß die Dextrose und das Zitrat sich zusammen zur kontrollierten Freisetzung in das vorbeiströmende Blut auflösen. In gleicher Weise kann die Antikoagulans/Konservierungs-Formulierung eine bestimmte Menge eines löslichen nichttoxischen Phosphats enthalten, wie bereits erläutert wurde.
- Somit bietet die Verwendung der im wesentlichen trockenen glasigen Masse des Heilmittels, die in eine Leitung eingebracht ist, erhebliche Vorteile. Die speziellen Vorteile des leeren Beutels bzw. des Behälters, der somit zum Auffangen von Blut oder einer anderen medizinischen Lösung verwendet werden kann, wurden vorstehend erläutert. Außerdem erzielt man insbesondere im Vergleich zu Behältern für gefrorene Medikamentenlösungen, die in gefrorenem Zustand transportiert werden müssen, weitere Vorteile bei Transport und Handhabung. In vielen Fällen wird das Medikament einfach in die glasige Zuckermasse eingeschlossen. Bei Bedarf kann über die glasige Masse eine parenterale Lösung, beispielsweise Kochsalzlösung, geleitet und direkt dem Patienten zugeführt werden, wobei sie den gelösten Zucker und eine kontrollierte Medikamentenmenge mitführt. Somit können auch kritische Medikamente einem Patienten verabreicht werden, ohne daß der separate Schritt der Umformulierung des trockenen Medikaments in eine Lösung zur parenteralen Verabreichung erfolgen muß.
- Auf diese Weise ergeben sich erfindungsgemäß erhebliche Vorteile bei Herstellung, Transport, Lagerung und Handhabung.
- Außerdem bilden Zucker in Glasform mit niedrigem Wassergehalt (beispielsweise 1 bis 4 Gewichtsprozent) gute Sauerstoffbarrieren. Somit können Sauerstoffempfindliche Medikamente geschützt werden, während sie in der erfindungsgemäß verwendeten glasigen Masse des Heilmittels eingeschlossen sind. Außerdem eignet sich das erfindungsgemäße System sehr gut zur Sterilisierung durch Bestrahlung mit Gammastrahlen, während außerdem feuchtigkeitsempfindliche Medikamente durch Einlagerung in der erfindungsgemäßen glasigen Masse des Heilmittels geschützt werden. Es wird davon ausgegangen, daß der vorhandene Zucker eine Schutzwirkung gegenüber den Medikamenten oder anderen Wirkstoffen entwickeln kann, die in die glasige Masse mit dem Zucker eingemischt wurden, ehe ein Kontakt mit der medizinischen Lösung zur Verwendung stattfindet, wodurch ein Schutz gegenüber Feuchtigkeit, Sauerstoff und sogar Gammastrahlung gegeben ist und ein Verlust an Wirkstoff bei Sterilisierung mit Gammabestrahlung verringert wird.
- Außerdem sind die erfindungsgemäß verwendeten glasigen Zukkermassen wegen ihres niedrigen Wassergehalts gegenüber Bakterienbefall resistent. Im allgemeinen sollte der Wassergehalt solcher glasigen Massen vorzugsweise etwa 1 bis 2 Prozent betragen, und im typischen Fall höchstens nur 5 Gewichtsprozent betragen.
- Außerdem kann die erfindungsgemäße glasige Masse während der Herstellung zur Bildung einer oder mehrerer Tabletten mit den jeweils gewünschten Abmessungen wirksam so geformt werden, daß sich beim Vorbeiströmen einer medizinischen oder anderen Lösung im Kontakt damit die gewünschte präzise Auflösungsrate ergibt.
- Der Zucker in amorpher Glasform oder der Zuckeralkohol sollte in ausreichender Menge vorhanden sein, um als Bindemittel für andere vorhandene Stoffe zu dienen. Im typischen Fall sind erfindungsgemäß mindestens 20 Gewichtsprozent des amorphen glasigen Zuckers im trockenen Heilmittel vorhanden und umgeben schützend die anderen darin eingeschlossenen Stoffe.
- Bei Bedarf kann als Heilmittel eine im wesentlichen reine Zuckermasse in Glasform eingesetzt werden. Tabletten aus solchem Material können zur Bildung von parenteralen Glukoselösungen direkt am Verwendungsort verwendet werden, beispielsweise mit sterilem vor Ort vorhandenem Wasser, wodurch der Transport des Wassers von anderer Stelle vermieden wird.
- Weitere Bestandteile wie beispielsweise lösliche Füllstoffe und Färbemittel können ebenfalls in der Glasmasse vorhanden sein.
- Die erfindungsgemäße Glasmasse kann dadurch hergestellt werden, daß man ein im wesentlichen trockenes pulverförmiges Heilmittel in ein im wesentlichen trockenes lösliches Material in Fluidphase dispergiert und anschließend die so gebildete Dispersion in den festen Zustand übergehen läßt. Das Material in Fluidphase kann beispielsweise eine Zuckerschmelze sein, insbesondere aus einem der vorstehend aufgeführten Zukker, sowie Natriumzitrat, Zitronensäure, Mannitol oder Gemische hiervon. Die Schmelze kann bis zur Trockne erwärmt werden. Anschließend wird das trockene pulverförmige Heilmittel zugesetzt, das beispielsweise zur Förderung der Verfestigung pulverisierter Zucker sein kann. Außerdem kann als pulverförmiges Heilmittel auch ein Medikament oder dergleichen verwendet werden. Dann läßt man die Dispersion abkühlen und fest werden, worauf man sie in Tablettenform zur hier beschriebenen Verwendung bringt.
- Fig. 1 ist eine Draufsicht auf ein erfindungsgemäßes Set zur Blutentnahme, das bei dieser Darstellung integral mit einem Blutlagerbeutel verbunden ist; und
- Fig. 2 zeigt einen Schnitt entlang der Linie 2-2 in Fig. 1.
- In der Zeichnung ist ein Set 10 zur Blutentnahme von einem Patienten dargestellt, bei welchem das Blut in einen Blutlagerbehälter 12 geleitet wird, wobei das Set im wesentlichen in üblicher Weise hergestellt sein kann. An einem Ende trägt das Set 10 eine übliche Blutabnahmenadel 14, über die das Blut aus der Vene des Patienten abgezogen und anschließend durch das Set 10 in den Blutsammelbeutel 12 geleitet wird.
- Erfindungsgemäß ist in der Durchleitung des Set 10 ein erweiterter Bereich 16 vorgesehen, der eine glasige feste Masse 18 eines trockenen Antikoagulierpräparats zur Blutlagerung enthält, das typischerweise einen Wassergehalt in der Größenordnung von höchstens 2 Gewichtsprozent aufweist. Die hier dargestellte Antikoagulanstablette 18 hat die Form eines dünnen rechteckigen Teils, das im Inneren des erweiterten Bereichs angeordnet ist. Auf den Innenwandungen auf beiden Seiten des vergrößerten Bereichs 16 ist eine Anordnung kleiner Vorsprünge 20 ausgebildet, die nach innen vorstehen und Strömungsdurchleitungen zwischen der Innenwandung des vergrößerten Bereichs 16 und der Oberfläche der Tablette 18 mit dem Antikoagulierpräparat bilden.
- Insbesondere kann die Tablette 18 mit dem Antikoagulierpräparat beispielsweise ein getrocknetes Gemisch aus Gew.% Dextrose Natriumzitrat Zitronensäure Natriumbiphosphat
- enthalten.
- Die vorgenannte Dextrose wird unter Erwärmung bis zum Sieden zur nahezu gesättigten Lösung in Wasser aufgelöst. Anschließend wird durch Sieden unter Unterdruck von rund 2 Zoll Quecksilbersäule und bis zu rund 310º F. Wasser entzogen, bis die Dextrose den gewünschten Wassergehalt von 2 oder weniger Gewichtsprozent erreicht (wie durch deren Temperatur bei dem durch das Unterdrucksystem erzielten Luftdruck definiert). Die viskose Masse wird anschließend abgekühlt, um eine Kristallisierung zu vermeiden, wodurch man eine unterkühlte Lösung erhält.
- Die anderen Bestandteile werden zur Bildung einer homogenen Masse unter heftigem Rühren oder alternativ in einer Doppelschneckenpresse zugesetzt, wenn die Temperatur der Dextroseschmelze unter etwa 200 ºF. absinkt. Diese Masse wird in die gewünschte Form gebracht und man läßt sie fest werden, wobei eine weiße glasige Masse in Form der Tablette 18 entsteht, die dann in den Abschnitt 16 eingebracht werden kann.
- Der Blutauffangbeutel 12 kann anfänglich frei von jeglichem Antikoagulans sein. Das komplette System, einschließlich der Tablette 18, läßt sich typischerweise durch Bestrahlung sterilisieren, da es im wesentlichen frei von Feuchtigkeit ist. Um den Wasserverlust aus einem vorhandenen flüssigen Antikoagulans zu verhindern, ist außerdem kein Außenbeutel oder eine andere Umverpackung erforderlich, was einen erheblichen Vorteil gegenüber der derzeitigen herkömmlichen Ausrüstung zur Blutabnahme darstellt.
- Bei Verwendung des Systems wird die Vene eines Blutspenders in üblicher Weise mit der Nadel 14 angestochen, worauf das Blut durch die Leitung 10 fließt. Während der Blutstrom fließt, tritt das Blut in den erweiterten Bereich 16 ein, in welchem es in zwei entgegengesetzten Strömungswegen 22 zwischen den Wandungen 24 des vergrößerten Bereichs 16 und den flachen Wandungen der Tablette 18 strömt. Während das Blut in dieser Weise fließt, wird die Substanz von der Tablette 18 aufgelöst und in den Blutstrom mit relativ gleichmäßiger Auflösungsrate abgegeben, so daß jeder einzelne Teil des durch die Leitung 10 strömenden Blutes eine im wesentlichen gleiche Menge der aufgelösten Substanz der Tablette 18 beim Darüberströmen aufnimmt. Von dort wird der Blutstrom, der das gelöste Antikoagulans, Glukose usw. mit sich führt, zur Lagerung in den Beutel 12 geleitet, ohne daß eine übermäßig starke Konzentration des Antikoagulans oder eines anderen Mittels auftritt.
- Bei Bedarf können im Austausch gegen die vorstehend im Zusammenhang mit der Tablette 18 erläuterten speziellen Formen des Heilmittels auch andere Trockenformen desselben verwendet werden, insbesondere Aantikoagulans/Konservierungsmittel.
- Erfindungsgemäß kann auch jede Konstruktion des Blutbeutels oder eines anderen Behälters verwendet werden. Bei Bedarf kann die Tablette 18 oder ein äquivalentes Stoffgemisch auch verkapselt und durch Diffusion über eine semipermeable Membran abgegeben werden.
- Außerdem kann die Erfindung nach dieser Anmeldung in Verbindung mit verschiedenen Aphereseverfahren eingesetzt werden, beispielsweise Apherese per Beutel, Apherese per Abnahme in festen Mitteln, oder kontinuierliche Apherese. Beispielsweise können Medikamente erfindungsgemäß auch durch ein Aphereseverfahren oder dergleichen ins Blut verabreicht werden.
- Alternativ kann auch in die Zuckerschmelze ein Antibiotikum oder ein anderes Medikament eingemischt werden, wenn diese eine Temperatur von etwa 200 ºF. oder darunter hat. Beispielsweise kann Aspirin in Dextrose in Zuckerglasform zugesetzt werden. Antibiotika und andere Peptide kann vorteilhafterweise Sorbitol in Glasform zugesetzt werden. Nach gründlicher Vermischung wird das geschmolzene Gemisch in Tablettenform oder jede andere gewünschte Form gebracht, worauf man es zum Übergang in eine feste Glasform fest werden läßt. Solche Glastabletten können fester als Tabletten aus verdichtetem Pulver sein, zur genaueren Dosierung eine gleichmäßigere Auflösungsrate haben, und sich mit höherer Geschwindigkeit auflösen als Tabletten aus verdichtetem Pulver mit herkömmlichen Bindemitteln. Die sich dabei ergebenden Tabletten können in eine Kammer ähnlich dem erweiterten Bereich 16 des Set 10 eingebracht werden, die gegebenenfalls an einen Beutel mit parenteral zu verabreichender Lösung anschließbar oder integral mit diesem verbindbar ist. Fig. 1 kann unter solchen Umständen solch ein System darstellen, bei welchem der Beutel 12 beispielsweise eine sterile normalisierte Kochsalzlösung oder auch reines Wasser enthält, auch wenn das letztere System unter Umständen nicht absolut sicher ist, da intravenös zugeführtes Wasser stark zerstörerisch auf Blutkörperchen wirkt.
- In diesem Fall erfolgt das Anlegen an die Venen eines Patienten über die Nadel 14, worauf man die parenterale Lösung im Beutel 12 aus diesem über den Set 10 in die Venen des Patienten fließen läßt. Auf ihrem Weg durch den erweiterten Bereich 16 löst sich der Zucker und das beigemischte Medikament in der Tablette 18 und geht mit vorgegebener Geschwindigkeit in die vorbeiströmende parenterale Lösung über, so daß die gewünschte Medikamentenmenge einfach dadurch verabreicht werden kann, daß man eine gewünschte Menge parenteraler Lösung aus dem Beutel 12 mit vorgegebener Strömungsgeschwindigkeit zuführt.
- Somit kann die Erfindung gemäß vorliegender Anmeldung nicht zur zur Handhabung von Blut eingesetzt werden, sondern auch zur Verabreichung von Medikamenten und anderen Heilmitteln direkt in den Körper des Patienten oder zu einem anderen Behälter, in welchem die Lösung aus einem Beutel durch eine Kammer geführt wird, die eine Zuckermasse in Glasform enthält, die das gewünschte Heilmittel enthält. Ein solches System ist im Gegensatz zu vielen heutigen Systemen hinsichtlich der abgegebenen Heilmittelmenge hochflexibel. Will man nur ein Drittel des in der Tablette 18 vorhandenen Heilmittels zuführen, so kann einfach eine vorgegebene Menge der Lösung aus dem Beutel 12 durch den Set 10 dem Patienten verabreicht werden, worauf die Verabreichung beendet ist, wenn die gewünschte Heilmittelmenge zugeführt wurde. Außerdem kann die erweiterte Kammer 16 in Form einer Patrone zum Anschluß an Verabreichungssätze für parenterale Lösungen hergestellt werden, wobei die verschiedenen Patronen verschiedene Arten von Medikamenten nach Bedarf in der Zuckermasse in Glasform enthalten. Der Arzt muß dann nur eine Patrone auswählen, welche das Medikament der gewünschten Art in der jeweiligen Konzentration enthält, und kann dieses dann dem Patienten verabreichen, ohne vor Verabreichung noch einen speziellen Arbeitsgang zur Rekonstituierung des Medikaments ausführen zu müssen.
- Zu weiteren Beispielen für Medikamente, die in der erfindungsgemäße Glasmasse eingeschlossen werden können, gehören Mittel zur Verhinderung der Blutgerinnung wie Heparin, Antibiotika jeder Art, beispielsweise Gentamycin, Penicillin oder Erythromycin, andere biologisch hochaktive Medikamente, die eine kontrollierte Verabreichung an den Patienten voraussetzen, beispielsweise Schilddrüsenhormone oder Insulin, und ähnliches.
- Die erfindungsgemäße Glasmasse kann nicht nur in einem rohrförmigen Set gelagert werden, sondern kann auch im Inneren eines leeren Beutels oder eines anderen Lagerbehälters angeordnet sein, um sich so in eine aliquote Menge der in den Behälter einfließenden Lösung aufzulösen, sofern diese alternative Technik für wünschenswert erachtet wird.
- Weitere spezielle Beispiele werden nachstehend bei der Erläuterung der Herstellung von speziellen Zuckertabletten in Glasform gegeben, welche Heilmittel enthalten.
- Als ein Beispiel dafür, wie Acetylsalicylsäure in eine glasige Dextrosetablette eingebaut werden kann, können 250 Gramm Dextrosemonohydrat in Wasser bei nahezu gesättigter Lösung aufgelöst und bei Unterdruck von rund zwei Zoll Quecksilbersäule auf rund 250 ºF. zum Sieden gebracht werden, bis die Dextrose den gewünschten Wassergehalt von 2 - 4 Gew.% oder darunter in der vorbeschriebenen Weise erreicht, jedoch noch flüssig bleibt.
- Ein gut durchmischtes Pulver aus 78 Gramm wasserfreiem Natriumzitrat und 55 Gramm Acetylsalicylsäure wird anschließend zur Bildung einer homogenen Masse unter heftigem Rühren oder alternativ in einer Doppelschneckenpresse in der flüssigen Dextrose dispergiert, nachdem diese auf etwa 200 ºF abgekühlt ist. Diese Masse wird dann in die gewünschte Form gebracht, worauf man sie sich verfestigen läßt und anschließend Tabletten 18 in der gewünschten Form herstellt. Diese Tabletten können dann in den Bereich 16 eines Verabreichungsset eingebracht oder anderweitig verwendet werden.
- Wenn Wasser über die Tablette strömt, die Aspirin in allein in einer Dextrosematrix dispergierten Form enthält, löst sich die Dextrosematrix auf und hinterläßt eine ungelöste Aspirinmasse, da Aspirin in Wasser schwer löslich ist. Somit wird Natriumzitrat als Bestandteil mit eingeschlossen, um laufend einen pH-Wert im sauren Bereich auf der Oberfläche der sich auflösenden Tablette zu sichern, so daß Bedingungen vorliegen, unter denen sich das Aspirin leicht löst und sich mit einer Geschwindigkeit auflöst, die der Auflösungsrate der Matrix vergleichbar ist. Dieses Gemisch aus Aspirin und Zitrat ist nur in einem wasserfreien System möglich, da Aspirin mit Zitrat reagiert, wenn die beiden Stoffe in Gegenwart einer erheblichen Wassermenge zusammen erwärmt werden. Außerdem wird Aspirin in Gegenwart von Wasser desazetyliert. Nach diesem Verfahren werden somit Aspirin und Zitronensäure zusammen in einer Glastablette eingeschlossen und später i.v. oder auf anderem Wege verabreicht, während unerwünschte Reaktionen stark unterdrückt werden.
- Vorzugsweise können 25 Gewichtsanteile Zucker, z.B. Dextrose, erfindungsgemäß in flüssige wasserfreie Form reduziert werden, worauf die Temperatur auf 180 - 240 ºF. gesenkt wird. Anschließend können der flüssigen wasserfreien Dextrose 6 bis 10 Gewichtsanteile Natriumzitrat und 4 - 7 Gewichtsanteile Acetylsalicylsäure zugesetzt werden, worauf man alles vermischt und in Tablettenform zur erfindungsgemäßen Verwendung bringt.
- Als weiteres Beispiel für die Herstellung einer Tablette 18 anderer Art, die in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet werden kann, werden 250 Gramm Sorbitol unter Sieden auf 392 ºF. in Wasser gelöst, worauf man die Lösung auf etwa 100 - 150 ºF. abkühlen läßt. Dem flüssigen Sorbitol werden anschließend 100 mg gefriergetrocknetes Peptid in Pulverform, vermischt mit 25 Gramm pulverförmigem Sorbitol als Dispergiermittel zugesetzt. Das Gemisch wird unter heftigem Rühren oder in einer Doppelschneckenpresse oder dergleichen homogen gemacht. Dieser Stoff kann nach Bedarf zu Tabletten oder dergleichen zur Verwendung zur intravenösen oder anderweitigen Verabreichung des Peptids mit kontrollierter Dosierung geformt werden.
- Das Peptid kann im wesentlichen jedes biologisch aktive Protein oder Polypeptid sein, beispielsweise ein Antibiotikum oder dergleichen. Außerdem können in ähnlicher Weise auch andere niedrig dosierte biologisch wirksame Stoffe in hochverdünnter Form zu ähnlicher Verabreichung in Tablettenform gebracht werden.
- Ein Vorteil dieser Arbeitstechnik besteht darin, daß Sorbitol oder Mischungen desselben mit anderen Zuckerformen in wasserfreier Form auf Temperaturen unter 200 ºF. abgekühlt werden können, während sie wichtige Flüssigkeitsmerkmale behalten, wodurch die physikalische Vermischung eines jeweils gewünschten wärmeempfindlichen Bestandteils möglich wird. Somit können temperaturempfindliche Bestandteile erfindungsgemäß durch die erfindungsgemäße Verwendung von Sorbitol oder anderen Stoffen verabreicht werden.
- Dementsprechend sieht die Erfindung gemäß vorliegender Anmeldung ein System vor, bei welchem bei Bedarf ein Medikament oder ein anderes Heilmittel in fester Form am Verwendungsort ohne vorherige Verdünnung in seine medikamentöse Form rekonstituiert werden kann. Mit anderen Worten kann das erfindungsgemäße Heilmittel direkt in Blut rekonstituiert werden, wo es seine heilende Wirkung direkt im Blut entfaltet, ohne daß in einem Zwischenschritt ein Verdünnungsmittel verwendet werden muß. Andererseits kann bei Bedarf die erfindungsgemäße Tablette in Form einer Glasmasse zur Verabreichung eines Medikaments oder dergleichen in ein Verdünnungsmittel rekonstituiert werden.
- Die vorstehende Beschreibung wurde nur zu illustrativen Zwekken gegeben und soll nicht den anmeldungsgemäßen Umfang der Erfindung einschränken, wie er sich aus den nachstehenden Ansprüchen ergibt.
Claims (15)
1. Verfahren zur kontrollierten Verabreichung eines
Heilmittels in ein medizinisches Fluid, wobei das Fluid über eine
feste Masse, die das Heilmittel enthält, geführt wird,
dadurch gekennzeichnet, daß die Masse einen Zucker in einer im
wesentlichen wasserfreien Glasform enthält, welche für eine
vorgegebene Geschwindigkeit der Auflösung des Heilmittels im
Fluid sorgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die feste Masse im
Vergleich zu ihrer Dicke lang und breit ist und/oder Bereiche
unterschiedlicher Porosität aufweist, wobei eine
kontrollierte Menge des Heilmittels sich in einer vorbeiströmenden
medizinischen Lösung in im wesentlichen gleichmäßiger oder
anderweitig vorgegebener Weise auflöst.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, bei welchem die
medizinische Lösung Blut ist und das Heilmittel ein in die
feste Masse eingemischtes Antikoagulans enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem das Antikoagulans
eine wasserlösliche, nicht-toxische Quelle für Zitrat in
ausreichender Konzentration ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem das Heilmittel
außerdem eine wasserlösliche, nicht-toxische Quelle für
Phosphat in einer zur Verbesserung der Blutlagerung wirksamen
Konzentration enthält.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5, bei
welchem der Zucker aus der Gruppe gewählt wird, die Glukose,
Laktose, Sorbitol, Fruktose und Xylitol umfaßt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 5, bei welchem
das zugesetzte Heilmittel ein Medikament ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem das Medikament
zumindest gegenüber Feuchtigkeit oder Sauerstoff oder
Gammastrahlung empfindlich ist, wobei vor Kontakt mit der
medizinischen Lösung der Zucker auf das Heilmittel eine
Schutzwirkung ausübt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die medizinische
Lösung eine künstlich hergestellte Lösung zur parenteralen
Verabreichung ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Heilmittel im
wesentlichen reiner Zucker ist, der die Masse bestimmt.
11. Tablette zur Verwendung bei dem Verfahren nach Anspruch
1, die Glukose in einer im wesentlichen wasserfreien Glasform
enthält und außerdem eine wasserlösliche, nicht-toxische
Quelle für Zitrat in ausreichender Konzentration enthält,
damit auf vorbeiströmendes Blut eine Antikoagulierwirkung
erzielt wird.
12. Tablette nach Anspruch 11, die eine wasserlösliche,
nicht-toxische Quelle für Phosphat in einer zur Verbesserung
der Blutlagerung wirksamen Konzentration enthält.
13. Tablette nach Anspruch 12, die etwa 44 Gew.% Dextrose, 46
Gew.% Zitrat, 6 Gew.% Zitronensäure und 4 Gew.%
Natriumbiphosphat enthält.
14. Tablette nach Anspruch 11, bei welcher die Tablette darin
eingemischt 6 bis 10 Gewichtsanteile Natriumzitrat und 4 bis
7 Gewichtsanteile Acetylsalicylsäure auf je 25
Gewichtsanteile vorhandener Dextrose enthält.
15. Tablette zur Verwendung bei dem Verfahren nach Anspruch
1, die Sorbitol in im wesentlichen wasserfreier Glasform
enthält und welche ein darin eingemischtes pulverförmiges Peptid
enthält.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12089287A | 1987-11-16 | 1987-11-16 | |
PCT/US1988/003986 WO1989004689A1 (en) | 1987-11-16 | 1988-11-08 | Glassy matrix for administration of beneficial agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3877747D1 DE3877747D1 (de) | 1993-03-04 |
DE3877747T2 true DE3877747T2 (de) | 1993-05-13 |
Family
ID=22393135
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8989901193T Expired - Fee Related DE3877747T2 (de) | 1987-11-16 | 1988-11-08 | Glasartige matrize zur verabreichung von heilmitteln. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0343239B1 (de) |
JP (1) | JP2821925B2 (de) |
AU (1) | AU617417B2 (de) |
CA (1) | CA1339030C (de) |
DE (1) | DE3877747T2 (de) |
WO (1) | WO1989004689A1 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0423289B1 (de) * | 1989-05-01 | 1993-12-01 | Baxter International Inc. | Zusammensetzung eines heilmittels und verfahren zur verabreichung bei einer kontrollierten lösungsgeschwindigkeit |
ATE140620T1 (de) * | 1991-12-05 | 1996-08-15 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe |
US5304130A (en) * | 1992-02-26 | 1994-04-19 | Baxter International Inc. | Container for the controlled administration of a beneficial agent |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE25129E (en) * | 1962-02-27 | Apparatus for collecting | ||
US299643A (en) * | 1884-06-03 | hodges | ||
US25129A (en) * | 1859-08-16 | Twyer | ||
US1541744A (en) * | 1924-02-18 | 1925-06-09 | Lilly Co Eli | Medicinal tablet |
US2996431A (en) * | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
CH497181A (fr) * | 1964-05-13 | 1970-10-15 | Vifor Sa | Appareil pour l'infusion de liquides dans un corps |
US3365365A (en) * | 1965-08-09 | 1968-01-23 | Hoffmann La Roche | Repeat action pharmaceutical compositions in the form of discrete beadlets |
US3558768A (en) * | 1969-12-19 | 1971-01-26 | Sterling Drug Inc | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4130647A (en) * | 1977-07-08 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Methods for treating congestive heart failure and ischemic heart disease |
US4235236A (en) * | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
US4257426A (en) * | 1979-06-22 | 1981-03-24 | Marquest Medical Products, Inc. | Vacuum assisted anti-coagulant syringe device for taking blood samples |
US4381776A (en) * | 1980-06-20 | 1983-05-03 | Haemonetics Corporation | Anticoagulant dispensing apparatus and method of use |
SE8101247L (sv) * | 1981-02-26 | 1982-08-27 | Haessle Ab | Lekemedelsadministrationsanordning |
US4552555A (en) * | 1981-07-31 | 1985-11-12 | Alza Corporation | System for intravenous delivery of a beneficial agent |
NZ201330A (en) * | 1981-07-31 | 1985-07-12 | Alza Corp | Parenteral delivery system |
US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
US4511352A (en) * | 1984-05-14 | 1985-04-16 | Alza Corporation | Parenteral delivery system with in-line container |
CA1243952A (en) * | 1984-06-11 | 1988-11-01 | John C. Godfrey | Flavor of zinc supplements for oral use |
US4753800A (en) * | 1985-10-04 | 1988-06-28 | Warner-Lambert Company | Medicament adsorbates and their preparation |
US4758430A (en) * | 1987-01-21 | 1988-07-19 | Robert Sabin | Method of treatment of Alzheimer's disease using phytic acid |
-
1988
- 1988-11-08 DE DE8989901193T patent/DE3877747T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-08 EP EP89901193A patent/EP0343239B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 AU AU29155/89A patent/AU617417B2/en not_active Ceased
- 1988-11-08 JP JP1501085A patent/JP2821925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 WO PCT/US1988/003986 patent/WO1989004689A1/en active IP Right Grant
- 1988-11-14 CA CA000582990A patent/CA1339030C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2915589A (en) | 1989-06-14 |
CA1339030C (en) | 1997-04-01 |
DE3877747D1 (de) | 1993-03-04 |
EP0343239B1 (de) | 1993-01-20 |
EP0343239A4 (en) | 1990-09-05 |
WO1989004689A1 (en) | 1989-06-01 |
JP2821925B2 (ja) | 1998-11-05 |
EP0343239A1 (de) | 1989-11-29 |
AU617417B2 (en) | 1991-11-28 |
JPH02502167A (ja) | 1990-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3872611T2 (de) | ||
DE60003803T2 (de) | Trockene formbare arzneistoffformulierung | |
AT397179B (de) | Osmotische vorrichtung für die abgabe eines wirkstoffes | |
DE3880667T2 (de) | Ampulle zur gesteuerten verabreichung eines heilmittels. | |
DE69120264T2 (de) | System zum herstellen von eine parenterale lösung, in einer stelle, entfernt von einer sterilen umgebung | |
DE3228595C2 (de) | ||
DD202390A5 (de) | Kartusche fuer die intravenoese verabreichung eines als trockenpraeparat vorliegenden medikamentes | |
DE3877747T2 (de) | Glasartige matrize zur verabreichung von heilmitteln. | |
DE60127139T2 (de) | Verfahren zum formen einer pharmazeutischen zusammensetzung in einem verpackungsmaterial | |
DE3883525T2 (de) | Mikrokristalline matritze zur verabreichung eines heilmittels. | |
DE69004927T2 (de) | Zusammensetzung eines heilmittels und verfahren zur verabreichung bei einer kontrollierten lösungsgeschwindigkeit. | |
DE3324964A1 (de) | Waessrige pharmazeutische formulierung auf basis eines vincaalkaloids | |
AU625692B2 (en) | Microcrystalline matrix for administration of beneficial agent | |
DE3876425T2 (de) | Gesteuerte verabreichung eines heilmittels an blut. | |
DE3780258T2 (de) | Vorrichtung zur abgabe von medikamenten mit einer kammer und einem in diese kammer ragenden abzugsroter. | |
DE3907079A1 (de) | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung | |
DE102008042220A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines festen Medikaments mit einer definierten Dosis eines Wirkstoffes | |
DE1598440A1 (de) | UEberleitungsgeraet |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |